CZ301361B6 - Lécivo pro lécení osteonekrózy a osteochondritis dissecans - Google Patents
Lécivo pro lécení osteonekrózy a osteochondritis dissecans Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301361B6 CZ301361B6 CZ20032408A CZ20032408A CZ301361B6 CZ 301361 B6 CZ301361 B6 CZ 301361B6 CZ 20032408 A CZ20032408 A CZ 20032408A CZ 20032408 A CZ20032408 A CZ 20032408A CZ 301361 B6 CZ301361 B6 CZ 301361B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- ester
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- hydrate
- Prior art date
Links
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 210000003010 carpal bone Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000001137 tarsal bone Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 24
- -1 mino20 dronate Chemical compound 0.000 claims description 7
- 241000131317 Capitulum Species 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 210000004095 humeral head Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 241001567848 Capitellum Species 0.000 abstract 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 66
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 15
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 10
- 208000027414 Legg-Calve-Perthes disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 7
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 6
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 6
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 210000002391 femur head Anatomy 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 3
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030016 Avascular necrosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058112 Chondrolysis Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 208000020201 Primary bone dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 2
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- 229920002972 Acrylic fiber Polymers 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061209 Hip deformity Diseases 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 description 1
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000598039 Promethes Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008877 Shoulder Dislocation Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940028286 ibadronate Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N metazachlor Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N(C(=O)CCl)CN1N=CC=C1 STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910021426 porous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001694 thigh bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití slouceniny vybrané ze skupiny, kterou tvorí alespon jeden bifosfonát, pro výrobu léciva pro lécení osteonekrózy a osteochondritis dissecans. Lécivo muže být dále použito i k prevenci a k lécení komplikací sdružených s obema nemocemi. Bifosfonátem muže být výhodne zoledronová kyselina, pamidronát, alendroát, etidronát, klodronát, risedronát, tiludronát, ibandronát, inkadronát, minodronát, olpadronát, neridronát, 1-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propyliden-1-bisfosfonát nebo kterákoliv jejich farmaceuticky prijatelná sul, hydrát nebo ester. Uvedené lécivo je výhodne pro lécení osteonekrózy nebo osteochondrititis dissecans postihující hlavice stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální tibii, talus nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavice, hlavice pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humeri nebo distální pažní kost, hlavici vretenní kosti, lodkovitou, mesícitou nebo jinou karpální kost.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových indikací pro určitou skupinu léčiv. Konkrétně se předkládaný vynález týká použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosťonát, pro výrobu léčiva pro léčení osteonekrózy a příbuzných chorobných stavů, jako je například osteochondritis dissecans.
Dosavadní stav techniky
Osteonekróza je samostatná klinická a patologická kategorie s mnoha různými příčinami a odlišnou patogenezí. Ačkoli o tomto patologickém stavu bylo již hodně publikováno, nejsou doposud známy všechny faktory týkající se etiologie a patogeneze. Osteonekróza může spontánně zachvátit u dospělých a dětí určitou oblast (Perthesova choroba), nebo může být důsledkem postupujících onemocnění, jako jsou například jmenovitě alkoholismus, expozice glukokortikoidům anebo cytotoxickým léčivům, expozice zvýšenému tlaku vzduchu (kesonová nemoc)1, zlomeniny, infekce, hematologická onemocnění. V současnosti není pro léčbu osteonekrózy dostupný žádný průkazný farmakologický přípravek.
Důsledky tohoto chorobného stavu jsou přitom závažné, protože osteonekróza obvykle postihuje funkci kloubu, a nejčastěji postihuje kyčelní kloub. Jestliže je postižen kyČelní kloub, hlavice stehenní kosti je náchylná ke kolapsu vedoucímu k bolesti, ztuhlosti a dlouhodobé invaliditě. Postižený kloub je dále náchylný k deformitě a osteoartritidě. Osteonekróza, která má neznámou etiologii, postihuje významné procento populace včetné dětí. Konkrétně Perthesova choroba (Legg-Calve-Perthesova choroba) je běžná, s incidencí 8,5 až 21 na 100 000 dětí ročně u,u,,'v’v. Etiologie Perthesovy choroby zůstává neznámá, ale společný závěr většiny teorií svědčí pro vaskulámí poškození, které má za následek období relativní ischémie a osteonekrózu, vedoucí k resorpci a kolapsu nekrotícké epifyzy
Je známo, že Perthesova choroba vede k osteoartritidě. V jedné studii podstoupilo 40 % postižených pacientů ve věku 56 let chirurgickou celkovou náhradu kyčelního kloubu. Kolaps subchondrální kosti pokračuje, protože hlavice stehenní kosti slábne a projevuje se na ni větší osteoporóza. V současnosti neexistuje žádná známá účinná medikamentózní léčba Perthesovy choroby. Mechanická léčba, jako například použití výztuh, byla většinou opuštěna, protože nedokáže změnit přirozený průběh chorobného stavu Současný názor je, že když dětský kyčelní kloub dosáhne určitého stupně deformity, je indikována operace pro umístění hlavice stehenní kosti do lepší polohy v kloubu za účelem získání více sférického kyčelního kloubu, a tím se dlouhodobě výsledek zlepší. Bylo navrženo několik možností chirurgické léčby pro prevenci kolapsu, které jsou zaměřeny na záchranu situace, jakmile jednou vznikl kolaps a následující deformita kyčelního kloubu. Současná chirurgická léčba však dosahuje omezených nebo smíšených úspěchů χί,χϋ,χϋί
Existují další situace, kdy se osteonekróza hlavice stehenní kosti také manifestuje v dětství. Děti s maligním onemocněním jsou obzvláště náchylné k rozvoji osteonekrózy. Mattano et al. prokázali, že u 1409 dětí s akutní lymfoblastovou leukémií (ALL) byla během 3 let incidence rozvoje osteonekrózy 9,3 % χιν. V této studii symptomy bolesti a/nebo nepohyblivosti byly chronické u 84 % pacientů, přičemž 24 % podstoupilo ortopedický výkon a dalších 15 % bylo považováno za kandidáty chirurgického výkonu v budoucnosti. V potenciální MRI studii 24 dětí s akutní lymfoblastovou leukémií autoři Ojala et al. prokázali osteonekrózu u 38 %xv.
Osteonekróza také nastává u pacientů, kteří se zotavují po transplantaci kostní dřeně, ledviny, plic a jater χν,Λν,1·χν'1,’“χ, Děti, které utrpěly frakturu krčku stehenní kosti, mohou také prodělat osteonekrózu hlavice stehenní kosti, stejně jako děti s dislokovanou horní epífyzou stehenní kosti. Následky nemoci pro pacienty jsou často nedobré, jestliže se vyvinula avaskulámí nekróza
V nedávné studii fraktury krčku stehenní kosti u dětí se avaskulámí nekróza vyskytovala u 40 %
U dospělých pacientů následuje progresivní kolaps kosti a chrupavky kloubu, který se často vyskytuje současně se subchondrální frakturou. V prospektivní studii osteonekrózy hlavice stehenní kosti autoři Ito et al. zjistili, že 64 % bylo symptomatických při průměrném šestiletém sledování wl. U starších osob progresivní kolaps a deformita hlavice stehenní kosti mohou být io tychlé, přičemž u 66 % pacientů kolaps progreduje během krátkého období a u 22 % se vyskytuje rychlá resorpce a destrukce hlavice stehenní kosti w. U těchto starších pacientů expozice artroplastickému chirurgickému výkonu, jako je totální náhrada kyčelního kloubu, který by řešil následné bolesti a nepohyblivost jejich kyčelního kloubu, představuje značné riziko.
Chirurgická řešeni osteonekrózy zahrnují dekomprimaci jádra, aby se snížil intraoseální tlak a zvýšilo nové cévní zásobení, kostní štěpy, buďto prostřednictvím dekomprimace jádra, nebo pres kloub (tzv. postup „trap dooř“), transplantace vaskularizované kosti a/nebo tkáně a redirekční osteotomie postiženého segmentu od zátěže. Byla dobře popsána „containment“ (zadržovací) léčba u Perthesovy choroby, ať už neoperativní nebo operativní, ve snaze přebudovat zhroucenou hlavici stehenní kosti. Je také dobře popsáno použití vnějších fixátorů nebo výztuh, aby se odlehčil kloub a zabránilo kolapsu postižené části. Chirurgická léčba příbuzného onemocnění osteochondritis dissecens obvykle zahrnuje stabilizaci fragmentu subchondrální kosti, který se oddělil od přilehlé kosti fixačním zařízením, s použitím kostního štěpu a provrtáním kosti nebo bez něj. Někdy je vyžadována i excize fragmentu.
Moderní techniky zahrnují léčbu osteonekrózy zvýšeným tlakem kyslíku, nicméně někteří autoři vyvinuli teorii, že kesonová nemoc může být způsobena zvýšeným tlakem spíše kyslíku než dusíku xx,v. Skutečností je, že v nedávné studii na 20 dětech s osteonekrózou přítomnou během kúry cytotoxické chemoterapie, nebyl zjištěn žádný rozdíl při následujícím vyšetření MRI ve skupině léčené zvýšeným tlakem kyslíku oproti kontrolním pacientůmxxv.
Navzdory dostupnosti této léčby je prognóza nemocí, jako je například osteonekróza a osteochondritis dissecans, špatná. Jakmile je jednou tento chorobný stav rozpoznán, kolaps postižené kosti pokračuje po dobu měsíců až let, a nakonec vede k deformitě a osteoartritidě relevantního kloubu.
Oba chorobné stavy mohou vést k nehybnosti pacienta a náklady na jednotlivce a společnost jsou velké, obzvláště proto, že osteonekróza a zejména osteochondritis dissecans se často vyskytují u mladých, jinak zdravých pacientů.
Pro odstranění bolesti a utrpení těchto jedinců je často nutná totální náhrada kyčelního kloubu, často v mladém věku, se souvisejícími komplikacemi a krátkou životností. Farmako logická terapie by proto poskytla těmto pacientům obrovský užitek.
Cílem všech diskuzí o dokumentech, listinách, látkách, zařízeních, článcích apod., které jsou uvedeny v popisu předmětného vynálezu, je pouze poskytnutí odpovídajícího kontextu pro předkládaný vynález. Nelze je považovat za vyčerpávající přehled znalostí tvořících stav techniky v tomto oboru nebo součást běžné všeobecné praxe v tomto oboru odpovídající předkládanému vynálezu v Austrálii před datem priority každého patentového nároku tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu je použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léčiva pro léčení osteonekrózy.
-2CZ 301361 B6
Podstatou předmětného vynálezu je rovněž použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léčiva pro léčení osteochondritis dissecans.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezuje uvedeným bifosfonátem zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester.
Podle dalšího výhodného provedení podle předmětného vynálezuje bifosfonát vybraný ze skupiny, kterou tvoří pamidronát, alendronát, etidronát, klodronát, risedronát, tiludronát, ibandronát, inkadronát, minodronát, olpadronát, neridronát, l-hydroxy-3-(l-pyrrolÍdinyl)propylÍden-l-bisfosfonát nebo kterákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester.
Léčivo podle předmětného vynálezu je výhodně určeno pro léčení osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans postihující hlavice stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální tibíi, talus nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavice, hlavice pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humeri nebo distální pažní kost, hlavici vřetenní kosti, loďkovitou, měsíČitou nebo jinou karpální kost.
Podle dalšího výhodného provedení je léčivo určeno pro léčení osteonekrózy vyskytující se u dítěte, což je Perthesova choroba.
Podle dalšího výhodného provedení je léčivem léčivo pro profylaktické léčení osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans a/nebo jakýchkoliv komplikací doprovázejících tato onemocnění.
Podle dalšího výhodného provedení je léčivo určeno pro podávání intravenózně, perorálně, subkutánně, intramuskulámě, transdermálně nebo topicky pacientovi nebo lokálně na cílové místo u pacienta.
Podle dalšího výhodného provedení toto léčivo obsahuje účinnou látku společně s vhodným nosi30 čovým materiálem.
V konkrétním provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem je zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 12 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezuje bifosfoná35 tem pamidronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 15 až 90 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem alendronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 2,5 do 50 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezuje bifosfonátem risedronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 2,5 do 60 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem ibandronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 30 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezuje bifosfonátem inkadronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 30 mg.
Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem minodronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 30 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem klodronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 200 do 2400 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vyná50 lezu je bifosfonátem etidronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 100 do 800 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem tiludronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 200 do 800 mg. Podle dalšího konkrétního provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem olpadronát nebo jakákoliv jeho farmaceu55 ticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 50 do 400 mg. Podle dalšího
-3CZ 301361 B6 konkrétního provedení podle předmětného vynálezu je bifosfonátem neridronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 10 do 100 mg.
Předkládaný vynález se především týká léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití při léčení osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans.
Podle předmětného vynálezu je možno provádět i prevenci osteonekrózy a/nebo osteochondritis dissecans a kterýchkoliv komplikací sdružených s nemocemi u pacienta v riziku kterékoliv z těchto nemocí, které zahrnuje krok podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou i o tvoří alespoň jeden bifosfonát.
Podle předmětného vynálezu patří do rozsahu tohoto řešení rovněž použití léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léčiva vhodného k proťylaktickému podávání pacientovi v riziku vyvíjející se osteonekrózy a/nebo osteochondritis dissecans.
Podle předmětného vynálezu patří do rozsahu tohoto řešení rovněž léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití k prevenci destrukce chrupavky nebo chondrolýzy sdružené s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans.
Podle předmětného vynálezu patří do rozsahu tohoto řešení rovněž i prevence destrukce chrupavky nebo chondrolýzy spojené s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans, která zahrnuje podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát.
Vybraný bifosfonát výhodně účinkuje tak, že alespoň zmenší nebo zabrání silným deformitám a/nebo kolapsu kosti a chrupavky a umožní tvorbu nové kosti u pacienta.
Jestliže je lék podáván proťylakticky pacientovi v riziku buďto osteonekrózy, nebo osteochondritis dissecans, potom má toto proťylaktické podávání výhodně takový účinek, že se vytváří depot terapeuticky účinného bifosfonátu v organismu pacienta, což minimalizuje zhroucení a deformity kosti a povzbuzuje tvorbu nové kosti a udržování kostní struktury, pokud by došlo k osteonekróze.
Ve výhodném provedení je lék podáván intravenózně. Jinak lék může být podáván perorálně. Dále lék může být podáván subkutánně, intramuskulámě, transdermálně, topicky nebo jakoukoliv jinou cestou, která umožní dosáhnout terapeutického účinku. Dále lze předvídat výhodné provedení, kdy je lék podáván lokálně do cílového místa. Například lék může být podáván lokálně během chirurgického zásahu při osteonekróze.
V provedení, kdy je léčivo podáváno lokálně jako součást zákroku, může být toto léčivo podáváno přímo na povrchy kosti nebo jako součást lokálních aplikačních systémů. Lokální aplikační systém může být ve formě transplantované kostní náhrady nebo extenze nebo je to autogenní nebo alogenní kostní štěp. Kostní transplantát (štěp) nebo extenze může obsahovat síran vápenatý, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, hydroxyapatit nebo jinou sloučeninu obsahující vápník, samotnou nebo jakékoliv jejich kombinace. Kostní náhrada, extenze, autoštěp nebo aloštěp mohou také obsahovat, kromě přimíšeného účinného množství bifosfonátu, nosné médium, jako je například kolagen, želatina, glycerol, propylenglýko 1, pryskyřice, polyglykolová kyselina (PGA), poly-l-mléčná kyselina (PLLA), poly-d-l-mléčná kyselina (PLLA), porézní křemík nebo jakékoliv jiné resorbovatelné biologicky kompatibilní médium, buďto ve formě kapaliny pro injekci, gelu, tmelu nebo cementu, nebo ve formě odlévací kapaliny, cementu, tme50 lu, gelu, ohebných listů, síťky nebo houby, nebo jiné snadno použitelné formy. To zahrnuje také jakékoliv kombinace výše uvedeného a jakéhokoliv vazebného agens. Bifosfonát a nosič samotný mohou být rovněž použity pro lokální aplikace. Další systémové dávky mohou, ale také nemusejí, být výhodné kromě této počáteční lokální nebo systémové dávky.
-4CZ 301361 B6
Nosič může obsahovat živiny potřebné pro buňky zapojené do tvorby kosti nebo ostatní buňky, a je výhodně resorbovatelný. Nosič může dále obsahovat i produkty genů, o kterých je známo, že jsou zapojeny v hojení kostí. Jako příklad vhodných genových produktů, bez jakéhokoliv omezování pouze na následující látky, je možno uvést kostní morfogenní protein 7 (OP-1), BMP-2 a
-4, další kostní morfogenní proteiny, transformující růstový faktor beta, fibroblastový růstový faktor (bazický nebo kyselý), insulinu podobný růstový faktor-1 nebo -2, osteokalcin nebo jiný známý biologicky účinný protein, polypeptid nebo genový produkt. Tato metoda přináší prospěšný synergický účinek; bifosfonát stabilizuje kostní strukturu a růstové faktory potenciálně stimulují zvýšenou vaskularizaci a tvorbu nové kosti ve srovnání s bifosfonátem podávaným samotně, io Podobně kombinace projevuje vyšší účinek než tyto růstové faktory nebo genové produkty samotné, když se nová kost vytváří v reakci na růstové faktory, lépe se udržuje použitím bifosfonátu.
Nosič (nosné médium) může také obsahovat krevní produkty obsahující růstové faktory nebo is buňky, tzv. „buffy coat“ (například AGF™), aspiráty kostní dřeně nebo pěstované osteoblastické buňky nebo prekurzory nebo multipotentní kmenové buňky. Nosič může také obsahovat buňky transfekované geny souvisejícími s tvorbou kosti, například prostřednictvím adenovirových vektorů, např. genem zapojeným do hojení kosti, jehož zesílená exprese („overexprese“) vede ke zvýšení tvorby kosti. Kombinační léčba je tedy synergická, bifosfonát stabilizuje strukturu kosti a buňky stimulují zvýšenou tvorbu nové kosti ve srovnání s bifosfonátem samotným.
Řada kombinací buněk, genových produktů, růstových faktorů, živin, nosného média a kostní náhrady nebo štěpu se může ukázat jako velmi účinná v situaci, kdy je přimíšen alespoň jeden bifosfonát.
V dalším provedení je léčivem zoledronová kyselina (zoledronát) (l-hydroxy-2-[(lH-imÍdazoll-yl)ethylidin]-bifosfonová kyselina}. Alternativně, léčivo může být pamidronát {3-amino-lhydroxypropylidenbifosfonová kyselina}, alendronát {4-amino-l-hydroxybutyIidenbifosfonová kyselina}, etidronát {1-hydroxyethylidenbifosfonová kyselina}, klodronát {dichlormethylem bífosfonová kyselina}, risedronát {2-(3-pyridinyl)-l-hydroxyethyIidenbifosfonová kyselina}, tiludronát {chlor-4-fenylthiomethylidenbifosfonová kyselina}, ibandronát {l-hydroxy-3(methylpentylamino)propylidenbifosfonová kyselina}, inkadronát (cykloheptylaminomethylenbifosfonová kyselina}, minodronát {[l-hydroxy-2-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-ethyliden]bifosfonová kyselina}, olpadronát {(3-dimethyl-amino-l-hydroxypropyliden)bifosfonová kyselina}, neridronát (ó-amino-l-hydroxyhexyliden-1,1 -bífosfonová kyselina), EB-1053 {kyselina l-hydroxy-3-<l~pyrolidinyl)propyliden-l,l-bifosfonová} nebo kterýkoliv jiný terapeuticky účinný bifosfonát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
Podle jednoho z provedení podle předmětného vynálezu je léčivo určeno pro léčení osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans postihující hlavici stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální tibii, talus, člunkovitou nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavici, hlavici pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humerí nebo distální pažní kost, hlavici vřetenní kostí, loďkovitou, měsíčitou nebo jinou karpální kost. Lze si nicméně představit, že onemocnění může ovlivnit kteroukoliv jinou kost nebo kloub v organismu pacienta.
Podle dalšího provedení je osteonekróza přítomná u dítěte Perthesova choroba (Legg-CalvePerthesova choroba).
Podle dalšího provedení mohou být osteonekróza nebo osteochondritis neznámé příčiny.
Podle dalšího provedení se mohou osteonekróza nebo osteochondritis dissecans vyvinout sekundárně při jiném onemocnění. Jako příklad lze uvést osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans jakožto sekundární onemocnění například při Gaucherově nemoci, srpkovité anémii nebo jiném hematologickém onemocnění, selhání ledvin, selhání jater, endokrinních onemocněních, HIV a sdružených syndromech, leukémii nebo jiných maligních onemocnění, primární dysplázie kosti,
-5CZ 301361 B6 onemocnění pojivové tkáně, autoimunních onemocněních nebo imunosupresivním chorobném stavu.
Osteonekróza nebo osteochondritis dissecans se mohou vyvinout jako následek vystavení látkám známým vysokým rizikem způsobení osteonekrózy, kam patří, aniž by tím byl výčet vyčerpávající, kortikosteroidy (glukokortikoid), cyklosporin nebo jiná imunosupresivní léčiva, cytotoxické léky pro maligní onemocnění nebo formy revmatoidní artritidy, abusus nezákonných drog, abusus alkoholu a/nebo kouření cigaret.
io Osteonekróza nebo osteochondritis dissecans se mohou vyvinout také následně po transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánu.
Podle dalšího provedení mohou být osteonekróza nebo osteocchondritis dissecans spojeny s traumatem jako například frakturou. Fraktura (zlomenina) se může týkat hlavice stehenní kosti, krčku nebo intertrochanterické stehenní kosti, fraktury hlavice nebo krčku vřetenní kosti, capitulum humeri, zlomeniny talusu nebo jiné tarzální kosti, hlavice pažní kosti, krčku nebo subkapitálního úseku v rameni, zlomeniny lodVovité, měsíčité nebo jiné karpální kosti. Alternativně může být fraktura v jakékoliv jiné kosti.
Osteonekróza nebo osteochondritis dissecans mohou také souviset s jiným poškozením, které není frakturou, jakoje například dislokace nebo subluxace.
Léčivo může být podáváno pacientovi současně s operací osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans. Chirurgický výkon může zahrnovat dekomprimaci jádra, kostní štěp, tkáňový štěp vaskularizované kosti nebo tkáňovou transplantaci, transplantaci kostní tkáně typu „trap dooř“, osteoplastiku, chondroplastiku, osteotomii nebo interní či externí fixaci.
V případě, že léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, je podáváno profylakticky, je toto léčivo podáváno pacientovi, který již dříve trpěl osteonekrózou na jednom místě a je proto u něho vysoké riziko rozvoje osteonekrózy na dalším místě. V takovém případě mohou známé osteonekrózy zasahovat hlavice stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální tibii, talus nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavice, hlavici pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humeri nebo distální pažní kost, hlavici vřetenní kosti, loďkovitou nebo měsíčitou nebo jinou karpální kost.
Podle dalšího provedení může být léčivo podáváno profylakticky pacientovi, kteiý utrpěl frakturu, u které existuje vysoké riziko, že jde o frakturu vedoucí k osteonekróze. Zlomena může být hlavice stehenní kosti, krček nebo intertrochanterická část stehenní kosti, epifyza stehenní kosti nebo jiná epifyza, hlavice nebo krček vřetenní kostí, capitulum humeri, talus nebo jiná tarzální kost, hlavice pažní kosti, krček nebo subkapitální úsek v rameni, loďkovitá, měsíčitá nebo jiná karpální kost. Alternativně profylaktická léčba může být zahájena u pacienta, který utrpěl poškození, které není frakturou, jako je například dislokace nebo subluxace, kde je riziko, že poškození povede k osteonekróze, například traumatická dislokace boku a traumatická dislokace ramene.
Podle ještě dalšího provedení by léčivo mohlo být podáváno profylakticky pacientovi, který podstoupil, podstupuje nebo má podstoupit operační zákrok, o kterém je známo, že je sdružen s osteonekrózou. V tomto provedení operace zahrnuje redukci vrozené nebo vývojové dislokace boku, osteotomii v blízkosti jakéhokoliv kloubu, osteoplastiku, jádrovou dekomprimaci nebo transplantaci kostního štěpu, vaskularizované kosti nebo měkké tkáně, přenos kostní tkáně typu „trap dooř“ pro léčbu osteonekrózy.
Další indikace pro proťylaktickou léčbu mohou být případy osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans vzniklé jako sekundární v průběhu jiných onemocnění, jako je například Gaucherova nemoc, srpkovitá anemie nebo jiné hematologické onemocnění, selhání ledvin, selhání jater,
-6CZ 301361 B6 endokrinní nemoci, HIV a sdružené syndromy, leukémie nebo jiná maligní onemocnění, primární dysplázie kosti, nemoci pojivové tkáně, autoimunitní nemoci a imunosupresivní chorobné stavy.
Pacientem vhodným pro proťylaktickou léčbu je pacient, který byl exponován látkám s vysokým rizikem vzniku osteonekrózy, jako jsou, aniž by byl tímto výčet omezující, např. kortikosteroidy (glukokortikoid), cyklosporin nebo jiné imunosupresivum, cytotoxické léky pro maligní onemocnění nebo formy revmatoidní artritidy, abusus drog, abusus alkoholu a/nebo kouření cigaret.
Podle dalšího provedení se předmětný vynález týká pacienta, u něhož je vysoké riziko vzniku i o osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans jako následek transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánu.
Podle dalšího provedení je léčivo podle předkládaného vynálezu podáváno souběžně s radioterapií.
Uvedeným bifosfonátem je zoledronová kyselina (zoledronát) nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je zoledronová kyselina podávána parenterálně, a výhodně v dávce přibližně od 0,25 do přibližně 12 mg pro dospělého pacienta nebo od přibližně 0,005 do přibližně 0,5 mg/kg pro dítě, přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce. Nicméně lze si představit i podávání zoledronové kyseliny jednou za čtyři týdny, Šest týdnů nebo každé dva měsíce, Zoledronová kyselina může být podávána jako jednorázová dávka a případně další dávky, je-li to potřeba.
Podle dalšího provedení může být zoledronová kyselina podávána parenterálně v dávce přibližně
2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta, nebo přibližně
0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, a to přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce. Zoledronová kyselina může být také podávána parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně
Ó,Í mg/kg pro dítě, a to přibližně každých šest měsíců. Podle ještě dalšího provedení může být zoledronová kyselina podávána parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, a sice přibližně každých dvanáct měsíců. Podle ještě dalšího provedení může být zoledronová kyselina podávána parente35 rálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě jako jednorázová dávka. Jinak může být zoledronová kyselina podávána také perorálně.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem pamidronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je pamidronát podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 15 do přibližně 90 mg jednou za přibližně jeden až tři měsíce pro dospělého pacienta nebo 0,25 až 3,0 mg/kg jedenkrát za měsíc až tři měsíce u dítěte. Podle dalšího provedení může být pamidronát podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg jedenkrát za měsíc až tři měsíce pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg jedenkrát za měsíc až tři měsíce u dítěte. Podle ještě dalšího provedení je pamidronát podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg přibližně každých šest měsíců pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně
1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg přibližně každých šest měsíců u dítěte.
Podle ještě dalšího provedení je bifosfonátem pamidronát, který je podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg, přibližně každých dvanáct měsíců pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg přibližně každých dvanáct měsíců u dítěte. V ještě
-7CZ 301361 B6 dalším provedení je pamidronát podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg pro dospělého pacienta nebo 0,22» mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg u dítěte jako jednorázová dávka.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem alendronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je alendronát podáván perorálně a výhodně v dávce přibližně od 2,5 do přibližně 50 mg na den nebo přibližně 10 až přibližně 300 mg na týden pro dospělého pacienta. Pro dítě je výhodná perorální dávka přibližně od 0,05 do 1,0 mg/kg na den ni nebo přibližně od 0,2 do 6,0 mg/kg za týden. Alendronát může být podáván perorálně v dávce přibližně 5 mg, přibližně 10 mg, přibližně 20 mg nebo přibližně 40 mg na den nebo přibližně mg, přibližně 70 mg, přibližně 140 mg nebo přibližně 280 mg na týden pro dospělého. Pro dítě je alendronát podáván perorálně v dávce přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,4 mg/kg nebo přibližně 0,8 mg/kg na den nebo přibližně 0,8 mg/kg, přibližně t,5 mg/kg, při15 bližně 3,0 mg/kg nebo přibližně 5,0 mg/kg za týden. Alendronát je podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 mg do přibližně 30 mg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem risedronát nebo kterákoliv jeho farmaceu20 ticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je risedronát podáván perorálně a výhodně v dávce přibližně od 2,5 do přibližně 60 mg na den nebo přibližně od 10 do přibližně 300 mg na týden pro dospělého pacienta nebo přibližně od 0,05 do přibližně 1,0 mg/kg na den nebo přibližně od 0,25 do přibližně 7,0 mg/kg u dítěte. Risedronát může být podáván perorálně v dávce přibližně 2,5 mg, přibližně 5 mg, přibližně 10 mg nebo přibližně 30 mg za den nebo přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 210 mg na týden pro dospělého pacienta nebo pro dítě přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg na den nebo přibližně 0,25 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg nebo přibližně 2,5 mg/kg za týden. Jinak může být risedronát podáván také intravenózně.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem ibandronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je ibandronát podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 do přibližně 30 mg a výhodněji v dávce přibližně od 2 do 10 mg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka. V dalším provedení je ibandronát podáván perorálně v dávce přibližně 2,5 mg, přibližně 5 mg, přibližně 10 mg nebo přibližně
30 mg za den nebo přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 210 mg na týden pro dospělého pacienta nebo pro dítě přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg na den nebo přibližně 0,25 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg nebo přibližně 2,5 mg/kg za týden.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem inkadronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je inkadronát podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 do přibližně 30 mg, výhodněji přibližně 10 mg u dospělého pacienta, nebo pro dítě přibližně od 0,005 do 0,6 mg/kg, výhodněji přibližně od 0,025 do 0,25 mg/kg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka. Podle dalšího provedení je inkad45 ronát podáván perorálně v dávce přibližně 2,5 mg, přibližně 5 mg, přibližně 10 mg nebo přibližně 30 mg za den nebo přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 210 mg na týden pro dospělého pacienta nebo pro dítě přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg na den nebo přibližně 0,25 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg nebo přibližně 2,5 mg/kg za týden.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonát minodronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je minodronát podáván v dávce od přibližně 0,25 do 30 mg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka. Výhodněji je minodronát podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 mg přibližně 12 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně od 0,005 do přibližně 0,5 mg/kg u dítěte, přibližně jedenkrát za měsíc až
-8CZ 301361 B6 tři měsíce. Podle dalšího provedení může být minodronát podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce. Minodronát může být podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, přibližně každých šest měsíců. Podle ještě dalšího provedení může být minodronát podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg io nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, přibližně každých dvanáct měsíců. Podle dalšího provedení může být minodronát podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě jako jednorázová dávka.
Alternativně může být minodronát podáván perorálně.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonát klodronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Klodronát je podáván perorálně v dávce od přibližně 400 mg do 2400 mg na den u dospělého nebo u dítěte od 50 do 250 mg/kg nebo je podáván intravenózně v dávce od 150 do 300 mg u dospělého nebo u dítěte od 1 do 5 mg/kg, opakovaně denně po dobu
2 až 5 dnů, a pak opakovaně, podle potřeby, jedenkrát za jeden až šest měsíců.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem etidronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Etidronát je podáván perorálně v dávce od přibližně 100 do 400 mg (5 až 20 mg/kg za den) nebo, pro dítě, 5 až 20 mg/kg za den.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem tiludronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Tiludronát je podáván perorálně v dávce od přibližně 400 mg na den u dospělého nebo pro dítě 5 až 20 mg/kg za den.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem olpadronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Olpadronát je podáván perorálně v dávce od přibližně 50 do 400 mg na den u dospělého nebo u dítěte 1 až 10 mg/kg neboje podáván intravenózně v dávce od 1 do 20 mg nebo pro dítě od 0,1 do 0,5 mg/kg, a to jedenkrát za měsíc až tří měsíce.
Podle dalšího provedení je uvedeným bifosfonátem neridronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Podle dalšího provedení je neridronát podáván parenterálně v dávce od 10 do 1 00 mg u dospělého nebo pro dítě od 0,1 do 2 mg/kg intravenózně jedenkrát za měsíc až tri měsíce.
Podle dalšího provedení je léčivem EB-1053.
Výhodná provedení podle předmětného vynálezu jsou dále popsána formou příkladů s odkazem na připojené obrázky.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je generický vzorec pro jednu třídu bifosfonátů,
Obr. 2A a 2B jsou rentgenové snímky pacientů s Perthesovou nemocí.
Obr. 3 je soubor reprezentativních rentgenových snímků proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z příkladu 1.
-9cz 301361 B6
Obr. 4 je soubor rentgenových snímků proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z přikladu 1.
Obr. 5 je soubor snímků Tc99 kosti ukazujících revaskularizaci proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z příkladu 1.
Obr. 6 je soubor snímků histologických řezů bez dekalcifikace (Von Kossa) ukazující zachování architektury kosti v proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z příkladu 1.
ío Obr. 7 je soubor histologických řezů obarvených toluidinovou modří ukazující zachování artikulámí chrupavky u laboratorních potkanů z příkladu 1.
Obr. 8 je soubor histologických řezů fluorescenčně obarvených ukazující aktivitu tvorby kosti v proximální stehenní kostí u skupiny laboratorních potkanů v příkladu 1.
Příklady provedení vynálezu
Vynález se týká použití bifosfonátu, který má obecný vzorec uvedený na obr. 1, kde Ri a R2 mohou být měněny s cílem získat různé účinnosti a jiné vlastnosti bifosfonátu.
Předkládaný vynález se týká nové farmakologické léčby osteonekrózy, včetně osteonekrózy postihující kost a chrupavku přilehlou ke kloubu. Podáváním terapeuticky účinné dávky alespoň jednoho bifosfonátu, jako je například zoledronová kyselina, se zpomalí kolaps nekrotické kosti způsobený poklesem aktivity osteoklastů, zatímco zvýšená minerálizace nové kosti zrychlí proces reparace nové kosti se zlepšenou mechanickou integritou, čímž se redukuje jakýkoliv další možný kolaps postižené kosti a chrupavky. Tak se minimalizuje riziko deformity kloubu nebo kosti, a dále se redukuje riziko bolesti a rozvoje osteoartritidy.
Je známo, že bifosfonáty zůstávají terapeuticky účinné po dlouhé období. Tudíž, když se krevní zásobení vrátí do nekrotického místa, jak dokazují snímky postižených kostí, nekrotická kost začne vychytávat jakýkoliv cirkulující bifosfonát. Bifosfonáty pak zahájí protektivní a reparativní činnost, a tak oddálení zhroucení, zatímco se tvoří silně mineralizovaná nová kost v reakci na terapii bifosfonáty. Silně mineralizovaná nová kost zlepšuje mechanickou integritu postiženého kloubu.
V jiné studii bylo navrženo, že zoledronová kyselina inhibuje angiogenezi v dávce použité v předkládané studii XXV1, a tudíž lze očekávat použití jako doplněk v léčbě osteonekrózy. Předchozí výsledky původců překládaného vynálezu ukázaly, že podávání zoledronové kyseliny vede ke zvýšené tvorbě kalusu, mineralízace a síla distrakční osteogeneze u králíků nebyly ve shodě s popsanými pozorováními XXVI. Vychází se z předpokladu, že angiogeneze je rozhodující faktor v tvorbě kosti. Hypotézy použité k návrhu předloženého experimentu byly založeny na poznatcích, že terapie bifosfonáty může vést jak k anti-resorpěním, tak i proosteoblastickým účinkům. Pozitivní účinky bifosfonátu na osteoblasty jsou nyní již známy, nepůsobí na osteoklasty samotné xxvni. Terapie bifosfonáty může být řešením při frakturách náchylných k osteonekróze, jako je např. fraktura krčku stehenní kosti, krčku hlezenní kosti nebo loďkovité kosti, kdy může zvýšit tvorbu nové kosti a zabránit kolapsu kosti v důsledku osteonekrózy.
Příklad je uveden na obrázku 2. Rentgenový snímek (A) ukazuje kyčelní kloub chlapce ve věku
7 let, u kterého byla Perthesova choroba diagnostikována šest měsíců před provedením snímku.
Rentgenový snímek (B) ukazuje kyčelní kloub druhého chlapce, u kterého byla Perthesova choroba diagnostikována dvanáct měsíců před provedením snímku. Jsou vidět následující typické rysy fundamentálního průběhu Perthesovy choroby. Epifyza (rostoucí hlavice stehenní kosti) 10 je jasně nekrotická. Silně mineralizovaná kost v nekrotické epífyze je resorbována v reakci na různé endogenní mediátory, takže její mechanická integrita je porušena a kost se blíži kolapsu.
- 10CZ 301361 B6
Ve shodě s resorpcí nekrotické kosti existuje resorpce metafyzální kosti 11 (kost interní k tělu a konkrétně úsek, který sousedí s epifyzální nebo růstovou destičkou), pravděpodobně stejnými mediátory. To vede k odstranění strukturní podpory pro růstovou destičku 12, která se zhroutí a růst se stává neorganizovaným, což omezuje růstový a zotavovací potenciál hlavice stehenní kosti 10. Nově vytvořená kost na laterální straně hlavice stehenní kosti 10 je špatné kvality, s malou mechanickou integritou. Pomalu je z kloubu postupně extrudována a zanechává sedlový tvar hlavice stehenní kosti 10.
Použití terapeuticky účinného množství bifosfonátu zpomalí resorpci a zhroucení nekrotické io kosti, omezí resorpci metafyzální kosti a podpoří zvýšení obsahu minerálů v nově vytvořené kosti v laterální části epifyzy. Zabráněním zhroucení nekrotické kosti a zvýšením mechanické integrity nové kosti se dosáhne více kulovitého tvaru hlavice stehenní kosti, které bude udržováno. Jelikož prognóza Perthesovy choroba je v přímé závislosti na kulatosti hlavice stehenní kosti xxx, použití terapeuticky účinné dávky bifosfonátu poskytne významné zlepšení pro pacienty s Perthesovou chorobou.
Příklad 1
Následující příklad ukazuje postup, kterým lze sledovat účinky bifosfonátu na nekrotické kosti.
Jako model traumatické osteonekrózy bylo užito 24 samic laboratorního potkana kmene Wistar stáří 14 týdnů. Zvířata byla sledována po šest týdnů po operaci, která přerušila dodávku krve k hlavici stehenní kosti. Interval šesti týdnů byl vybrán jako interval, o kterém je známo, že v jeho průběhu dojde v tomto modelu ke zhroucení hlavice stehenní kosti *. Pro experiment byl získán souhlas komise pro etiku pokusů na zvířatech.
Laboratorní potkani byli randomizováni po 4 do tři skupin podle schématu znázorněného níže. Kontroly dostávaly pouze fyziologický roztok (S) subkutánní injekcí. Skupina zvířat „po zásahu“ dostávala fyziologický roztok pouze před operací, po operaci dostala zvířata zoledronovou kyselina (ZA) (Novartís) v dávce 0,1 mg/kg, subkutánní injekcí z komerčního zásobního roztoku, a to v 1. a 4. týdnu. Skupina „před-po“ dostala zoledronovou kyselinu v dávce 0,1 mg/kg ve všech třech časových bodech.
Kontrola
Po zásahu
Pfed-Po
Stejná operace byla provedena s každým laboratorním potkanem v čase nula. Všechna zvířata byla přesně zvážena před anestézií. Zvířata byly udržována v teple v průběhu chirurgického výkonu a zotavení. Anestézie byla indukována směsí ketaminu 75 mg/kg a xylazinu 10 mg/kg. Léčiva byla smíchána ve stříkačce před podáváním a bylo podáno 0,2 ml na 100 g B W IM. Indukce nastala do 5 až 10 minut.
Po sterilní přípravě a oholení pravé zadní končetiny byl otevřen přístup ke kyčelnímu kloubu. Kloubní pouzdro bylo otevřeno a pravá hlavice stehenní kosti byla dislokována z kloubní jamky. Přerušením ligamentum teres bylo zastaveno krevní zásobení. Celý krček stehenní kosti byl zbaven měkké tkáně leštěním vikrylovými vlákny. Tím se přerušila laterální epifyzální tepna a jakékoliv další cévy zásobující hlavici prostřednictvím krčku stehenní kosti.
Zvířata byla umístěna v klecích po 4 a byly jim k dispozici pelety pro laboratorní potkany a voda ad libitum.
- 11 CZ 301361 B6
Dvojité fluorescenční značení bylo užito ve 4. a 5. týdnu: ve 4. týdnu byl podán demeklocyklin 30 mg/kg intraperitoneálně a v 5. týdnu kalcein 2G mg/kg intraperitoneálně. Jednu hodinu před odběrem bylo podáno 70 MBq Tc99 MDP subkutánně, aby bylo možné provést na odebraných vzorcích scintigrafii kosti.
Po odběru byly proximální stehenní kosti fixovány ve 4% paraformaldehydu. Rentgenové snímky byly provedeny ve dvojicích na vysoce kvalitní film pomocí rentgenového zařízení Faxitron Shielded Cabinet X-Ray System (Hewlett Packard, McMinnville, NEBO). Rentgenové snímky byly digitalizovány a analyzovány použitím systému pro obrazovou analýzu Bioquant (R & M io Biometrics lne., Nashville, TN) připojeného k digitalizačnímu tabletu (GTCO CalComp, lne.,
Columbia, MD). Plocha kosti, výška a šířka hlavice stehenní kosti byly zaznamenány a hodnoty byly srovnány s kontralaterální stranou. Scintigrafické vzorky byly odebrány pomocí otvůrků s průměrem 4 mm. BMD a BMC byly měřeny pomocí snímače pDEXA Sabre (Norland, Ft Atkinson WI),
Vzorky byly zality do pryskyřice a nařezány bez dekalcifíkace. Koronální řezy (6 pm) byly provedeny z hlavice stehenní kosti. Řezy byly obarveny podle von Kossa pro vyhodnocení objemu a struktury trabekulámí kosti. Fluorescenční mikroskopie byla použita na neobarvených řezech k zobrazení fluorescenčních značek a hodnocení tvorby kosti.
Jeden kontrolní laboratorní potkan uhynul a nebyl nahrazen, zbylých 23 párů proximálních stehenních kostí bylo užito pro analýzu.
Výsledky
Reprezentativní rentgenové snímky jsou ukázány na obrázku 3. Celý soubor rentgenových snímků proximálních stehenních kostí je uveden na obrázku 4. Na tomto obrázku horní řada snímků odpovídá kontrolní skupině s fyziologickým roztokem, druhý řádek je skupina „po zásahu“ a třetí řádek je skupina „před-po“. Pravé kyčle byly operovány a levé byly ponechány.
Morfologicky, architektura kosti byla dobře konzervována ve skupině „po zásahu“, až na výjimečnou resorpci v krčku stehenní kosti resorpce. Ve skupině „před-po“ byla hlavice stehenní kosti téměř kompletně zachována.
Hlavice stehenní kosti ve skupině s fyziologickým roztokem byly menší ve vyjádření jako procento z neoperované strany při měření obrazovým analyzátorem Bioquant (Tabulka I). Hlavice stehenní kosti byla ve skupině s fyziologickým roztokem redukována na 63 % z kontralaterální kosti (neoperováného kloubu). Tento účinek byl významně zmenšen, když byly obě léčené skupiny srovnány s kontrolní neoperovanou skupinou dostávající fyziologický roztok (p <0,01,
ANO V A). Největší zachování hlavice stehenní kosti bylo u skupiny „před-po“ (85 %), ale i u skupiny „po zásahu“ byla hlavice významně lépe zachována (79 %) než u kontroly (p < 0,01, t test).
Tabulka I - Přehled výsledků
| Neoperovaná kontrola | Operovaná kontrola | Skupina „po zásahu | Skupina „před-po | |
| XR Hlavice (¾ kontroly) | 63 | 79 | 85 | |
| BMD (g/cm2) | o,ll | 0,07 | 0,11 | 0,12 |
| BMC (g) | 0,017 | 0,006 | 0,012 | 0,015 |
Snímky DEXA ukazují významné zvýšení (P <0,01, ANOVA) BMD a BMC hlavice stehenní kosti pro léčené skupiny ve srovnání s kontrolou, kdy jsou zachovány hodnoty shodné nebo blízké neoperované kontrole (Tabulka II), V předchozích experimentech původci zjistili, že účinnost dobře koreluje s BMC, který byl redukován téměř na jednu třetinu u skupiny s fyziolo5 gickým roztokem. Scintigrafie kosti ukázala kompletní revaskularizaci, kdy operovaná strana vykazovala zvýšený příjem ve srovnání s neoperovanou stranou ve všech případech, jak je ukázáno na obr. 5. Na tomto obrázku je homí řádek pro skupinu s fyziologickým roztokem, druhý řádek je skupina „po zásahu“ a třetí řádek je skupina „před-po“.
io Histologie ukázala zachování architektury kosti u obou léčených skupin, zatímco kontroly měly silně resorbovanou epifyzu, která byla Široká a plochá (Obr. 6).
V léčených skupinách byla také lépe zachovaná artikulámí chrupavka (Obr. 7). Laboratorní potkani ze skupiny „před-po“ měli při barvení toluidinovou modří silnou artikulámí chrupavku, v souladu s dalším růstem chrupavky ale opožděnou osifikací druhotně k avaskulámímu poškození. Artikulámí chrupavka vypadala shodně ve vzorcích ze skupin léčených po operaci a neoperované skupiny, a nejhorší byla kontrola, kde chrupavka byla tenká a měla mnohé oblasti špatně obarvené.
Tetracyklinové značení ukázalo, že tvorba kosti se obnovila ve 4. týdnu u všech skupin (Obr. 8). Tvorba kosti byla aktivní u operované kontroly (nahoře vpravo), ale nevedla k obnově masivní resorpce do šesti týdnů. Tvorba kosti ve skupině „po zásahu“ v hlavici stehenní kosti byla podobná jako u neoperované kontroly (vlevo dole). Zvířata ze skupin „před-po“ (vpravo dole) měla jistou, avšak značně menší, úroveň tvorby kosti mezi 4, a 5, týdnem s velmi málo povrchy, na kterých by mohla kost vznikat, vzhledem k její velké kompaktnosti. Nebyl žádný důkaz tvorby kosti v těle kosti u operovaných vzorků.
Diskuse
Podávání zoledronové kyseliny redukovalo destrukci epifyzy (antiresorpční účinek), ale také umožnilo tvorbu nové kosti a mineralizaci, které nakonec vedly k životaschopné Zachovalé epifyze. Zachování artikulámí chrupavky bylo také evidentní u léčených skupin.
Krčky stehenní kosti byly částečně resorbovány u léčených skupin. Předpokládá se, že k tomu zřejmě došlo týden před podáním zoledronové kyseliny, jelikož k témuž nedošlo ve skupině „před-po“.
Odborníkům je zřejmé, že mohou být vytvořeny cenné variace a/nebo modifikace vynálezu, jak je ukázáno ve specifických provedeních, bez odchýlení se od ducha nebo rozsahu vynálezu, jak je popsán. Příklady provedení je třeba proto považovat za ilustrativní a nikoliv za omezující.
-13CZ 301361 B6
Seznam citovaných publikací i ButorCJX Dpfeňff atiwttttek a numaicnt tai bypedWi. Med Bypeifatttt. 2000 Λρς5<(4)ΰ0·
A “ Joseph B, Čadco V> Bao BS; Balí AJ. The epidemiology of Ptnhes* dsease in scoth tafix fot J Efedemiot 19» Sepnpjď»?.
e Halí AJ19»k«m>Ď«getel4PH,Taytorff.Píahes' tfiseautf the lup ia Liverpool
BrMedJCCBnlteBa 1983 Deo l0^?(6W7):1757-9.
” &eaky WD, Mow AJ, CookS, CKgrovcAP, Depátatxrauibenís&ícn BndPerthes* άΐ&οκΰι taftem toebnd. J Boto Jont StugBr. 2000 Mar,S2$):167-7L ’ Mobe^ A,RdnAcrgLInddeace tf Pcnhes1 fóeasemOppcab, Srncům. AcaCttbop
Scand. 1992 Aptf3GW57A ** BczriogJA. fcfcuaganegttfPafteť Dtseasn J Pediatr Oiftop 1996; 16:K ” WengerDfc, WaidT,HcninglA. Legg-Caiw4\5rthesDiseaae. JBooeJoínt
SurglAm] 1991;73-A:778-7ít w HeiriagJAllBtnamcMonegj-CaNe-PcrthaDíscaae. A^tkdicriewtfthe
Etenmre. JBom )οί«5<πχ(λφΙ 1994;7M:44W$8 * Martšez A<X Wemsiria SL, DictzFR.The wdght-b«áag3bd»tíiaatracs4rtbB t3^*cnfiatrfUgg4»<rtJ^<feeisa J Bone tom Sarg Aul 1991 £ης74{1£12-21 * MfafcMHtAngdUl&raMlte&ani&RABabdttCSta ftcaftnerftfLc^FefllKS dunsc, AiadbgnfUcaoalfsk JBooe JoútSvgAn. 1992 3aa;74(l)ť24r 8 Brieftmfty JK, Weber DS. Baftog^ft: rteuits of protnul femnai vsras oseatomy ia Legg-Calve^enhea fteease. Jito Otop. 2000 Šc?Oc£0(5£56£-71.
Daly X, Btuco C, CaKeaH A. laterf shdf acdabolopbsty ia Paftes* disease. A lewortfftecadtf gnwth. I Boto toatSmtBf. 1999 Kfay^l(3)*JSMl· “ BdrfascuHJ Jí, Fotím H, SSpntndMB^QCansiar S, Mocny KR- hmanmatt
KtNKuoy škPsfteeftaeate. JPedfairOtíhúp 1583 3akto£3(4)c4S6»lS.
MsaanqLAJr, SeftcrHřUTtígg ME, Nachman 1B. OstóůnccroiB as a ttttfJ&Míca tf trcarinf ttote fymphflUastíc leclcemia to (ftQcm a Kpoaftom ttie Oňldroť* Cancer <3ηφ. JOfr Ortctf. 2000 Sep 1^18(18^3262-71 9 C^afa AE, Parito £, lamnngÍP, LamdogM. Osmeenoefe dnztogfte notoron rf ώΠΦοοέ acuto JyngAobJastfokakemii: a ptopcahre MBZ «sody. Med Pediatr CttCal. 1999^2(1):11-7.
Biartř.KnatfíUStoQ.Qndcnm^WitvoatU Sedel L Femocaí kad onuneotsis tftet bone menmr Co? Crriqp. 199R Γώ:;ί357Χ127-34, 911 LaustaOS,LeaarfXJenamPK,Eg^M.taaQ5átfto fcoaořaílusadaaerlEáiMy tmasnlmta&as. Cto if9í DůC;12(^^73-t
S^hCIi.Spádi^Schniid^TstioppO,?^^^^^, Boehler A. Oseonecrasá after tang bvapfenattatf cystíe úbnosis as a ?aieatái áskftcsotí Tnatptortotřea, 2000,27^)‘J629-31 ” McfXínaldJA, Danám Οζ DiJworftPiS>firtaK,Síifl3AG,Bv3TO
HA, l/tcCangfrhi GW. Bone tes tfter Jtetraaspánnaioe. Hepotofagy, 1991 Ocul4H Pt 1)$13<9.
Λ ItoiiaK CtolkJT,iůisarSJ,RhíeKJ, Compltomas assocaicd with fiacínretfftc n^rfto&amtf cbidien,JPedátrOiftap. isnJtf-Ao&WysOM.
511 Mocjy HA. CúntplkatíúDs tfásotoc tf the rak tf the fětnw m cHJdies. Aho^esm foUow-ttp smdy, fajvry, 2001 Tao;?2(l)^S-31.
3:31 Iio H, Matsuno T, Kaneda K. ftogxaň tf eariy ságo attseůbf
OfiCtoas tf ±c fcaoial head. Cň Ootejx 1999 hto;(3 53):149-57.
- 14CZ 301361 B6
SftáMyfifltt K. Mtcptthic ctíwaecxwís qf lbe touši tož ín lbe elderty.Xwvwf^-1: WX»>,47(1)27-43.
“ Jbóte OH. pystewfc wtenngtffna» (cstot disease of haně): an tóre oxygen ^ecže and the eatotot sysuro κφοκΜς and cancmtool ď fct protínají» of hec ratos and ftrir tetou pnxhicteconfcproicca<m?Pree Radíc SaCommofl. 1987;4(3X13947.
w Sctaer A,Eagtttnechi ν,ΒβαϊκλΒ, Uay P, W31asR, Gobd U, Mbddec Π. MRI toadon ď aseptic ofiteuttcross in ckildren over the amine <rf hyperiarie axy$ea Aeiapy. Rcfi) Fcnschr te Ramgauir KenenBfldffb Vafahc. 2000 Oď;172(lá}79S4ůt
Gschetáneia H et Λ Zofettoufc acid, a idgWy pmcm btephosphonata compmmdl exhibite anttangÍGgaiiic propatie^ dat T^ay eonfbr addiúceei in the trtattacai ař canecr padcitx
AnnOacoiTOOO; llSap4:10
LittleDG, WiHiams P, SmfchNC, Briody J, CoweR C, Ťfflwgn L; Innayenous Zokdromc Acd improveí the mamut sod staaglb « ncw bone fonnation daróg diarac&cn asteogeacsfe m smutné rabtett. Canbtacd Anstateand řterZatad orthoptoc aesoaattoa mrfting. Qoeenaowu, 3MZ Odeber 200L
Káahofe GG, GetzQ, PederwnL, Suxto£$, ScbranaotemHIagJe JN, Spdsberg TC REspteqúicmfes dfrectiy rogotataceS pnriifcraticn, dWfaniiatíca, aad.goe expressům in hunan ostcoblasíx Caocarftaetteh. 200(^60(21):6001-6007.
Gm&ndK, PtáiaasimMH NesĎ G. et iL Bisptosptonaus stumdate fcotatíoa af ostfiobtea pmcasters and mmentized mdules.in imrine and toten bone amrow ctdhnta in vitro and promete cady ostecblastogcncái nytmngmxdagedroiaŤavbc.Bůno 199822, C5. m State! SD, Cocpennan DR, Attcnsten R. The saturaZ his&ny leg&Cata&ftfttt disease: J Bene fóntSmg(Am] 19Sltf3:W9S-UQS.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu io léčiva pro léčení osteonekrózy.
- 2. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léčiva pro léčení osteochondritis dissecans.15
- 3. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, kde bifosfonát je zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester.
- 4. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, kde bifosfonát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří pamidronát, alendronát, etidronát, klodronát, risedronát, tiludronát, ibandronát, inkadronát, mino20 dronát, olpadronát, neridronát, l-hydroxy-3-( 1-pyridiny l)propyliden-l-bisfosfonát nebo kterákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester.
- 5. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde léčivo je pro léčení osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans postihující hlavice stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální25 tibii, talus nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavice, hlavice pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humeri nebo distální pažní kost, hlavici vřetenní kostí, loďkovitou, měsíčitou nebo jinou karpální kost.
- 6. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde léčivo je pro léčení osteonekrózy30 vyskytuj ící se u dítěte, což je Perthesova choroba.
- 7. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde léčivem je léčivo pro profylaktické léčení osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans a/nebo jakýchkoliv komplikací doprovázejících tato onemocnění.- 15CZ 301361 B6
- 8. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde léčivo je pro podávání intravenózně, perorálně, subkutánně, intramuskulámě, transdermálně nebo topicky pacientovi nebo lokálně na cílové místo u pacienta.5
- 9. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde léčivo obsahuje účinnou látku společně s vhodným nosičem.
- 10. Použití podle nároku 3, kde bifosfonát je zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 12 mg.
- 11. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je pamidronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 15 až 90 mg.
- 12. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je alendronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky při15 jatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 2,5 do 50 mg.
- 13. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je risedronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 2,5 do 60 mg.20
- 14. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je ibandronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 30 mg.
- 15. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je inkadronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 30 mg.
- 16. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je minodronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 do 30 mg.
- 17. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je klodronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přija30 telná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 200 do 2400 mg.
- 18. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je etidronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 100 do 800 mg.35
- 19. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je tiludronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 200 do 800 mg.
- 20. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je olpadronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 50 do 400 mg.
- 21. Použití podle nároku 4, kde bifosfonát je neridronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 10 do 100 mg.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPR2907A AUPR290701A0 (en) | 2001-02-06 | 2001-02-06 | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis |
| AUPR4187A AUPR418701A0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | A drug for use in bone grafting |
| AUPR6654A AUPR665401A0 (en) | 2001-07-27 | 2001-07-27 | A drug and method for the treatment of osteonecrosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032408A3 CZ20032408A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ301361B6 true CZ301361B6 (cs) | 2010-01-27 |
Family
ID=27158265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032408A CZ301361B6 (cs) | 2001-02-06 | 2001-12-13 | Lécivo pro lécení osteonekrózy a osteochondritis dissecans |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7425549B2 (cs) |
| EP (1) | EP1365769B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004527479A (cs) |
| KR (1) | KR20030072399A (cs) |
| CN (1) | CN1233325C (cs) |
| AT (1) | ATE496624T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002221339B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116862A (cs) |
| CA (1) | CA2435552C (cs) |
| CY (1) | CY1111402T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301361B6 (cs) |
| DE (1) | DE60143964D1 (cs) |
| DK (1) | DK1365769T3 (cs) |
| HK (1) | HK1061797A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303013A3 (cs) |
| IL (1) | IL157201A (cs) |
| MX (1) | MXPA03007029A (cs) |
| NO (1) | NO20033446L (cs) |
| NZ (1) | NZ527351A (cs) |
| PL (1) | PL361909A1 (cs) |
| SI (1) | SI1365769T1 (cs) |
| SK (1) | SK9862003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002062351A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305890B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002221339B2 (en) * | 2001-02-06 | 2006-04-27 | The Sydney Children's Hospitals Network (Randwick And Westmead) (Incorporating The Royal Alexandra Hospital For Children) | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis |
| JP2004526747A (ja) * | 2001-04-03 | 2004-09-02 | ザ ロイヤル アレクサンドラ ホスピタル フォー チルドレン | 骨移植で使用される医薬 |
| KR100638122B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2006-10-24 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 골 장애의 치료 방법 |
| PT1506041E (pt) * | 2002-05-10 | 2007-12-28 | Hoffmann La Roche | Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose |
| SI1790347T1 (sl) * | 2002-12-20 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| PL1745791T3 (pl) | 2003-05-07 | 2013-11-29 | Osteologix As | Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu |
| WO2005072747A1 (ja) * | 2004-02-02 | 2005-08-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 骨吸収抑制剤 |
| ITMI20040218A1 (it) * | 2004-02-10 | 2004-05-10 | Abiogen Pharma Spa | Uso di neridronato sodico per promuovere la neoformazione ossea |
| EP1732575B1 (en) | 2004-02-26 | 2010-12-29 | Osteologix A/S | Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions |
| WO2008128056A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-10-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps |
| US7358361B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| WO2006050493A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Biodegradable implant for intertransverse process fusion |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| AU2007226964B2 (en) * | 2006-03-17 | 2012-03-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| US7833270B2 (en) * | 2006-05-05 | 2010-11-16 | Warsaw Orthopedic, Inc | Implant depots to deliver growth factors to treat osteoporotic bone |
| US8062364B1 (en) | 2007-04-27 | 2011-11-22 | Knee Creations, Llc | Osteoarthritis treatment and device |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| HUE034784T2 (en) | 2009-07-31 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Crystallization process and bioavailability |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| GB201200868D0 (en) * | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US10022172B2 (en) | 2014-06-25 | 2018-07-17 | Spine Wave, Inc. | Minimally invasive posterolateral fusion |
| CN105012995B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-03-09 | 武汉维斯第医用科技股份有限公司 | 一种含促骨愈合药物的胶原蛋白海绵及其制备方法 |
| WO2016204711A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Spine Wave, Inc. | Instrument and system for placing graft, implant and graft material for minimally invasive posterolateral fusion |
| WO2017123977A1 (en) * | 2016-01-14 | 2017-07-20 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating osteonecrosis with llp2a-bisphosphonate compounds |
| WO2017208070A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Grünenthal GmbH | Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis |
| AU2017204355B2 (en) | 2016-07-08 | 2021-09-09 | Mako Surgical Corp. | Scaffold for alloprosthetic composite implant |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994014455A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
| US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| US5646134A (en) | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US5476865A (en) * | 1994-07-06 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
| CN1113440A (zh) | 1994-07-29 | 1995-12-20 | 孟照强 | 一种治疗骨伤的中药制剂及其制备方法 |
| WO1996039974A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Implex Corporation | Femoral head core channel filling prosthesis |
| US7041641B2 (en) | 1997-03-20 | 2006-05-09 | Stryker Corporation | Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone and osteochondral defects |
| US6316408B1 (en) * | 1997-04-16 | 2001-11-13 | Amgen Inc. | Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors |
| US5843678A (en) * | 1997-04-16 | 1998-12-01 | Amgen Inc. | Osteoprotegerin binding proteins |
| AU750803B2 (en) | 1997-10-29 | 2002-07-25 | University Of Pittsburgh | Use of vectors such as adenoviruses and/or adeno associated viruses and/or retroviruses and/or herpes simplex viruses and/or liposomes and/or plasmids as a vehicle for genetic information enabling mammal cells to produce agents for the treatment of bone pathologies |
| US6268367B1 (en) * | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
| JP2002527400A (ja) | 1998-10-15 | 2002-08-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 骨形成刺激方法 |
| EP1178810B8 (en) * | 1999-05-21 | 2005-07-27 | Novartis AG | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| AUPQ232599A0 (en) | 1999-08-19 | 1999-09-09 | Royal Alexandra Hospital For Children, The | Drug for treating fractures |
| AU781068B2 (en) * | 1999-08-19 | 2005-05-05 | Sydney Children's Hospitals Network (Randwick and Westmead) (incorporating The Royal Alexandra Hospital for Children), The | Drug for treating fractures |
| AU6934600A (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cd40 ligand and cd40 agonist compositions and methods of use |
| GB0029111D0 (en) | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2002221339B2 (en) * | 2001-02-06 | 2006-04-27 | The Sydney Children's Hospitals Network (Randwick And Westmead) (Incorporating The Royal Alexandra Hospital For Children) | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis |
| AUPR553701A0 (en) | 2001-06-07 | 2001-07-12 | Royal Alexandra Hospital For Children, The | A device for the delivery of a drug to a fractured bone |
-
2001
- 2001-12-13 AU AU2002221339A patent/AU2002221339B2/en not_active Ceased
- 2001-12-13 CZ CZ20032408A patent/CZ301361B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 KR KR10-2003-7010328A patent/KR20030072399A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 CA CA2435552A patent/CA2435552C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 WO PCT/AU2001/001616 patent/WO2002062351A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-13 SK SK986-2003A patent/SK9862003A3/sk unknown
- 2001-12-13 AT AT01273650T patent/ATE496624T1/de active
- 2001-12-13 CN CNB018225365A patent/CN1233325C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 JP JP2002562358A patent/JP2004527479A/ja active Pending
- 2001-12-13 DK DK01273650.0T patent/DK1365769T3/da active
- 2001-12-13 PL PL36190901A patent/PL361909A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 EP EP01273650A patent/EP1365769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 DE DE60143964T patent/DE60143964D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 NZ NZ527351A patent/NZ527351A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 US US10/470,924 patent/US7425549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 MX MXPA03007029A patent/MXPA03007029A/es active IP Right Grant
- 2001-12-13 SI SI200130991T patent/SI1365769T1/sl unknown
- 2001-12-13 BR BR0116862-2A patent/BR0116862A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 HU HU0303013A patent/HUP0303013A3/hu unknown
-
2003
- 2003-07-30 ZA ZA2003/05890A patent/ZA200305890B/en unknown
- 2003-07-31 IL IL157201A patent/IL157201A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-04 NO NO20033446A patent/NO20033446L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-02 HK HK04103953.5A patent/HK1061797A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-13 US US12/191,264 patent/US7612050B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-20 CY CY20111100406T patent/CY1111402T1/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Endocrine Review 21 (2) 2000 s. 115-137 * |
| Support Care Cancer MAy 5 (3) 1997 s.200-4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0116862A (pt) | 2004-01-13 |
| EP1365769A4 (en) | 2005-08-10 |
| HUP0303013A2 (hu) | 2003-12-29 |
| CN1233325C (zh) | 2005-12-28 |
| SI1365769T1 (sl) | 2011-06-30 |
| NO20033446D0 (no) | 2003-08-04 |
| JP2004527479A (ja) | 2004-09-09 |
| IL157201A (en) | 2010-04-29 |
| CA2435552A1 (en) | 2002-08-15 |
| US20090005347A1 (en) | 2009-01-01 |
| ZA200305890B (en) | 2005-01-26 |
| ATE496624T1 (de) | 2011-02-15 |
| KR20030072399A (ko) | 2003-09-13 |
| NO20033446L (no) | 2003-10-01 |
| CA2435552C (en) | 2010-04-27 |
| EP1365769B1 (en) | 2011-01-26 |
| WO2002062351A1 (en) | 2002-08-15 |
| CN1529604A (zh) | 2004-09-15 |
| US7425549B2 (en) | 2008-09-16 |
| NZ527351A (en) | 2005-01-28 |
| CY1111402T1 (el) | 2015-08-05 |
| HK1061797A1 (en) | 2004-10-08 |
| AU2002221339B2 (en) | 2006-04-27 |
| DE60143964D1 (de) | 2011-03-10 |
| EP1365769A1 (en) | 2003-12-03 |
| US7612050B2 (en) | 2009-11-03 |
| PL361909A1 (en) | 2004-10-04 |
| HUP0303013A3 (en) | 2007-06-28 |
| CZ20032408A3 (cs) | 2004-06-16 |
| SK9862003A3 (en) | 2004-02-03 |
| US20040097469A1 (en) | 2004-05-20 |
| DK1365769T3 (da) | 2011-05-16 |
| MXPA03007029A (es) | 2004-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301361B6 (cs) | Lécivo pro lécení osteonekrózy a osteochondritis dissecans | |
| AU2002221339A1 (en) | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis | |
| RU2161032C2 (ru) | Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов | |
| AU2002244520B2 (en) | A drug for use in bone grafting | |
| Li et al. | Effect of bisphosphonate (incadronate) on fracture healing of long bones in rats | |
| Virdi et al. | Sclerostin antibody increases bone volume and enhances implant fixation in a rat model | |
| AU2002244520A1 (en) | A drug for use in bone grafting | |
| Greiner et al. | The effect of zoledronic acid incorporated in a poly (D, L‐lactide) implant coating on osteoblasts in vitro | |
| E. Klontzas et al. | Investigational drugs for fracture healing: preclinical & clinical data | |
| Tekin et al. | Effects of alendronate on rate of distraction in rabbit mandibles | |
| Tinsley et al. | Systemic administration of sclerostin antibody enhances bone morphogenetic protein-induced femoral defect repair in a rat model | |
| Greiner et al. | Bisphosphonates incorporated in a poly (D, L‐lactide) implant coating inhibit osteoclast like cells in vitro | |
| Smith et al. | Transient retention of endochondral cartilaginous matrix with bisphosphonate treatment in a long‐term rabbit model of distraction osteogenesis | |
| Tsubouchi et al. | Combination therapy with low-dose teriparatide and zoledronate contributes to fracture healing on rat femoral fracture model | |
| JP2024037985A (ja) | 人工骨膜 | |
| Kamo et al. | Intermittent weekly administration of human parathyroid hormone (1–34) improves bone-hydroxyapatite block bonding in ovariectomized rats | |
| Henssler et al. | Molecular enhancement of fracture healing-Is there a role for Bone Morphogenetic Protein-2, parathyroid hormone, statins, or sclerostin-antibodies? | |
| Nikhil et al. | Preventing septic implant failures in osteoporotic hip fractures using antibiotic-loaded functionalized nanocement | |
| Watson et al. | Orthobiologics in the augmentation of osteoporotic fractures | |
| RU2284821C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения остеонекроза и для лечения пациентов с риском развития остеонекроза | |
| Tamura et al. | Long‐Term Effects of Withdrawal of Bisphosphonate Incadronate Disodium (YM175) on Bone Mineral Density, Mass, Structure, and Turnover in the Lumbar Vertebrae of Ovariectomized Rats | |
| ES2362024T3 (es) | Fármaco para el tratamiento de osteonecrosis para la gestión de pacientes con riesgo de desarrollar osteonecrosis. | |
| Pazouki et al. | Effectiveness of local application of simvastatin for prevention of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: An animal study on rats | |
| Liao et al. | Sox9 potentiates BMP2-induced chondrogenic differentiation and inhibits BMP2-induced osteogenic differentiation | |
| Lachman et al. | Bone Healing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121213 |