MXPA02003594A - Metodo para preparar oxicodona. - Google Patents

Abstract

Un metodo para la preparacion de oxicodona y sales de la misma, a partir de la codeina que comprende la oxidacion de la codeina a codeinona, la formacion de un congenere del eter dienolsililo de codeinona en una base fuerte de amina, la oxidacion del congenere del eter dienolsililo utilizando acido peracetico y la hidrogenacion del producto 14-hidroxicodeinona resultante.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR OXICODONA ANTECEDENTES DE LA INVENCION 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a un método mejorado para preparar oxicodona. Más particularmente, la presente invención establece un método para preparar oxicodona en altos rendimientos que no requiere el empleo, o la sintesis, de tebaina en el esquema de reacción. 2. Antecedentes de la Técnica Relacionada La actividad analgésica de Papaver somniferum ha sido conocida desde la antigüedad. Se ha entendido desde hace mucho tiempo que el jugo lechoso derivado de las cápsulas que contienen semillas, inmaduras de esta planta de la amapola posee potentes propiedades farmacológicas. La forma seca y en polvo del jugo es referida como opio. El opio comprende aproximadamente 10% del jugo obtenido de las cápsulas que contienen semillas, inmaduras del Papaver somniferum. A principios del siglo XIX, se reconoció que el opio contiene numerosos compuestos alcaloides. El primero de estos alcaloides en ser aislado fue la morfina, descrita por Serturner en 1805. El aislamiento de otros alcaloides, que incluyen la codeina (Robiquet 1832), papaverina (Merck 1848), REF : 137144 tebaina, oripavina y noscapina, siguió prontamente. A la mitad del siglo XIX, el uso de alcaloides puros preferiblemente que de preparaciones de opio crudo fue una práctica médica establecida. Ahora se sabe que el opio contiene más de veinte alcaloides distintos. En general, los alcaloides del opio se pueden dividir en cinco distintas clases químicas: fenantreno, bencilisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, criptopina y misceláneos [ Remigton ' s Pharmaceuti cal Sci ences 433, 1975) . Los fármacos terapéuticamente útiles son aislados principalmente de las clases de fenantreno y bencilisoquinolina. Los fenantrenos principales son morfina («10% de opio), codeína («0.5% de opio) y tebaína («0.2% de opio) . Las bencilisoquinolinas principales son papaverina («1.0% de opio) y noscapina («6.0% de opio). La morfina en sí comprende una estructura de 5 anillos, que incorpora un sistema de anillos de fenantreno parcialmente hidrogenado. Cada anillo de morfina es designado como se establece a continuación: La morfina incluye lo que es referido en la técnica como una estructura de anillo morfinano, que comprende los anillos A, B, C y E, expuestos a continuación: La numeración de sustituyentes de los derivados de morfina sigue dos convenciones comunes mostradas: IUPAC Sumarios químicos Se debe hacer referencia de aquí en adelante al segundo sistema de numeración (Sumarios Químicos) .

La primera síntesis total de la morfina se publicó en 1952 ( Ga tes y colaboradores, 74 J. Amer. Chem . Soc . , 1109, 1952) . Sin embargo, debido a que la síntesis de laboratorio de la morfina es difícil, el fármaco se obtiene aun a partir del opio o se extrae de la paja de la amapola ( Goodman & Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 489, 1990) . Los derivados semi-sintéticos de los alcaloides del opio de origen natural son empleados ampliamente en la medicina de hoy en día. Entre las propiedades importantes de los opioides que se pueden alterar mediante la modificación estructural están la afinidad del compuesto por diversas especies de receptores de opioides, resistencia a la descomposición metabólica, solubilidad en lípidos y actividad agonista contra antagonista. La codeína, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, y oximorfona las cuales se encuentran en los fármacos analgésicos de prescripción de hoy en día, son todas congéneres de la morfina. Otros análogos estructurales de la morfina utilizados médicamente en los Estados Unidos incluyen: levorfanol, nalmefeno, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol y nalbufina. Algunos análogos de la morfina, tales como levorfanol, se pueden producir totalmente de modo sintético alrededor de un núcleo morfinano diferente del opio el cual es sintetizable a partir de derivados de alquitrán mineral ( Remington ' s Pharmaceutical Sci ences 1039, 1975) . Entre los muchos análogos estructurales de la morfina utilizados en la medicina de hoy en día, se hace uso extendido de tanto la codeína como la oxicodona. La codeína es la morfina 3-metilada. La codeína tiene menos de un séptimo de la potencia analgésica de la morfina (Foye, Medi cinal Chemi stry, 254 (1975) ) . Sin embargo, ya que la codeína tiene mucho mejor biodisponibilidad oral que la morfina (se cree que el grupo 3-metoxi la protege de la biotransformación rápida del primer paso — la acción de la morfina oralmente es determinada mayormente por la conjugación de la glucuronida en el grupo 3-hidroxilo) , la codeína es solo menos de cuatro veces tan potente, en una base en peso, que la morfina cuando ambos compuestos son administrados oralmente (Drug Facts & Compari sons 1246, 1996) . Mientras que algo de codeína se obtiene del opio directamente, la cantidad que se puede obtener de tal extracción no es suficiente para satisfacer con el uso extensivo del alcaloide. La necesidad por codeína se satisface mediante la síntesis parcial del compuesto a partir de la morfina ( Remington ' s Pharmaceuti cal Sci ences 1038, 1975) .

La oxicodona es un polvo cristalino, incoloro, blanco de origen semi-sintético con acciones múltiples cualitativamente similares a aquellas de la morfina.

Las acciones principales de valor terapéutico son la analgesia y la sedación. Esta es similar a la codeína y la metadona en que retiene al menos una mitad de su actividad analgésica cuando se administra oralmente. Es un opioide agonista puro, el cual no produce solo analgesia, sino otros efectos terapéuticos que incluyen ansiolisis, depresión de la tos refleja o simpática, la euforia y sentimientos de relajación. En una base en peso, la oxicodona es aproximadamente dos veces tan potente oralmente como la morfina (Drug Facts & Compari sons 1246, 1996) . La oxicodona es indicada típicamente para el alivio del dolor moderado a moderadamente severo ( Drug Fact & Comparisons 1259, 1996) . La tebaína, la cual contiene una estructura de anillo morfinano, difiere de la codeína en el reemplazo del grupo hidroxilo del anillo C morfinano con un grupo metoxi y el anillo "C" tiene dos enlaces dobles — ?6'7, ?8'14. ( es decir, la tebaína difiere de la morfina en que ambos grupos hidroxilo son metilados y el anillo "C" tiene dos enlaces dobles — ?5'7, ?8'14) .

El compuesto demuestra el efecto que las modificaciones menores en la estructura de los compuestos morfinanos pueden tener en los efectos farmacológicos, ya que la tebaína carece de cualquier actividad analgésica sustancial (Foye, Medi cinal Chemi stry, 256 (1975)). Mientras que carece de utilidad medica en sí, la tebaína es singularmente importante como un producto intermedio clave en la síntesis de muchos derivados del opio útiles ( Ver, Barber y colaboradores, 18 J. Med. Chem. 1074-107, 1975), que incluye la oxicodona (Freund y colaboradores, 94 J. Prak. Chemie 135 - 178, 153, 1916; Ver Physi cian ' s Desk Reference, 2569, 54th Ed. 1999) , naloxona, naltrexona y nalbufina ( Ver, patente norteamericana No. 4,795,813 en la Columna 1, líneas 16-21) . La tebaína es el único compuesto de ?6,8-dieno conocido entre los alcaloides de morfina de origen natural (Seiki, 18 Chem. Pharm. Bull . 671-675, 1970). La oxicodona se puede preparar a partir de la tebaína mediante: la disolución de la tebaína en ácido fórmico acuoso, el tratamiento de oxidación con peróxido de hidrógeno al 30% (Seki, 18 Chem. Pharm. Bull . 671-676, 1970), la neutralización con amoníaco acuoso para producir 14-hidroxicodeinona y la hidrogenación de la 14-hidroxicodeinona en ácido acético con la ayuda de un catalizador de paladio-carbón vegetal (Remington ' s Pharmaceutical Sci ences 1041, 1975) . La oxidación de la tebaína se puede realizar alternativamente utilizando dicromato de potasio en ácido acético (Freund y colaboradores, 94 J. Prakt . Chem . 135, 1916) o ácido perfórmico (Iljima y colaboradores, 60 Hel v. Chim . Acta 2135-2137, 1977) . Sin embargo, se ha reportado un rendimiento mejorado el cual se obtiene mediante la oxidación con ácido m-cloroperbenzóico en una mezcla de ácido acético-ácido trifluoroacético (Hauser y colaboradores , 17 J. Med. Chem . 1117, 1974; Ver también, la patente norteamericana No. 4,795,813 expedida a Schwartz, Columna 1, Líneas 22-26). El rendimiento también se puede mejorar mediante la hidrogenación de la 14-hidroxicodeinona bajo una presión de aproximadamente 2.106 kg/cm2 (30 psi) (Kraßnig y colaboradores 329 Arch . Pharm . Pharm . Med. Chem . 325 - 326, 1996) .

Aunque es particularmente útil en la síntesis de numerosas preparaciones farmacéuticas, la tebaína está entre los alcaloides de fenantreno menos abundantes en Papaver somniferum. Debido a su escasez, una variedad de investigadores han propuesto métodos para obtener este alcaloide único utilizando otros compuestos opioides más abundantes como materiales de inicio. Seki (18 Chem. Pharm . Bull . 671-676, 1970) describe un método para preparar los compuestos de ?6,8-dieno, tales como tebaína, a partir de cetonas a, ß-insaturadas tales como codeína, los cuales se pueden obtener del alcaloide natural codeína. La codeína se adicionó a una mezcla de ácido p-toluensulfónico (deshidratado antes de la reacción) , metanol puro y benceno deshidratado, la solución se calentó a reflujo durante 3 horas bajo remoción azeotrópica de agua, y la mezcla de reacción se purificó mediante el lavado con hidróxido de sodio diluido, para obtener la tebaína. Un rendimiento máximo reportado de 26.8% fue presentado cuando se utilizó 1.1-.15 equivalentes molares de ácido p-toluensulfónico a codeinona. Eppenberger y colaboradores (51 Hel v. Chim. Acta 381, 1968) reportó un método de cuatro pasos para convertir la díhidrocodeinona a tebaína el cual da por resultado un rendimiento similar de 27%. Schwartz y colaboradores (97 J. Am . Chem . Soc . 1239, 1975) demostró la síntesis total de la tebaína en la cual el paso clave es el acoplamiento oxidativo de un derivado de reticulina a un derivado de salutaridina. Sin embargo, el rendimiento total de dJ-tebaína estuvo únicamente en el rango de 1-2% en base a la isovanilina. La reacción de salutaridinol con un haluro de ácido orgánico o inorgánico o anhídrido de ácido, seguido por el tratamiento con una base fuerte, se enseña como un método para la producción de tebaína en la patente norteamericana No. 3,894,026 expedida a Sohar y colaboradores . Se reportó un rendimiento tan alto como 50.3% (Ver, Columna 4, Línea 29). Barber y colaboradores (18 J. Med. Chem. 1074-1077, 1975) reporta la síntesis de la tebaína (así como también oripavina) a partir de la codeína y la morfina. Barber y colaboradores enseñan la metilación de la sal potásica de la codeína para dar un éter metílico de codeína seguido por la oxidación con ?-Mn02 (Ver también, la patente norteamericana No. 4,045,440 expedida a Rapoport y colaboradores, 1977). Estos autores reclaman un rendimiento de 67% de oxicodona a partir de la codeína. La solicitud de patente europea No. EP 0 889 045 Al enseña de manera similar un procedimiento para la producción de tebaína a partir de los morfinanos más fácilmente disponibles codeína y morfina. Este método proporciona la conversión de material de inicio a un catión de metal alcalino o amonio cuaternario y la reacción del mismo con un compuesto de la fórmula RX en donde R es un grupo alquilo o acilo y X es un grupo saliente. « Mientras que todos los métodos anteriores han sido ideados para incrementar el suministro de tebaína por medios sintéticos y semi-sintéticos, permanece el hecho que la tebaína es relativamente costosa, caso opuesto a la morfina y la codeína. El uso de tebaína como un material de inicio para formar otros opioides terapéuticamente útiles también sufre de una desventaja no asociada con su escasez relativa — la tebaína es un convulsionante conocido, capaz de causar (aun en dosis bajas) convulsiones similares a la estricnina (Foye, Principies of Medicinal Chemistry 255, 1975; The Merck Index, 9203 (11a Edición), 1989). El empleo de tebaína en cualquier esquema de reacción, por lo tanto, da por resultado riesgos significantes y requiere de tomar una variedad de precauciones. Considerando el costo relativamente alto, y la toxicidad potencial, de la tebaína, sería preferido si se desarrollaran métodos de síntesis alternativos para fabricar muchos congéneres opioides, los cuales son sintetizados actualmente a partir de la tebaína, de materiales más baratos y menos tóxicos. La patente norteamericana No. 2,654,756 describe un método para convertir la codeína en codeinona, dihidrocodeinona y dihidromorfina preferiblemente que sintetizar tales compuestos a partir de la tebaína. La conversión se efectúa por medio de la oxidación utilizando ciertas cetonas en la presencia de alcóxidos de aluminio. De manera similar, también se han descrito métodos para producir los 14-hidroximorfinanos, tales como naloxona, naltrexona y nalbufina (antagonistas opioides) a partir de la codeína, sin un producto intermedio de tebaína (Ver, la patente norteamericana No. 4,472,253 expedida a Schwarz y Schwartz and Wallace, 24 J. Med. Chem . 1525-1528, 1981) . Sin embargo, a la fecha no se han propuesto métodos económicos para la preparación de oxicodona a partir de un material de inicio fácilmente disponible que tenga un perfil de toxicidad y costo el cual sea mejorado significantemente sobre aquel que posee la tebaína.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método mejorado, de alto rendimiento, para preparar oxicodona que no requiere el empleo de un producto intermedio de tebaína en el esquema de reacción. El método descrito hace uso de un compuesto que tiene una estructura de anillo similar a morfinanos, tal como codeína o morfina, como un material de inicio para la síntesis de la oxicodona. El método emplea los pasos de: convertir el material de inicio a un compuesto con una estructura de anillo de morfinona, preparar un éter dienolsilílo en el anillo C de la estructura de anillo similar a morfinanos mediante la reacción de un compuesto de organosililo con el material de inicio, oxidar el éter silílo e hidrogenar la insaturación en el anillo C. La formación del éter dienolsilílo se promueve mediante la dienolización eficiente del anillo C, que se proporciona mediante la reacción de la cetona a, ß-insaturada y los reactivos de organoclorosilano en la presencia de una base fuerte de amina, tal como DBU (1, 8-Diazabiciclo [5.4.0. ] undec-7-eno) o DBN (1, 5-Diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno) . Preferiblemente, el reactivo de organosililo, por ejemplo un cloruro de triorganosililo, es obstaculizado espacialmente en el átomo de silicón. Un aspecto de la presente invención comprende un método para producir oxicodona a partir de la codeína empleando dos pasos de oxidación, uno involucrado en la oxidación de un grupo hidroxilo a una cetona, y el otro que involucra a la hidroxilación oxidativa de un éter dienolsilílo. En particular, la base libre de oxicodona ha sido producida en rendimientos comercialmente razonables mediante la formación de un derivado del éter dienolsilílo de codienona en la presencia de una base fuerte de amina (preferiblemente una diazabiciclo-base) , la oxidación del éter silílo para formar la 14-hidroxicodeinona, y la hidrogenación de la insaturación del anillo C morfinano para formar la oxicodona.

En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método mejorado para la síntesis de oxicodona a partir de una base libre de codeína. En esta modalidad, la base libre de codeína es convertida a codeinona mediante la oxidación, por ejemplo, mediante el uso de un oxidante estándar tal como Mn02, Na2WO„/H202, Pd(OAc)2/02 y/o un procedimiento de oxidación estándar, por ej emplo, la oxidación de tipo Swerm/Moffat (oxidación en base a DMSO) , oxidación de tipo Oppenauer (empleando alcóxidos de aluminio y ciclohexanona u otras acetonas) . Los oxidantes preferidos incluyen BaMn0 y la oxidación Oppenauer. La codeinona entonces se hace reaccionar con un compuesto de organosililo que tiene un grupo saliente efectivo, tal como halógeno. El derivado del éter dienolsililo resultante entonces es oxidado con un agente de oxidación para dar la 14-hidroxicodeinona . Se ha encontrado que el éter dienolsilílo del anillo C de morfinona puede ser convertido eficientemente a 14-hidroxicodeinona utilizando una solución de ácido peracético. La hidrogenación de la insaturación en el anillo C se realiza subsecuentemente y se puede realizar por medio de, por ejemplo, la hidrogenación catalítica presurizada o la hidrogenación de transferencia catalítica en ácido acético. Se ha encontrado que la oxicodona producida por este método se puede obtener en rendimientos de aproximadamente 80%.

Una de las novedades de esta invención es el descubrimiento que los rendimientos comercialmente practicables de los alcaloides opioides terapéuticamente empleados que tienen una estructura de anillo morfinano se puede obtener sin recurrir a un producto intermedio de tebaína al hacer reaccionar un compuesto con una estructura de anillo de morfinona con un reactivo de organosililo en la presencia de una base fuerte de amina, preferiblemente una diazabiclico-base tal como DBU (1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) o DBN (1, 5-Diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno) (para mejorar la enolización y la promoción de un derivado del éter dienolsilílo) , seguido por la oxidación de la porción del éter dienolsilílo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y LAS MODALIDADES PREFERIDAS Después de la experimentación considerable con numerosos esquemas de reacción diseñados para formar la oxicodona a partir de la codeína y la morfina (dos alcaloides opioides relativamente baratos), los presentes inventores han descubierto un esquema de reacción único para la preparación de oxicodona que proporciona rendimientos industrialmente aceptables. La presente invención supera muchos de los problemas de la técnica anterior asociados con la producción de oxicodona y proporciona un esquema de reacción para la producción de oxicodona el cual no emplea el alcaloide escaso y tóxico, relativamente costoso — tebaína. Los presentes inventores han descubierto que la enolización del anillo C de un compuesto de morfinona que tiene una estructura de cetona a, ß-insaturada, es aumentada significantemente por la exposición a una base fuerte de amina, tal como DBU o DBN y diazabiciclo-bases similares. La formación del éter dienolsilílo (mediante la reacción con la cetona de este anillo con un compuesto de organosililo que tiene un grupo saliente efectivo) se mejoró grandemente al efectuar la reacción en la presencia de la base fuerte de amina. Los presentes inventores han descubierto además que el éter dienolsilílo de codeinona (el éter silílo formado en la posición 6 (designación de numeración del sustituyente en el sumario químico) ) se puede utilizar para formar directamente la 14-hidroxicodeinona mediante la oxidación del éter silílo. En una modalidad preferida, la oxidación se realiza a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. El éter dienolsilílo de codeinona se puede disolver en tolueno u otro solvente similar. La oxidación se puede realizar eficientemente con un rendimiento relativamente alto utilizando ácido peracético u otros perácidos. La hidrogenación de la 14-hidroxicodeinona produce la oxicodona. Una reacción de hidrogenación preferida emplea gas de hidrógeno o NaH2P02 junto con un catalizador de paladio- carbono, con la 14-hidroxicodeinona que es disuelta en una solución acídica débil tal como ácido acético acuoso. Un éter dienolsilílo de codeinona, tal como el compuesto intermedio formado en la conversión de la codeína a oxicodona de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, se describe en la solicitud de patente europea pendiente No. EP 0 889 045 Al expedida a Jen-Sen Dung. Sin embargo, la referencia es ilustrativa para la no obviedad de la presente invención. Reconociendo el costo y la relativa escasez de la tebaína, la solicitud de patente europea EP 0 889 045 Al enseña (como se observó anteriormente) un procedimiento para la producción de tebaína y análogos de la misma. Mientras que describe el éter ter-butildimetilsilildienólico de codeinona (Ejemplo 6), la patente enseña la producción de oxicodona solo a partir de tebaína la cual es sintetizada mediante los procedimientos descritos ( Ver por ejemplo, Resumen de la Descripción, Columna 1, Líneas 25-52, Columna 5, Líneas 24-29, Columna 9, Ejemplo 8) . No se reconoce el hecho que el éter ter-butildimetilsilildienólico podría ser utilizado, sin la síntesis de un producto intermedio de tebaína, para producir la oxicodona. Además, la referencia falla al enseñar un método para producir éteres organosilildienólicos del anillo de morfinona en rendimientos comercialmente practicables. La referencia observa que el éter ter- butildimetilsilildienólico de codeína producido por los métodos descritos comprendió solo el 23% de la masa sólida recuperada (comprendiendo de esta manera un componente relativamente menor de la masa sólida) . La solicitud de patente europea No. EP 0 889 045 Al no describe o implica que el rendimiento podría ser aumentado significantemente por la presencia de una base fuerte de amina (preferiblemente que el tetrahidrofurano enseñado por la referencia) en la mezcla de reacción cuando está siendo formado el éter. La invención actualmente descrita proporciona rendimientos comercialmente practicables, rendimientos típicamente en exceso de 50%, y más típicamente en exceso de 80%, de oxicodona a partir de la codeinona (un compuesto que se obtiene fácilmente de la codeína mediante la oxidación) . La codeinona se sintetiza fácilmente a partir de la codeína, un alcaloide que se puede obtener naturalmente, o semi-sintéticamente, como de la morfina. Se ha descubierto que al hacer reaccionar un compuesto de organosililo en la presencia de una base fuerte de amina se puede lograr un alto grado de conversión al conjugado del éter organosilildienólico de codeinona. Se cree que la base fuerte de amina favorece fuertemente la enolización de la codeinona, un compuesto que tiene una , ß-insaturación en el anillo "C" de la estructura de anillo de morfinona, mientras que la porción de organosililo. captura la forma de enol. La forma del éter organosilílo de codeinona también se promueve mediante el empleo de un compuesto de organosililo que tiene un grupo saliente efectivo, tal como un halógeno, y en el empleo de una porción de silicona espacialmente voluminosa. Mientras que la forma del éter dienolsilílo resultante de la codeinona se puede oxidar a la 14-hidroxicodeinona utilizando una variedad de agentes de oxidación estándares, se ha encontrado que la oxidación con ácido peracético es extremadamente eficiente, que produce un rendimiento de aproximadamente 80%. La 14-hidroxicodeinona entonces es hidrogenada, mediante la hidrogenación catalítica, para hidrogenar la a, ß-insaturación del anillo C. Se encontró que un método de hidrogenación de transferencia catalítica en un ácido acético acuoso produce aproximadamente el mismo rendimiento, y patrones de impureza similares, como el método reportado por R. Kraßnig y colaboradores. En un aspecto de la invención, se describe un método para producir oxicodona a partir de la codeinona, el cual comprende los pasos de: (a) producir un éter dienolorganosilílo en la posición 6 del anillo C de la codeinona formando con lo cual un congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona. (b) oxidar el éter dienolorganosilílo para formar una 14-hidroxicodeinona; (c) hidrogenar la insaturación en el anillo C de 14-hidroxicodeinona para producir la oxicodona.

El congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona se forma preferiblemente al hacer reaccionar un compuesto de organosililo con codeinona, tal como el compuesto de organosililo que tiene la formula: R33SiX en donde R3 es alquilo o arilo y los tres grupos R pueden ser los mismos o diferentes y X es un grupo saliente, tal como imidazol, mesilato, tosilato y un halógeno. Preferiblemente, el compuesto de organosililo se hace reaccionar con codeinona en la presencia de una base fuerte de amina, tal como una diazabiciclo-base, por ejemplo, DBU (1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) o DBN (1/5-Diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno) . La oxidación del éter dienolorganosilílo se puede realizar al tratar el congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona con ácido peracético, preferiblemente en la presencia de un solvente orgánico tal como tolueno. En otro aspecto de la presente invención, se describe un método para oxidar un éter dienolsilílo seleccionado del grupo que tiene la formula: en donde R1 se selecciona del grupo de alquilo o acilo y R2 se selecciona del grupo de alquilo inferior, alilo o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, y R3 es un grupo alquilo o arilo y los tres grupos R3 pueden ser los mismos o diferentes, el método que comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar el compuesto de éter dienolsilílo con un ácido peracético y (b) después de un procedimiento de elaboración aislar el producto como una base libre. En aun otro aspecto de la presente invención se describe un método para formar un éter dienolsilílo seleccionado del grupo que tiene la formula: en donde R1 se selecciona del grupo de alquilo o acilo y R2 se selecciona del grupo de alquilo inferior, alilo, o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, y R3 es un grupo alquilo o arilo y los tres grupos R3 pueden ser los mismos o diferentes, el método que comprende los pasos: hacer reaccionar una morfinan-6-ona seleccionada del grupo que tiene la formula: con un compuesto de organosililo que tiene la formula R3 SiX en donde R es un grupo alquilo o arilo y los tres grupos R3 pueden ser los mismos o diferentes grupos y X es un grupo saliente, tal como imidazol, mesilato, tosilato o un halógeno, en la presencia de una base fuerte de amina. La base fuerte de amina puede ser una diazabiciclo-base, y más específicamente se puede seleccionar del grupo que consiste de: DBU (1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) y DBN (1,5- Diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno) . X es preferiblemente cloruro. Y aun otro aspecto de la presente invención incluye un método para producir oxicodona a partir de la codeína, el cual comprende los pasos de: (a) oxidar la codeína a codeinona; (b) producir un éter dienolorganosilílo en la posición 6 del anillo C de la codeinona formando con lo cual un congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona; (c) oxidar el éter dienolorganosilílo para formar la 14-hidroxicodeinona; (d) hidrogenar la insaturación en el anillo C de la 14-hidroxicodeinona para producir la oxicodona. El congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona de esta modalidad se puede formar al hacer reaccionar un haluro de organosililo con codeinona, preferiblemente un haluro de organosililo que tiene la formula: R33SiCl, en donde R3 es como se definiera anteriormente. Preferiblemente, el cloruro de organosililo se hace reaccionar con codeinona en la presencia de una base fuerte de amina. La base fuerte de amina puede ser una diazabiciclo-base y se puede seleccionar del grupo que consiste de: DBU (1, 8-Diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno) o DBN ( 1, 5-Diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno) . La oxidación del éter dienolorganosilílo se puede realizar al tratar el congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona con ácido peracético (la reacción que se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente orgánico tal como tolueno) .

Un método preferido de la presente invención para formar oxicodona a partir de la codeína involucra fundamentalmente cuatro (4) pasos sintéticos: (1) oxidación de la codeína a codeinona; (2) formación de un congénere del éter organosilílo de codeinona; (3) oxidación del éter silílo a 14-hidroxicodeinona; y (4) hidrogenación del anillo C no aromático, parcialmente insaturado para producir la oxicodona, tal como se describe en más detalle posteriormente y como se muestra en el siguiente esquema de reacción: Base libre de codelna Codeinona Éter diepolsililico 14-Hidroxicodeinona Oxicodona Oxidación de la Codeina a Codeinona La oxidación de la codeína a codeinona se puede realizar por numerosos métodos conocidos para aquellas personas expertas ordinarias en la técnica que incluyen: oxidación de Cr03/TBHP, oxidación de dicromato, oxidación de Na2W04/peróxido, oxidación de BaFe04, oxidación de Zr02 anhidro/cetona, oxidación utilizando Cr02, oxidación Highet (Highet y colaboradores, 11 J. Am. Chem . Soc . 4399, 1955) utilizando dióxido de manganeso, oxidación de Oppenauer utilizando isopropóxido de aluminio y ciclohexanona ( Ver, la patente norteamericana No. 2,654,756 expedida a Homeyer y colaboradores) , oxidación de peróxido activado con tungstato de sodio (Sato y colaboradores, 119 J. Am . Chem . Soc . 12386, 1997), oxidación de tipo Swern/Moffatt (en base a DMSO), oxidación aeróbica catalizada con acetato de paladio y oxidación de manganato de bario ( Ver, Nishimura y colaboradores, 39 Tet. Let. 6011). Como sería entendido por una persona experta ordinaria en la técnica, con respecto a cualquier procedimiento de oxidación, el ajuste de las condiciones de reacción, tal como la concentración de los reactivos, la acidez de la mezcla de reacción, la presencia o ausencia de agentes solventes y similares, puede impactar en el rendimiento del producto oxidado. Por ejemplo, con respecto a la oxidación de manganato de bario se puede preferir mantener la mezcla de reacción a aproximadamente 0°C y para controlar la polaridad del solvente para mejorar el rendimiento. Con respecto a la oxidación de Oppenauer, la adición de tolueno al esquema de reacción puede mejorar el rendimiento, asi como también la remoción azeotrópica de agua de la solución de codeína/tolueno antes de la adición de una cantidad catalítica de isopropóxido de aluminio, y la colección del destilado durante y después de la adición de isopropóxido de aluminio. La selección también se puede hacer entre numerosos reactivos potenciales, tal como en la oxidación de tipo Swern/Moffatt se pueden emplear numerosos activadores en DMSO que incluyen: cloruro de oxalilo, TsCl, P2Os, TFAA, Ac20, PyS03, Ts20, S0C12, DCC, DIPC, cloruro cianúrico, C1S02NC0, (MeS02)20, Cl2, aire caliente y similares.

Formación del Éter Dienolsilílo de Codeinona La codeinona se puede modificar para formar un éter silílo en la posición 6 (designación de los Sumarios Químicos) mediante la reacción con un compuesto de organosililo R33SiX. Se encontró que los compuestos de organosililo preferidos son obstaculizados espacialmente en el átomo de silicio y tienen cloro como el grupo saliente. La codeinona enolizada fue atrapada eficientemente con un trialquilclorosilano, tal como ter-butildimetilclorosilano o trietilclorosilano . Sin embargo, se encontró que el éter trimetilsilílo es hidrolizado rápidamente. Se encontró que la enolización de la codeinona, y la formación del éter dienolsilílo, son promovidas por la presencia de una base fuerte de amina, tal como DBU o DBN. Otras bases tales como LDA, DABCO, DIPEA, TEA, imidazol, N-metilmorfolina, sal de HMDS-Li, hexametildisilazano e isopropóxido de aluminio no produjeron una cantidad deseable del éter dienolsilílo.

Oxidación del Éter Dienolsilílo de Codeinona a 14- Hidroxicodeinona La oxidación del éter dienolsilílo de codeinona a 14-hidroxicodeinona se puede realizar utilizando los muchos agentes oxidantes y métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el éter dienolsilílo puede ser oxidado en una mezcla de peróxido de hidrógeno-ácido perfórmico libre de acuerdo con el método publicado por Swern (D. Swern, Organic Reacti ons VII, 378, 1953), por medio de Mn02 o ácido perfórmico. Sin embargo, se encontró que un procedimiento de oxidación preferido emplea ácido peracético preparado de anhídrido acético, peróxido de hidrógeno y una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. Se encontró que el reposo de la solución de ácido peracético y el tratamiento con anhídrido acético mejoran la oxidación óptima (hidroxilación) presumiblemente mediante la remoción de cualquier peróxido de hidrógeno libre. Se encontró que el reposo de hasta 25 días del ácido peracético anhidro es más efectivo. Se encontró que el rendimiento de la 14-hidroxicodeinona también es afectado por la relación molar y el porcentaje de oxidante en la mezcla. Las condiciones de oxidación óptimas pueden variar con diferentes éteres organosilílos . Por ejemplo, se encontró que la presencia de ácido trifluoroacético (TFA) mejora la oxidación del trietilsilildienolato de codeinona. El aislamiento de la 14-hidroxicodeinona puede incluir la desactivación del ácido peracético agotado mediante el tratamiento con ya sea sulfito ácido de sodio o una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la remoción del solvente de ácido acético ( in vacuo) , y los subproductos neutros, orgánicos como disiloxano o silanol y N-óxido, mediante los procedimientos de elaboración de ácido/base. La oxidación de ya sea t-butildimetilsilildienolato o trietilsilildienolato de codeinona puede dar un rendimiento similar de 14-hidroxicodeinona (o su sal de ácido) . Se encontró que la oxidación del éter trietilsilildienólico y el éter t-butildimetilsilílo de codeína con ácido peracético produce rendimientos de la 14-hidroxicodeinona en un exceso de aproximadamente 80%.

Hidrogenación de 14-Hidroxicodeinona a Oxicodona La 14-hidroxicodeinona se convirtió a oxicodona mediante la hidrogenación de la a, ß-insaturación en el anillo C. La hidrogenación se puede realizar al utilizar cualquiera de los métodos conocidos para la hidrogenación de la 14- hidroxicodeinona a la oxicodona. Por ejemplo, se puede utilizar difenilsilano y Pd (Ph3P) /ZnCl2 para reducir la 14-hidroxicodeinona, como también hipofosfito de sodio en conjunción con un catalizador de Pd/C en ácido acético acuoso y la hidrogenación de transferencia catalítica de Pd/C. Los siguientes ejemplos ilustran los diversos aspectos de la presente invención. Sin embargo, éstos no se deben construir para limitar las reivindicaciones dé ninguna manera.

Ejemplo 1 Formaci ón de la Codeinona a partir de la Codeína La codeinona se preparó mediante la oxidación del trihidrato .de sulfato de codeína. Se preparo una mezcla de reacción que contenía trihidrato de sulfato de codeína (10.4 g) , agua desionizada (20 g) y acetato de isopropilo (87.2 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y la mezcla resultante se enfrió a aproximadamente 20±5°C. Se adicionó hidróxido de amonio concentrado (18.0 g) en varias porciones y la mezcla se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 20±5°C con agitación. La agitación se continuó durante aproximadamente 15 minutos, y luego se retiró una pequeña porción de la capa acuosa para verificar el valor del pH, el cual se debía mantener de manera ventajosa entre 11.0 y 12.0. La capa acuosa entonces se preparó y se extrajo nuevamente con acetato de isopropilo (35 g) . Las capas orgánicas combinadas (acetato de isopropilo) se concentraron in vacuo casi a sequedad a temperatura NMT 45°C. El solvente de acetato de isopropilo residual se expulsó mediante la adición de 18 g de tolueno. El proceso de concentración entonces se repitió in vacuo . La base libre de codeína disuelta en una mezcla de tolueno (177 g) y ciclohexanona (47.4 g) a temperatura NMT 45°C entonces se transfirió al matraz de reacción el cual estaba equipado con un agitador magnético, termopar, separador Dean-Stark con un condensador unido, embudo de adición con un expansor (de aproximadamente 10.16 cm (4 pulgadas) de altura), y un adaptador de entrada de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de ebullición (aproximadamente 116 - 118°C) bajo una atmósfera de nitrógeno y se colectaron 26 g (30 ml) del producto destilado en el separador Dean-Stark. Entonces se adicionó una solución de isopropóxido de aluminio (3.5 g) en 35.5 g (41 ml) de tolueno al embudo de adición. La velocidad de calentamiento se ajustó y la solución de isopropóxido de aluminio/tolueno se adicionó a la mezcla de reacción a una velocidad tal que el volumen total se adicionó durante un período de 10 - 20 minutos (aproximadamente el mismo volumen (41 ml) de producto destilado se colectó en el separador Dean-Stark) . Después de que se completó la adición, la colección del producto destilado se continuó de tal manera que se colectaron 57 g (66 ml) del producto destilado en el separador Dean-Stark a una velocidad de destilación similar. La fuente de calor se eliminó y la mezcla se dejó enfriar abajo de la temperatura ambiente (bajo una atmósfera de nitrógeno) durante un período de 30 minutos. El final de la reacción se determinó al retirar una pequeña muestra del baño, extraerla con una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, concentrar la capa orgánica, re-disolverla con la fase móvil de la CLAR, y analizar la muestra en la CLAR. La reacción se consideró completa si el % de área de la codeína fue menor que 3.5A% . Una solución acuosa de 13% en peso de sal Rochelle entonces se preparó al disolver 19.5 g de tetrahidrato de tartrato de sodio-potasio en 130.5 g de agua desionizada a 20±5°C. La solución acuosa de sal Rochelle (90 ml) se adicionó en la mezcla de reacción en una porción a temperatura ambiente, el baño se agitó durante aproximadamente 10 minutos, y se filtró. Ambas capas se reservaron. La capa orgánica se lavó con 60 ml de solución acuosa de sal Rochelle (ambas capas se reservaron) . La capa orgánica se lavó con una mezcla de 30 ml de solución de salmuera y 30 ml de solución de bicarbonato de sodio al 5% (ambas capas se reservaron) . Todas las capas acuosas entonces se combinaron y se extrajeron con 43 g (50 ml) de tolueno. La capa acuosa se descargó. Las capas orgánicas entonces se combinaron y se concentraron in vacuo a temperatura NMT 55°C casi a sequedad. Se adicionaron veintidós gramos (25 ml) de tolueno y la capa orgánica resultante se concentró in vacuo dos veces más para eliminar la ciclohexanona residual. Subsecuentemente, se adicionaron 11.8 g (15 ml) de 2-propanol y la mezcla se agitó a 0-5°C durante al menos ocho horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Los sólidos entonces se filtraron y el matraz/torta húmeda de enjuagaron con el producto filtrado, reciclado, enfriado (aproximadamente 5°C) . La última operación se repitió hasta que no quedaron sólidos en el matraz. La torta húmeda, enfriada entonces se enjuagó con 2-propanol enfriado (5 - 10°C) (12 g, 15 ml), y se secó por filtración. La torta húmeda entonces se enjuagó con heptano (6.8 g, 10 ml) y se secó por filtración. Los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura NMT 50°C a un peso constante. Se obtuvo un rendimiento de 5.2 a 6.45 g (65.4 a 81.2%) de sólidos blanquecinos, con una pureza de CLAR de aproximadamente 96A% - 99.3A%. El compuesto se almacenó en un lugar oscuro y fresco.

Ejemplo 2 Preparación del Éter Dienolsilílo de Codeinona La codeinona (6.0 g) con tolueno (104 g) se adicionó a un matraz de reacción equipado con un agitador mecánico, termopar, separador Dean-Stark con un condensador unido y un adaptador de entrada de nitrógeno. El lote se calentó a reflujo y se colectaron aproximadamente 27.7 g (32 ml) del producto destilado en el separador Dean-Stark. Los contenidos entonces se enfriaron a 20±5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó en una porción una solución de DBU (4.22 g) en tolueno (3 g) . Subsecuentemente, se adicionó de igual manera en una porción una solución de t-BDMSiCl (4.22 g) en tolueno (5 g) . El lote se calentó lentamente a 58±3°C y se agitó hasta esta temperatura durante aproximadamente 2 horas. El final de la reacción se juzgó al retirar una pequeña muestra del lote, extraerla con una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio, colocar la capa orgánica en una placa de CCD, y entonces eluirla con una fase móvil de una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol más 3-4 gotas de hidróxido de amonio concentrado. Si se determinó que la reacción estaba incompleta, se continuó la agitación a 58±3°C durante 2 horas adicionales y se realizó una vez más una verificación mediante la CCD. Alternativamente, el final de la reacción se realizó al adicionar aproximadamente 5-10% más de tanto DBU como tBDMSiCl a la mezcla de reacción a la misma temperatura. Los contenidos entonces se enfriaron a 20±5°C, y se adicionó en una porción una mezcla de solución de bicarbonato de sodio al 5% (80 ml) y 60 ml de agua. La agitación continuó durante aproximadamente 10 minutos. La capa acuosa entonces se separó y se descargó. La capa orgánica se lavó con una mezcla de 50 ml de salmuera y 50 ml de solución saturada de cloruro de amonio (las capas acuosas se descargaron) . La capa orgánica se concentró casi a sequedad in vacuo a temperatura NMT 50°C, y el residuo se diluyó con 33.2 g de tolueno para elaborar una solución madre al 20% en peso. El rendimiento fue aproximadamente cuantitativo. Se encontró que la solución madre es estable a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante al menos 6 meses.

Ejemplo 3 Preparaci ón de Sol ución de Ácido Peracético La 14-hidroxicodeinona se sintetizó a partir del éter dienolsilílo de codeinona mediante la hidroxilación oxidativa utilizando una preparación de solución de ácido peracético. La solución de ácido peracético se preparó como sigue: Cat . H2S04 (CH3CO) 20 + H202 al 30% + HQAc ? Ac03H al 9.0% en peso en AcOH y Ac20 RT Se adicionó anhídrido acético (80.0 g) y ácido sulfúrico concentrado (0.15 g, o aproximadamente 6 gotas) a temperatura ambiente a un matraz de fondo redondo limpio y seco (3 cuellos, 250 ml) equipado con un agitador mecánico, termopar, adaptador de entrada de nitrógeno y embudo de adición. La mezcla se enfrió a aproximadamente 10±3°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionaron lentamente 14 g de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% a través del embudo de adición. La adición de peróxido de hidrógeno se realizó gota a gota manteniendo la temperatura del contenido a NMT 27 °C ( la formación de ácido peracético y la hidrólisis de anhidrido acéti co son fuertemente exotérmi cas, el enfriami ento es absol utamente esencial , pero no se recomi enda el sobre-enfriamiento del lote) . Después de completar la adición, el lote se agitó durante aproximadamente 30 minutos en un baño a 10±3°C. Entonces se adicionó ácido acético (10.0 g) a través del embudo de adición, y el lote se calentó lentamente a 25±5°C. El lote entonces se agitó durante una hora adicional ( el lote se debe mantener en un baño de agua todo el tiempo a fin de evi tar cualqui er exoterma inesperada) .

Ejemplo 4 Preparación de 14-Hidroxi codeinona a partir del Éter Di enolsilíl o de Codeinona Una solución de ácido peracético (107.7 g de ácido peracético al 9.0% en peso) a temperatura ambiente (22±5°C) se adicionó a un matraz de reacción (3 cuellos, 500 ml) equipado con un agitador mecánico y un termopar, un adaptador de entrada de nitrógeno y un embudo de adición. Una solución madre al 20% en peso del éter dienolsilílo de codeinona (41.7 g) se adicionó a través del embudo de adición durante un período de aproximadamente 5 minutos y la temperatura de los contenidos se mantuvo a NMT 28°C. El lote se agitó a 22±5°C durante al menos 3 horas. A fin de someter a prueba el final de la reacción, se retiró una pequeña muestra del lote y se enfrió rápidamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa de EtOAc se colocó sobre una placa de CCD y se verificó subsecuentemente por la desaparición del éter dienolsilílo de inicio de codeinona. La fase móvil de la CCD fue una mezcla de 95:5 de diclorometano y metanol más 3-5 gotas de hidróxido de amonio concentrado. Si la reacción se juzgó incompleta, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante dos horas adicionales, luego se analizó mediante la CCD nuevamente. Alternativamente, el final de la reacción se aceleró mediante la adición de 10 g de ácido peracético (9.0% en peso) y la agitación durante 1 hora adicional (el análisis entonces se realizó una vez más utilizando la CCD) .

Con la determinación del final de la reacción, se adicionaron en una porción 20.0 g de solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 10% en peso, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El lote entonces se concentró in vacuo a temperatura NMT 45°C a sequedad. Subsecuentemente se adicionaron agua (180 g) , tolueno (69 g) , acetato de etilo (36 g) y se sometieron a una agitación vigorosa durante aproximadamente 10 minutos. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se reservó en un matraz. La capa orgánica se lavó tres veces con una solución de 26 ml de HCl al 2.5%. Las capas acuosas, combinadas entonces se filtraron a través de una almohadilla de adyuvante de filtración hyflo-supercel húmedo (con agua) . Subsecuentemente, se adiciono EtOAc (85 g) al producto filtrado y se adicionó hidróxido de amonio concentrado con una cantidad para ajustar el pH de la capa acuosa a aproximadamente 11. La mezcla se agitó durante 10 minutos a aproximadamente 60°C y las capas se separaron y se reservaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc (50 g) y luego se descargó. Las capas orgánicas, combinadas se concentraron in vacuo a sequedad a temperatura NMT 50°C. Al residuo se adicionó 2-propanol (13 g) , y la mezcla resultante se agitó a 5-10°C durante al menos 5 horas. Los sólidos se filtraron, el matraz y los sólidos se enjuagaron con el producto filtrado, enfriado (5°C) seguido por 2-propanol (10 g) enfriado (5- 10°C) y heptano (8 g) . El sólido entonces se secó al vacío a temperatura NMT 50°C a un peso constante. Se obtuvo un rendimiento entre 3.50 - 4.96 g (55% - 78%) de la base libre de 14-hidroxicodeinona con una pureza superior a 96A%.

Ejemplo 5 Preparación de Oxicodona a partir de 14-Hidroxicodeinona Mediante la Hidrogenación Catalí tica La 14-hidroxicodeinona (4.98 g) y ácido acético (155 g) se adicionaron a un agitador Parr equipado con conectadores de entrada y salida de hidrógeno. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos para disolver completamente la 14-hidroxicodeinona a temperatura ambiente.

El sistema entonces se evacuó y el agitador Parr se llenó con nitrógeno. En una porción, bajo la atmósfera de nitrógeno, se adicionó Pd/C al 10% (humedecido con agua al 50%, 4.0 g) . El sistema entonces se evacuó y se llenó con gas de hidrógeno a una presión de aproximadamente 2.670 kg/cm2 (38 psi). La entrada de hidrógeno del tanque de suministro entonces se cerró y la mezcla se agitó a una presión inicial de 2.670 kg/cm2 (38 psi) durante aproximadamente 3 horas (a temperatura ambiente) . Después de 3 horas de agitación, el sistema se evacuó y se llenó con nitrógeno. Los contenidos se filtraron sobre una almohadilla de filtración hyflo-supercel (3 g, humedecida con agua) . La botella Parr y la torta húmeda entonces se enjuagaron con ácido acético (2x21 g) . El producto filtrado se concentró in vacuo a sequedad a temperatura NMT 50°C. El residuo entonces se disolvió con agua desionizada (50 g) , y el pH se ajustó a aproximadamente 11.0 a 12.0 utilizando una solución acuosa de KOH al 20% e hidróxido de amonio concentrado (4 g) . La mezcla entonces se extrajo con acetato de etilo (4 x 135 g) , y las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo a sequedad. Se obtuvo un rendimiento de 3.51 a 4.26 g de oxicodona cruda con una pureza mediante la CLAR superior a 85A% (rendimiento de 70.0 a 85.0%) .

Ejemplo 6 Preparación de Oxicodona a partir de 14-Hidroxi codeinona por eJ Método de Hidrogenación de Transferencia Catalí tica La 14-Hidroxicodeinona (4.98 g) y ácido acético (137 g) se adicionaron a un matraz de reacción (3 cuellos, 250 ml) equipado con agitador mecánico, embudo de adición, termopar y adaptador de entrada de nitrógeno. El sistema se evacuó y el matraz se llenó con nitrógeno. Subsecuentemente, se adicionó en una porción Pd/C al 5% (humedecido con agua al 50%, 3.0 g) bajo la atmósfera de nitrógeno. Mientras la mezcla se agitaba durante aproximadamente 5 minutos a temperatura ambiente (22±5°C) , se preparo una solución de hipofosfito de sodio (6.0 g) un agua desionizada (25 g) . La solución acuosa de hipofosfito de sodio se transfirió en el embudo de adición y se adicionó a la mezcla de reacción durante un período de aproximadamente 30 minutos con el mantenimiento de la temperatura del contenido a aproximadamente 22±5°C. La mezcla entonces se calentó a aproximadamente 45°C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Para determinar el final de la reacción, se retiró una pequeña muestra del lote y la muestra se filtró por medio de un filtro de jeringa en una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la extracción, la capa orgánica se concentró a sequedad y el residuo se disolvió con la fase móvil de la CLAR. Se determinó la desaparición de la 14-hidroxicodeinona. Si se discernió que la reacción estaba incompleta, el lote se agitó durante un período de 2 horas adicionales a 45°C, y se realizó una vez más la verificación mediante la CLAR. Con la determinación que la reacción estaba completa, el lote se enfrió a temperatura ambiente (22±5°C) bajo la atmósfera de nitrógeno, y los contenidos se filtraron sobre una almohadilla de filtración hyflo-supercel (3.0 g, humedecida con agua) . El matraz y la torta húmeda se enjuagaron con ácido acético (20 g) . El producto filtrado se concentró in vacuo casi a sequedad a temperatura NMT 50°C. El residuo se disolvió con agua desionizada (50 g) y el pH se ajustó a 11.0 a 12.0 con solución acuosa de KOH al 20% e hidróxido de amonio concentrado (aproximadamente 4 g) . La mezcla entonces se extrajo con acetato de etilo (4 x 135 g) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad in vacuo . La oxicodona cruda con una pureza determinada mediante la CLAR superior a 85A% se obtuvo en un rendimiento de 70.0 a 85.0% (3.51 a 4.26 g) . Mientras que la invención ha sido descrita con respecto a las modalidades preferidas, aquellas personas expertas en la técnica apreciarán fácilmente que se pueden hacer varios cambios y/o modificaciones a la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención definida por las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para producir oxicodona a partir de la codeinona, el método está caracterizado porque comprende los pasos de: (a) producir un éter dienolorganosilílo en la posición 6 del anillo C de la codeinona para formar con lo cual un congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona; (b) oxidar el éter dienolorganosilílo para formar 14-hidroxicodeinona; y (c) hidrogenar la insaturación en el anillo C de 14-hidroxicodeinona para producir la oxicodona.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el congénere del éter dienolorganosilílo de la codeinona se forma mediante la reacción de un compuesto de organosililo con codeinona.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de organosililo tiene la formula: R3 SiX en donde R3 es un grupo alquilo o arilo y los tres grupos R3 son los mismos o diferentes, y X es un grupo saliente seleccionado de imidazol, mesilato, tosilato o halógeno .
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo y X es cloro.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el haluro de organosililo se hace reaccionar con codeinona en la presencia de una base fuerte de amina .
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base fuerte de amina es DBU (1,8-Diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno) o DBN ( 1, 5-Diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno) .
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la oxidación del éter dienolorganosilílo se realiza mediante el tratamiento del congénere del éter dienolorganosilílo de la codeinona con ácido peracético.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el tratamiento con ácido peracético se lleva a cabo en la presencia de un solvente orgánico.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente orgánico es tolueno.
10. 10. Un procedimiento para producir 14-hidroxicodeinona a partir de la codeinona, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un haluro de organosililo en la presencia de una base fuerte de amina y oxidar el producto resultante con ácido peracético.
11. 11. El procedimiento de conformidad la reivindicación 10, caracterizado porque la base fuerte de amina es una diazabiciclo-base.
12. 12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la base fuerte de amina se selecciona del grupo que consiste de: DBU (1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) y DBN (1, 5-Diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno) .
13. 13. Un método para oxidar un éter dienolsilílo seleccionado del grupo que tiene la formula: R¡ en donde R1 es alquilo o acilo, R2 es alquilo inferior, alilo, o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, y R3 es un grupo alquilo o arilo y los tres grupos R3 son los mismos o diferentes el método está caracterizado porque comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar el compuesto de éter dienolsilílo con ácido peracético, y (b) después aislar el producto como una base libre.
14. 14. Un método para formar un éter dienolsilílo seleccionado del grupo que tiene la fórmula: en donde R1 es alquilo o acilo, R2 es alquilo inferior, alilo o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, y R3 es un grupo alquilo o arilo y los tres grupos R3 son los mismos o diferentes, el método está caracterizado porque comprende los pasos de: hacer reaccionar una morfinan-6-ona seleccionada del grupo que tiene la fórmula: con un compuesto de organosililo que tiene la formula: R33SiX en donde R es como se definiera anteriormente y X es un grupo saliente seleccionado de imidazol, mesilato, tosilato o halógeno, en la presencia de un base fuerte de amina y un solvente aprótico.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base fuerte de amina es una diazabiciclo-base.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la diazabiciclo-base se selecciona del grupo que consiste de: DBU (1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) y DBN ( 1, 5-Diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno) .
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque X es cloruro.
19. 19. Un método para producir oxicodona a partir de la codeína, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) oxidar la codeína a la codeinona; (b) producir un éter dienolorganosilílo en la posición 6 del anillo C de la codeinona para formar con lo cual un congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona; (c) oxidar el éter dienolorganosilílo para formar la 14-hidroxicodeinona; e (d) hidrogenar la insaturación en el anillo C de la 14-hidroxicodeinona para producir la oxicodona.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona se forma mediante la reacción de un haluro de organosililo con codeínona.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el haluro de organosililo tiene la formula : R33SiCl en donde R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el haluro de organosililo se hace reaccionar con codeinona en la presencia de una base fuerte de amina.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la base fuerte de amina es: DBU (1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) o DBN (1, 5-Diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno) .
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la oxidación del éter dienolorganosilílo se realiza al tratar el congénere del éter dienolorganosilílo de codeinona con ácido peracético.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el tratamiento con ácido peracético se lleva a cabo en la presencia de un solvente orgánico.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el solvente orgánico es tolueno.