MXPA02008236A - Derivados de heteroarilo sustituidos con diacido como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Derivados de heteroarilo sustituidos con diacido como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

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MXPA02008236A
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Abstract

La invencion proporciona derivados de heteroarilo sustituidos con acido dicarboxilico de formula G1-(C(R1) R2)n,-Q1-B-Q2-(C (R3) R4)m-G2 I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que G1, G2, I R1, R2, R3, R4, n, m, Q1, Q2 y B son como se han definido en la memoria descriptiva. Los compuestos de la invencion son inhibidores de enzimas metaloproteinasas de matriz, incluyendo la MMP-13. Esta invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas y procedimientos para tratar enfermedades mediadas por MMP-13, incluyendo artritis, asma, enfermedad cardiaca, aterosclerosis y osteoporosis, o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas.

Description

DERIVADOS DE HF EROARILO SUSTITUIDOS CON DIÁCIDO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN (1) Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima metaloproteinasa de matriz- 13 ("MMP-13"), a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos inhibidores y a procedimientos de tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de la MMP-13 que comprenden administrar dichos inhibidores. Se entiende que la afirmación anterior sólo es ilustrativa del campo de la invención y no debe considerarse limitante del alcance de la presente invención, que se describe con detalle, claramente, concisamente y exactamente a continuación. (2) Descripción de la Técnica Relacionada Las metaloproteinasas de matriz ( algunas veces denominadas "MMP " ) son enzimas que se producen de forma natural ( es decir, endógenas ) y que se encuentran en la mayoría de los mamíferos.
Se ha sugerido que la sobre-expresión y la activación de las MMP, o un desequilibrio entre las MMP. y los inhibidores naturales de MMP de tejidos endógenos (algunas veces denominados "TIMP"), son factores que intervienen en la patogénesis de ciertas enfermedades caracterizadas por la ruptura de la matriz extracelular o del tejido conjuntivo. La estromelisina-1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de las metaloproteinasas de matriz ("MMP"). Otros miembros de la familia MMP incluyen la colagenasa de fibroblastos ("MMP-1"), la colagenasa de neutrófilos ("MMP-8"), la gelatinasa B ("gelatinasa de 92 kDa" o "MMP-9"), la estromelisina-2 ( "MMP-10"), la estromelisina-3 ( "MMP-11" ) , la matrilisina ("MMP-7"), la colagenasa 3 ("MMP-13"), y otras metaloproteinasas de matriz asociadas a la membrana descubiertas recientemente (Sato H., Takino T. , Okada T., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki . , Nature, 1994; 370:61-65). El exceso de actividad de estas enzimas se ha implicado en varias enfermedades producidas por la ruptura del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular, incluyendo enfermedades tales como la artritis reumatoide, la osteoartritis, la osteoporosis , la periodontitis, la esclerosis múltiple, la gingivitis, la ulceración de la epidermis y de la córnea y la ulceración gástrica, la aterosclerosis , la proliferación de la neoíntima que produce reestenosis e insuficiencia cardíaca isquémica, la apoplejía, la enfermedad renal, la degeneración macular y la metástasis tumoral .
Actualmente, la inhibición de MMP es un procedimiento reconocido para prevenir y tratar estas y otras enfermedades que responden a la inhibición de MMP, ya que los inhibidores de MMP restringen y/o eliminan la ruptura del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular, que es intrínseca a estos estados de enfermedad.
Las MMP contienen un catión de cinc catalítico que típicamente debe coordinarse con un grupo funcional del sustrato antes de que pueda producirse la escisión del sustrato por la MMP. Este cinc catalítico normalmente es el punto focal para el diseño del inhibidor. Por ejemplo, la modificación de miméticos de sustratos por medio de la introducción de grupos quelantes de cinc ha generado potentes inhibidores tales como hidroxamatos peptídicos y péptidos que contienen tiol. Los hidroxamatos peptídicos y los TIMP se han usado satisfactoriamente para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. Los inhibidores de MMP también se han usado para prevenir y tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares, como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.948.780. Una limitación importante del uso de los inhibidores de MMP conocidos actualmente es su ausencia de especificidad para cualquier enzima MMP particular. Además, ciertos estudios recientes han demostrado que los inhibidores de MMP también inhiben la producción del factor de necrosis tumoral alfa ("T F-a") por medio de la inhibición de la enzima convertidora de TNF-a ("TACE"), que también se conoce como convertasa de TNF-a. Los datos recientes han establecido que ciertas MMP específicas están asociadas con algunas enfermedades, pero no están asociadas con otras. Un inhibidor no selectivo de MP puede inhibir potencialmente las MMP que no están implicadas en el proceso de la enfermedad particular que se va a tratar, con lo que "diluye" la eficacia del inhibidor y, además, posiblemente produce efectos secundarios indeseables in vivo. Las MMP generalmente se clasifican basándose en su especificidad de sustrato y, de hecho, la subfamilia de colagenasas MMP-1, MMP-8 y MMP-13 escinde selectivamente los colágenos intersticiales nativos y, de esta forma, normalmente está asociada sólo con enfermedades relacionadas con tal tejido de colágeno intersticial. Sin embargo, parece ser que algunas enfermedades pueden implicar un exceso de actividad sólo de una MMP. Esto se demuestra por el reciente descubrimiento de que en el carcinoma de mama se sobre-expresa la MMP-13 sola, mientras que en el carcinoma papilar se sobre-expresa la MMP-1 sola (véase Chen y col., J. Am. Chem. Soc, 2000; 122: 9648-9654). De esta forma, sería valioso un inhibidor selectivo de MMP-13. Sin embargo, parece haber sólo un inhibidor muy selectivo de MMP-13, particularmente, WAY-170523, publicado por Chen y col., supra., 2000. Sigue existiendo la necesidad de encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean inhibidores de MMP potentes y selectivos, y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/potencia que haga que sean adecuados para el uso clínico en la prevención y tratamiento de los estados de enfermedad asociados. Un aspecto de la presente invención es un grupo de compuestos inhibidores de MMP-13 caracterizados porque son derivados de heteroarilo sustituidos con diácidos. Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos inhibidores de MMP-13 que son inhibidores selectivos de la MMP-13. Todo lo que se necesita en la práctica de la invención es administrar de 1 a 6 veces al día a un paciente en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. A continuación se describe la determinación de las formas de dosificación, las cantidades de un compuesto a administrar, las vías de administración y la identificación de pacientes en necesidad de tratamiento y está dentro de la experiencia habitual en la técnica veterinaria o médica. La descripción anterior sólo pretende proporcionar antecedentes, y no debe considerarse, parcialmente o en su totalidad, como una admisión de la técnica anterior. BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona derivados de heteroarilo sustituidos con diácido que son inhibidores de enzimas metaloproteinasa-13 de matriz. La invención se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula I G,- (C (R,) R2) ,-?,-?-??- (C (R3) R M-G2 I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : G] y G2 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo Cj-C^, alquilo Ci-C12 sustituido, alquenilo C2-C12/ alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo , naftilo sustituido, heteroarilo, y héteroarilo sustituido; R,, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, entre : hidrógeno, metilo, ciano, y fluoro, o R, y R2, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=0; n y m son un número entero de 1 a 3 ,- o ? Xl-C-, o I -C-X2, o O » Xl-C-X en las que X, y X2 son independientemente 0 o N(H) Q2 es O I X3-C-. o I -C-X4.0 o I X3-C-X4, en las que X3 y X4 son independientemente 0 o N(H) ; y B es un heterocicleno de 5 miembros seleccionado entre: las que Y es O, S o N-CH3; y se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C,-C12, alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-CI2 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, O-Rfi, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, S-Ré, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, CO-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo Ci-Cu, fenilo o bencilo, C02R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (0) -N (H) ORe, siendo R6 hidrógeno, alquilo C C12, fenilo o bencilo, C(=N0R6)-H, siendo R6 hidrógeno, alquilo C1-Cu, fenilo o bencilo, C fenilo o bencilo, CH2OR6, siendo Rg hidrógeno, alquilo Cj-C^, fenilo o bencilo, CH2N(R6)R7, siendo Rg y R7 independientemente hidrógeno,, alquilo Cj-C^/ fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) — j ^2 (A) , en la que Z es CH2, 0, S, o N-R, siendo R H o CH3, C(H) F-OH, CF2-0H, 0-C(O)-R6, siendo Re hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (O) -N (R6) R7, siendo ¾ y R, independientemente hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N(R6)R7, siendo ¾ y R, independientemente hidrógeno, alquilo C!-C12, fenilo' o bencilo o ¾ y R, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (R6) -C (O) -R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, fenilo o bencilo, N (H) -C (0) -N (R R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, M (H) -C (0) -0R6, siendo R¾ independientemente hidrógeno, alquilo C^-C^, fenilo o bencilo, N(H) -S (0)2- (alquilo C{-Cu) , 0-C (O) -N (Rg) R7í siendo Rg y R7 independientemente hidrógeno, alquilo Cj-C^, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N(H) -C( Rg) -N(R6)R7, siendo e y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y Rg es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S (O) - (alquilo Q-Cn) , S (O) 2- (alquilo C C12) , S (0)2-N(R6) - (R7) , siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C12, fenilo o bencilo, o R^ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo al menos uno de R, , R2, R3, R4 o R5 distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de G] o G2 alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido. Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es 0, S o N-CH3, y G,, G2, ], R2, R3, R4/ n, m, X,, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Más preferido es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S y G,, G2, R,, R2, R3, R, n, m, X,, X4 y Rs son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, y G2 son independientemente fenilo o fenilo sustituido y R,, R2, R3, R,, n, m, X,, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, y G2 son independientemente fenilo sustituido, cada uno de n y m es 1, y R,, R2, R3, R4, X1; X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G| y G2 son independientemente fenilo sustituido, seleccionándose los sustituyentes entre 1 , 2-metilenodioxi , metoxi , etoxi, -0-C(0)CH3, carboxi , carbometoxi y carboetoxi , cada uno de n y m es 1 , y R1( R2, R3, R4, X|, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, cada uno de n y m es 1, cada uno de G, y G2 es R5 es hidrógeno o OMe, y Rlr R2, R3l R4, , y ¾ son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Aún más preferido es un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: bis [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster] del ácido tiofeno-2 , 5-dicarboxílico; bis [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) amidal del ácido tiofeno-2 , 5-dicarboxílico; 3-metoxi-bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster] del ácido tiofeno-2 , 5-dicarboxilico; y 3-metoxi-bis [ (1, 3 -benzodioxol-5-ilmetil ) amida] del ácido tiofeno-2, 5-dicarbox£lico . También es más preferido un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, denominado bis-bencilamida del ácido 3 -metoxi -tiofeno-2 , 5-dicarboxilico . Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es 0, S o N-CH3, y Glf G2, R|, R2, R3, R4/ n, m, X,, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Más preferido es un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S o N-CH3, y G,, G2, R], R2, 3, R4, n, m, X,, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, y G2 son independientemente fenilo o fenilo sustituido, y Rlf R2, R3, R4, R5, n, m, X, y X4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S o N-CH3, Gj y G2 son independientemente fenilo sustituido, cada uno de n y m es 1, y R1( R2, R3, R4, X], X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S o N-CH3, Gi Y G2 son independientemente fenilo sustituido, seleccionándose los sustituyentes entre 1 , 2-metilenodioxi , metoxi, etoxi, -O-C(0)GH3, carboxi, carbometoxi y carboetoxi, cada uno de n y m es 1, y Rj, R2, R3, R4, X(, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, cada uno de G, y G2 es cada uno de n y m es 1, y R,, R2, R ¦-3 ' R -,4 ' R3, X, y X4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . También es aún más preferido un compuesto de Fórmula III,, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es N-CH3, cada uno de G] y G2 es uno de n y m es y R, , R2, R3, R, R5, X] y X4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster] del ácido tiofeno-2 , 4 -dicarboxílico; bis [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) amida] del ácido tiofeno-2 , 4-dicarboxílico; 1-metil-bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster] del ácido 1H-pirrol-2 , -dicarboxílico; y 1-metil-bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) amida] del ácido 1H-pirrol-2 , 4 -dicarboxílico . También es aún más preferido un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, denominado ácido 4- ({ [5- (4 -metoxi-bencilcarbamoil ) -2 -metilamino-t iofeno-3 -carbonil] amino} -metil) -2-metil-benzoico. Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuti amente aceptable del mismo, en la que Y es O, S o N-CH3, y G1# G2, R,, R2, R3, R4, n, m, X2, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Más preferido es un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S y G, , G2, R], R2, R3, 4, n, m, X2, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Aún más preferido es un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, y G2 son independientemente fenilo o fenilo .sustituido, y R,, R2, R3, R4, n, m, X2, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Aún más preferido es un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G] y G2 son independientemente fenilo o fenilo sustituido, cada uno de n y m es 1, R5 es metilo, y R,, R2, R3, R^ X2 y X4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Aún más preferido es un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, y G2 son independientemente fenilo o fenilo sustituido, seleccionándose los sustituyentes entre 1, 2-metilenodioxi, metoxi, etoxi, -0-C(0)CH3, carboxi, carbometoxi , y carboetoxi, cada uno de n y m es 1, y R,, R2, R3, R4, X2, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, es fenilo o fenilo sustituido, cada uno de n y m es 1, R5 es metilo, y R,, R2, R3, R4, X2 y X4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: 5-metil-4-fenilacetilamino-bencil éster del ácido tiofeno-2- carboxi1ico, 5-metil-4-fenilacetilamino-bencil amida del ácido tiofeno-2- carboxílico; 5-metil -4 -fenilacetilamino- 1 , 3-benzodioxol -5-ilmetil éster del ácido tiofeno-2-carboxi1ico; y 5-metil-4-fenilacetilamino- 1, 3-benzodioxol-5-ilmetil amida del ácido tiofeno-2 -carboxilico. Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es 0, S, o N-CH3, y G,, G2, R,, R2, R3, R4, n, m, X,, X2, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Más preferido es un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, y G,, G2, R, , R2, R3, R,, n, m, X,, X2, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, es fenilo o fenilo sustituido, G2 es fenilo, fenilo sustituido, o alquilo C,-C12, y Rlf R2, R3, R4l Xt, X2, X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, es fenilo o fenilo sustituido, G2 es fenilo, fenilo sustituido, o alquilo C^-C^, cada uno de n y m es 1, y R, , R2, R3, R4, ), X2/ X4 y R5 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I .
Aún más preferido es un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, es fenilo o fenilo sustituido, seleccionándose los sustituyentes entre 1, 2-metilenodioxi, metoxi, etoxi, -0-C(0)CH3, carboxi, carbometoxi, y carboetoxi, G2 es fenilo, fenilo sustituido, seleccionándose los sustituyentes entre 1,2-metilenodioxi, metoxi, etoxi, -0-C(0)CH3, carboxi, carbometoxi y carboetoxi, o alquilo C^-C^, cada uno de n y m es 1, y R,, R2, R3, 4, X,, X2, X4 y ¾ son como se han definido anteriormente para la Fórmula I .
Aún más preferido es un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, es es metilo, R]# R2, R3, R4, X\, X2 y X4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Aún más preferido es un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-metil éster del ácido tiofeno-2-carboxílico; 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-metil amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-bencil éster del ácido tiofeno-2 -carboxílico; 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-bencil amida del ácido tiofeno-2 -carboxílico; 4- (3-bencil-ureido) -5-metil- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster del ácido tiofeno-2 -carboxílico; y 4- (3-bencil-ureido) -5-metil- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) amida del ácido tiofeno-2 -carboxílico.
Otra realización de la presente invención es un compuesto dé Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G1( G2, R1# R2, R3, R4, R5, n, m, 0.! y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 5- (2-naftalen-2-il-etilcarbamoil) -4-fenil-tiazol-2-il éster del ácido 3-metoxi-ciclopentanocarboxílico. Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G, , G2, R)f R2, R3, R4, R5, n, m, Q, y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 3- (3-metil-but-2-enilcarbamil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-tiazol-5-il éster del ácido [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula Villa 2 Villa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula VIIIb Vlllb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que Gj, G2, Rlf R2, R3, R4, R5, n, m, Q, y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula Villa o VII Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 5-cloro-tiofen-2 -ilmetil éster del ácido (Z) -5-(2,2 -difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 , 4 -dioxo-tiazolidina-3-carboxílico o 5-cloro-tiofen-2 -ilmetil éster del ácido (E) -5-(2 , 2 - difluoro-hex- 5 - inoiloximetileno) -2 , 4 -dioxo-tiazolidina-3 -carboxílico, respectivamente. Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula IX o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y, G,, G2, i, R2, R3, R4, n, m, Q, y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Más preferiblemente es un compuesto de Fórmula IX o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S y G,, G2, Rw R2, R3, R4, n, m, Q, y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula IX, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S- y G, y G2 son independientemente fenilo o fenilo sustituido, y R, , R2, R3, R4, n, m, Q, y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Aún más preferido es un compuesto de Fórmula IX, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es S, G, y G, son independientemente fenilo o fenilo sustituido, cada uno de n y m es 1 y R,, R2, R3, R4, Q] y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Aún más preferido es un compuesto de Fórmula IX denominado éster bencílico del ácido 5 - ( 3 -bencil -ureido) - 1 , 3 , -1iadiazol -2 -carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización adicional de esta invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal armacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones preferidas comprenden un compuesto de Fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, Villa o VHIb. Otras composiciones preferidas comprenden un compuesto de Fórmula IX. Otra realización de esta invención es un procedimiento para tratar un paciente que tiene una enfermedad mediada por MMP-13 y opcionalmente de 0 a 15 enzimas MMP adicionales, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos preferidos administran una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, Villa o VHIb. Otros procedimientos preferidos administran una composición farmacéutica que comprende un compuestos de Fórmula IX. Otra realización de esta invención es un procedimiento para inhibir MMP-13, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los procedimientos preferidos administran un compuesto de Fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, Villa o VHIb. Otros procedimientos preferidos administran un compuesto de fórmula IX. Otra realización de esta invención es un procedimiento para prevenir la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular mediada por MMP-13 y opcionalmente por otras enzimas MMP adicionales de 0 a 15, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad inhibidora de MMP- 13 de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los procedimientos preferidos de prevención 5 administran un compuesto de Fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, Villa o VIIIb. Otros procedimiento preferidos de prevención administran un compuesto de Fórmula IX. ' Se prefiere un procedimiento para prevenir la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular mediada por 10 MMP-13 y opcionalmente por otras enzimas MMP adicionales de 0 a 15, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de ^ Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente que se va a tratar tiene riesgo de tener o 15 tiene una enfermedad seleccionada entre: cáncer, especialmente carcinoma de mama, inflamación, insuficiencia cardíaca, asma, metástasis de cáncer, esclerosis múltiple, ulceración epidérmica y de la córnea, ulceración gástrica, apoplejía, enfermedad renal, degeneración macular, aterosclerosis, proliferación de la 20 neoíntima, osteoporosis , periodontitis , gingivitis, una enfermedad autoinmune, una enfermedad hiper- inmune , y artritis, incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide. Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido 25 conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene una enfermedad autoinmune.
Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene una enfermedad hiperinmune .
Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene cáncer. Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene cáncer, siendo dicho cáncer un carcinoma de mama . Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene inflamación. Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene insuficiencia cardíaca. Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene artritis reumatoide.
Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene osteoartritis . Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene asma. Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene osteoporosis . Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene esclerosis múltiple. Otro procedimiento preferido de prevención de acuerdo con esta invención es la prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular en un paciente en riesgo de tener o que tiene metástasis de cáncer. Otra realización es un procedimiento para tratar a un paciente que tiene una enfermedad mediada por enzimas MMP-13 y opcionalmente por otras enzimas MMP adicionales de 0 a 15, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los procedimientos preferidos administran un compuesto de Fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, Villa o VlIIb. Otros procedimiento preferidos administran un compuesto de Fórmula IX.
Un procedimiento preferido de tratamiento de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad seleccionada entre: cáncer, especialmente carcinoma de mama, inflamación e insuficiencia cardíaca. Otros procedimientos preferidos de tratamiento de acuerdo con esta invención incluyen el tratamiento de un paciente que tiene asma, metástasis de cáncer, esclerosis múltiple, osteoporosis , una enfermedad autoinmune, una enfermedad hiperinmune, artritis, incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide, periodontitis , gingivitis, ulceración epidérmica y de la córnea, ulceración gástrica, apoplejía, enfermedad renal, degeneración macular, aterosclerosis o proliferación de la neoíntima. Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad autoinmune . Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad hiperinmune . Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene cáncer. Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene cáncer, siendo el cáncer un carcinoma de mama. Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene inflamación. Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene insuficiencia cardíaca. Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene artritis reumatoide . Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene osteoartritis . Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene asma.
Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene osteoporosis . Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene esclerosis múltiple. Otro procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de un paciente que tiene metástasis de cáncer. Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica, que comprende un medio para inhibir MMP-13 y un vehículo, diluyente :.ó excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra realización de la presente invención es un inhibidor de MMP-13, que comprende un inhibidor de MMP-13 de Fórmula I G,— (C( ,)R2) — Q,— B— Q2— (C(R3)R4)M— G2 J o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : G] y G2 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo Q-C^, alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C,2 sustituido, cicloalquilo C3-CI2, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R1( R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, entre: hidrógeno, metilo, ciano, y fluoro, o R, y R2, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=0; n y m son un número entero de 1 a 3 ; O I Xl-C-, o I -C-X2, o O II Xi-c-x2, en las que X, y X2 son independientemente 0 o N(H) ; Q2 es O II X3-C-, o 1 -C-X4, o I X3-C-X4, en las que X3 y X4 son independientemente O o N(H) ; y B es un heterocicleno de 5 miembros seleccionado entre: en las que Y es O, S o N-CH3; y R5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C,-Ci2, alquilo C]-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-CI2 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-Ci2 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, 0-R6< siendo R6 hidrógeno, alquilo C[-C12, fenilo o bencilo, S-Rg, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C0-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, CO^, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (O) -N (H) OR6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, C(=NOR6)-H, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C ^NOR -CH3, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-CJ2, enilo o bencilo, CH2OR6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-Cl2, fenilo o bencilo, CH2N(R6)R7, siendo Rg y R7 independientemente hidrógeno, alquilo fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) (A) en Ia ¾ue z es CH2 / ° S' ° N-R, siendo R H o CH3< C (H) F-OH, CF2-OH, 0-C(O)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (O) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, NC ^R.,, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (Rg) -C (0) -R7/ siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, N (H) -C (0) -N (R6) R7, siendo R¿ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, (H) -C (0) -0R6, siendo R6 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, N(H) -S (0)2- (alquilo C^C^) , 0-C (O) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N(H) -C(NR8) -N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un' anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y Rs es hidrógeno, hidroxi , metoxi o CN, CN, halo, S (O) - (alquilo C,-C12) , S (O) 2- (alquilo C,-C12) , S(0)2-N(R6) - (R7) , siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo al menos uno de R1( R2, R3, R4 o R5 distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de G, o G2 alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-1. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-2. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-3. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-7. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente 5 MMP-13 con respecto a MMP-8. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-9. ^ Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-10. 10 Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-11. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-12. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente 15 MMP-13 con respecto a MMP-14. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-15. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-16. 20 Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente ' MMP-13 con respecto a MMP-17. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a MMP-18. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente 25 MMP-13 con respecto a MMP-19. Se prefiere el inhibidor de MMP-13 que inhibe selectivamente MMP-13 con respecto a la enzima convertidora de TNF-a. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un compuesto de Fórmula I G,- (C(R,)R2)n-Q,-B-Q2- (C(R3)R4)m-G2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G,, G2, R, , R2, R3, R, n, m, Q,, Q2 y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Si n = m = 0 y G] y G2 son fenilo o fenilo sustituido, los compuestos no son inhibidores selectivos de MMP-13, y no son parte de los compuestos de la presente invención. Como se usa en este documento, el término "alquilo -C^" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado no sustituido que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Son grupos alquilo C,-Cl2 preferidos grupos alquilo C]-C6. Los ejemplos típicos de grupos alquilo C,-C12 incluyen metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2 , 2-dimetiletilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 2,2-dimetilpropilo y 1-hexilo, que también son grupos alquilo C]-C6 y 1-heptilo, 4-heptilo, 2-octilo, 2-metil-hept-2-ilo, 1-nonilo, 1-decilo, 1-undecilo, 1-dodecilo, 2-dodecilo, 2 , 4-dimetil-2 -decilo y 2 -( 1-metiletil ) -1-nonilo . La expresión "alquilo C,-C12 sustituido" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado no sustituido que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, como se describe más adelante. Más adelante se proporcionan ejemplos ilustrativos de alquilo C]-C12 sustituidos.
El término "alquilo C,-C4" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo C,-C4 ilustrativos incluyen metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo y 1 , 1-dimetiletilo. El término "alquenilo C2-C12" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado no sustituido que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1 ó 2 sitios de insaturación (es decir, 1 ó 2 enlaces C=C) . Son grupos alquenilo C2-C12 preferidos grupos alquenilo C2-C6. Los ejemplos típicos de grupos alquenilo C2-C12 incluyen etenilo, 1-propen-l-ilo, l-propen-2-ilo, 2-propen-l-ilo, l-buten-3-ilo, 2 -penten-2 - ilo y l-hexen-6-ilo, que también son grupos alquenilo C2-C6, y l-hepten-3-ilo, 3-hepten-l-ilo, 2-octen-6-ilo, 2-metil-hept-2-en-4-ilo, l-nonen-8-ilo, 1-decen-l-ilo, 1-undecen-5-ilo y 2 , -dimetil-2 -decen-l-ilo . La expresión "alquenilo C2-C12 sustituido" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, y 1 ó 2 sitios de insaturación (es decir, 1 ó 2 enlaces C=C) , que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante. Más adelante se proporcionan ejemplos ilustrativos de alquenilo C2-CI2 sustituido. El término "alquinilo C2-C12" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado no sustituido que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1 ó 2 sitios de doble insaturación (es decir, 1 ó 2 enlaces C=C) . Son grupos alquinilo C2-C12 preferidos grupos alquinilo C2-C6. Los ejemplos típicos de grupos alquinilo C2-C12 incluyen etenilo, 1-propin-l-ilo, 1 -propin-3 -ilo, 1-butin-3-ilo, 2-pentin-l-ilo y l-hexin-6-ilo, que también son grupos alquinilo C2-C6; y l-heptin-3-ilo, 3-heptin-l-ilo, 2-octin-6-ilo, 2-metil-hept-3-in-5-ilo, l-nonin-8-ilo, 1-decin-l-ilo, 1-undecin-5-ilo y 2 , -dimetil -5-decin- 1-ilo . La expresión "alquinilo C2-CI2 sustituido" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1 ó 2 sitios de insaturación (es decir, 1 ó 2 enlaces C=C) , que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante. Más adelante se proporcionan ejemplos ilustrativos de alquinilo C2-C12 sustituido. El término "cicloalquilo C3-C6" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico no sustituido que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo C3-C6 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilo C3-CI2" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico no sustituido que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Son grupos cicloalquilo C3-C12 preferidos grupos cicloalquilo C3-C6. Son ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo C3-C12 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo . La expresión "cicloalquilo C3-C12 sustituido" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante. Más adelante se proporcionan ejemplos ilustrativos de cicloalquilo C3-C12 sustituido. Como se ha descrito anteriormente, alquilo Cj-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, y cicloalquilo C3-C12 sustituido se sustituyen con 1 a 4 sustituyentes. Los sustituyentes se seleccionan independientemente entre: 5 oxo, 0-Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C¡-C4l cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como se describe más adelante, 10 S-Rz, en la que R2 es hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe ^ más adelante, C(0)-Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C,-C4, 15 cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, C02Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y 20 bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe ^ más adelante, C (O) -N (H) ORz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C]-CI2, fenilo o bencilo, C(=NORz)-H, en la que Rz es hidrógeno, alquilo Ci-C12, fenilo 25 o bencilo, C (=NORz) -CH3, en la que Rz es hidrógeno, alquilo Cl-C2, fenilo o bencilo, C (H) F-OH, 0-C(0)-Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, C (O) -N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) (Z) , en la que Y es CH2, O, S o N-R, siendo R H o CH3, N(Rz)Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de.6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, N (Rz) -C (0) -Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4í cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, N (H) -C (0) -N (Rz) Ryí en la que R. y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo Ci- 1t fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, o R^ y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, N (H) -C (0) -0RZ, en la que Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, 0-C (O) -N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N (H) -C (NRJ -N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, y Rx es hidrógeno, hidroxi , metoxi o CN, CN, halo, S (0) - (alquilo C]-C4) , S (O) 2- (alquilo ?,-?^ , S (O) 2-N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, pudiendo estar los grupos fenilo y bencilo sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se describe más adelante, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, y N(H) -S (0)2- (alquilo C,-C4) . Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo C,-C12 sustituidos incluyen CH2OH, CF2OH, CH2C (CH3) 2C02CH3, CF3, C(0)CF3, C(0) -CH3-S-CH3, (CH2)4-S-CH3/ CH (C02H) CH2CH2C (0) NMe2, (CH2) 5NH-C (0) -NH2, CH2-CH2-C(H) - (4-fluorofenilo) , CH (0CH3) CH2CH3, (CH2)9- (morfolin-4-ilo), CH2S02NH2 y CH (CH3) CH2CH2OC (O) CH3. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo C2-CI2 sustituidos incluyen C (H) =C (H) CH20H, CH=CF2> CH2C (H) =C (H) -(CH2)2CF2OH, CH2C(=CH2) C02CH3, C (H) =C (H) -CF3, CH2-CH2-C (H) =C (H) -C (0) -CH3, C(H)=C(CH3), C(H) =C(H) -C(H) =C(CH3) -C02Me, (CH2) ]2-CH2- fenilo y C(H) =C=C(H)0C(0)CH3. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C2-C,2 sustituidos incluyen C=CCH20H, C=CF, CH2C=C- (CH2) 2CF2OH, C=C-CH2C02CH3/ CH2C=C-CF3, -CH2-CH2-C=C-C (O) -CH3, C=C-S-CH3 y C=C-C(0)0C(0)CH3. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo C3-C12 sustituidos incluyen l-hidroxi-ciclopropilo, ciclobutanon-3-ilo, 3- (3-fenil-ureido) -ciclopent-l-ilo, -carboxi -ciclohexilo y 9-trifluorometil -ciclododecanilo . La expresión "heterocicleno de 5 miembros" se refiere a un dirradical de anillo aromático o pseudo-aromático monocíclico de 5 miembros, en el que dos de los cinco átomos de anillo llevan, cada uno, un radical que tiene átomos de carbono, estando dichos átomos de carbono sin sustituir o sustituidos con oxo o con el grupo R5, siendo R5 como se ha definido anteriormente, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, con las condiciones de que (i) cada uno de los dos átomos de anillo que llevan un radical no estén unidos directamente entre sí y (ii) no esté presente más de 1 heteroátomo que sea 0 o S . Los ejemplos ilustrativos de heterocicleno de 5 miembros sin sustituir incluyen tiofen-2 , 5-diilo, furan-2 , 4 -diilo, pirrol-3,5-diilo, pirrol-1 , 3 -diilo, imidazol-l,4-diilo, isoxazol-3 , 5-diilo, oxazol-2 , 4 -diilo, tiazol-2 , 5-diilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3 , 5-diilo, l,2,4-triazol-l,3-diilo y pirazol-1, 3-diilo. Los ejemplos ilustrativos de heterocicleno de 5 miembros sustituidos incluyen 3 -metil-tiofen-2 , 5-diilo, 3-carbometoxi-furan-2 , 4-diilo, l-bencil-pirrol-3 , 5-diilo, 2-cloro-imidazol-l , 4-diilo, -ciano-isoxazol-3 , 5-diilo, 5-metoxi -oxazol-2, 4-diilo, 4-acetil-tiazol-2 , 5-diilo y 5-imino-pirazol-l , 3-diilo . La expresión "fenilo sustituido" se refiere a fenilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes como los descritos más adelante. Posteriormente se proporcionan ejemplos ilustrativos de fenilo sustituido. La expresión "bencilo sustituido" se refiere a un fenilo sustituido, siendo el fenilo sustituido como se ha descrito anteriormente, unido a través de un grupo CH2. Posteriormente se proporcionan ejemplos ilustrativos de bencilo sustituido. El término "naftilo" incluye 1-naftilo y 2-naftilo.
La expresión "naftilo sustituido" significa 1-naftilo sustituido o 2 -naftilo sustituido, estando cada uno sustituido con 1 a 4 sustituyentes como los descritos más adelante. Posteriormente se proporcionan ejemplos ilustrativos de naftilo sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, un heteroarilo monocíclico de 6 miembros o un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que son como se definen a continuación: (i) la frase "heteroarilo monocíclico de 5 miembros" se refiere a un grupo de anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con la condición de que no esté presente más de 1 heteroátomo que sea O o S ; (ii) la frase "heteroarilo monocíclico de 6 miembros" se refiere a un grupo de anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; y (iii) la frase "heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros" se refiere a un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 9 miembros o de 10 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con la condición de que no estén presentes más de 2 heteroátomos que sean átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, y con la condición adicional de que cuando estén presentes 2 heteroátomos que sean O y/o S, los átomos de oxígeno y/o los átomos de azufre no estén unidos entre sí .
Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo monocíclico de 5 miembros incluyen tiofen-2 - ilo, furan-2-ilo, pirrol -3 -ilo , pirrol-l-ilo, imidazol-4-ilo, isoxazol -3-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tetrazol-l-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo y pirazol-3-ilo. Posteriormente se describen heteroarilos monocíclicos de 5 miembros sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 6 miembros incluyen piridin-2 -ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo y pirazin-2 - ilo . Posteriormente se describen heteroarilos monocíclicos de 6 miembros sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros incluyen indol-2-ilo, indol-6-ilo, iso-indol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-l-ilo, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-5-ilo, quinolin-2 - ilo , isoquinolin- 7- ilo, benzopirimidin-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-5-ilo y benzofuran-3 - ilo . Posteriormente se describen heteroarilos bicíclicos sustituidos de 9 miembros o de 10 miembros . La expresión "heteroarilo sustituido" se refiere a un heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido, un heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido o un heteroarilo bicíclico condensado, de 9 ó 10 miembros, sustituido, que son como se definen a continuación: (i) La expresión "heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido" se refiere a un grupo de anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se definen más adelante, con la condición de que no esté presente más de 1 heteroátomo que sea 0 o S, y con la condición adicional de que cada sustituyente no esté unido a un átomo de oxígeno o a un átomo de azufre; (ii) La expresión "heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido" se refiere a un grupo de anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, que está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se definen más adelante, con la condición de que cada sustituyente no esté unido a un átomo de nitrógeno; y (iii) La expresión "heteroarilo bicíclico condensado, de 9 ó 10 miembros, sustituido" se refiere a un anillo aromático, bicíclico, condensado, de 9 miembros o de 10 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes como se definen más adelante, con la condición de que no estén presentes más de 2 heteroátomos que sean O y/o S, con la condición adicional de que cuando están presentes 2 heteroátomos que son átomos de O y/o S, los átomos de O y/o S no estén unidos entre sí, y con la condición adicional de que cada sustituyente no esté unido a un átomo de oxígeno o a un átomo de azufre. Más adelante se proporcionan ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido, un heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido y un heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 ó 10 miembros, sustituido.
Los sustituyentes para fenilo sustituido, bencilo sustituido, naftilo sustituido (es decir, 1-naftilo sustituido o 2 -naftilo sustituido), heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido, heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros sustituido se seleccionan independientemente entre: alquilo C^C^, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-CI2, cicloalquilo C3-C12, fenilo, bencilo, 0-Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C,-C]2, fenilo o bencilo, S-Rz, en la que R2 es hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, 1 , 2 -metilenodioxi , C(0)-Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo Cj-Cn, fenilo o bencilo, C02-Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C^-C^, fenilo o bencilo, C (O) -N (H) ORz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo Cl-C12, fenilo o bencilo, fenilo o bencilo, C (=NORz) -CH3, en la que Rz es hidrógeno, alquilo Cj-Cn, fenilo o bencilo, CH2ORz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C¡-Cu, fenilo o bencilo, CH2N(Rz)Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o Rz y Rv se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, C (H) F-OH, CF2-OH, 0-C(0)-Rz, en la que Rz es hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (O) -N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C[-C12, fenilo o bencilo, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, N(Rz)Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, fenilo o bencilo, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, N (Rz) -C (0) -Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, N (H) -C (0) -N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo 0,-0,2, fenilo o bencilo, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, N (H) -C (0) -0RZ, en la que Rz y es independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, N(H) -S (0)2- (alquilo C Ci2) , 0-C (0) -N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo 0,-012, fenilo o bencilo, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N (H) -C (NRX) -N (Rz) Ry, en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo, o Rz y Ry se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, y Rx es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S (O) - (alquilo C,-C,2) , S (O) 2- (alquilo C Ci2) , S (0) 2-N (Rz) - (Ry) , en la que Rz y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, fenilo o bencilo, o Rz y Rv se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (Z) como se ha definido anteriormente, y S (0)2CF3. Alquilo C]-C4, halo, OH, 0-alquilo C,-C4, 1 , 2 -metilenodioxi , CN, N02, N3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)CH3, OC (0) -alquilo C,-C4, C(0)-H, C02H, C02- (alquilo C!-C4) , C (0) -N (H) OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)N(Me)2, NHC(0)CH3, N (H) C (0) NH2> SH, S-alquilo C,-C4, C=CH, C(=N0H)-H, C(=N0H)-CH3, CH20H, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, C (H) F-OH, CF2-0H, S(0)2NH2, S (0) 2N (H) CH3, S (0) 2N (CH3) 2, S(0)-CH3, S(0)2CH3, S(0)2CF3 o NHS(0)2CH3 son sustituyentes preferidos para fenilo sustituido, bencilo sustituido, naftilo sustituido (es decir, 1-naftilo sustituido o 2 -naftilo sustituido) y sustituyentes preferidos en los átomos de carbono para heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido, heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido y heteroarilo bicíclico condensado, de 9 ó 10 miembros sustituido, Son sustituyentes especialmente preferidos 1,2-metilenodioxi , metoxi, etoxi, -0-C(0)CH3, carboxi, carbometoxi y carboetoxi . Además, como se ha mostrado anteriormente, heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido y heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 ó 10 miembros sustituido pueden estar opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno, en lugar de en un átomo de carbono, con 1 de ciertos sustituyentes de dichos 1 ó 2 sustituyentes. La sustitución en dicho átomo de nitrógeno es posible cuando está presente un grupo -N(H)- del anillo. El sustituyente reemplaza el átomo de hidrógeno en el grupo -N(H)-y se selecciona entre: alquilo C,-C12, que puede ser lineal o ramificado, alquenilo C2-CI2, que puede ser lineal o ramificado, alquinilo C2.-C12, que puede ser lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, fenilo, fenilo sustituido, siendo fenilo sustituido como se ha definido anteriormente, bencilo, bencilo sustituido, siendo el bencilo sustituido como se ha definido anteriormente, C(0)-R2, siendo Rz como se ha definido anteriormente, CN, y S(0)2-R2, siendo Rz como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido que está sustituido en el nitrógeno incluyen l-metilimidazol-5-ilo, l-bencil-pirrol-2-ilo, 1-acetil-pirazol-4-ilo, 1- (4-fluorofenil) -1 , 2 , 4 - triazol -3 -ilo y 2-decil-tetrazol-5-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico condensado, de 9 a 10 miembros, sustituido que puede estar sustituido en el nitrógeno, incluyen l-metilbenzimidazol-6-ilo, l-acetilbenzotriazol-7-ilo, l-metanosulfonil-indol-3-ilo, 1-ciano- 6 - aza-indol - 5- ilo y 1 - (2 , 6 -di iclorofenilmet il ) -benzo irazol - 3 - ilo . Los ejemplos ilustrativos de: (i) fenilo sustituido incluyen 4-metoxifenilo, 2,6- difluorofenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroximetilo, 3 , 4 -dicloro-fenilo, 1 , 3-benzoxazol-5-ilo y 2-metoxi-4- nitrofenilo ; (ü) 1-naftilo sustituido incluyen 5 - trifluorometanosul fonilaminonaft - 1 - ilo y 2 - (N-hidroxi - carboxamido) -naft-l-ilo; y (iii) 2 - naftilo sustituido incluye 5 - trifluorometanosul fonilaminonaft -2 -ilo y 1- (N-hidroxi- carboxamido) -naft-2-ilo. Los ejemplos ilustrativos de: (i) heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido incluyen3-cloro-tiofen-2-ilo, 5-hexil-furan-2-ilo, 1-metil- pirrol-3-ilo, 2-carboxi-pirrol-l-ilo, 1 , 2-dimetil-imidazol- 4-ilo, 5- (4-carboetoxi-7-fluoro-heptil) -isoxazol-3-ilo, 4- trifluorometil-oxazol-2-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 5- acetilamino-tetrazol-l-ilo, 5- ( terc-butil) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -ilo, 3-ciano-l , 2 , 4 -triazol-l-iloy 5-acetil-pirazol-3-ilo; (ii) heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido incluyen 4, 6-difluoro-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 4-azido-pirimidin-2-ilo, 6-ureido-piridazin-4-ilo y 5- metiltio-pirazin-2-ilo; y (iii) heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros incluyen 6,7- dinietoxi-indol-2 -ilo, l-propil-indol-6-ilo, 7-nitro- isoindol-2-ilo, l-bencil-bencimidazol-2 -ilo, 4-cloro- bencimidazol-l-ilo, 7- (2-propil) -benzotriazol-l-ilo, l-(2- hidroxietil) -benzotriazol-5-ilo, 4-yodo-quinolin-2-ilo, 1- nitro-isoquinolin-7-ilo, 4 -ciano-benzopirimidin-2 -ilo, 4,5, 6-trifluoro-benzoxazol-2-ilo, 2-carboxi-benzotiofen-5- ilo y 4-metilsulfinil-benzofuran-3-ilo. El término " 1 , 2 -metilenodioxi" se refiere al grupo dirradical -0-CH2-0-, en el que el sustituyente 1 , 2 -metilenodioxi se une a átomos de carbono adyacentes del grupo que está sustituido para formar un anillo de 5 miembros. Los ejemplos ilustrativos de grupos sustituidos con 1 , 2-metilenodioxi incluyen 1 , 3 -benzoxazol-5-ilo de fórmula B que es un grupo fenilo sustituido con 1, 2-metilenodioxi . Un grupo bicíclico condensado es un grupo en el que dos sistemas de anillo comparten dos y sólo dos átomos. Se apreciará que los grupos heteroarilo o heterocicleno no pueden contener dos átomos de anillo adyacentes que sean átomos 10 de oxígeno y/o azufre. El término "oxo" se refiere a =0. Oxo está unido a un átomo de carbono a menos que se indique otra cosa. Oxo, junto con átomo ^ de carbono al que está unido, forma un grupo carbonilo (es decir, C=0) . 15 El término "heteroátomo" se refiere a N, 0 o S. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "amino" se refiere a NH2. La expresión "amina orgánica terciaria" se refiere a un grupo de nitrógeno trisustituido en el que los tres sustituyentes 20 se seleccionan independientemente entre alquilo 0,-0,2, ^ cicloalquilo C3-C12, bencilo, o en el que dos de los sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono, y el tercer 25 sustituyente se selecciona entre alquilo C,-C,2 y bencilo, o en el que los tres sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y átomos de carbono, y opcionalmente un doble enlace C=N cuando están presentes 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de amina orgánica terciaria incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, bencil dietilamino, diciclohexilmetilamina, 1 , 8 - di a zabi c i c 1 o [ 5.4.0 ] undec - 7 - eno (DBU) , 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (TED) y 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-Seno . La expresión "que comprende", que es sinónimo de las expresiones "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por" es inclusiva o ampliable y no excluye elementos no mencionados adicionales o etapas del procedimiento del alcance de la invención que se describe a continuación de la expresión. La expresión "que consta de" no es ampliable y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que sigue a la expresión. La expresión "consta esencialmente de" limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, etapas o ingredientes especificados y los elementos, etapas o ingredientes adicionales que no afectan materialmente a las características básicas y novedosas de la invención. La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para la administración en el uso médico o veterinario. La expresión "en mezcla" se refiere al estado en una mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. El término "paciente" se refiere a un mamífero. Los pacientes preferidos son seres humanos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas. El término "CI50" se refiere a la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la actividad de una diana biológica, tal como un receptor enzima, en un 50%. La expresión "enfermedad autoinmune" se refiere a las enfermedades clasificadas como "Muy Probables" o "Probables" en la Tabla 20-3. SUPUESTOS TRASTORNOS AUTOINMUNES de The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16a edición, Robert Berkow ed., Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, 1992:340, que se incorpora en este documento como referencia. La enfermedades clasificadas como muy probables incluyen, por nombrar algunas, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Grave, miastenia gravis, resistencia a insulina y anemia hemolítica autoinmune. Las enfermedades clasificadas como probables incluyen, por nombrar algunas, artritis reumatoide, escleroderma con anticuerpos (Ab) anti-colágeno, anemia perniciosa y algunos casos de diabetes mellitus. La expresión "enfermedad hiper-inmune" se refiere a enfermedades que implican una respuesta inmune inapropiada, especialmente excesiva. Estas enfermedades incluyen el asma. Las expresiones "degradación del tejido conjuntivo" y "rotura del tejido conjuntivo" son sinónimos y significan la escisión de los componentes macromoleculares del tejido conjuntivo, tales como, por ejemplo, colágenos o proteoglicanos .
La expresión "tejido conjuntivo" significa un tejido de origen mesodermico rico en sustancia intercelular o procesos que se entrelazan, con poca tendencia a que las células se junten entre sí formando láminas o masas, especialmente el tejido conjuntivo de células con forma estrellada o de eje con procesos que entrelazan, que se extienden, soportan y unen entre sí otros tejidos y forman ligamentos, tendones o aponeurosis. Las expresiones "degradación de la matriz extracelular" y "rotura de la matriz extracelular" son sinónimas y pueden usarse indistintamente con las expresiones "degradación del tejido conjuntivo" y "rotura del tejido conjuntivo". Un ejemplo del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular es el cartílago, que reviste la superficie del hueso en las articulaciones. Otros tejidos conjuntivos o tejidos de matriz extracelular incluyen el tejido que une las células de la piel, las células que revisten los vasos sanguíneos, y estructuras multicelulares del corazón, riñon, pulmón y otros órganos. Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" son sinónimas y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención, de una sal farmacéu icamente aceptable del mismo o de un solvato del mismo, suficiente para producir una mejoría de la afección que se está tratando cuando se administra a un paciente que sufre una enfermedad que esta mediada por MMP-13 y, opcionalmente , por otras enzimas MMP adicionales de 0 a 12.
El término " (E) " significa entgegen, y designa que la conformación alrededor del doble enlace al que se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de mayor grado, determinado de acuerdo con el sistema de clasificación de Cahn-Ingold-Prelog, en lados opuestos del doble enlace. A continuación se ilustra un doble enlace (E) por el compuesto de Fórmula (W) .
(W) , siendo los dos sustituyentes de mayor grado los grupos A y D. El término " (Z) " significa zusammen, y designa que la conformación alrededor del doble enlace a la que se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de mayor grado, determinado de acuerdo con el sistema de clasificación de Cahn- Ingold-Prelog, en el mismo lado del doble enlace. A continuación se ilustra un doble enlace (Z) por el compuesto de Fórmula (X) .
(X) , siendo los dos sustituyentes de mayor grado los grupos A y D. La expresión " seudoaromático" significa similar o que puede derivar de una sustancia parental aromática o forma tautomérica de la misma. La expresión "atmósfera inerte" significa una atmósfera que consta esencialmente de gas nitrógeno o gas argón, o mezclas de los mismos. Se apreciará que las metaloproteinasas de matriz incluyen las siguientes enzimas: MMP-1, también conocida como colagenasa intersticial, colagenasa -l o colagenasa de tipo de fibroblastos; MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa de tipo IV de 72 kDa; MM-3, también conocida como estromelisina o estromelisina- 1 ; M P-7, también conocida como matrilisina o BOMBA- 1; MMP-8, también conocida como colagenasa de neutrófilos o colagenasa de tipo polimorfonuclear ("de tipo PMN"); MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa de tipo IV de 92 kDa; MMP-10, también conocida como estromelisina-2 ; MMP-11, también conocida como estromelisina-3 ; MMP-12, también conocida como metaloelastasa; MMP-13, también conocida como colagenasa-3 ; MMP-14, también conocida como MMP-1 de tipo de membrana ( "MT" ) o MT-MMP-1; MMP-15, también conocida como MT-MMP-2; MMP-16, también conocida como MT-MMP-3; MMP-17, también conocida como MT-MMP-4; MMP-18; y MMP-19. Como se ha discutido anteriormente, un aspecto de la presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la enzima MMP-13. Un inhibidor selectivo de MMP-13, como se usa en la presente invención, es un compuesto que es = 10X más potente in vitro frente a la MMP-13 que frente al menos otra enzima metaloproteinasa de matriz tal como, por ejemplo, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 o MMP-14, o frente a TACE. Un aspecto preferido de la presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a TACE y/o MMP-1. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como formas tautoméricas , que se intercambian, por ejemplo, por medio de enolización y similares. Todas las formas tautoméricas están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen centros quirales, en cuyo caso todos sus estereoisómeros , tanto enantiómeros y diastereómeros como mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos alquenilo, que pueden existir como conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y mezclas de las mismas, están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto cis como trans, y mezclas de las mismas, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos a usar en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I son capaces de formar además sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación, sales de adición de ácidos y/o de bases. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos mono- y dicarboxílieos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil -sustituidos , ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. De esta forma, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares; véase, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J". of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la forma convencional . La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren en alguna medida de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares pero, por lo demás, las sales son equivalentes a su base libre respectiva para los fines de la presente invención. La sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas formadas con cationes metálicos, tales como cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos , o con cationes de amonio orgánicos (es decir, sustituidos) . Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen catión de sodio (Na+) , catión de potasio (K+) , catión de magnesio (Mg+Z) , catión de calcio (Ca+2) y similares. Son ejemplos de aminas orgánicas adecuadas la ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolatnina, etiléridiamina, N-metilglucamina y procaína; véase, por ejemplo, Berge y col., Supra., 1977. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada tal como un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo o una amina orgánica, para producir la sal de la forma convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en alguna medida de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, las sales son equivalentes a sus ácidos libres respectivos para los fines de la presente invención. En las composiciones y procedimientos de la presente invención pueden usarse todas estas formas, incluyendo los ácidos libres o las bases libres, las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos y tautómeros. Debe apreciarse que las realizaciones de la invención descritas anteriormente no son las únicas realizaciones de la invención. Es de esperar que todos los compuestos descritos por el género de compuestos de Fórmula I sean inhibidores de la MMP-13 y útiles para los procedimientos y composiciones de la invención. Las realizaciones de la invención incluyen todos los compuestos de Fórmula I y subseries posibles del género de compuestos de Fórmula I, que son permutaciones de combinaciones de las especies de compuestos descritas por la Fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables. En la presente invención se incorporan todas las subseries posibles de compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, y también se incorporan todas las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas permutaciones y procedimientos de uso de dichas permutaciones. La presente invención no debe limitarse a las realizaciones descritas anteriormente de forma particular, porque estas subseries de compuestos de Fórmula I son demasiado numerosas como para describirse de forma práctica en este documento . Los compuestos de la presente invención pueden formularse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y p renteral, incluyendo la administración transdérmica y rectal. Todo lo que se requiere es que un inhibidor de MMP se administre a un mamífero que sufre una enfermedad en una cantidad eficaz, que es la cantidad requerida para producir una mejoría en la enfermedad y/o los síntomas asociados con tal enfermedad. Los especialistas en la técnica reconocerán que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de Fórmula I . La formulación de los compuestos de la presente invención se describe con más detalle a continuación.
Además, las síntesis de los compuestos de la presente invención puede utilizar materiales de partida, intermedios o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Un grupo funcional reactivo puede protegerse durante las reacciones químicas usando grupos protectores que hacen que los grupos reactivos sean sustancialmente inertes en las condiciones de reacción. En una etapa de la síntesis de un compuesto de la presente invención posterior a la reacción química que requiere un grupo protector sea apropiado para la estrategia de síntesis empleada, el grupo protector puede retirarse. Véase, por ejemplo, Protect ve Groups in Organic Synthesis, 2a ed. Greene T.W. y uts P.F. John Wiley & Sons, New York, NY, 1991, que se incorpora en este documento como referencia. De esta forma, para proteger grupos amino, hidroxilo y otros grupos adecuados de reactividad relacionada, pueden utilizarse, por ejemplo, grupos protectores tales como los siguientes: grupos acilo carboxílico, tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo grupos alcoxicarbonilo, tales como etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo,- grupos ariloxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo y fenoxicarbonilo; grupos trialquil sililo, tales como trimetilsililo y t-butildimetilsililo (TBDMS) ; y grupos tales como tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, p-toluenosulfonilo y bencilo. El grupo protector puede retirarse, después de terminar la reacción sintética de interés, por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, un grupo BOC puede retirarse por acidolisis, un grupo tritilo por hidrogenolisis , TBDMS por tratamiento con iones de fluoruro, y TCEC por tratamiento con cinc. El uso de grupos protectores en la síntesis orgánica está bien dentro de la experiencia del especialista habitual. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los diversos esquemas de síntesis que se muestran a continuación. Cuando sea apropiado, a lo largo de muchos de los esquemas pueden usarse grupos protectores . Aunque se indica específicamente en ciertos esquemas, el uso y la elección apropiada de grupos protectores en bien conocido por un especialista en la técnica, y no se limita a los ejemplos específicos presentados a continuación. También se entiende que tales grupos no sólo sirven para proteger sitios químicamente reactivos, sino también para aumentar la solubilidad o cambiar de otra forma las propiedades físicas. Una buena referencia general para la preparación de grupos protectores y su desprotección es "Protective Groups in Organic Synthetis" por Theodora Green, mencionado anteriormente. Varias reacciones tales como oxidaciones y reducciones no se muestran con detalle, pero pueden realizarse por procedimientos entendidos por un especialista en la técnica. Las transformaciones generales se revisan bien en "Comprehensive Organic Transíormation" por Richard Larock, y en la serie "Compendium of Organic Synthesis Methods" (1989) publicado por Wiley- Interscience . Se apreciará que los reactivos, disolventes y materiales de partida necesarios para la preparación de los compuestos de la invención pueden adquirirse en varias fuentes comerciales o pueden prepararse fácilmente por varios procedimientos bien conocidos para una especialista habitual en la técnica de química orgánica. Además, la reacciones usadas para preparar los compuestos de la invención pueden realizarse en una amplia diversidad de condiciones que comprenden disolventes, reactivos, catalizadores, temperaturas, tiempo, atmósfera y presión. Pueden usarse muchos procedimientos diferentes para preparar los compuestos de la invención. Sin embargo, para poner en práctica la invención, que comprende compuestos, composiciones f rmacéuticas y procedimientos para prevenir o tratar pacientes con los trastornos o enfermedades mencionados anteriormente, no importa como se obtengan los compuestos. Un compuesto de Fórmula I, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse por un especialista habitual en la técnica de química orgánica adaptando diversos procedimientos sintéticos que son bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Estos procedimientos sintéticos pueden encontrarse en la bibliografía, por ejemplo, en J¾eagrents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; la serie CojTipendium of Organic Synthesic Methods (1989) por Wiley-Interscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 5a Edición por Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001) ; o el Handbook of Heterocyclic Chemistry, por Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd. Londres (1985) por nombrar algunos. Como alternativa, un especialista en la técnica puede encontrar procedimientos útiles para preparar los compuestos de la invención en la bibliografía química buscando bases de datos ampliamente disponibles, tal.es como, por ejemplo las disponibles en Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (inicialmente .Beilstein Jnformat on Systems GmbH), Frankfurt , Alemania. Las preparaciones de los compuestos de la presente invención pueden usar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que pueden adquirirse en fuentes comerciales o pueden prepararse fácilmente por la adaptación de procedimientos de las referencias o recursos citados anteriormente. Las fuentes comerciales de los materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles para preparar los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otros afiliados de Sigma-Aldrich Corporation, St . Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G. Suiza, o Lancaster Synthesis Ltd., Reino Unido. En los siguientes esquemas se ilustran síntesis típicas de los compuestos de la invención.
Esquema 1 O O II II -(COty j),,— ??? C-B-C-L2 (B) (C) (D) El Esquema 1 indica la preparación de un compuesto de Fórmula la, que es un compuesto de Fórmula I en la que Q, es X^ C(O) , Q2 es C(0)-X4 y G, , G2, R, , R2, R3, R4, n, m, y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. En el Esquema 1, un compuesto de fórmula (B) , en la que G, , R,, R2, n y X, son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (C) en la que L, es un grupo saliente útil en reacciones de acoplamiento de ácidos carboxílicos tales como, por ejemplo, OH, Cl , F, 0-C (0) C (CH3) 3, 0- (pentafluorofenilo) , imidazol-l-ilo, benzotriazol-l-ilo y similares y L2 es como se ha definido para L, o L2 es 0-RL, siendo RL metilo, etilo, tere-butilo, bencilo y similares, para dar un compuesto de fórmula (D) , que es un éster carboxílico (cuando , es 0) o una amida (cuando X, es NH) . La reacción es una reacción de acoplamiento entre un alcohol (X, es O) o una amina (X, es NH) de fórmula (B) con un ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, de fórmula (C) , que es una reacción con muchas variaciones que son bien conocidas en la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, pueden formarse ásteres carboxílieos y amidas por acoplamiento de un alcohol o amina, respectivamente, con un ácido carboxilico usando un reactivo de acoplamiento o una mezcla de reactivos tales como, por ejemplo, ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) , N, ' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , P(Ph)3 y azodicarboxilato de dietilo, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico (B0P-C1) , P0C13, Ti(Cl)4 y muchos más, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF) , dimetilformamida (DMF) , dioxano, acetato de etilo, éter etílico, acetonitrilo y similares. Los compuestos de fórmula (D) en la que L2 es 0-RL pueden desprotegerse para dar un compuesto de fórmula (D) en la que L2 es como se ha definido para L, , usando condiciones bien conocidas para convertir un éster carboxilico en un ácido carboxilico tales como, por ejemplo, saponificación con un hidróxido de álcali o de metal alcalino tal como, por ejemplo, NaOH, KOH o Mg(OH)2, hidrólisis con un ácido acuoso tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido sulfúrico acuoso, resina Amberlyst-15 acuosa, ácido clorhídrico acuoso y similares, o escisión con un ácido no acuoso o reactivo cuando L2 es 0- ( ere-butilo) o 0-bencilo tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o TFA en diclorometano, bromuro de hidrógeno en ácido acético, yoduro de trimetilsililo en diclorometano y similares. Como alternativa, cuando L2 es 0-bencilo, la desprotección puede realizarse usando condiciones de hidrogenación tales como, por ejemplo, gas hidrógeno a 344,737 kPa en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como, por ejemplo, paladio aproximadamente al 5% sobre carbono o paladio aproximadamente al 10% sobre sulfato de bario. En cualquier caso, de una forma similar a la descrita anteriormente para el acoplamiento de un compuesto de fórmula (B) con un compuesto de fórmula (C) , un compuesto de fórmula (D) se acopla con un compuesto de fórmula (E) , en la que G2, R3, R4, m y X4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, para dar un compuesto de la presente invención de Fórmula la. Una preparación alternativa de un compuesto de la presente invención de Fórmula la se indica más adelante en el Esquema 8. Los compuestos de la presente invención de Fórmulas II y III pueden prepararse por el procedimiento indicado en el Esquema 1. Además, a continuación en el Esquema 2 se indica una preparación de un compuesto de Fórmula Ib, que es un compuesto de la presente invención de Fórmula I en la que Q, es C(0)-X2, Q2 es C(0)-X4 y G,, G2, R,, R2, R3, R4, n, m y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I.
Esquema 2 O O II II -(CíRj^-C-L, + HX2— B-C~L2 (F) (G) O O -(C(Rj)R2)n C X2 B-C L2 HJ¾— (Cd^JR^-G^ (H) (E) O O ? II -(C(R1)R2) — C— B-C-X4— (C(R3)R4)m-G2 En el Esquema 2, un compuesto de fórmula (F) , en la que L, es un grupo saliente como el definido anteriormente para el Esquema 1 y G„ R2 y n son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (G) en la que L2 es como se ha definido anteriormente para el Esquema 1 y X2 y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, para dar un compuesto de fórmula (H) . La reacción es una reacción de acoplamiento entre un alcohol (X2 es 0) o una amina (X2 es NH) de fórmula (G) con un ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, de fórmula (F) , que puede realizarse usando las condiciones descritas anteriormente para el Esquema 1 para el acoplamiento de un compuesto de fórmula (B) con un compuesto de fórmula (C) . El compuesto de fórmula (H) en la que L2 es 0-RL puede desprotegerse para dar un compuesto de fórmula (D) en la que L2 es como se ha definido anteriormente para L, , usando condiciones bien conocidas para convertir un éster carboxilico en un ácido carboxilico descrito anteriormente en el Esquema 1. En cualquier caso, de una forma similar a la descrita anteriormente para el acoplamiento de un compuesto de fórmula (B) con un compuesto de fórmula (C) en el Esquema 1, un compuesto de fórmula (H) se acopla con un compuesto de fórmula (E) , en la que G2/ R3 , R , m y X4 son como se han definido para la Fórmula I, para dar un compuesto de la presente invención de fórmula Ib. Los compuestos de la presente invención de Fórmula IV pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el esquema 2. Además, a continuación en el Esquema 3 se indica una preparación de un compuesto de Fórmula Ic, que es un compuesto de la presente invención de Fórmula I en la que Q, es X,-C(0), Q2 es X3-C(0) y G], G2, Ri , R2 , R3 , R4 , n, m y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Esquema 3 (K) En el Esquema 3, un compuesto de fórmula (B) , que es como se ha descrito anteriormente para el esquema 1, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (I) , en la que L, es un grupo saliente como se- ha definido anteriormente para el Esquema 1, X3 y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I y P2 es un grupo protector de alcohol (X3 es O) o de amina (X3 es NH) tal como, por ejemplo, C(0)CH3, bencilo, trimetilsililo, tetrahidropiran-2-ilo y similares, cuando X3 es 0, o terc-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) , bencilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) y similares cuando X3 es NH, para dar un compuesto de fórmula (J) . La reacción es una reacción de acoplamiento entre un alcohol (X3 es O) o una amina (X3 es NH) de fórmula (B) con un ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, de fórmula (I) , que puede realizarse usando las condiciones descritas anteriormente para el esquema 1 para el acoplamiento de un compuesto de fórmula (B) con un compuesto de fórmula (C) . Después se desprotege un compuesto de fórmula (J) usando condiciones bien conocidas en la técnica de la química orgánica para la desprotección de alcoholes o aminas. Los procedimientos para la desprotección pueden encontrarse anteriormente y en, por ejemplo, Greene y Wuts P.G., mencionado anteriormente, 1991. Una vez que se desprotege un compuesto de fórmula (J) , se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (K) en la que L2 es un grupo saliente como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1, y R3, R4, m y G2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, de una forma similar a la descrita anteriormente en el esquema 1 para el acoplamiento de un compuesto de fórmula (B) con un compuesto de fórmula (C) , para dar un compuesto de la presente invención de fórmula Ic.
Además, a continuación en el Esquema 4 se indica una preparación de un compuesto de fórmula Id, que es un compuesto de la presente invención de Fórmula I en la que Q, es C(0)-X2, Q2 es X3-C(0) y G,, G2, R! , R2, 3, R4, n, m y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . Esquema 4 Gj — (CC 1) 2)n— C-L, + HX2— B-X3P2 - (F) (D O „ II 1) desprotección -(C(R1)R2)n-C-X -B-X3P2 ¾ (M) 2)4— C— (C(R3)R4)m— G2 (N) O O G — (C(R1)R2)n— C-X2— B-X3-C-(C(R3)R4)m-G2 M En el Esquema 4, un compuesto de fórmula (F) , que es como se ha descrito anteriormente para el esquema 2, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (L) , en la que X2, X3 y B son como se han descrito anteriormente para la Fórmula I y P2 es como se ha descrito anteriormente para el esquema 3 , para dar un compuesto de fórmula (M) . La reacción es una reacción de acoplamiento entre un alcohol (X3 es O) o una amina (X3 es NH) de fórmula (L) con un ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, de fórmula (F) , que puede realizarse usando las condiciones descritas anteriormente para el esquema 1 para el acoplamiento de un compuesto de fórmula (B) con un compuesto de Fórmula (C) . Después se desprotege un compuesto de fórmula (M) usando condiciones bien conocidas en la técnica de la química orgánica para la desprotección de alcoholes o aminas, como se ha descrito anteriormente para la desprotección de un compuesto de Fórmula (J) en el Esquema 3. Una vez que se desprotege un compuesto de fórmula (M) , se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (N) , en la que L2 es un grupo protector tal como el descrito anteriormente para el esquema 1, y R3, R4, m y G2 son como se han descrito anteriormente para la fórmula I, de una forma similar a la descrita anteriormente en el esquema 1 para el acoplamiento de un compuesto de fórmula (B) con un compuesto de fórmula (C) , para dar un compuesto de la presente invención de Fórmula Id. Además, a continuación en los Esquemas 5 y 6 se indica una preparación de un compuesto de Fórmula le, que es un compuesto de la presente invención de Fórmula I en la que Q, es X,-C(0)-X2, Q2 es X3-C(0)-X4 y G,, G2, R, , R2, R3, R4, n, m y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . El Esquema 5 indica dos preparaciones de un compuesto intermedio de fórmula (Q) y el esquema 6 indica la conversión de un compuesto de Fórmula (Q) en un compuesto de la presente invención de Fórmula le .
Esquema 5 (O) (P) HX2-B-X3P G — (0(?,)¾)?- -?-?2-?-?3?2 (L) (Q) En el Esquema 5, un compuesto de fórmula (B) , que es como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1, se deja reaccionar con fosgeno, o un derivado del mismo, tal como, por ejemplo, trifosgeno o cloroformiato de pentafluorofenilo, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, éter etílico, acetonitrilo y similares, opcionalmente en presencia de 1 a 5 equivalentes-mol de una base adecuada tal como piridina o una amina orgánica terciaria, para dar, cuando X, es 0, un compuesto de fórmula (O) en la que L3 es cloro, pentafluorofenoxi y similares y G,, R,, R2 y n son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, o, cuando X, es NH, un compuesto de fórmula (P) , en la que G, , R,, R2 y n son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Un compuesto de fórmula (0) o de fórmula (P) se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (L) , que es como se ha descrito anteriormente para el esquema 4, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, éter etílico, acetonitrilo y similares, opcionalmente en presencia de 1 a 5 equivalentes-mol de una base adecuada tal como un carbonato potásico anhidro, piridina, o una amina orgánica terciaria, para dar un compuesto de fórmula (Q) , en la que P2 es como se ha definido anteriormente para el Esquema 3 y G,, R,, R2, n, ?,, X2, B y X3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, siendo el compuesto de Fórmula (Q) un carbonato cuando X,=X2=0, un carbamato cuando X, o X2 es 0 y el otro de X, y X, es NH, o una urea cuando X, = X2 = NH. Como alternativa, un compuesto de fórmula (Q) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (R) , en la que L3 y P2 son como se han descrito anteriormente y B y X3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, o un compuesto de fórmula (S) , en la que P2 es como se ha definido anteriormente y B y X3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, con un compuesto de Fórmula (B) de una forma similar a la descrita anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (O) o (P) , respectivamente, con un compuesto de Fórmula (L) . Los compuestos de fórmulas ( ) o (S) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (L) de una forma similar a la descrita anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmulas (O) o (P) , respectivamente, a partir de un compuesto de fórmula (B) . Como se ha mencionado anteriormente, el esquema 6 indica la conversión de un compuesto de fórmula (Q) en un compuesto de la presente invención de Fórmula le. Esquema 6 5r<C(Wn-Xfí-X2-B-X3P2 G1~(C(R1)R2)r-X-?-X.-B-0-C-L, (Q) 2) fosgeno o un derivado del mismo en G1-^C(R,) 2)- ]-?- 2-B-X3-Lx4-(C(R3)R4)|ir le En el Esquema 6, un compuesto de fórmula (Q) , preparado de acuerdo con el Esquema 5 anterior, se desprotege de una forma similar a la descrita anteriormente para la desprotección de un compuesto de fórmula (M) en el esquema . Una vez que se desprotege un compuesto de fórmula (Q) , se deja reaccionar con fosgeno, o un derivado del mismo para dar, cuando X3 es 0, un compuesto de fórmula (T) , en la que L3 es como se ha descrito anteriormente para el esquema 5 y G, , Rj, R2, n, X X2, y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, o cuando X3 es NH, un compuesto de fórmula (U) , en la que G,, R,, R2, n, X,, X2 y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I . La última reacción es de una forma similar a la descrita anteriormente para el Esquema 5 para la reacción de un compuesto de fórmula (B) con fosgeno, o un derivado del mismo, para dar un compuesto de fórmula (O) o (P) , respectivamente. Un compuesto de las fórmulas (T) o (U) se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (E) , que es como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1, para dar un compuesto de la presente invención de Fórmula le. La última reacción es similar a la descrita anteriormente para el Esquema 5 para la preparación de un compuesto de fórmula (Q) a partir de un compuesto de fórmula (B) y un compuesto de fórmulas (R) o (S) , respectivamente. Además, a continuación en el Esquema 7 se indica una preparación de un compuesto de Fórmula If, que es un compuesto de la presente invención de Fórmula I en la que Q, es X!-C(0)-X2, Q2 es X3-C (O) , y G,, G2, R) , R2, R3, R,, n, m y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I.
Esquema 7 1) desprotección (Q) 2) ½-C-(C(R3)R4)m-G2 (N) En el esquema 7, un compuesto de fórmula (Q) , preparado de acuerdo con el Esquema 5, se desprotege de acuerdo con el Esquema 6, y el compuesto desprotegido se deja reaccionar mediante una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (N) , preparado de acuerdo con el Esquema 4, para dar un compuesto de Fórmula If . La secuencia de reacción de desprotección/acoplamiento se realiza de una forma similar a la desprotección/reacción de un compuesto de fórmula ( ) con un compuesto de fórmula (N) como se ha descrito para el Esquema 4. Los compuestos de la presente invención de Fórmula V pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del Esquema 7. Además, a continuación en el Esquema 8 se indica una preparación de un compuesto de Fórmula la, que es un compuesto de la presente invención de Fórmula I en la que Q! es X]-C(0), Q2 es C(0)-X3 y G,, G2, Rlf R2, R3, R4 , n, m y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I .
Esquema 8 (V) (W) 1) desprotección (X) En el esquema 8, un compuesto de fórmula (V) , en la que L, es como se ha descrito anteriormente para el Esquema 1 y G1# R), R2 y n son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula ( ) en la que P2 es como se ha descrito anteriormente para el Esquema 3 y X, , X4 y B son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, para dar un compuesto de fórmula (X) . La reacción se realiza en un disolvente tal como, por ejemplo, THF, isopropanol, éter etílico, diclorometano, DMF, dimetilsulfóxido (DMSO) , acetonitrilo, acetona y similares, opcionalmente en presencia de 1 a 4 equivalentes-mol de una base adecuada tal como, por ejemplo, n-butil litio, una amina orgánica terciaria, piridina, carbonato sódico, terc-butóxido potásico, hidruro sódico y similares. Un compuesto de fórmula (X) se desprotege de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Esquema 3 para la desprotección de un compuesto de fórmula (J) y el intermedio desprotegido se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (Y) , en la que es como se ha definido anteriormente para el Esquema 1 y R3, R4, m y G2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I, para dar un compuesto de la presente invención de Fórmula la. La secuencia de reacción de desprotección/acoplamiento se realiza de una forma similar a desprotección/reacción de un compuesto de fórmula (M) con un compuesto de fórmula (N) como se ha descrito para el Esquema 4. La estrategia sintética empleada en el Esquema 8 también puede adaptarse para la preparación de compuestos de la presente invención de Fórmulas Ib y Ic. Los compuestos de la presente invención de Fórmulas II y III pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento del Esquema 8.
Los siguientes ejemplos detallados ilustran adicionalmente la síntesis de compuestos típicos de la invención de Fórmula I . Los ejemplos son solamente representativos y no deben considerarse como limitantes de la invención en ningún aspecto.
Los siguientes materiales de partida específicos pueden prepararse usando procedimientos bibliográficos, de acuerdo con las siguientes referencias. Para la preparación .de ácido 3-metoxi-2 , 5-tiofenodicarboxílico (Ejemplos 3 y 4) , véase Chem. Ber. , 1954; 87 : 841. Para la preparación de ácido 2 , 4-tiofenocarboxílico (Ejemplos 5 y 6) , véase Org. Prep. Proc. Int., 1971; 3:295. Para la preparación de ácido N-metil-2 , 4 -pirroldicarboxílico (Ejemplos 7 y 8) , v ase Chem. Ber. , 1970; 103:3196. Para la preparación de 1 , 3 -diisopropil -2 -bencilisourea (Ejemplo 9), véase Liebígs Ann. Chem., 1965; 685:161. Para la preparación de ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplos 10 y 12), véase Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci., 1984; 33:2338. Para la preparación de éster metílico del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 14) , véase J. Am. Chem. Soc, 1951; 73:3812. Para la preparación de ácido 5-metil -4 -nitro- tiofeno-2 -carboxílico (Ejemplos 9, 15 y 16), véase J. Chem. Soc, 1980; Perk 2:1331. EJEMPLO 1 Di - 1 , 3 -benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido tiofeno-2,5-dicarboxílico Se añadió carbonato de cesio (4,7 g, 14,4 mmol) a una solución agitada de ácido 2 , 5 -tiofenodicarboxílico en dimetilformamida (35 mi) en una atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió una solución de cloruro de 3 , 4-metilenodioxilbencilo en diclorometano (3,7 mi, 14,3 mmol) . Después de 24 horas, la mezcla se agitó en agua (150 mi) y se acidificó con HCl acuoso diluido. Después de varias horas, el precipitado se retiró por filtración, se aclaró con agua y se secó, produciendo 0,6 g de di-1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil éster del ácido tiofeno-2 , 5-dicarboxílico . La recristalización de una muestra en etanol dio el producto con un p.f. de 141-148 °C. EJEMPLO 2 Bis- [ (1, 3 -benzodioxol- 5- ilraetil) -amida] del ácido tiofeno-2,5-carboxílico Se añadió una solución de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmol) a una solución agitada del ácido 2,5-tiofeno-dicarboxílico (0,5 g, 3,0 mmol) en dimetilformamida (25 mi) en una atmósfera inerte y la mezcla se calentó de 55°C a 60°C. Después de 30 minutos, la mezcla se dejó enfriar y se añadió piperonilamina (1,05 g, 6,7 mmol) . La mezcla se calentó de nuevo de 55°C a 60°C. Después de 3 horas, la mezcla se dejó enfriar y se vertió en agua (250 mi) y la mezcla acuosa se agitó. Después de varias horas, el precipitado se retiró por filtración, se aclaró con agua y se secó, produciendo 1,2 g de bis- [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida] del ácido tiofeno-2,5-dicarboxílico . La recristalización de una muestra en etanol dio el producto con un p.f. de 207-209°C.
EJEMPLO 3 Di-i, 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 3 -metoxi-tiofeno-2 , 5-dicarboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento del Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (0,8 g, 4,8 mmol) , ácido 3-metoxi-2 , 5-tiofeno-dicarboxílico (0,4 g, 2,0 mmol) y alcohol de piperonilo (0,62 g, 4,0 mmol). La acidificación de la mezcla de tratamiento acuosa con ácido clorhídrico antes de la filtración produjo 0,8 g de di-1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 3 -metoxi-tiofeno-2 , 5-dicarboxílico. La recristalización de una muestra en acetonitrilo dio el producto con un p.f. de 153-155°C. EJEMPLO 4 Bis- [ (1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil ) -amida] del ácido 3-metoxi-tiofeno-2 , 5-dicarboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (1,0 g, 6,2 mmol), ácido 3 -metoxi-2 , 5-tiofenodicarboxílico (0,5 g, 2,5 mmol) y piperonilamina (0,85 g, 5,6 mmol) produciendo 1,05 g de bis- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida] del ácido 3 -metoxi -tiofeno-2 , 5-dicarboxílico. La recristalización de una muestra en dimetilformamida dio el producto con un p.f. de 191-195°C. EJEMPLO 5 Di - 1 , 3 -benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido tiofeno-2,4-dicarboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (1,1 g, 6,8 mmol), ácido 2,4-tiofeno-dicarboxílico (0,5 g, 2,9 mmol) y alcohol de piperonilo (0,45 g, 2,9 mmol) . La acidificación de la mezcla de tratamiento acuosa con ácido clorhídrico antes de la filtración produjo 0,71 g de di-1, 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido tiofeno-2,4-dicarboxílico . La recristalización de una muestra en metanol seguida de trituración en acetato de etilo y después en éter y el secado dio el producto con un p . f . de 164-165°C. EJEMPLO 6 Bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida] del ácido tiofeno-2,4-dicarboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmol) , ácido 2,4-tiofeno-dicarboxílico (0,5 g, 3,0 mmol) y piperonilamina (1,05 g, 6,7 mmol), proporcionando 1,2 g de bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida] del ácido tiofeno-2 , 4 -dicarboxílico . La recristalización de una muestra en etanol dio el producto con un p.f. de 174-175°C. EJEMPLO 7 Di -1, 3 -benzodioxol -5-ilmetil éster del ácido 1-metil-lH-pirrol-2 , 4 -dicarboxílico Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1,3 g, 8,0 mmol) a una solución agitada del ácido N-metil-2 , 4-pirrol-dicarboxílico (0,6 g, 3,5 mmol) en dimetilformamida (6 mi) en una atmósfera inerte y se calentó a 40°C. Después de 30 minutos, la mezcla se dejó enfriar y se añadió alcohol de piperonilo (1,1 g, 7,1 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas, después se vertió en agua (100 mi) , se agitó y se acidificó con HC1 4 N. La mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (60 mi) y los extractos reunidos se lavaron sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso 0,5 M y salmuera saturada y después se secaron sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de acetonitrilo caliente, se enfrió y se filtró. El filtrado se llevó a sequedad a presión reducida y el producto residual (0,9 g) se cromatografió sobre una columna de gel de sílice a presión de nitrógeno, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 2:3. La evaporación de las fracciones apropiadas y el secado produjeron di-1, 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 1-metil-lH-pirrol-2 , 4 -dicarboxílico; p.f. 103-110°C. EJEMPLO 8 Bis- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida] del ácido 1-metil-lH-pirrol-2 , 4-dicarboxílico El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para . el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmol) , ácido N-metil-2 , 4 -pirroldicarboxílico (0,5 g, 3,0 mmol) y piperonilamina (1,1 g, 7, 3 mmol) , produciendo 1, 1 g de bis- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida] del ácido 1-metil-lH-pirrol -2, 4 -dicarboxílico. La recristalización de una muestra a partir de acetonitrilo dio el producto con un p.f'..' de 147 -152 °C. EJEMPLO 9 Ester bencílico del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2-carboxílico Etapa 1: éster bencílico del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico Una mezcla del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2 -carboxílico (1,0 g, 5,3 mmol) y 1 , 3-diisopropil-2-bencilisourea (1,54 g, 6,4 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se agitó en una atmósfera inerte y se calentó a reflujo. Después de 48 horas, la mezcla se enfrió, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró en éter dietílico y se enfrió. El precipitado se retiró por filtración y se aclaró con éter frío. El filtrado y los lavados se reunieron y se sometieron a evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y la solución se filtró a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con más acetato de etilo. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria a sequedad a presión reducida, produciendo 1,2 g de éster bencílico del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2 -carboxílico . Una muestra se cromatografió sobre gel de sílice en éter/éter de petróleo 1:1 y después se recristalizó en etanol, dando el producto con un p.f. de 57-58°C. Etapa 2: éster bencílico del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico Se añadió esponja de níquel (humedecida con 0,6 g de agua) a una solución de éster bencílico del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2 -carboxílico (0,93 g, 3,4 mmol) , preparado como se ha descrito en la Etapa 1 anterior, en tetrahidrofurano (50 mi) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de 344,737 kPa. Después de un tiempo de reacción de 2 , 4 horas, la presión se liberó y la mezcla se filtró. La suspensión se aclaró con tetrahidrofurano y el filtrado se destiló del disolvente a presión reducida, dejando 0,9 g de éster bencílico del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico en forma de un aceite. Etapa 3: éster bencílico del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2 -carboxílico Se añadió cloruro de fenilacetilo (0,26 g, 1,7 mmol) a una solución agitada de éster bencílico del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2 -carboxílico (0,4 g, 1,6 mmol), preparado como se ha descrito anteriormente en la Etapa 2, y diisopropiletilamina (0,26 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) en una atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con agua (100 mi) y se acidificó con HC1 acuoso. El precipitado se retiró por filtración, se aclaró con agua, después con etanol y después con éter y se secó, produciendo 0,3 g de éster bencílico del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2- carboxílico. La recristalización de una muestra en acetonitrilo dio el producto con un p.f . de 173- 17 °C. EJEMPLO 10 Bencilamida del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2- carboxílico Etapa 1: ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2-carboxílico Se añadió diisopropiletilamina (3,33 g, 25,8 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato del ácido 5-metil-4-amino- tiofeno-2 -carboxílico (1,4 g, 7,0 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) en una atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se añadió cloruro de fenilacetilo (1,1 g, 7,2 mmol). Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua (200 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido. Después de 12 horas, el precipitado se retiró por filtración, se aclaró con agua y se secó, produciendo 1,5 g de ácido 5-metil-4- fenilacetilamino-tiofeno-2 -carboxílico. La recristalización de una muestra en acetonitrilo dio el producto con un p.f. de 249- 250°C. Etapa 2: bencilamida del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino- tiofeno-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (0,26 g, 1,7 mmol) , ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2 -carboxílico de la Etapa 1 (0,29 g, 1,1 mmol) y bencilamina (0,11 g, 1,1 mmol) . La acidificación de la mezcla de tratamiento acuosa con ácido clorhídrico diluido antes de la filtración produjo 0,37 g de bencilamida del ácido 5-metil-4-fenetilacetilamino-tiofeno-2 -carboxílico. Una muestra del producto bruto se agitó en KHC03 acuoso 2 M durante varias horas, se retiró por filtración, se aclaró con agua, se secó y se recristalizó en acetonitrilo, dando el producto con un p.f. de 167-170°C. EJEMPLO 11 1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (0,26 g, 1,7 mmol), ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2 -carboxílico del Ejemplo 10, Etapa 1 (0,3 g, 1,1 mmol) y alcohol de piperonilo (0,17 g, 1,1 mmol). La acidificación de la mezcla de tratamiento acuosa con ácido clorhídrico diluido antes de la filtración produjo 0,33 g de 1,3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2 -carboxílico. Una muestra del producto se agitó en KHC03 acuoso 2 M durante varias horas, se retiró por filtración, se aclaró con agua y se secó, dando el producto con un p.f . de 191-195°C. EJEMPLO 12 ( 1 , 3 -Benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tiofeno-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, usando carbonildiimidazol (0,26 g, 1,7 mmol) , ácido 5-metil-4-fenilacetilamino-tioferio-2-carboxílico del Ejemplo 10, Etapa 1 (0,3 g, 1,1 mmol) y piperonil amina (0,17 g, 1,1 mmol), produciendo 0,43 g de (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5 -metil-4 -fenilacetilamino-tiofeno-2-carboxílico . Una muestra del producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. La evaporación del efluente a presión reducida dio el producto con un p.f. de 138 -140 °C.
EJEMPLO 13 Éster bencílico del ácido 4- (3 -bencil -ureido) -5-metil-tiofeno-2-carboxílico Se añadió isocianato de bencilo (0,29 g, 2,2 mmol) a una solución agitada de éster bencílico del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2 -carboxilico del Ejemplo 9, Etapa 2 (0,5 g, 2,0 mmol), en tolueno (10-15 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. Después de 20 minutos, la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos, se dejó enfriar y después se diluyó con un volumen igual de éter dietílico. Después de 10 minutos, el precipitado se retiró por filtración, se aclaró con éter y se secó, produciendo 0,5 g de éster bencílico del ácido 4-(3-bencil-ureido) -5-metil -tiofeno-2-carboxílico, p.f. 208-209°C. EJEMPLO 14 Bencilamida del ácido 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiofeno-2-carboxílico Etapa 1: 5-metil-4- (3-bencil-ureido) -tiofeno-2-carboxílico Se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido potásico (16 mi) a una solución agitada de éster metílico del ácido 5-metil-4- (3-bencil-ureido) -tiofeno-2-carboxílico de la Etapa 2 del Ejemplo 16 mostrado más adelante (0,4 g, 1,3 mmol) en metanol caliente (4 mi) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua (100 mi) y se acidificó con HCl acuoso. El precipitado se retiró por filtración, se aclaró con agua, después con etanol y después con éter y se secó, produciendo 0,29 g de ácido 5-metil-4- (3-bencil-ureido) -tiofeno-2-carboxílico; p.f. 259-260"C. Etapa 2: Bencilamida del ácido 4- (3-bencil-ureido) -5 -metil-tiofeno-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (0,24 g, 1,7 mmol), ácido 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiofeno-2-carboxílico de la Etapa 3 {0,27 g, 0,9 mmol) y bencilamina (0,1 g, 0,9 mmol), produciendo 0,33 g de bencilamida del ácido 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiofeno-2-carboxílico. Una muestra del producto bruto se agitó en KHC03 acuoso 2 M durante varias horas, se retiró por filtración, se aclaró con agua, se secó y se recristalizó en metanol, dando el producto con un p.f . de 180-181eC.
EJEMPLO 15a 1 , 3 -Benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 4- (3 -bencil -ureido) -5-metil-tiofeno-2-carboxílico Etapa 1: 1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (0,75 g, 4,3 mmol) , ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico (0,6 g, 3,2 mmol) y alcohol de piperonilo (0,5 g, 3,3 mmol), produciendo 0,8 g, de 1, 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico . Una muestra del producto se trituró en etanol, se enfrió, se filtró y se secó, dando el producto con un p.f . de 78-79°C. Etapa 2: 1 , 3 -Benzodioxol -5 - ilmetil éster del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico Se añadió esponja de niquel (humedecida con 0,5 g de agua) a una solución de 1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico (0,55 g, 1,7 mmol) de la Etapa 1 en tetrahidrofurano (100 mi) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de 344,737 kPa . Después de un tiempo de reacción de 2,79 horas, la presión se liberó y la mezcla se filtró. La suspensión se lavó con tetrahidrofurano y el filtrado se destiló del disolvente a presión reducida, produciendo un residuo cristalino. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró, produciendo 1, 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil -4 -amino-tiofeno-2 -carboxílico . La cromatografía sobre gel de sílice en acetato de etilo, después de la evaporación del efluente a presión reducida, dio 0,14 g de 1, 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico. Etapa 3: 1, 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiofeno-2-carboxílico Se disolvió 1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico de la Etapa 2 (0,15 g, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano caliente (6-8 mi) en una atmósfera inerte, se agitó y se trató con isocianato de bencilo (0,07 g, 0,5 mmol) . Después de 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter dietílico (50 mi) . Después de una hora más, el precipitado se retiró por filtración, se aclaró con éter y se secó, produciendo 0,14 g de 1 , 3 -benzodioxol -5-ilmetil éster del ácido 4- ( 3 -bencil -ureido) -5-metil-tiofeno-2-carboxílico; p.f. 216-217°C. EJEMPLO 15b (1 , 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 4 - (3 -bencil -ureido) -5 -metil-tiofeno-2 -carboxílico Etapa 1: (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) amida del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 usando carbonildiimidazol (0,7 g, 4,3 mmol) , ácido 5 -metil -4 -nitro-tiofeno-2 -carboxílico (0,6 g, 3,2 mmol) y piperonil amina (0,5 g, 3,3 mmol) . La acidificación de la mezcla de tratamiento acuosa con ácido clorhídrico diluido antes de la filtración produjo 1 g de (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2 -carboxílico . Se disolvió una muestra en acetato de etilo y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, dando (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico; p.f. 181-183°C. Etapa 2: (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2 -carboxílico Se añadió esponja de níquel (humedecida con 0,7 g de agua) a una solución de (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5-metil-4 -nitro-tiofeno-2-carboxílico (0,72 g, 2,2 mmol) en metaño1 (50 mi) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de 344,737 kPa . Después de un tiempo de reacción de 1,77 horas, la presión se liberó y la mezcla se filtró. La suspensión se aclaró con metanol y el filtrado se destiló del disolvente a presión reducida, produciendo 0,6 g de (1, 3 rbenzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico en forma de un aceite. Etapa 3 : (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 4- (3-bencil- ureido) -5-metil-tiofeno-2 -carboxílico Una mezcla de (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2 -carboxílico de la etapa 2 (0,6 g, 2,1 mmol) e isocianato de bencilo (0,28 g, 2,1 mmol) en 1,4 -dioxano (100 mi) se agitó en una atmósfera inerte y se calentó a reflujo. nte una ró, ido Se un -2- carboxílico Etapa 1: éster metílico del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2- carboxílico Se añadió esponja de níquel (humedecida con 1,0 g de agua) a una solución de éster metílico del ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico (1,79 g, 8,9 mmol) en metanol (50 mi) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de 344,737 kPa . Después de un tiempo de reacción de 25 horas, la presión se liberó y la mezcla se filtró. La suspensión se aclaró con metanol y el filtrado se destiló del disolvente a presión reducida, produciendo 1,5 g de éster metílico del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2-carboxílico . Se disolvió una muestra en acetato de etilo y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. La evaporación del efluente a presión reducida dio el producto con un p.f. de 90-91°C. Etapa 2: éster metílico del ácido 5-metil-4- (3-bencil-ureido) -tiofeno-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13 usando isocianato de bencilo (0,4 g, 3,2 mmol) y éster metílico del ácido 5-metil-4-amino-tiofeno-2 -carboxílico de la Etapa 1, produciendo 0,77 g de éster metílico del ácido 5-metil-4- (3-bencil-ureido) -tiofeno-2-carboxílico. La recristalización de una muestra en acetonitrilo dio el producto con un p.f . de 185-187°C. EJEMPLO.17 3 - ( 3 -Me il -but -2 -eriilcarbamoil ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1iazol - 5 - il éster del ácido [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico Etapa (a): Preparación ae 3- (3-metil-but-2-en-l-il) aminocarbonil-2 , 5-tiazolidinodiona A una solución agitada de solución parcial de 2,5-tiazolidinodiona (0,010 mol) en tetrahidrofurano (THF) se añade (3-metil-but-2-en-l-il) -isocianato puro (o una solución en diclorometano o THF) (0,010 mol) preparado dejando (3-metil-but-2-en-l-il) amina con 0,33 equivalentes-mol de trifosgeno en diclorometano opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria o piridina y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por cromatografía de capa fina (TLC) o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) . Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla (u opcionalmente, el residuo que se obtiene después de la primera retirada por evaporación rotatoria del disolvente de reacción) se reparte entre acetato de etilo y un exceso de ácido clorhídrico aproximadamente 0,1 M. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando 3- (3-metil-but-2-en-l-il) aminocarbonil -2 , 5-tiazolidinodiona, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (b) : Preparación de 3-acetil-l- ( terc-butoxicarbonil) -indol A una solución agitada de 3 -acetilindol (0,01 mol) en THF se le añade (BOC)20 (0,01 mol) y una base de amina terciaria (0,01 mol) y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla (u opcionalmente el residuo que se obtiene después de la primera retirada por evaporación rotatoria del disolvente de reacción) se reparte entre acetato de etilo y un exceso de hidróxido sódico aproximadamente 0,1 M. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando 3-acetil-l-( terc-butoxicarbonil) -indol , que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (c) : Preparación de 3 -bromoacetil-.l- ( terc-butoxicarbonil) -indol A una solución agitada de 3 -acetil-1- ( erc-butoxicarbonil) -indol, que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (b) anterior, (0,01 mol) , en THF a una temperatura de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 25 °C se le añade bromo (0,01 mol) y la mezcla se agita de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla (u opcionalmente el residuo que se obtiene después de una primera retirada por evaporación rotatoria del disolvente de reacción) se reparte entre acetato de etilo y un exceso de una solución acuosa de bisulfito sódico o una solución acuosa de tiosulfato sódico. La capa orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando 3 -bromoacetil-1- ( tere-butoxicarbonilo) -indol , que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (d) : Preparación de 3-azidoacetil-1- ( terc-butoxicarbonil) -indol A una solución agitada de 3 -bromoacetil-1- ( terc-butoxicarbonil) -indol , que puede prepararse como se ha descrito en la etapa (c) anterior (0,01 mol), en THF se le añade una solución o suspensión de azida sódica (0,01 a 0,05 mol) en THF, que opcionalmente contiene del 0% al 50% de agua o metanol y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla (u opcionalmente el residuo que se obtiene después de retirar por evaporación rotatoria el disolvente de reacción) se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando 3-azidoacetil-l- ( terc-butoxicarbonil) -indol , que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (e) . Preparación de 3 - aminoace t i 1 - 1 -( terc-butoxicarbonil) -indol A una solución agitada de 3 -azidoacetil-1- ( erc-butoxicarbonil) -indol (0,01 mol), que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (d) anterior, en THF se le añade un agente reductor tal como, por ejemplo, una cantidad catalítica (0,0001 a 0,001 mol) de un catalizador de hidrogenolisis tal como, por ejemplo, paladio al 10% sobre carbono y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica a aproximadamente 517,11 kPa. (Como alternativa, pueden usarse otros agentes reductores tales como hidruro de litio y aluminio. Las condiciones de tratamiento de la reacción pueden modificarse de acuerdo con la reacción de reducción empleada) . El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla se filtra, opcionalmente a través de un adyuvante de filtro tal como, por ejemplo, CELITE (Celite Products Company, Los Angeles, California) y la torta de filtro se lava con más disolvente (THF) . El filtrado y los lavados se someten a evaporación rotatoria dando 3 -aminoacetil-1- (terc-butoxicarbonil) -indol, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Como alternativa, puede disolverse 3-aminoacetil-l- (terc-butoxicarbonil) -indol en éter etílico, que opcionalmente contiene cantidades minoritarias (es decir, <50% v/v) de THF y se añade 1 equivalente mol de una solución de cloruro de hidrógeno en éter etílico o ácido clorhídrico concentrado. El clorhidrato de 3-aminocetil-l- ( terc-butoxicarbonil) -indol sólido que precipita, o si precipita poco o nada de sólido, el clorhidrato de 3 -aminoacetil-1- (terc-butoxicarbonil) -indol obtenido tras la evaporación rotatoria de la mezcla puede purificarse, si es necesario o se desea, por cristalización. Etapa (f) : Preparación de isocianato de 2- (1- ere- butoxicarbonil ) -indo:í'-3-il) -2 -oxo-etilo Una solución agitada de 3-aminoacetil-l- ( tere- butoxicarbonil) -indol (0,01 mmol) , que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (e) anterior, opcionalmente en presencia 5 de 1 a 3 equivalentes-mol de una base volátil (es decir, con un punto de ebullición <150°C) no nucleófila tal como, por ejemplo, una amina orgánica terciaria o piridina volátil, o una base ^ sólida no nucleófila tal como, por ejemplo, hidruro sódico, o clorhidrato de 3-aminoacetil-l- ( terc-butoxicarbonil) -indol, que 10 puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (e) anterior (0,01 mol), opcionalmente en presencia de 2 a 4 equivalentes-mol de dichas bases no nucleófilas, en un disolvente tal como diclorometano o acetato de etilo, se agita. Se añade un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, 1 equivalente mol de fosgeno ó 15 0,33 equivalentes-mol de trifosgeno. Después de agitar durante de 10 minutos a aproximadamente 24 horas, la mezcla se diluye con hasta un volumen igual de un diluyente tal como éter dietílico o acetato de etilo (el diluyente preferido es éter dietílico) y cualquier precipitado se retira por filtración. La torta de 20 filtro se lava con más diluyente. El filtrado y los lavados se ^ combinan y se someten a evaporación rotatoria, dando isocianato de 2 - (1- erc-butoxicarbonil -indol -3 -il) -2 -oxo-etilo, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por destilación al vacío . 25 Etapa (g) : Preparación de [3 - ( 3 -metil -but -2 -en- 1- il) aminocarbonil-2 , 3-dihidrotiazol-2-on-5-il] éster del ácido 2- [1- ( terc-butoxicarbonil) -indol-3-il) -2-oxo-etil] carbámico A una solución agitada de 3- (3-metil-but-2-en-l-il) aminocarbonil -2 , -tiazolidinodiona (0,01 mol), que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (a) anterior, en un disolvente tal como, por ejemplo, THF se le añade 1 equivalente mol de una base no nucleófila tal como la descrita en la Etapa (f) anterior, preferiblemente hidruro sódico, y la mezcla se agita durante 1 minuto a aproximadamente 1 hora. A la mezcla se le añade una solución de isocianato de 2- (1- terc-butoxicarbonil-indol-3-il) -2-oxo-etilo (0,01 mol), que puede prepararse como se describe en la Etapa (f) anterior, en un disolvente tal como, por ejemplo, THF. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua, u opcionalmente la mezcla se somete primero a evaporación rotatoria y, de esta forma, el residuo se reparte. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 0,01 M, agua y salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La mezcla se somete a evaporación rotatoria, dando [3- (3-metil-but-2-en-l-il) aminocarbonil -2 , 3 -dihidrotiazol-2-on-5-il] éster del ácido 2- [1- (terc-butoxicarbonil) -indol-3-il) -2-oxo-etil] carbámico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (h) : Preparación de 3- (3-metil-but-2-enilcarbonil) -2-oxo-2, 3 -dihidro-tiazol-5-il-éster del ácido [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico A una solución agitada de [3- (3-metil-but-2-en-l-il) aminocarbonil-2 , 4-tiazolidinodiona-5-il] -éster del ácido 2- [1- ( terc-butoxicarbonil ) -indol-3-il) -2-oxo-etil] carbámico (0, 01 mol) , que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (g) anterior, en diclorometano o éter dietílico se le añade un exceso de gas cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacetico y la mezcla se agita de 1 minuto a aproximadamente 24 horas. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua, u opcionalmente la mezcla se somete a evaporación rotatoria y, de esta forma, el residuo se reparte. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando 3- (3-metil-but-2-enilcarbamoil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-tiazol-5-il éster del ácido [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. EJEMPLO 18 5- (2-Naftalen-2-il-etilcarbamoil) -4-fenil-tiazol-2-il éster del ácido 3-metoxi-cicloperttilmetilcarboxílico Etapa (a) : Preparación de éster bencílico del ácido tiocarbámico A una solución agitada de 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol (0,01 mol) en THF se le añade bencilóxido sódico (0,01 mol) y la mezcla se agita de 1 minuto a aproximadamente 24 horas. A la mezcla se le añade gas amoniaco y la mezcla se agita a presión atmosférica o se agita a una presión comprendida entre la presión atmosférica y aproximadamente 517,11 kPa . El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. (Como alternativa, los grupos salientes de imidazolilo pueden activarse primero (secuencialmente) por sulfonilación sobre nitrógeno por pretratamiento antes de capa desplazamiento con un reactivo de sulfonilación adecuado tal como cloruro de trifluorometanosulfonilo o cloruro de para-toluenosulfonilo . Esto permite el desplazamiento de imidazolilo en condiciones de reacción menos rigurosas) . Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua u opcionalmente la mezcla se somete primero a evaporación rotatoria y, de esta forma, se reparte el residuo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando éster bencílico del ácido tiocarbámico que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización . Etapa (b) : Preparación de éster etílico del ácido 2-benciloxi-4-fenil-tiazol -5-carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido benzoilacético (0,01 mol) en un disolvente tal como, por ejemplo, cloroformo se le añade N-bromosuccinimida (NBS, 0,01 mol) y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de éster etílico del ácido benzoil -bromoacético, se añade acetato de etilo y la mezcla se somete a evaporación rotatoria para retirar el cloroformo. A la mezcla de acetato de etilo resultante se le añade éster bencílico del ácido tiocarbámico, que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (a) anterior, y una base adecuada no nucleófila tal como las descritas en el Ejemplo 17 anterior y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la reacción se lava con ácido clorhídrico 0,01 M, agua y salmuera y se seca sobre sulfato sódico, la mezcla se somete a evaporación rotatoria, dando éster etílico del ácido 2-benciloxi-4-fenil-tiazol-5-carboxílico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (c) : Preparación de éster etílico del ácido 4-fenil-tiazol-2 -ona-5-carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 2-benciloxi-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (0,01 mol) en un disolvente tal como THF se le añade un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a una presión comprendida entre la presión atmosférica y aproximadamente 517,11 kPa. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del producto deseado, la mezcla se somete a evaporación rotatoria, dando éster etílico del ácido 4-fenil-tiazol-2-ona-5-carboxílico, que puede purificarse si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Como alternativa, a una solución agitada de éster etílico del ácido 2-benciloxi-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (0,01 mol) en un disolvente tal como diclorometano se le añade un reactivo de escisión de éter adecuado tal como tribromuro de boro y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla se lava con bicarbonato sódico 0,01 M, agua y salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La mezcla se somete a evaporación rotatoria, dando éster etílico del ácido 4-fenil-tiazol-2-ona-5-carboxílico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización . Etapa (d) : Preparación de éster etílico del ácido (±)-2-(3-metoxiciclopentilmetilcarboxi) -4 - fenil-tiazol -5-carboxílico A una solución agitada del éster etílico del ácido 4-fenil-tiazol-2-ona-5-carboxílico (0,01 mol), que puede prepararse como se ha descrito anteriormente en la Etapa (c) , en un disolvente tal como THF, se le añade una base no nucleófila adecuada tal como las descritas anteriormente en el Ejemplo 17, seguido de la adición de cloruro de (±) -3 -metoxiciclopentilmetilcarbonilo y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del producto deseado, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico ?'.?? . La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La mezcla se somete a evaporación rotatoria dando éster etílico del ácido (±)-2-(3-metoxiciclopentilmetilcarboxi) -4-fenil-tiazol-5-carboxílico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (e) : Preparación del ácido ( + ) -2- (3-metoxiciclopentilmetilcarboxi) -4-fenil-tiazol -5-carboxílico A una solución agitada del éster etílico del ácido (±) -2- (3-metoxiciclopentilmetilcarboxi) -4-fenil-tiazol-5-carboxílico (0,01 mol) , que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (d) anterior, en un disolvente tal como etanol , etanol acuoso o THF-etanol, se le añade una solución de hidróxido potásico en etanol a una concentración de 1 M a aproximadamente 2 M y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del producto deseado, la mezcla se somete a evaporación rotatoria para eliminar la mayor parte de los disolventes orgánicos y la mezcla concentrada se lava con acetato de etilo. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 y el producto que precipita se retira por filtración, dando ácido (±) -2- ( 3 -metoxiciclopentilmetilcarboxi ) -4-fenil-tiazol-5-carboxílico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (f) : 5- (2-naftalen-2-il-etilcarbamoil) -4-fenil-tiazol-2-il éster del ácido 3 -metoxi-ciclopentilmetilcarboxílico A una solución agitada del ácido (±)-2-(3-metoxiciclopentilmetilcarboxi) -4-fenil-tiazol-5-carboxílico (0, 01 mol) , que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (e) anterior, en un disolvente tal como THF, se le añade 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agita durante 10 minutos a aproximadamente 24 horas. A esta mezcla se le añade naft-2-iletilamina (0,01 mol) y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del producto deseado, la mezcla se somete a evaporación rotatoria. El residuo se reparte entre acetato de etilo e hidróxido sódico 0,01 M y la capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La mezcla se somete a evaporación rotatoria, dando 5- (2 -naftalen-2 - il -etilcarbamoil) -4-fenil-tiazol-2-il éster del ácido 3-metoxi-ciclopentilmetilcarboxílico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Como alternativa, el ácido (±)-2-(3-metoxiciclopentilmetilcarboxi) -4-fenil-tiazol-5-carboxílico y naft-2-iletil amina pueden combinarse en un disolvente tal como THF y añadirse un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) , dando el compuesto del título. Como alternativa, especialmente en el caso en el que el ácido carboxilico o amina de partida sea poco soluble en disolventes no polares tales como THF, la reacción puede realizarse en disolventes orgánicos acuosos usando un reactivo de acoplamiento de carbodiimida soluble en agua.
EJEMPLO 19 5-Cloro-tiofen-2-ilmetil éster del ácido (E) -5- (2 , 2-difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 , 4-dioxo-tiazolidina-3-carboxílico Etapa (a): Preparación de 2,4-dimetoxitiazol A una solución agitada de 2 , 4-tiazolidinodiona (0,01 mol) en un disolvente tal como THF se le añaden de 2 a 4 equivalentes-mol de una base no nucleófila tal como hidruro sódico o LDA seguido de yoduro de metilo y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del producto deseado, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando 2,4-dimetoxitiazol, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (b) : Preparación de 2 , 4-dimetoxitiazol-5-carboxaldehído A una solución agitada de 2,4-dimetoxitiazol (0,01 mol) , que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (a) anterior, en diclorometano, se le añade N-fenil-N-metilformamida (0,01 mol) y oxicloruro de fósforo (P0C13, 0,01 mol) u opcionalmente fosgeno o anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico en lugar de P0C13 y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria, dando 2,4-dimetoxitiazol-5-carboxaldehído, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (c) : Preparación de (£) -5- (2, 2-difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 -metoxi-4 , 5-dihidro-tiazolin- -ona A una solución agitada de 2, 4-dimetoxitiazol-5-carboxaldehído (0,01 mol), que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (b) anterior, en un disolvente tal como diclorometano, se le añade tribromuro de fósforo u otro reactivo de escisión de éter adecuado y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del correspondiente 2 , 4-tiazolidindiona-5-carboxaldehído, la reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se somete a evaporación rotatoria. El residuo se disuelve en THF y se añade 1 equivalente mol de una base no nucleófila adecuada como las descritas anteriormente en el Ejemplo 17, seguido de 1 equivalente mol de yoduro de metilo. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del correspondiente 2 -metoxi-4 , 5-dihidro-tiazolin-4-ona-5-carboxaldeh£do, la mezcla se reparte y se trata como se ha descrito anteriormente. El residuo resultante se disuelve en THF y se añade 1 equivalente mol de una base no nucleófila adecuada como las descritas anteriormente en el Ejemplo 17, seguido de 1 equivalente mol de cloruro de 2,2-difluoro-hex-5-inoílo y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente de producto deseado, la reacción se reparte y se trata como se ha descrito anteriormente, dando (E)-5-(2,2-difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2-metoxi-4 , 5-dihidro-tiazolin-4-ona, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. También se forma (Z) -5- (2 , 2-difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2-metoxi-4 , 5-dihidro-tiazolin-4 -ona, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (d) : Preparación de (E) -5- (2 , 2-difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 , 4 -tiazolidindiona A una solución agitada de (E) -5- (2 , 2-difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2-metoxi-4 , 5-dihidro-tiazolin-4-ona (0,01 mol) , que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (c) anterior, en diclorometano se le añade tribromuro de fósforo u otro reactivo de escisión de éter adecuado y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del producto deseado, la reacción se reparte y se trata como se ha descrito en la etapa (c) anterior, dando (E) -5- (2 , 2 -difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 , 4-tiazolidindiona, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. Etapa (e) : Preparación de 5-cloro-tiofen-2-ilmetil éster del ácido (£) -5- (2 , 2 -difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 , 4-dioxo-tiazolidina-3-carboxílico A una solución agitada de (E) -5- (2 , 2 -difluoro-hex-5-inoiloximetilidenil) -2 , 4-tiazolidindiona, que puede prepararse como se ha descrito en la Etapa (d) anterior, en THF se le añaden 2 equivalentes-mol de una base no nucleófila tal como una de las descritas anteriormente en el Ejemplo 17, seguido de 1 equivalente mol de fosgeno ó 0,33 equivalentes-mol de trifosgeno y la mezcla se agita. Después de agitar durante de 1 minuto a aproximadamente 1 hora, se añade alcohol 5-clorotiofen-2-ilmetilil y la mezcla se agita. El progreso de la reacción puede seguirse por TLC o HPLC. Cuando se forma una cantidad suficiente del producto deseado, la reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con bicarbonato sódico 0,01 , agua y salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La mezcla se somete a evaporación rotatoria, dando 5-cloro-tiofen-2-ilmetil éster del ácido (E) -5- (2 , 2-difluoroThex-5-inoiloximetileno) -2 , 4-dioxo-tiazolidina-3-carboxílico, que puede purificarse, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización.
EJEMPLO 20 5 -Cloro-tiofen-2-ilmetil éster del ácido (Z) -5- (2 , 2-difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 , -dioxo-tiazolidina-3 -carboxilico De una forma similar a la del Ejemplo 19, Etapas (d) y (e) , se convierte (Z) -5- (2 , 2 -difluoro-hex-5 -inoiloximetileno) -2 -metoxi-4 , 5 -dihidro-tiazolin- -ona, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 anterior, Etapa (c) , en 5-cloro- tiofen-2-ilmetil éster del ácido (Z) -5- (2 , 2-difluoro-hex-5 - inoiloximetileno) -2 , 4 -dioxo-tiazolidina-3 -carboxilico, que se purifica, si es necesario o se desea, por cromatografía sobre gel de sílice o cristalización. EJEMPLO 21 Ácido 4- ({ [5- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -2 -metilamino-tiofeno-3 -carbonil] -amino} -metil) -2-metil -benzoico Una cantidad (0,0863 g, 0,000170 mol) del compuesto de Fórmula (Z) y carbonato potásico (0,0773 g, 0,000559 mol) en una mezcla de agua (3 mi) y metanol (3 mi) , se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido se filtró y se secó al vació, produciendo 0,078 g del ácido 4- ({ [5- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -2-metilamino-tiofeno-3-carbonil] -amino} -metil) -2 -metil-benzoico en forma de un polvo blanco; MS-APCI+ ( +l) : 468,2; Análisis Elemental calculado para 02^^3058 ¦ 1 , 17H20 : C, 58,99; H, 5,64; N, 8,60; S, 6,56. Encontrado: C, 58,61; H, 5,44; N, 8,52; S, 6,87. EJEMPLO 22 Bis bencilamida del ácido 3-metoxi-tiofeno-2 , 5-carboxílico Una mezcla del ácido 3-metoxi-tiofeno-2 , 5-dicarboxílico (0,382 g) bencilamina (0,41 mi), ?,?' -carboildiimidazol (0,66 g) y DMF, se calentó a 60 °C produciendo 0,39 g de bis-bencilamida del ácido 3 -metoxi-tiofeno-2 , 5-dicarboxílico; MI-APCI+ 381,1; Análisis Elemental (C2,H2oN203S) ; Calculado: C, 66,30; H, 5,30; N, 7,36; Encontrado: C, 66,52; H, 5,06; N, 7,41. EJEMPLO 23 Ester bencílico del ácido 5- (3-bencil-ureido) -1, 3 , 4 -tiadiazol -2 -carboxílico Etapa (a) : Ester bencílico del ácido acrílico A una solución de alcohol bencílico (4,76 mi, 0,046 mol), 4 -dimetilamino-piridina ("DMAP", 0,790 g, 0,0065 mol) y trietilamina (12,85 mi, 0,09297 mol) en diclorometano (92 mi) se le añadió lentamente a 0°C una solución de cloruro de acriloílo (7,54 mi, 0,09297 mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2,5 horas. La mezcla se inactivo con bicarbonato sódico acuoso y la mezcla inactivada se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi) . Los extractos se reunieron, se secaron (MgS04) y se sometieron a evaporación rotatoria, dando un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (95:5), dando 5,19 g (64%) de éster bencílico del ácido acrílico en forma de un aceite transparente. Etapa (b) : Glioxalato de bencilo A una solución transparente del producto de la Etapa (a) (1 g, 0,06 mol) en agua y dioxano se le añadió tetróxido de osmio (0,0216 g, 0,0000851 mol). Después de 5 minutos, la solución transparente se volvió parda oscura. Se añadió en pociones peryodato sódico (2,43 g, 0,0114 mol) durante 0,5 horas y la mezcla se agitó durante 3 horas. La suspensión de color crema resultante se filtró. El filtrado se extrajo con éter etílico (3 x 50 mi) . Los extractos se reunieron, se secaron (MgS04) y se sometieron a evaporación rotatoria, dando un aceite pardo oscuro; rendimiento de 0,92 g (99%), que fue glioxalato de bencilo. Etapa (c) : A una solución de ácido acético se le añadió N-aminotiourea (0,555 g) y la mezcla se calentó a 80 °C hasta que la mezcla amarilla se hizo homogénea. La temperatura se redujo a 50°C y se añadió gota a gota el producto de la Etapa (b) (1 g, 0,006 mol) . Después de completarse la adición, se retiró la fuente de calor y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ácido acético (5 mi) y después con agua fría (2 x 5 mi) . La torta de filtro de color crema resultante fue el compuesto del título de la Etapa (c) de acuerdo con ? RMN y MS; rendimiento de 0,8 g (55%) . Etapa (d) : éster bencílico del ácido 5-amino-l, 3 , 4 -tiadiazol -2 -carboxílico A una solución de ácido acético se le añadió el producto de la Etapa (c) (0,1 g, 0,00042 mol) seguido de una solución de cloruro de hierro (III) en agua, disolviendo después el cloruro de hierro (III) en agua a 50 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadieron hielo y agua y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 5 minutos, la mezcla se filtró dando un polvo blanco. Se obtuvieron sólidos adicionales por concentración del filtrado y por dilución del filtrado concentrado con agua. Rendimiento total de 0,05 g de éster bencílico del ácido 5-amino-l, 3 , 4-tiadiazol-2-carboxílico; p.f. 198-200°C. Etapa (e) : éster bencílico del ácido 5- (3-bencil-ureido) -1, 3 , 4-tiadiazol -2 -carboxílico A una solución del producto de la Etapa (d) (0,1 g, 0,000425 mol) en THF (6,07 mi) se le añadió isocianato de bencilo (0,0525 mi, 0,000425 mol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se sometió a evaporación rotatoria y el concentrado se diluyó con éter etílico y diclorometano . Se filtró un sólido y se lavó con éter etílico. El filtrado madre se sometió a evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter etílico y diclorometano, produciendo sólidos adicionales. Los sólidos se combinaron, dando 0,12 g de éster bencílico del ácido 5- (3-bencil-ureido) -1, 3,4-tiadiazol-2-carboxílico, p.f. 188-192°C. Los compuestos de la invención de Fórmula I se han evaluado en ensayos convencionales para determinar su capacidad de inhibir la actividad de diversas enzimas M P. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención son bien conocidos y se usan rutinariamente por los especialistas en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar situaciones clínicas. Los ensayos miden la cantidad con la que un compuesto de ensayo inhibe la hidrólisis de un sustrato tiopeptolido producida por una enzima metaloproteinasa de matriz. Tales ensayos se describen con detalle por Ye y col., in Bioche istry 1992 ; 31 (45) : 11231-11235, que se incorpora en este documento como referencia. Los sustratos tiopeptólidos no muestran prácticamente ninguna descomposición o hidrólisis en ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un sustrato tiopeptolido típico utilizado comúnmente para ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una muestra de ensayo de 100 µ? contendrá ácido 2-morfolinoetanosulfónico monohidrato (MES, pH 6,0) 50 mM, CaCl2 10 mM, sustrato tiopeptolido 100 µ? y 5 , 5 ' -ditio-bis- (ácido 2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración de sustrato tiopeptolido puede variar, de 10 a 800 µ?, para obtener valores de Km y Kcat . El cambio de absorbancia a 405 nm se controla en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22 °C) . El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato tiopeptolido se basa en E412 = 13600 m"1 cm"1 para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos se realizan con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasas de matriz, y la cantidad de hidrólisis se compara para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo. Varios compuestos representativos se han evaluado para determinar su capacidad de inhibir diversas enzimas metaloproteinasas dé matriz. Los compuestos de la invención únicamente son activos en la inhibición de la MMP-13. La Tabla 1 mostrada a continuación presenta actividad inhibidora para los compuestos de la invención en la columna con el título "MMP-13CD CI50, µ?" . En la tabla, P-13CD se refiere al dominio catalítico de la colagenasa-3. Previamente se ha demostrado (Ye Qi-Zhuang, Hupe D. , Johnson L. ; Current Medicinal Chemistry, 1996;3-407-418) que la actividad inhibidora frente a un dominio catalítico de una MMP es predictiva de la actividad inhibidora frente al dominio catalítico respectivo de longitud completo de la enzima. Los compuestos se evaluaron a diversas concentraciones para determinar sus valores de CI50 respectivos, la concentración micromolar de compuesto necesaria para producir una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva.
Tabla 1 Compuesto del Ejemplo No. MMP-13CD CI50, µ? 1 8,6 2 0, 85 5 3 3,6 4 0,20 6 0,37 7 0, 97 10 8 3,0 9 2,3 12 2,7 15 13 22 14 14 15b 0, 92 16 2 21 3,4 23 30 Los datos anteriores de la Tabla I establecen que los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la MMP-13. Los compuestos de la invención también son inhibidores 25 selectivos de la MMP-13 frente a otras enzimas MMP, incluyendo la MMP-7 y la MP-9. Esto se demuestra comparando los datos de CI50 presentados a continuación en la Tabla 2 en las columnas con los títulos "MMP-7 CI50 (µ?) " , "MMP-9CD CI50 (µ?) " y "MMP-13CD CI50 (µ?)", respectivamente. Tabla 2 Compuesto MMP-7 CI50 MMP-9CD CI50 MMP-13 CD mplo (µ?) (µ?) CI50 (µ?) 1 100 100 8,6 10 2 30 30 0, 85 3 100 100 3,6 6 32 100 0,37 15 7 100 100 0, 97 8 100 100 3,0 9 100 100 2,3 10 100 30 30 11 100 100 0, 19 13 30 30 22 14 100 99 14 15a N/Aa N/A 0,35 15b 45 30 0, 92 25 16 100 100 2 a N/A significa que no se dispone de datos. Los datos anteriores establecen que los compuestos de la invención de Fórmula I son potentes inhibidores de enzimas MMP, y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de MP-13. Debido a esta actividad inhibidora potente y selectiva, los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP, y particularmente las mediadas por MMP-13. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales . De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal . Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica . Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo, un compuesto de Fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de Fórmula I . El compuesto activo generalmente está presente en una concentración de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% en peso de la formulación. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también puede actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación . En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de un cinco o un diez a aproximadamente un setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como un vehículo que proporcione una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que de está forma está en asociación con él. De manera similar, se incluyen sellos y tabletas para chupar. Como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y tabletas para chupar. Para preparar supositorios, primero se funde una cera con bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en dicha cera por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente, y se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o soluciones acuosas de propilenglicol . Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en una solución acuosa de polietilenglicol . Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados cuando se desee . Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden obtenerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos o cápsulas envasados y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido, sello o tableta, o puede ser un número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 1 a 1000 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles . En el uso terapéutico como agentes para inhibir una enzima metaloproteinasa de matriz para el tratamiento de la ruptura de las placas ateroscleróticas, aneurisma de aorta, insuficiencia cardíaca, reestenosis, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, metástasis de cáncer, angiogénesis tumoral, artritis u otros trastornos autoinmunes o inflamatorios dependientes de la ruptura del tejido conjuntivo mediada por MMP, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de esta invención se administran a una dosis eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasas de matriz. Será eficaz una dosis inicial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo al día. Se prefiere un intervalo de dosificación diario de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg por kilogramo. Sin embargo, las dosis pueden variarse dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad del trastorno a tratar y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, si se desea, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día. Las dosis típicas serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg e, idealmente, de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg/kg, de forma que ésta será una cantidad eficaz para tratar la enfermedad particular que se desea prevenir o controlar. Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los ejemplos son sólo representativos, y no deben considerarse limitantes de la invención en ningún aspecto . EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación de comprimido: Ingrediente Cantidad (mg) El compuesto del Ejemplo 1 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 100 El compuesto del Ejemplo 1, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se combinan hasta conseguir una mezcla uniforme. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual del No. 8 y se secan a 80 °C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para formar comprimidos. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de 1 a 4 veces al día para el tratamiento de una enfermedad producida por un exceso de actividad de metaloproteinasas de matriz. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Comprimidos recubiertos : Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 se recubren de la forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Viales de Invección: El pH de una solución de 500 g del compuesto del Ejemplo 4 y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 1 de agua destilada dos veces usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 4. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Supositorios : Se funde una mezcla de 25 g del compuesto del Ejemplo 6, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 6. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Solución : Se prepara una solución con 1 g del compuesto del Ejemplo 5, 9,38 g de NaH2P04- 12H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12H20 y 0 , 1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua destilada dos veces. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1,0 1 con agua destilada dos veces y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 5. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Pomada : Se mezclan 500 mg del compuesto del Ejemplo 2 con 99,5 g de jalea de petróleo en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 2. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Cápsulas : 2 kg del compuesto del Ejemplo 3 se introducen en cápsulas de gelatina dura de la manera habitual, de tal forma que cada cápsula contenga 25 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 Ampollas : Una solución de 2,5 kg del compuesto del Ejemplo 8 se disuelve en 60 1 de agua destilada dos veces. La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se sellan asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 8. Habiendo descrito la presente invención como antecede, a continuación se reivindican ciertas realizaciones de la misma.

Claims (1)

  1. Habiéndose descrito la invención como precede, se reivindica como prioridad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I 5 G,- (C(R1)R2)n-Q,-B-Q2- (C(R3)R4)m-G, I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : ^ G, y G2 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, 10 alquilo C,-C12, alquilo C,-C,2 sustituido, alquenilo C2-C,2, ^ alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12/ 15 alquinilo Cz-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-Ci2 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, 20 naftilo, ^ naftilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R,, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, 25 entre: hidrógeno, metilo, ciano, y fluoro, o R, y R2, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo arbono al que están unidos para formar C=0; n y m son un número entero de 1 a 3 ; Q, es O I Xl-C-, o xi-c-x2. en las que X, y X2 son independientemente O o N(H); Q2 es O II X3-C-. o ? -C-X4, o X3-C-X4, en las que X3 y X4 son independientemente O o N(H) ; y B es un heterocicleno de 5 miembros seleccionado entre: 25 en las que Y es O, S o N-CH3; y R5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-Ci2/ alquilo C|-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquin lo C2-C12, alquinilo C2-Cn sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo , bencilo sustituido, 0-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, S-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, C(0)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C]-C]2, fenilo bencilo, C02R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo · C,-C12, fenilo o bencilo C (0) -N (H) 0R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo bencilo, C(=N0R6)-H, siendo R6 hidrógeno, alquilo Ci-C]2, lenilo bencilo, C (=N0R6) -CH3, siendo R6 hidrógeno, alquilo Ci-Ci2, temió bencilo, CHOR6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C^-CX2l fenilo o bencilo CH2N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno alquilo Cl-CUi fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) (A) , en la que Z es CH2, 0, S, o N-R, siendo R H o CH3> C(H) F-OH, CF2-0H, 0-C(0)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo Cí-C , fenilo o bencilo, C (0) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo o Rg y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (R6) -C (0) -R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C12, fenilo o bencilo, N (H) -C (0) -N (R6) R7, siendo Rf, y R7 independientemente hidrógeno, alquilo (?,-?^, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (H) -C (O) -0R6, siendo Rf, independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, N(H) -S(0) 2- (alquilo C,-C12) , 0-C (0) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N (H) -C (NRg) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo d nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y R8 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S(0) - (alquilo S (0) 2- (alquilo C,-C12) , S(0)2-N(R6) - (R7) , siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo al menos uno de R,, R2r R3, R4 o R5 distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de G, o G2 alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es 0, S o N-CH3; cada uno de X, y X4 es independientemente O o NH; Gi y G2 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-Cl2, alquenilo C2-C,2 sustituido, alquinilo C2-C , alquinilo C2-C,2 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R,, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, entre: hidrógeno, metilo, ciano, y fluoro, o R, y R2, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=0; y R5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C]-C12, alquilo Cj-C^ sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-^C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo , bencilo sustituido, 0-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, S-Rft, siendo R6 hidrógeno, alquilo fenilo o bencilo, C(0)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C02R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C(0) -N(H)OH, C(=NOR6)-H, siendo Rg hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (=NOR6) -CH3, siendo Rf, hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, CH2OR6, siendo R6 hidrógeno, alquilo fenilo o bencilo, CH2N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C -Cn, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) —j (A) , en la que Z es CH2, O, S, o N-R, siendo R H o CH3, C (H) F-OH, CF2-OH, 0-C(0)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,'-C12, fenilo o bencilo, C (O) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, NÍR^Ry, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (Re) -C (0) -R7, siendo ¾ y , independientemente hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo, N (H) -C (0) -N (R6) R7, siendo Rg y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo, o R$ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, (H) -C (0) -0R6, siendo R6 independientemente hidrógeno, alquilo 0,-0,2 , fenilo o bencilo, N(H) -S (0)2- (alquilo C,-C,2) , 0-C (0) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N (H) -C (NR8) -N (Rg) R7/ siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo ^-04, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y R8 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S (O) - (alquilo C,-C,2) , S (0)2- (alquilo C C,2) , S(0)2-N(R6) - (R7) , siendo ¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, o ¾ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo al menos uno de R,, R2, R3, R4 o R5 distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de G[ o G2 alquilo C]-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido, compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es 0, S o N-CH3; independientemente O o NH; independientemente entre : do, uido, uido, tituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, entre : hidrógeno, metilo, ciano, y fluoro, o R, y R2, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=0; y R5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-Ci2; alquilo C,-Ci2 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, 0-R6, siendo R<¡ hidrógeno, alquilo C,-C]2, fenilo o bencilo, S-Rg, siendo R6 hidrógeno, alquilo C^-C^, fenilo o bencilo, C(0)-R6, siendo Rg hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C02R6/ siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C|2/ fenilo o bencilo, C(0)-N(H)OH, C(=NOR6)-H, siendo R¿ hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (=NOR$) -CH3, siendo R6 hidrógeno, alquilo Ci—t—12/ fenilo o bencilo, CH2OR6, siendo Rg hidrógeno, alquilo Cj-C12, fenilo o bencilo, CH2N(R6)R7, siendo R¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C-Cl2, fenilo o bencilo, o ¾ y R, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) —f (A) ' en Ia <3ue z es c¾/ O, S, o N-R, siendo R H v_/ o CH3, C(H)F-OH, CF2-OH, 0-C(0)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (0) -N (R$) R7, siendo ¾ y , independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o Rj y R, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, (R6)R7, siendo R¿ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo 0,-0,2, fenilo o bencilo o i¾ y R? se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, (R6) -C (0) -R7, siendo ¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo 0,-0,2, fenilo o bencilo, N(H) -C(0) -N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo 0,-0,2, fenilo o bencilo, o R6' y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, (H) -C (O) -0R6, siendo R6 independientemente hidrógeno, alquilo 0,-0,2, fenilo o bencilo, N(H) -S (O) 2- (alquilo C,-C,2) , 0-C (0) -N (Re) R7/ siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N(H) -C (NRg) -N (R6)R7, siendo ¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo 0,-04, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y Rg es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S (0) - (alquilo C,-C12) , S (O) 2- (alquilo C,-C12) , S(0)2-N(R6) - (R7) , siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo n y m independientemente un número entero de 1 a 3, en el que al menos uno de Rlf R2, R3, R4 o R5 es distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de G, o G2 alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es O, S o N-CH3; cada uno de X, y X4 es independientemente O o NH; G] y G2 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo C]-C12, alquilo C,-Ci2 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C1 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R[, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, entre : hidrógeno, metilo, ciano, y fluoro, o R] y R2, o R3 y R, pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=0; y R5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C,-C1, alquilo Ci-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C]2, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, 0-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, S-RG, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C(0)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, C02R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, C(0) -N(H)OH, C(=NOR6)-H, siendo ¾ hidrógeno, alquilo Ci-C12, fenilo o bencilo, C (=NOR6) -CH3, siendo R6 hidrógeno, alquilo C]-C]2, fenilo o bencilo, CH2OR6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-CI2, fenilo o bencilo, CH2N(R6)R7, siendo R¿ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C^-C , fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) —j ^2 ' en ^a ¾ue z es c¾ °/ S' ° N-R, siendo R H o CH3, C(H)F-0H, CF2-0H, 0-C(0)-R5, siendo ^ hidrógeno, alquilo Cj-C^, fenilo o bencilo, C (0) -N (R6) R7, siendo i¾ y R, independientemente hidrógeno, alquilo C,-C , fenilo o bencilo, o ¾ y R, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N(R6)R7, siendo ¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C!-C12, fenilo o bencilo o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (Rg) -C (0) -R7/ siendo ¾ y R, independientemente hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, N(H) -C(O) -N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (H) -C (O) -0R6, siendo R6 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, N(H) -S(0)2- (alquilo C,-C12) , 0-C (0) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C[-CI2, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N (H) -C (NRg) -N (Rg) R7, siendo Rg y R7 independientemente hidrógeno, alquilo Q-C^ fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y Rg es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S (O) - (alquilo C,-C12) , S (0) 2- (alquilo C,-C12) , S(0)2-N(R6) - (R7) , siendo j y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o ¾ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo n y m independientemente un número entero de 1 a 3, en el que al menos uno de R,, R2, R3, R4 o R5 es distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de G, o G2 alquilo C,-Ci2 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido. compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y ffi O, S o N-CH3; cada uno de X,, X2 y X4 es independientemente 0 o NH; G] y G2 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo C^-C^, alquilo Ci-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C]2 sustituido, alquinilo C2-C]2, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R, , R2< R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, entre : hidrógeno, metilo, ciano, y fluoro, o , y R¡, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=0; y R5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C,-CI2, alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-CI2 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, O-Rj, siendo R6 hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, S -R¿, siendo R6 hidrógeno, alquilo C^-C^, fenilo o bencilo, (G(0)-¾, siendo e hidrógeno, alquilo C,-C12/ fenilo o bencilo, C02R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C(0) -N(H)OH, C^NOR -H, siendo R6 hidrógeno, alquilo Ci-C , fenilo o bencilo, C (=?0¾) -CH3, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, CHjOR^ siendo R¿ hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, CH2N(R6)R7, siendo Re y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) (A) < en Ia <3ue 2 e s CH2 O, S, o N-R, siendo R H o CH3, C(H) F-OH, CF2-OH, O-CÍO-Rft, siendo Re hidrógeno, alquilo C,-CI2, fenilo o bencilo, C (0) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C^-C^, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N (R¿) R7/ siendo ¾y R, independientemente hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo o ¾ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N(Rj) -C (0) -R7, siendo ¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C]-C12, fenilo o bencilo, N(H) -C(0) -N(R6)R7, siendo ¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C12, fenilo o bencilo, o ¾ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N(H) -C (0) -OR^, siendo g independientemente hidrógeno, alquilo fenilo o bencilo, N(H) -S (0)2- (alquilo C,-C12) , 0-C (O) - ( e) R7) siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cí2, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N(H) -C (NR8) - ÍReJR,, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, fenilo o bencilo, o ¾ y 7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y R8 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S (0) - (alquilo C,-Ci2) , S(0)2- (alquilo C,-C12) , S(0)2-N(R6) - (R7) , siendo R¾ y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo, o ¾ y R; se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo n y m independientemente un número entero de 1 a 3, en el que al menos uno de Rlf R2, R3, R4 o R5 distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de o G2 alquilo C,-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G, , G2, Rlf R2, R3, R4, R5, n, m, Q] y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I en la reivindicación 1; o El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G, , G2, Rj, R2, R3, R4, R5, n, m, Q! y Q2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I en la reivindicación 1; o El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula Villa * 166 Villa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula VIIIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que G,, G2, , , R2, R3, R4, n, m, Q, y Q2 son como se han definido 15 anteriormente para la Fórmula I en la reivindicación 1. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre : 20 bis [ (1, 3-benzodioxol -5-ilmetil) éster] del ácido tiofeno-2 , 5- dicarboxílico; bis [ (1 , 3-benzodioxol -5-ilmetil) amida] del ácido tiofeno-2 , 5- dicarboxílico; 3-metoxi-bis [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster] del ácido 25 tiofeno-2 , 5-dicarboxílico; y 3-metoxi-bis [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) amida] del ácido tiofeno-2 , 5-dicarboxílico; o El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula III, o una sal f rmacéuticamente del mismo, seleccionado entre: bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)éster] del ácido tiofeno-2 , 4 -dicarboxílico; bis [(1,3 -benzodioxol-5-ilmetil) amida] del ácido tiofeno-2 , 4-dicarboxílico; 1-metil-bis [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster] del ácido 1H-pirrol-2,4-dicarboxílico; y 1-metil-bis [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) amida] del ácido 1H-pirrol -2 , -dicarboxílico o El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente del mismo, seleccionado entre: 5-metil-4-fenilacetilamino-bencil éster del ácido tiofeno-2-carboxílico, 5-metil-4-fenilacetilamino-bencil amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; 5-metil-4-fenilacetilamino-1 , 3 -benzodioxol-5-ilmetil éster del ácido tiofeno-2 -carboxílico; y 5-metil -4 -fenilacetilamino-1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil amida del ácido iofeno-2-carboxílico; o. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente del mismo, seleccionado entre: 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-metil éster del ácido tiofeno-2-carboxílico; 4- (3-bencil-ureido) -5-metil-metil amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; 4- (3 -bencil-ureido) -5-metil-bencil éster del ácido tiofeno-2 -carboxílico; 4- (3 -bencil-ureido) -5-metil-bencil amida del ácido tiofeno-2 -carboxílico; 4- (3 -bencil-ureido) -5-metil- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) éster del ácido tiofeno-2 -carboxílico; y 4- (3 -bencil-ureido) -5-metil- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) amida del ácido tiofeno-2 -carboxílico; o El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente del mismo, que es 5- (2-naftalen-2-il-etilcarbamoil) -4-fenil-tiazol-5-il éster del ácido 3-metoxi-ciclopentanocarboxílico; o El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula VII, o una sal farmacéuticamente del mismo, que es 3-(3-metil-but-2 -enilcarbonil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-tiazol-2 -il éster del ácido [2- (lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -carbámico; o El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula Villa o VlIIb, que es 5-cloro-tiofen-2-ilmetil éster del ácido (Z) -5 - (2 , 2 -difluoro-hex-5-inoil oxime t i leño) -2 , 4-dioxo-tiazolidina-3 -carboxílico o 5-cloro-tiofen-2-ilmetil éster del ácido (E) -5- (2,2 -difluoro-hex-5-inoiloximetileno) -2 , 4 -dioxo-tiazolidina-3 -carboxílico . 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente 8. Un procedimiento de prevención de la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular mediada por MMP-13 y opcionalmente por enzimas MMP adicionales de 0 a 15, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el paciente que se va a tratar tiene riesgo de tener o tiene una enfermedad seleccionada entre cáncer, inflamación, insuficiencia cardíaca, asma, metástasis de cáncer, esclerosis múltiple, ulceración epidérmica y de la córnea, ulceración gástrica, apoplejía, enfermedad renal, degeneración macular, aterosclerosis, proliferación de la neoíntima, osteoporosis , periodontitis , gingivitis, una enfermedad autoinmune, una enfermedad hiperinmune y artritis, incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide. 10. Una composición farmacéutica, que comprende un medio para inhibir la MMP-13 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 11. Un inhibidor de MMP-13, que comprende un inhibidor de MMP-13 de Fórmula I G, — (C(Rj )R2) —Q,— B—Q2—(C(R3)R4)M-—G2 I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : G, y G2 se seleccionan independientemente entre : hidrógeno, alquilo Q-C^, alquilo C,-CI2 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R1# R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, entre : hidrógeno , metilo, ciano, y fluoro, o R, y R2, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=0; n y m son independientemente un número entero de 1 a 3 ; Qi es o I -C-X2, o O I X1-C-X2, en las que X, y X2 son independientemente O o (H) ; O I X3-C-. o I -C-X4, o O B X3-C-X4, en las que X3 y X4 son independientemente 0 o (H) ; y B es un heterocicleno de 5 miembros seleccionado entre: en las que Y es O, S o N-CH3; y R5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C,-C12, alquilo C]-C,2 sustituido, alquenilo C2-C]2, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-Ci2 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, 0-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-CI2, fenilo o bencilo, S-R^, siendo R¿ hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, CÍO)-!^, siendo Rg hidrógeno, alquilo Ci-C12, fenilo o bencilo, 002¾, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, C (0) -N (H) O e, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C,2l fenilo o bencilo, C(=N0R6)-H, siendo Rf, hidrógeno, alquilo C,-C,2, fenilo o bencilo, C (=N0R6) -CH3, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-CI2, fenilo o bencilo, CH2OR6, siendo R¿ hidrógeno, alquilo Cj-C12, fenilo o bencilo, CH2N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, o ¾ y R, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) (A) en Ia l e z es c¾' 0, S ° N-R, siendo R H o CH3, C(H)F-0H, CF2-0H, 0-C(0)-R6, siendo R6 hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo, C (0) -N (R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-CI2, fenilo o bencilo, o ¾ y R, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, NÍR R-,, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C12, fenilo o bencilo o R¿ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, NÍR -C (0) -R7, siendo ¾ y R, independientemente hidrógeno, alquilo C,-Ci2, fenilo o bencilo, N(H) -C (O) -N(R6) R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C -C12, fenilo o bencilo, o R¿ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N(H) -C (O) -0R6, siendo R6 independientemente hidrógeno, alquilo fenilo o bencilo, N(H) -S (O) 2- (alquilo Ci~Cn) , 0-C (O) -N (Rg) R7, siendo y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C^-C^, fenilo o bencilo, o Rj y R, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, N02, N3, N(H) -C(NRg) -N(R6)R7, siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4, fenilo o bencilo, o ¾ y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y R8 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o CN, CN, halo, S (0) - (alquilo C,-C12) , S(0)2- (alquilo C,-C12) , S(0)2-N(R6) - (R7) , siendo R6 y R7 independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, fenilo o bencilo, o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado que tiene 1 átomo de nitrógeno y 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado de fórmula (A) , siendo (A) como se ha definido anteriormente, y S(0)2CF3, siendo al menos uno de R,, R2/ R3< R4 o R5 distinto de hidrógeno, o siendo al menos uno de G, o G2 alquilo C,-CI2 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-CI2 sustituido, cicloalquilo C3-C12 sustituido, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula II, denominado bis bencilamida del ácido 3-metoxi-tiofeno-2 , 5-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de Fórmula III, denominado ácido 4- ( { [5- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -2-metilamino-tiofeno-3 -carbonil] amino} -metil) -2-metil-benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, denominado éster bencílico del ácido 5- (3-bencil-ure.ido) -1, 3 , 4-tiadiazol-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. DERIVADOS DE HETEROARILO SUSTITUIDOS CON DIÁCIDO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ Resumen de la Invención La invención proporciona derivados de heteroarilo sustituidos con ácido dicarboxílico de fórmula G,- (C (R,) Ra) „-Qi-B-Q2- (C (R3) R4) m-G2 I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G,, G2, R,, R2, R3, 4, n, m, Q1# Q2 y B son como se han definido en la memoria descriptiva. Los compuestos de la invención son inhibidores de enzimas metaloproteinasas de matriz, incluyendo la MMP-13. Esta invención también proporciona composiciones f rmacéuticas y procedimientos para tratar enfermedades mediadas por MMP-13, incluyendo artritis, asma, enfermedad cardíaca, aterosclerosis y osteoporosis , o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
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