MXPA02004334A - Nueva combinacion que comprende un agonista de adrenorreceptores veta 2 y un antagonista de receptores de leucotrieno. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una composicion farmaceutica, un producto o equipo farmaceutico que comprende un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (beta2) y un segundo ingrediente activo el cual es un antagonista de receptores de leucotrieno, para el uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.

Description

*^ * *<$f 4 f NUEVA COMBINACIÓN QUE COMPRENDE UN AGONISTA DE ADRENORRECEPTORES BETA 2 Y UN ANTAGONISTA DE RECEPTORES? ÜE LEUCOTRIENO 5 Campo de la Invención La presente invención se refiere a combinaciones de sustancias farmacéuticamente activas para el uso en el tratamiento de condiciones/trastornos inflamatorios, especialmente enfermedades respiratorias. 10 Descripción de la Invención Existen muchos mediadores inflamatorios diferentes implicados en la patogénesis de enfermedades respiratorias tales como el asma. Sin embargo, los fármacos que se utilizan 15 para tratar las enfermedades respiratorias no siempre son muy selectivos para las caracteristicas patológicas de estas enfermedades. De esta manera, mientras que se ha encontrado que la terapia con glucocorticosteroides es altamente efectiva en el manejo del asma, los glucocorticosteroides 20 tienen acciones amplias y no especificas y, cuando se toman oralmente, pueden producir efectos colaterales serios. Por otra parte, es menos probable que los glucocorticosteroides inhalados causen efectos colaterales serios. REF : 138078 En vista de la complejidad de las enfermedades respiratorias como el asma, no es probable que algún mediador solo pueda tratar satisfactoriamente la enfermedad. De esta manera, seria deseable desarrollar nuevas composiciones farmacéuticas que puedan proporcionar un tratamiento más efectivo de las condiciones inflamatorias. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en una mezcla, un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente activo el cual es un agonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables. En el contexto de la presente especificación, a menos que se establezca de otra manera, un derivado farmacéuticamente aceptable de formoterol (también conocido como eformoterol) significa un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de formoterol (por ejemplo, fumarato de formoterol) o un solvato farmacéuticamente aceptable de tal éster o sal (por ejemplo, dihidrato de fumarato de formoterol) . Un derivado farmacéuticamente aceptable de zafirlukast o montelukast debe ser construido de igual manera (por ejemplo, montelukast de sodio) .

Ejemplos de esteres adecuados incluyen esteres de alquilo inferior (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, donde sea aplicable, sales de adición de ácido derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como sal de cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, 4- metoxibenzoato, 2- o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p- toluenosulfonato, metanosulfonato, ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato, hidroxinapfaleno-carboxilato u oleato; y sales preparadas de las bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y bismuto. Las sales particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas como arginina, betaina, colina y similares. Los ejemplos de solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen los hidratos. Ciertos de los ingredientes activos utilizados en la presente invención son capaces de existir en formas «sUl-íeoisoméricas. Será entendido que la invención incluye todos los isómeros geométricos y ópticos de los ingredientes activos y mezclas de los mismos que incluyen racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. La invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, y una preparación de un segundo ingrediente activo el cual es un agonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables, para el uso simultáneo, secuencial o por separado en la terapia. En otro aspecto, la invención proporciona un equipo que comprende una preparación de un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, una preparación de un segundo ingrediente activo el cual es un antagonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o por separado de las preparaciones a un paciente en necesidad de las mismas.

Se ha encontrado que la selección de los ingredientes activos de acuerdo con la invención es ventajosa debido a que da por resultado un efecto anti-inflamato?.io y broncodilatador benéfico y, por consiguiente, se puede utilizar para tratar diversas condiciones/trastornos inflamatorios agudos y crónicos tales como enfermedad pulmonar obstructiva, crónica (COPD) ; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por el polvo, particularmente asma crónica o inverterada (por ejemplo, asma tardía y súper-sensibilidad de las vias aéreas) ; rinitis y artritis reumática. La composición farmacéutica de la invención se puede preparar al mezclar el primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, con un segundo ingrediente activo el cual es un antagonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables. El primero y el segundo ingredientes activos pueden ser administrados alternativamente de manera simultánea *tdifferente de en una mezcla como se describiera anteriormente) , secuencialmente o por separado para tratar las condiciones inflamatorias. Por secuencial se da entender que el primero y el segundo ingredientes activos son administrados uno inmediatamente después del otro. Estos aun tienen el efecto deseado si se administran por separado con menos de aproximadamente 4 horas de separación, preferiblemente menos de aproximadamente 2 horas de separación, más preferiblemente menos de aproximadamente 30 minutos de separación. Los ingredientes activos pueden ser, y en realidad usualmente serán, utilizados en una mezcla con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, los cuales se pueden seleccionar, por ejemplo, de adyuvantes, portadores, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes estabilizadores, agentes amortiguadores, agentes emulsificantes, agentes reguladores de la viscosidad, surfactantes, conservadores, saborizantes y colorantes. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, las dosificaciones administradas variarán, naturalmente, con el primero y el segundo ingredientes activos empleados, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtendrán cuando la dosificación diaria total del (los) primer (os) ingrediente (s) activo (s), cuando se toman mediante la inhalación oral, esté en el rango de 1 a 50 µg, particularmente de 1, 2, 3, 4, o 5 a 48, preferiblemente a 40, más preferiblemente a 24 µg, y la dosificación diaria total del (los) segundo (s) ingredient (s) activo (s), cuando se toman mediante la inhalación oral, esté en el rango de 1 a 800 µg, particularmente de 1, 2, 5, 10 o 20 a 400, preferiblemente a 200 µg. La composición farmacéutica, el producto o equipo farmacéutico de acuerdo con la invención puede ser administrado como dosis divididas de 1 a 4 veces al día, y preferiblemente una vez o dos veces al día. El primero y el segundo ingredientes activos son administrados convenientemente de manera tópica (al pulmón y/o vías aéreas) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles y formulaciones de polvo seco. Por ejemplo, los dispositivos de inhalación de dosis medidas se pueden utilizar para administrar el (los) ingredientes (s) activos (s), dispersado (s) en un impelente adecuado y con o sin excipientes adicionales tales como etanol, surfactantes, lubricantes o agentes estabilizantes. Los impelentes adecuados incluyen impelentes de hidrocarburo, clorofluorocarburo e hidrofluoroalcano (por ejemplo, heptafluoroalcano) , o mezclas de cualquiera de estos impelentes. Los impelentes especialmente preferidos son P134a y P227, cada uno de los cuales se puede utilizar solo o en cbmbühación con otros im élentes y/o surfactantes y/u otros excipientes . También se pueden emplear suspensiones o, preferiblemente, soluciones acuosas, nebulizadas, con o sin un ajuste adecuado del pH y/o tonicidad, ya sea como formulaciones de dosis unitarias o dosis múltiples. Los dispositivos de inhalación de polvo seco se pueden utilizar para administrar el (los) ingredientes (s) activos (s), solos o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, en el último caso ya sea como un polvo finamente dividido o como una mezcla ordenada. El dispositivo de inhalación de polvo seco puede ser en una dosis individual o múltiples dosis y se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Los dispositivos de inhalación de dosis medidas, nebulizadores y dispositivos de inhalación de polvo seco son bien conocidos y están disponibles una variedad de estos dispositivos . La presente invención además proporciona el uso de una composición farmacéutica, un producto o equipo farmacéutico de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio. También, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno inflamatorio el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención a un paciente en necesidad de la misma. Aun además, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno inflamatorio que comprende administrar de manera simultánea, secuencial o por separado: (a) una dosis (terapéuticamente efectiva) de un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo; y (b) una dosis (farmacéuticamente aceptable) de un segundo ingrediente activo el cual es un antagonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad de las mismas. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben construir por consiguiente. Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas quienes han sufrido de un episodio previo de, o de otra manera se considera que están en un gran riesgo de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas quienes han sido identificadas mediante pruebas o selecciones genéticas que son particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. La presente invención ahora será entendida adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. Los ejemplos describen ciertas composiciones farmacéuticas las cuales pueden ser preparadas como formulaciones de polvo seco para la inhalación oral.

Ejemplo 1 Dihidrato de fumarato de formoterol 4.5 µg Zafirlukast 100 µg Monohidrato de lactosa 200 - 2000 µg Ejemplo 2 Dihidrato de fumarato de formoterol 9.0 µg Zafirlukast 100 µg Monohidrato de lactosa 200 - 2000 µg Ejemplo 3 Dihidrato de fumarato de formoterol 4.5 µg Zafirlukast 200 µg Monohidrato de lactosa 300 - 2000 µg lo 4 Dihidrato de fumarato de formoterol 9.0 µg Zafirlukast 200 µg Monohidrato de lactosa 300 - 2000 µg Ejemplo 5 Dihidrato de fumarato de formoterol 4.5 µg Montelukast de sodio 50 µg Monohidrato de lactosa 200 - 2000 µg Ejemplo 6 Dihidrato de fumarato de formoterol 4.5 µg Montelukast de sodio 100 µg Monohidrato de lactosa 200 - 2000 µg Se hace constar que con relación a esta fecha, el raedor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. . #

Claims (1)

1. REIVINDICA IONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en una mezcla, un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente activo del cual es un antagonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primero y el segundo ingredientes activos están en la forma de una sal, éster, solvato o solvato de un éster o una sal farmacéuticamente aceptables. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque el primer ingrediente activo es dihidrato de fumarato de formoterol. 4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es zafirlukast. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es montelukast de sodio. 6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es formulada para la administración mediante la inhalación oral. 7. El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio. 8. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende mezclar el primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo. 9. Un método para tratar un trastorno inflamatorio, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente en necesidad de la misma. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno inflamatorio es asma o enfermedad pulmonar obstructiva, crónica. 11. Un producto farmacéutico, caracterizado porque comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y '^Ü^&rfados farmacéuticamente aceptables del mismo, y una preparación de un segundo ingrediente activo el cual es un antagonista de receptores de leucotrieno seleccionado de^ zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente 5 aceptables, para el uso simultáneo, secuencial o por separado en la terapia. 12. Un producto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el primero o el segundo ingredientes activos están en la forma de una sal, 10 éster, solvato o solvato de un éster o una sal farmacéuticamente aceptables. 13. Un producto de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque el primer ingrediente activo es dihidrato de fumarato 15 de formoterol. 14. Un producto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es zafirlukast. 15. Un producto de conformidad con la 0 reivindicación 11, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es montelukast de sodio. 16. El uso de un producto de conformidad con la reivindicación 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio. ¿t??a?Jl H.» . j& Üiiii 17. Un equipo que comprende una preparación de un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y" derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, una preparación de un segundo ingrediente activo el cual es un antagonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o por separado de las preparaciones a un paciente en necesidad del mismo. 18. Un equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el primero o el segundo ingredientes activos están en la forma de una sal, éster, solvato o solvato de un éster o una sal farmacéuticamente aceptables. 19. Un equipo de conformidad con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, caracterizado porque el primer ingrediente activo es dihidrato de fumarato de formoterol. 20. Un equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es zafirlukast. 21. Un equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es montelukast de sodio. 8 22. El uso de un equipo de conformidad con la reivindicación 17, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio. 23. Un método para tratar un trastorno inflamatorio, caracterizado porque comprende administrar de manera simultánea, secuencial o por separado: (a) una dosis de un primer ingrediente activo el cual es un agonista de adrenorreceptores beta 2 (ß2) seleccionado de formoterol y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo; y (b) una dosis de un segundo ingrediente activo el cual es un antagonista de receptores de leucotrieno seleccionado de zafirlukast, montelukast y sus derivados farmacéuticamente aceptables, o un paciente en necesidad del mismo. -*••* i