MXPA01008564A

MXPA01008564A - Procedimiento para preparar derivados de acido bifenil-2- carboxilico

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Publication number: MXPA01008564A
Application number: MXPA/A/2001/008564A
Authority: MX
Inventors: Heinrich Schneider
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh&Ampco Kg
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento utilizable a escala industrial para la preparación de derivados deácido bifenil-2-carboxílico de la fórmula (I), en donde R1 y R2 pueden tener los significados dados en las reivindicaciones.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ÁCIDO BIFENIL-2-CARBOXÍLICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento que puede utilizarse a escala industrial para preparar derivados de ácido bifenil-2-carboxílico (I) en los que R1 y R2 pueden tener los significados dados en la memoria y reivindicaciones. .Antecedentes de la invención Los ácidos bifenil-2-carboxílicos de fórmula (I) tienen gran importancia como productos intermedios en la producción de sustancias activas farmacéuticamente interesantes, particularmente en la producción de sustancias farmacéuticas que pueden utilizarse como antagonistas de la angiotensina-II . Procedimientos para preparar el ácido bifenil-2-carboxílico y sus derivados (I) son conocidos por el estado conocido de la técnica. Qn acceso esencial para el fundamento de la invención se efectúa según el acoplamiento de compuestos de Grignard aromáticos (II) con (2-metoxifenil) -2-oxazolinas eventualmente sustituidas (III) de acuerdo con el Esquema 1, descrito por Meyers et al. (por REF: 131507 ejemplo Tetrahedron (1985) Vol. 41, 837-860), obteniéndose en primer lugar los correspondientes derivados de 2-oxazolinil-2-bifenilo (IV) . (lll) Esquema de Reacción 1 : En este caso, el grupo Rox representa un radical oxazolin-2-ilo eventualmente sustituido. La definición de los radicales R1 Y R2 pude deducirse del final de la memoria así como de las reivindicaciones. Por saponificación de las oxazolmas (IV) se logra la conversión en los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula (I) . Esta saponificación de (IV) puede discurrir por dos vías de reacción diferentes, desde un punto de vista formal. En el Esquema 2 estas vías de reacción se ilustran a título de ejemplo con referencia a la preparación del ácido bifenil-2-carboxílico, partiendo de la bifenil-oxazolina no sustituida en el radical oxazolina (es decir, R Y R hidrógeno; (Vb) Esquema de Reacción 2: La saponificación de la oxazolina en condiciones de reacción conocidas por el estado conocido de la técnica conduce- en una primera etapa a la formación del aminoéster (Vb) (Meyers et al. J. Org. Chem. (1974) Vol. 39, 2787-2793) el aminoéster (Vb) puede saponificarse a continuación, en una segunda etapa de reacción, por ejemplo por ebullición durante varias horas en lejía de sosa al 10-25%, para dar el ácido carboxílico (I). No obstante, para un procedimiento de preparación a gran escala, es deseable realizar el proceso de saponificación como un proceso de un solo recipiente. La saponificación acida en un proceso de un solo recipiente (por ejemplo de acuerdo con el documento EP 59983) realizado en base a los procedimientos conocidos por el estado conocido de la técnica conduce, sin embargo, sólo a resultados no satisfactorios cuando se lleva a cabo a gran escala. Se observó que en virtud de la baja solubilidad en los disolventes a utilizar de acuerdo con el estado conocido de la técnica (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso de acuerdo con el documento EP 59983) el aminoéster (Vb) precipita parcialmente después de formarse. En el mecanismo de agitación así como en las paredes del recipiente de reacción se produce un precipitado de (Vb) . Esto hace que se separe el aminoéster (Vb) sucesivamente de la solución de reacción y, en virtud de la mala solubilidad, no está entonces ya prácticamente disponible para una reacción posterior para dar compuesto diana deseado (I). Se produce una más amplia reducción del rendimiento en virtud de la inclusión del producto (I) en el aminoéster (Vb) cristalizado y que normalmente se apelmaza. Las desventajas antes mencionadas conducen a un mayor coste en la producción a gran escala de (I), puesto que dentro del marco del tratamiento y de la purificación del producto final, por un lado, se tiene que efectuar una separación del aminoéster (Vb) y, por otro lado, se tiene que realizar una etapa de síntesis separada para la reacción del aminoéster precipitado (Vb) para dar el producto final.

El fin y la misión de la presente invención es, por consiguiente, poner a disposición un procedimiento, aplicable a gran escala, para preparar derivados/homólogos de ácido bifenil-2-carboxílico que supere las desventajas de los procedimientos conocidos en la técnica anterior. Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado que pueden evitarse las desventajas encontradas en los procedimientos para preparar derivados de ácido bifenil-2-carboxílico conocidos por la técnica anterior si la saponificación de la oxazolina (IV) se realiza con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua. La presente invención se dirige, en consecuencia, a un procedimiento de preparación, a gran escala, de derivados del ácido bifenil-2-carboxílico de fórmula general (I) HOOC> R fi~\ \ R1?=/ W (()? en la que R" y R2, idénticos o diferentes, significan hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi de Ci-Cß, acilo de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6-carbonilo, COOH, fenilo, bencilo, halógeno, hidroxi, nitro o amino, o en la que R1 Y R2, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C:-C44 , halógeno, COOH, fenilo o hidroxi; caracterizado porque un derivado de (2-oxazolinil) -2-bifenilo de fórmula general (IV) en la que R1 y R2 tienen el significado precedentemente mencionado y R?? representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con uno o más de los radicales alquilo de C?-C6, que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi de C?-C , representa alcoxi de C?-C6, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C , hidroxi, nitro o amino, representa bencilo, piridilo o alcoxi de C?-C6-carbonilo, se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua.

Un procedimiento preferido de acuerdo con la invención es un procedimiento para preparar derivados del ácido bifenil-2-carboxílico de fórmula general (I), en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, alquilo de C?-C4, que puede estar eventualmente sustituido con flúor, cloro o bromo, alcoxi de C1-C5 , acilo de C:-C4, alcoxi de Ci-Cj-carbonilo, COOH, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en la que R' Y R¿ , junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 6 miembros no saturado que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C-d, flúor, cloro, bromo, COOH, fenilo o hidroxi; caracterizado porque un derivado de (2-oxazolinil) -2-bifenilo de fórmula general (IV), en la que R' y R2 tienen el significado precedentemente mencionado y R° representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los radicales alquilo de C1-C4, que puede estar eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxi o alcoxi de CÍ-C4, alcoxi de C1-C4, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C?-C4 , alcoxi de Ci-CA , hidroxi, nitro o amino, representa bencilo o alcoxi de Ci-Caj-carbonilo, se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua. Particularmente preferido es un procedimiento para preparar derivados del ácido bifenil-2-carboxílico de fórmula general (I), en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, CF3, metoxi, etoxi, COOH, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en la que R1 Y R2, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un anillo de fenilo condensado que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, flúor, cloro, bromo, COOH, fenilo o hidroxi, Caracterizado porque un derivado de (2-oxazolinil ) -2 bifenilo de fórmula general (IV) en la que R" y R2, tienen el significado precedentemente mencionado y Rox representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los radicales metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, metoximetilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi o hidroxi, representa bencilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua. Además, tiene importancia de acuerdo con la invención un procedimiento para preparar derivados de ácido bifenil-2-carboxílico de fórmula general (I), en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, metilo, CF3, COOH, fenilo, flúor o hidroxi, o en la que R' y R2, junto con átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un anillo de fenilo condensado, caracterizado porque un derivado de (2-oxazolinil) -2-bifenilo de fórmula general (IV), en la que R~ y R2, tienen el significado precedentemente mencionado y R0' representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los radicales metilo, etilo, metoxi, etoxi, fenilo o bencilo, se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua.

Es- de particular importancia un procedimiento para preparar derivados de ácido bifenil-2-carbolíxico de fórmula general (I), en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, metilo o CF3, caracterizado porque un derivado de (2-oxazoliníl) -2-bifenilo de fórmula general (IV), en la que R" y R2, tienen un significado precedente mencionado y Rox representa un radical oxazolin-2-ilo opcionalmente sustituido, uno o dos veces, con metilo, se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua. De manera particularmente preferida de acuerdo con la invención se procede como sigue. Se colocan, en un recipiente de reacción de tamaño adecuado, 0,08-0,8, preferiblemente 0,15-0,5, de manera particularmente preferida alrededor de 0,2 1 de agua y 3,0-6,0 moles, preferiblemente 3,5-5,0 moles, de manera particularmente preferida alrededor de 4,0 moles, de ácido clorhídrico por mol de oxazolin-2-il-bifenilo (IV) . Preferiblemente, la adición del ácido clorhídrico antes mencionado se efectúa en forma de soluciones acuosas, de manera particularmente preferida en forma de solución acuosa al 36,5%, de modo que resulte una concentración de ácido clorhídrico de 20-30%, de manera particularmente preferida alrededor de 24%. Después de formar una atmósfera inerte con gas protector, preferiblemente con nitrógeno, se hace el vacío en el recipiente de reacción (hasta aproximadamente 50 mbar) y se añaden 0,05-0,2, preferiblemente 0,08-0,15, de manera particularmente preferida alrededor de 0,1 1 de un disolvente orgánico inerte por mol de compuesto de partida (IV) utilizado. De acuerdo con la invención, como disolventes orgánicos inertes entran en consideración hidrocarburos alifáticos o aromáticos y clorohidrocarburos aromáticos con 6-10 átomos de C . se prefieren hidrocarburos alifáticos o aromáticos 'con 7-8 átomos de C. Como disolventes que pueden usarse de acuerdo con la invención se pueden mencionar, preferiblemente, tolueno, xileno, clorobenceno y metilciclo-hexano . Se prefiere particularmente metilciclohexano . Después de la adición del disolvente orgánico inerte, la solución de reacción se calienta hasta una temperatura en un intervalo de 120-160°C, preferiblemente 130-150°C, de manera particularmente preferida 140-145°C. A temperatura constante se agita durante otras 3-10 horas, preferiblemente 4-8 horas. El aparato se cierra (en funcionamiento, por ejemplo cerrando la válvula de cierre de vapor) , de modo que por el calentamiento de la solución de reacción precedentemente mencionado se ajusta una presión interna de 3-6 bar (=bar de sobrepresión) , preferiblemente 4-5 bar (bar de sobrepresión) en el aparato. La temperatura puede variarse dependiendo del punto de ebullición del disolvente utilizado, de modo que se ajuste la presión interna precedentemente mencionada. Con ello, resulta la ventaja adicional de acuerdo con la invención de que pueden utilizarse aparatos convencionales tal como, por ejemplo, aparatos esmaltados DIN (a un nivel de presión de 6 bar (bar de sobrepresión) . A continuación, se efectúa el enfriamiento del recipiente de reacción hasta una temperatura a la que el aparato presenta una presión atmosférica máxima (20-50°C) . Cualquier subpresión se iguala eventualmente con gas inerte. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se combina con un disolvente o mezcla de disolventes adecuado que permita la separación de la fase de ácido clorhídrico acuosa sin pérdidas de producto. Es preferible utilizar tolueno, xileno o metilciclohexano en mezclas con tetrahidrofurano. Se prefiere particularmente una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano a una relación de aproximadamente 1:1. por mol de compuesto de partida (IV) empleado se incorporan entre 0,1 - 11 del disolvente o mezcla de disolventes orgánicos precedentemente mencionado. Preferiblemente, por mol de la oxazolina (IV) empleada se utilizan 0,2-0,5 1 del disolvente o mezcla de disolventes orgánicos precedentemente mencionado. De manera particularmente preferida, por mol de la oxazolina (IV) empleada se incorporan aproximadamente 0,3 - 0,35 1 del disolvente o mezcla de disolventes orgánicos. A continuación se separa la- fase acuosa inferior y la fase superior remanente se extrae de nuevo varias veces, preferiblemente 2-3 veces, de manera particularmente preferida 2 veces, con agua. De acuerdo con la invención, la cantidad de agua de lavado empleada para cada proceso de extracción está en un intervalo de 0,05-0,5 1 de agua por mol de oxazolina (IV) empleada. Preferiblemente, por cada etapa de extracción, se utilizan 0,1-0,2 1 de agua por cada mol de compuesto de partida (IV) empleado. La capa orgánica superior, así lavada, se alcaliniza a continuación. Para ello, pueden emplearse, de acuerdo con la invención, soluciones acuosas de hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos. Preferiblemente, pasan a emplearse soluciones acuosas de hidróxido de litio, sodio o potasio. De acuerdo con la invención, se prefiere particularmente como base una solución acuosa de hidróxido de sodio. Se utilizan 0,7-1 mol de base, preferiblemente 0,8-0,9 mol de base por mol de compuesto de partida (IV) . Después de haber realizado la separación de las fases, se decanta la fase inferior en otro recipiente de reacción. A continuación, la fase superior remanente se somete de nuevo a la alcalinización precedentemente mencionada. De acuerdo con la invención, sin embargo, en este caso se añade sólo aproximadamente 10% p/p de la cantidad de base empleada en la primera etapa de alcalinización. Una vez que se ha separado de nuevo la fase inferior, los extractos acuosos reunidos se liberan por destilación de cualquier disolvente arrastrado. Por mol de compuesto de partida (IV) empleado se separan por destilación aproximadamente 0,05-0,5 1 de agua, preferiblemente entre 0,07 y 0,2 1, de manera particularmente preferida alrededor de 0,1 1 de agua. Después de enfriar hasta una temperatura por debajo de 40°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo del 20-30°C, de manera particularmente preferida a 25°C, se añaden 0,1-0,5 1, preferiblemente alrededor de 0,2 1 de agua por mol de compuesto de partida empleado y la mezcla se acidifica a continuación con 1-5 moles, preferiblemente 2-4 moles, de manera particularmente preferida alrededor de 3,5 moles de ácido clorhídrico. El producto precipitado se centrífuga, se lava con agua y se seca. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar de forma ejemplar procedimientos de síntesis de derivados de ácido bifenil-2-carboxílico de fórmula general (1) realizados como ejemplo, de acuerdo con la invención. Deben entenderse exclusivamente como posibles modos de proceder, descritos a título de ejemplo, sin limitar la invención a su contenido . Ejemplo 1 En un aparato de agitación esmaltado de 1200 1 se incorporan 265 Kg. de 4 ' -metil-2- (4, 4-dimetiloxazolin-2-il ) bifenilo, 205 1 de agua y 400 Kg. de ácido clorhídrico al 36,5%. Después de formar una atmósfera inerte con nitrógeno, se hace el vacío hasta aproximadamente 50 mbar y, a continuación, se añaden 102,5 1 de metilciclohexano. Después de cerrar la válvula de cierre de vapor, se calienta hasta aproximadamente 140°C durante aproximadamente 1 h y, a continuación, se agita durante otras 4 a 8 h a 140-145°C. En este caso, se ajusta una presión interna de 4-5 bares (bar de sobrepresión) . Después, se enfría a 20-30°C, se ajusta a la presión atmosférica con nitrógeno y se añaden 175 1 de tolueno y 150 1 de THF. Se separa la fase acuosa inferior y se extrae la fase orgánica superior remanente de nuevo con 205 1 y luego con 103 1 de agua. A la fase superior se añaden otros 512 1 de agua y 80 Kg. de lejía de sosa al 45% y, después de sedimentación, se vacía la fase inferior en otro aparato de agitación esmaltado de 1200 1. Esta operación se repite con 103 1 de agua y 8,9 Kg. de lejía de sosa al 45%.

A partir de los extractos acuosos reunidos se separan por destilación, en primer lugar, aproximadamente 103 1 y, después de enfriar a 25°C, se añaden 205 1 de agua y, a continuación, 97 Kg. de ácido clorhídrico al 36,5%. El producto se centrifuga, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 190 Kg. de ácido 4 ' -metilbifenil-2-carboxílico (90%) . Ejemplo 2 En un aparato de agitación esmaltado de 1200 1 se incorporan 251 Kg. de 2- (4-4, dimetiloxazolin-2-il) bifenilo, 205 1 de agua y 400 kg de ácido clorhídrico al 36.5%. después de formar una atmósfera inerte con nitrógeno se hace el vacio hasta aproximadamente 50 mbar y, a continuación, se añaden 102,5 1 de metilciclohexano . Después de cerrar la válvula de cierre del vapor, se calienta hasta aproximadamente 140°C durante aproximadamente 1 h y se agita durante otras 4 a 8 h a 140-145°C. En este caso, se ajusta un presión interna de 4-5 bar (bar de sobrepresión) . Después, el aparato se enfría a 20-30°C, se ajusta hasta la presión atmosférica con nitrógeno y se añaden 175 1 de tolueno y 150 1 de THF. Se separa la fase acuosa inferior y la fase orgánica superior remanente se extrae de nuevo con 205 1 y luego con 103 1 de agua. A la fase superior se añaden otros 512 1 de agua y 80 Kg . de lejía de sosa al 45% y, después de sedimentación, se vacía la fase inferior en otro aparato de agitación esmaltado de 1200 1. Esta operación se repite con 103 1 de agua y 8,9 Kg. de lejía de sosa al 45%. A partir de los extractos acuosos reunidos se separan primeramente por destilación aproximadamente 103 1 y después de enfriar a 25°C se añaden 205 1 de agua y después 97 Kg. de ácido clorhídrico al 36,5%. El producto se centrífuga, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 180 Kg. de ácido bifenil-2-carboxilico (91%). Ejemplo comparativo: En un aparato de agitación esmaltado de 1200 1 se incorporan 265 Kg. de 4 ' -metil-2- (4, 4-dimetoloxazolin-2-il) bifenilo, 205 1 de agua y 400 Kg. de ácido clorhídrico al 36.5%. después de formar una ' atmósfera inerte con nitrógeno, hacer el vacío hasta aproximadamente 50 mbar y cerrar la válvula de cierre del vapor, el contenido del aparato se calienta a aproximadamente 140°C durante aproximadamente 1 h y se agita durante otras 4 a 8 h a 140-145°C, ajustándose una presión interna de 4-5 bar (bar de sobrepresión) . A continuación, se enfría a 20-30°C, se ajusta a la presión atmosférica con nitrógeno y se añaden 175 1 de tolueno y 150 1 de THF. La fase acuosa inferior se añade al agua residual y la fase orgánica superior remanente se extrae de nuevo con 205 1 y luego con 103 1 de agua. A la fase superior se añaden otros 512 1 de agua y 80 Kg. de lejía de sosa al 45% y, después de sedimentación, se vacía la fase inferior en otro aparato de agitación esmaltado de 1200 1. Se repite esta operación con 103 1 de agua y 8,9 Kg. de lejía de sosa al 45%. A partir de los extractos acuosos reunidos se separan primeramente por destilación aproximadamente 103 1 y después de enfriar a 25°C, se añaden 205 1 de agua y después 97 Kg. de ácido clorhídrico al 36,5%. El producto se centrifuga, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 100 Kg. de ácido 4-metilbifenil-2-carboxílico (47%) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Procedimiento para preparar derivados del ácido bifenil-2-carboxílico de fórmula general (I) en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, significan hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi de C1-C5, acilo de C?~C6, alcoxi de C?-C6-carbonilo, COOH, fenilo, bencilo, halógeno, hidroxi, nitro o amino, o en la que R* y R2, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C?~C4, halógeno,

COOH, fenilo o hidroxi; caracterizado porque un derivado de (2-oxazolinil) -2-bifenilo de fórmula general (IV)

En la que R1 y R2, tienen el significado precedentemente mencionado y Rox representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con uno o más de los radicales alquilo de Ci-Ce, que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi de C?-C4, representa alcoxi de C?-Cd, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, hidroxi, nitro o amino, representa bencilo, piridilo o alcoxi de Ci-Ce-carbonilo, se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua. 2. Procedimiento de acuerdo' con la reivindicación 1, caracterizado porque R^ y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, alquilo de C1-C4, que puede estar eventualmente sustituido con flúor, cloro o bromo, alcoxi de C1-C4, acilo de C:-C4, alcoxi de C?~C4-carbonilo, COOH, fenilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en la que R1 Y R2, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 6 miembros no saturado que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C?-C4, flúor, cloro, bromo, COOH, fenilo o hidroxi; Rox representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los radicales alquilo de C1-C4 , que puede estar eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxi o alcoxi de C1-C4, alcoxi de C1-C4, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C?-C4, alcoxi de Ci-C4, hidroxi, nitro o amino, representa bencilo o alcoxi de C:-C4-carbonilo . 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, CF3, metoxi, etoxi, COOH, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en la que R1 Y R2, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un anillo de fenilo condensado que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, flúor, cloro, bromo, COOH, fenilo o hidroxi, Rox representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los radicales metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, metoximetilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi o hidroxi, representa bencilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 y R2, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, metilo, CF3, COOH, fenilo, flúor o hidroxi, o en el que R1 y R2, junto con átomos de carbono adyacentes de añilo de fenilo, forman un anillo de fenilo condensado, y R0 representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los radicales metilo, etilo, metoxi, etoxi o bencilo.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R? y R2, idénticos o diferentes, significan hidrógeno, metilo o CF3, y R? representa un radical oxazolin-2-ilo opcionalmente sustituido, una o dos veces, con metilo.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la saponificación se realiza a una presión de 4-5 bar (bar de sobrepresión) .

7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque para la saponificación se utilizan 3,0-6,0 moles de ácido clorhídrico por mol de compuesto de partida empleado de fórmula general (IV) .

8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque para la saponificación se utilizan 3, 5-5, 0 moles de ácido clorhídrico por mol de compuesto de partida empleado de fórmula general (IV) .

9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como disolvente orgánico se utilizan hidrocarburos alifáticos o aromáticos o clorohidrocarburos aromáticos con 6-10 átomos de C.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque como disolvente orgánico se utilizan hidrocarburos alifáticos o aromáticos con 7-8 átomos de C o clorobenceno.

11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como disolvente orgánico se utilizan tolueno, xileno, clorobenceno y metilciclohexano .

12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque como disolvente orgánico se utiliza metilciclohexano .

13. Procedimiento para preparar ácido 4'-metilbifenil-2-carboxílico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12.