MXPA01004257A - El uso de derivados de tiaozolidinodionas para prevenir las contracciones uterinas en trabajo de parto prematuro o en lactacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee metodos para prevenir o reducir la accion mediada por oxitocina, usando una tiazolidinodiona, tal como troglitazona, o compuestos parecidos a tiazolidinodiona. Estos metodos describen el empleo de dichos compuestos solos o en combinacion con al menos otro agente, tal como un agente tocolitico. Esto ofrece un regimen terapeutico novedoso para el tratamiento de acciones mediadas por oxitocina, por ejemplo, la induccion de contracciones uterinas, la liberacion de prostaglandina y la bajada de leche. Consecuentemente, se puede tratar mediante estos metodos condiciones tales como trabajo de parto prematuro y trabajo de parto previo al nacimiento por cesarea.

Description

EL USO DE D E RIVADOS DE TIAZOLI DI NODIONAS PARA PREVEN I R LAS CONTRACCION ES UTERI NAS E N TRABAJO D E PARTO PREMATURO O EN LACTACIÓN f ANTEC ED ENTES DE LA I NVENCIÓN Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente estadounidense provisional No. de serie 60/1 06, 1 33, presentada el 29 de octubre de 1998, que está abandonada ahora. (¡m 10 Todo el texto de la descripción a que se hace referencia arriba, queda específicamente incorporada aquí, sin renuncia.

I .- CAMPO DE LA I NVENCIÓN 15 La presente invención se refiere en general al campo de la medicina, incluyendo la obstetricia. Más en particular, se refiere al uso de tiazolid inodionas, incluyendo la trog litazona, por sí mismas y en combinación con agentes tocolíticos, para prevenir o reducir las acciones med iadas por la oxitocina, tales como las contracciones 20 uterinas en trabajo de parto prematuro y en la lactación.

II.- DESC RI PCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA El nacimiento prematuro provoca por lo menos el 75 por 25 ciento de las muertes neonatales, que no pueden ser atribuidas a malformaciones congénitas. Un recién nacido, que pese menos de 1500 gramos está aproximadamente 200 veces más expuesto a morir antes de cumplir un año, que un infante nacido con un peso al nacer • de más de 2500 gramos. El nacimiento prematuro contribuye 5 significativamente al retardo en el desarrollo, a daños visuales y auditivos, a enfermedades crónicas del pulmón y a parálisis cerebral. Los sobrevivientes de bajo peso al nacer, tienen diez veces más susceptibilidad de quedar dañados neurológicamente. Incluso en infantes prematuros, aparentemente sanos, ocurren problemas i¡ 10 académicos y familiares con mayor frecuencia que con los infantes a término (McCormick, 1985). Aun cuando el nacimiento prematuro ha continuado presentando problemas en el campo de la obstetricia desde hace muchos años, la tasa de nacimientos prematuros ha permanecido en 15 el mismo nivel desde mediados del siglo XX. Están disponibles numerosas y variadas terapias, pero existen muchas controversias acerca de su eficacia para prevenir el parto prematuro y el manejo O del trabajo de parto prematuro (Main, 1995). Al controlar las contracciones uterinas y permitir el parto a tiempo, se ahorrarán 20 miles de millones de dólares en el cuidado de los infantes prematuros. El trabajo de parto prematuro, definido como trabajo de parto espontáneo que ocurre antes de las 37 semanas de gestación (siendo el término de 39 semanas), llega aproximadamente a 1 de 25 cada 10 nacimientos, y es la causa de nacimientos prematuros. El parto prematuro va asociado con contracciones del músculo uterino, que probablemente sean inducidas por la oxitocina en la sangre. La acción de la oxitocina sobre el útero depende completamente de la • expresión incrementada de receptores de oxitocina (OTR) en el 5 miometrio, justo antes del nacimiento. La capacidad para inhibir la elevación prematura de OTR o para inactivar la OTR puede ser crítica para prevenir el inicio prematuro del trabajo de parto y del nacimiento. Es el propósito de la invención prevenir las contracciones indeseables previniendo el aumento en la expresión de (p 10 OTR y/o previniendo que la oxítocina se una a OTR. Así pues, el uso de las tiazolidinodionas, como troglitazona o compuestos relacionados, que previenen que la oxitocina se una a OTR y/o que inhiben el aumento en OTR, debe prevenir el trabajo de parto prematuro y el trabajo de parto previo al nacimiento por cesárea. 15 Las funciones de oxitocina (OT) conocidas incluyen la contracción del músculo liso durante el nacimiento (Fuchs y coautores, 1982; Soloff, 1989), la bajada de leche durante la » lactación (Soloff y coautores, 1979) y la liberación de prostaglandina (Hinko y Soloff, 1992). Ocurren estas acciones como eventos muy 20 específicamente sincronizados debido a que la regulación ascendente de los OTR determina la capacidad de respuesta de las células a la oxitocina. Al término, los OTR miométricos se elevan al doble, justo antes del trabajo de parto, y caen en forma dramática inmediatamente después del nacimiento. En contraste, los OTR en 25 las células mioepiteliales mamarias, que se contraen en respuesta a la oxitocina, que es liberada de manera refleja en la sangre como resultado de la acción de mamar, aumentan poco después del nacimiento y permanecen elevados en tanto que continúe la acción de mamar. De estos dos ejemplos está claro que la elevación en los niveles de OTR dicta la acción de OT específica para el tejido, y que la regulación de los OTR en estos dos tejidos es diferente. Hasta la fecha los agentes conocidos que provocan un aumento en los niveles de proteína de los OTR incluyen: estradiol en el útero (Fuchs y coautores, 1983; Larcher y coautores, 1995) y los glucocorticoides y/o AMP cíclicos en el amnión de conejo (Hinko y Soloff, 1993) y los glucocorticoides y una o más proteínas desconocidas en la línea de células tumorales de mama humana, Hs578T (Copland y coautores, 1999). Los OTR son expresados sobre membranas de superficie de célula, y la unión de OT desde la circulación o que se debe a fuentes paracrinas, desata una cascada de eventos intracelulares que culminan en la contracción de la célula y/o la síntesis de prostaglandina. Estos eventos son mediados por proteínas G trabadas a la porción intracelular de los OTR (Strakova y Soloff, 1997). Se ha demostrado que los isotipos G¡ y Gq se acoplan a los OTR, y cada uno trabaja a través de trayectorias intracelulares distintas y separadas. La activación de estas proteínas G da por resultado una elevación rápida en el calcio intracelular, la fosforilación de la proteína activada por mitógeno (MAP) cinasa (ERK 2 y p38) (Hoare y coautores, 1999). Otros eventos que son el resultado del tratamiento con OT incluyen la activación de transcripción de ARNm de cfos, una proteína vital para la regulación del ciclo de las células (Strakova y coautores, 1998). No existe • antagonista competitivo específico para la oxitocina, debido a que la 5 oxitocina y la vasopresina comparten un grado elevado de homología uno con otro, así como el receptor de vasopresina V1a y el OTR (postina y coautores, 1996, y las referencias allí citadas). La vasopresina, a una concentración de 10 a 100 veces, activará el receptor de oxitocina. También existe un antagonista de gran 10 afinidad que bloquea la oxitocina que se une a OTR, pero se une igualmente bien al receptor de vasopresina. Recientemente Zingg describió 5beta-dihidroprogesterona, un metabolito de la progesterona, que se une de manera no competitiva al receptor de oxitocina y antagoniza la acción de la oxitocina (Grazzini y 15 coautores, 1998). Sin embargo, fueron necesarias concentraciones elevadas de 100 µM de 5beta-dihídroprotesterona para inhibir las contracciones uterinas inducidas por oxitocina (Thornton y coautores, 1999). Un inhibidor no competitivo (por ejemplo, 5beta- dihidroprogesterona) se une a un sitio diferente, por ejemplo, en el 20 OTR, en oposición al sitio en que se une la oxitocina para activar el OTR. Un inhibidor no competitivo altera la conformación de la molécula a la que se une, alternado de esa manera la capacidad del ligando activador para unirse a la misma molécula. Estos eventos son sólo parcialmente reversibles una vez que se une el antagonista 25 no competitivo. Así pues, no existe antagonista competitivo *. específico, efectivo, clínicamente para la oxitocina ni para el receptor de oxitocina. Controlando las contracciones uterinas y permitiendo el nacimiento a tiempo, se ahorrará miles de millones de dólares en 5 costos para los infantes prematuros. Para que la oxitocina tenga actividad biológica, se debe aumentar los receptores de oxitocina (OTR). Esto ocurre poco antes del nacimiento, así como durante la alimentación con pecho, para permitir la bajada de la leche materna. Las madres que no desean alimentar con el pecho a sus infantes f 10 podrían tomar troglitazona para inhibir la acción de la oxitocina. Se usa en la actualidad troglitazona clínicamente en pacientes diabéticos del tipo 2, para aumentar la sensibilidad a la insulina y, de tal manera, aumentar la absorción de glucosa en las células (las tiazolídinodionas no provocan hipoglicemia). Este 15 fármaco es tomado oralmente con excelente absorción en el torrente sanguíneo y pocos efectos colaterales. La troglitazona es vendida para Sankyo por Parke-Davis en los Estados Unidos. No se ha f demostrado ningún efecto colateral importante de este fármaco, con excepción de que un pequeño porcentaje de pacientes desarrolló 20 intolerancia idiopática del hígado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende la interacción de 25 tiazolidinodionas, tales como troglitazona, con el receptor de oxitocina (OTR). Las tiazolidinodionas o los compuestos parecidos a la tíazolidinodiona pueden ser usados solos o en combinación con f otras tiazolidinodionas y/o otros compuestos parecidos a tiazolidinodiona, y/o con otros compuestos, tales como al menos un 5 agente tocolítico. Se puede usar los métodos de la invención para prevenir o reducir las acciones mediadas por oxítocina. Está contemplado que los métodos descritos aquí pueden ser usados para tratar mamíferos, tales como humanos, así como otros anímales. En una modalidad de la presente invención están f 10 provistos métodos para prevenir el trabajo de parto prematuro en una sujeta embarazada, administrando a la sujeta una cantidad de tiazolidinodiona efectiva para prevenir que la sujeta entre en trabajo de parto prematuro. En otra modalidad, los métodos para reducir o prevenir 15 una acción mediada por oxitocina en una sujeta comprenden administrarle una cantidad de tiazolídinodiona, efectiva para reducir la acción mediada por oxitocina en la sujeta. Se puede implementar la presente invención para tratar cualquier acción mediada por oxítocina, incluyendo la inducción de trabajo de parto en una sujeta 20 embarazada, la inducción de calambres uterinos, la inducción de bajada de leche y la inducción de liberación de prostaglandina. En otras modalidades de la presente invención el compuesto de tiazolídinodiona de los tratamientos descritos arriba comprende troglitazona, si bien en otras modalidades la 25 tiazolidinodiona comprende pioglitazona, BRL49653 o un compuesto relacionado con troglitazona. Un compuesto relacionado con troglitazona es uno que es sustancialmente similar a la estructura F química de troglitazona o que puede derivarse de troglitazona. Los métodos de la presente invención tienen aplicaciones 5 terapéuticas y preventivas. Como tales, algunas modalidades de la presente invención incluyen una tiazolidinodiona que está dispersada en una forma farmacológicamente aceptable, de modo que se pueda administrar a una sujeta la tiazolidinodiona. Se puede lograr la administración del compuesto por vía local, parenteral, intravenosa o F 10 intravaginal. Está contemplado que la administración intravaginal mediante el uso, por ejemplo, de un supositorio o una formulación de crema, provee beneficios terapéuticos para el tratamiento de contracciones uterinas. Si bien los métodos de la presente invención emplean 15 tiazolidinodiona sola, está contemplado adicíonalmente que se puede implementar métodos que utilicen tiazolidinodiona en combinación con al menos otra tiazolidinodiona, un compuesto parecido a F tiazolidinodiona o un agente tocolítico. Se ha usado agentes tocolíticos para relajar el útero y, en algunas modalidades de la 20 presente invención, el agente tocolítico comprende por lo menos un beta-mimético, sulfato de magnesio, por lo menos un inhibidor de prostaglandina o por lo menos un agente bloqueador de calcio. En otras modalidades adicionales de la invención descrita, el inhibidor de prostaglandina es indometacina, mientras que el agente 25 bloqueador de calcio es nifedipina.

-. En los tratamientos combinados de la presente invención, que utilizan tanto una tiazolidinodiona como un agente tocolítico, en f una modalidad de la invención, se administra los compuestos a una sujeta al mismo tiempo; pero en otras modalidades se 5 administra la tiazolidinodiona antes que el otro agente tocolítico, y viceversa. La presente invención también está dirigida a métodos de selección para antagonistas y agonistas de oxitocina, puesto que se demostró en la presente que la troglitazona se une al receptor de f 10 oxitocina. En algunas modalidades, la selección para un agonista de oxitocina se efectúa administrando un compuesto parecido a troglitazona, a un receptor de oxitocina, y determinando si el compuesto se une al receptor. La unión mensurable identifica el compuesto parecido a troglítazona, como agonista. En otras 15 modalidades, la selección de un antagonista de oxitocina se logra por lo menos: (a) administrando una tiazolidínodiona a un receptor de oxitocina; (b) administrando una composición que comprende un antagonista de oxitocina candidato; y (c) determinando si la tiazolídinodiona se une al receptor. 20 El uso del vocablo "un" o "una" cuando se usa conjuntamente con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o en la memoria descriptiva, puede significar "uno", pero también es consistente con el significado de "uno o más", "por lo menos uno" y "uno o más de uno". 25 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS F Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva, y están incluidos para demostrar 5 adicionalmente ciertos aspectos de la presente invención. Se puede entender mejor la invención haciendo referencia a uno o más de estos dibujos, en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas presentadas aquí. La figura 1 ilustra la unión de tiazolidinodionas a F 10 receptores de oxitocína. El porcentaje de inhibición de 125l-OTA que se une en células del miometrío humano. La figura 2 ilustra los niveles de prostaglandina E2 en células miométricas humanas, primarias. Se trató las células con oxitocina, con o sin troglitazona, durante veinte horas. Se retiró los 15 medios y se los congeló hasta que fueron analizados para los niveles de PGE2. Las figuras 3A-H representan cambios en los niveles de F calcio citoplásmico intracelular en células miométricas de término normal, humano, en cultivo. Cada línea representa el cambio^en el 20 calcio para una sola célula. Se trató previamente las células con troglitazona durante un minuto y luego se las trató con oxitocína, bombesina (BSS) o bradycinina. Estos tres agentes provocan un aumento en el calcio intracelular y provocan contracción uterina bajo circunstancias correctas. Se desarrolló las células en 10% de FBS, 25 DMEM, penicilina/estreptomicina, lo que dio por resultado niveles elevados de OTR. A continuación se colocó las células en regulador KRH que contenía Fura-2. Las células absorben Fura-2, permitiendo la detección de los cambios en los niveles citoplásmicos de calcio. Se trató entonces las células como se describe para cada figura. En 5 la figura 3A se trató las células con 10 nM de oxítocina, lo que demuestra un aumento en los niveles citoplásmicos de calcio. En la figura 3B se trató previamente las células con 0.001 microgramo/ml de troglítazona (2.2 nM) durante 1 minuto, antes del tratamiento con 10 nM de oxítocina. No hay efecto de la troglitazona a esta 10 concentración, sobre los valores transitorios de calcio, estimulados por oxitocina. En la figura 3C una dosis de 0.01 microgramo/ml (22.6 nM) de troglitazona bloquea parcialmente los valores transitorios de calcio, inducidos por oxitocina. En la figura 3D 0.1 microgramo/ml (226 nM) de troglitazona bloquean completamente 10 nM de 15 transitorios de calcio inducidos por oxítocina, pero no bloquean 100 nM de transitorios de calcio inducidos por bombesina. Esto demuestra la especificidad de la troglitazona para la acción mediada f por oxitocina (mostrada también en la figura 3G). En la figura 3E 100 nM de oxitocina y 100 nM de bradycinína inducen una transitoria 20 de calcio en células miométricas humanas. En la figura 3F una concentración de 226 nM de troglitazona no bloquea las transitorias de calcio inducidas por oxitocina y bradycinina, mientras que en la figura 3G 1 microgramo/ml (2.2 micromolares) de troglitazona bloquea específicamente las transitorias de calcio inducidas por 25 oxitocina, pero no las inducidas por bradycinina. En la figura 3H 100 nM y 1 micromolar de troglitazona demuestran una inhibición dependiente de la dosis, de la elevación en los niveles de calcio inducidos por oxitocina. Las figuras 4A y 4B representan la medición de las contracciones uterinas desde el tejido miométrico humano a término, a partir de secciones en C. Ocurren contracciones rítmicas a intervalos aproximados de 3-4 minutos, como se muestra en las figuras 4A y 4B. Al estimular con 10 nM de oxitocina, el tejido del miometrio tiene múltiples contracciones, como se muestra en la 10 figura 4A. Después de aproximadamente 5 minutos (la distancia entre cada línea del eje vertical representa un minuto), cesan las contracciones uterinas, en respuesta a 10 nM de oxitocina. El tratamiento previo del miometrio con 10 microgramos/ml (22.6 micromolar) de troglitazona durante un minuto, bloquea las 15 contracciones estimuladas con 10 nM de oxitocina (figura 4B). Después de 5 minutos se introdujo 100 nM de oxitocina. Ocurrieron contracciones en presencia de 100 nM de oxitocina, lo que demuestra que el proceso es reversible. Esto indica que ocurre competencia para la unión al receptor de oxitocina. 20 DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS La presente invención se basa en la observación de que las tiazolidinodionas, tales como la troglitazona, pueden inhibir la 25 unión de la oxitocina al receptor de oxitocina (OTR). La unión de oxitocina desata diversas actividades mediadas por la oxitocina, tales como el inicio de las contracciones uterinas y, concomitantemente, el inicio del trabajo de parto, la liberación de prostaglandina y la bajada de leche. La oxitocina provoca la 5 liberación de prostaglandina desde los ovarios y el útero. Las prostaglandinas E2 y Fa pueden jugar un papel en la luteólisis y en el defecto de fase luteal. Las tíazolidinodionas, como la troglitazona, y los compuestos parecidos a tiazolidínodiona, proveen así un recurso terapéutico y profiláctico para inhibir cualquier acción indeseable de 10 la oxitocina o compuestos similares, que active los OTR, por ejemplo, vasopresina. Se encuentran tiazolidinodionas ejemplares en las patentes estadounidenses 5,478,852 y 5,814,647, las cuales quedan incorporadas aquí por medio de esta referencia. El valor de estos tratamientos es grande, dado que 15 aproximadamente el 10% de las mujeres embarazadas dan a luz antes del término (Norton y coautores, 1993; Main, 1995). Hasta la fecha no hay estudios que demuestren de manera convincente la sobrevivencia mejorada o algún índice de éxito neonatal a largo plazo con el uso de la terapia tocolítica existente (relajamiento 20 uterino). Muchos daños potenciales de la terapia tocolítíca a la madre y al recién nacido están bien documentados (Norton y coautores, 1993; Moise y coautores, 1998; Wiikins y coautores, 1988). Las complicaciones potenciales de los agentes beta- adrenérgicos incluyen: hiperglicemia, hipopotasemia, hipotensión, 25 edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, disrritmias, isquemia del miocardio y muerte materna. Las complicaciones potenciales del sulfato de magnesio ¡ncluyen: edema pulmonar, depresión f respiratoria, paro cardiaco, tétanos materno, parálisis muscular profunda e hipotensión profunda. Con excepción del edema 5 pulmonar, todas son complicaciones raras en este tratamiento. Las complicaciones potenciales del tratamiento con nifedipina incluyen hipotensión pasajera. Así pues, es claro que son necesarios métodos adicionales para el tratamiento de los partos prematuros. f 10 I.- LAS ACCIONES MEDIADAS POR OXITOCINA Los inventores han descubierto que las tiazolidinodionas, tales como la troglitazona, pueden unirse al receptor de oxitocina (OTR) y, consecuentemente, la presente invención comprende la 15 inhibición o reducción de acciones mediadas por oxitocina. La oxitocína es una hormona de acción rápida, de vida corta, formada por el hipotálamo del cerebro, junto con su f vasopresina íntimamente relacionada (hormona antidiurética), almacenada en la pituitaria posterior y liberada en la sangre cuando 20 es necesaria. Estimula ciertas capas de músculo liso, constriñe ciertos vasos sanguíneos y facilita la sensibilidad de algunos tejidos a otras hormonas y nervios. Los principales tejidos afectados son: el útero, incluyendo el endometrío y el miometrio; la vagina, los senos (ambos sexos), el tejido eréctil (ambos sexos), las vesículas 25 seminales, y con efectos de caso especial sobre las contracciones del músculo uterino tanto al dar a luz como durante el orgasmo, la constricción vascular que disminuye el sangrado por separación de la F placenta, y el reflejo de afluencia que las madres que están amamantando tienen cuando lloran los bebés. 5 Se produce la oxitocina en dos grupos discretos de neuronas en el cerebro de todos los mamíferos. Un grupo de neuronas productoras de oxitocina se proyecta a la pituitaria posterior, que es una glándula endocrina situada en la base del cerebro. Desde la pituitaria se libera la oxitocina en el torrente F 10 sanguíneo, de manera que ejerce los efectos periféricos bien conocidos, como la contracción del útero y la bajada de leche. El otro grupo de neuronas que contienen oxitocina se proyecta directamente a áreas cerebrales específicas que se conoce que median los comportamientos maternos. Al actuar localmente como 15 un mensajero químico en esas áreas del cerebro, la oxitocina actúa como regulador o controlador de las conductas maternas. Los agentes que se sabe que estimulan la liberación de F oxitocina desde la pituitaria posterior incluyen los estímulos sensoriales que surgen del cuello del útero, la vagina y los senos. 20 La secreción de oxitocina también es estimulada por aumentos en la osmolidad del plasma. Se suprime la secreción de oxitocína por etanol y relaxina de los ovarios. La presente invención contempla el uso de agentes que estimulan la liberación de oxitocina endógena, como se describió más arriba, así como antagonistas de agentes que 25 normalmente suprimen la liberación de oxitocina endógena.

Los ejemplos de agonistas de oxitocina que serían preferidos en la presente invención incluyen: 4-treonina-1-hidrox¡- desaminooxitocina, 9-desamidooxítocina, un análogo de la oxitocina que contiene un residuo glicina en lugar del residuo glícinamída 5 (Ferrier y Du Vigneaud, 1966); 7-D-prolina-oxitocina y su análogo desamino (Ferraro y Du Vigneaud, 1966); (2,4-diisoleucína)- oxitocina, un análogo de la oxitocina con actividades natriuréticas y diuréticas (Hruby y coautores, 1970); el análogo de desamino- oxitocina (Urry y coautores, 1970); una oxitocina de acción 10 prolongada (Hunter y coautores, 1992), el agonista de oxitocina [Thr4-Gly7]-oxitocina (TG-OT) (Chadio y Antonio, 1993); el agonista de oxitocina descrito por Olson y coautores (1991); oxipresina, un análogo equipotente de oxitocina y vasopresina (Gazis y coautores, 1987) y la desamino-6-carba-oxitocina (dC60), un análogo potente de 15 oxitocina, considerado como resistente a algunos de los sistemas enzimáticos fisiológicamente importantes (Krejci y coautores, 1981). De igual manera se ha descrito recientemente antagonistas de oxitocina que no son péptidos, que incluyen L-371,257, una serie relacionada de compuestos que contienen un núcleo de ortotrifluoro- 20 etoxifenilacetilo (por ejemplo, L374.943) (Williams y coautores, 1999). La patente estadounidenses 5,846,766 se refiere a un receptor para una hormona de la pituitaria posterior, la oxítocina; a una secuencia de ADN que codifica el receptor; a una molécula de 25 ADN recombinante que contiene la secuencia de ADN, y a un transformante que comprende la molécula de AD N . La presente i nvención se refiere adicionalmente a métodos para detectar y d iagnosticar, y a un equipo para ayudar a ello, que comprende oxitoci na , su receptor, o anticuerpos para el receptor. 5 A.- EL TRABAJO DE PARTO PREMATURO/PARTO POR CESÁREA La presente invención incluye métodos para prevenir o reducir el riesgo de nacimiento prematuro, mediante la 10 administración de tiazolidinodíonas, tales como troglitazona, a una sujeta embarazada. Los principales cambios en la función y la estructura del útero ocurren con respecto a la preñez. Hasta que ocurre el trabajo de parto, el útero está principalmente tranquilo. En ese punto, una actividad contráctil resaltada comprende niveles 15 elevados de (i) receptores de oxitocina; (ii) canales de calcio; (iíi) juntas de claro, y (iv) receptores de endotelina. El trabajo de parto prematuro generalmente está caracterizado por contracciones uterinas regulares, acompañadas por dilatación y/o desaparición cervicales progresivas antes de la 20 semana trigesimoséptíma de gestación en los humanos. En la mayoría de los casos, la causa del trabajo de parto prematuro se desconoce; si bien algunos factores de predisposición han sido identificados. Diversas circunstancias, tales como las gestaciones múltiples, y una historia de aborto simultáneo en el segundo 25 trimestre, han estado asociadas con su ocurrencia, además de algu nas actividades maternas. Existen algu nos métodos para determi nar si u na paciente está en riesgo de dar a luz prematuramente. Un método implica probar la presencia de fibronectina fetal en las secreciones cervicales o vaginales de la madre embarazada, lo que es indicativo de la posibilidad de que dé a luz prematuramente (Lockwood y coautores, 1991 ). Alternativamente, se ha usado los niveles de estriol en la saliva para distinguir el trabajo de parto verdadero del falso (patente estadounidense 5,480,776) y para determinar la efectividad de las terapias tocolíticas para la posposición del trabajo de parto (patente estadounidense 5,370, 135). Se ha estudiado algunas terapias preventivas, si bien no se ha establecido de manera inequívoca la eficacia de ninguna de estas sol uciones. Por ejemplo, se ha prescrito una terapia tocolítica oral para prolongar la gestación , al igual q ue la actividad reducida de la madre. Así pues, la presente invención provee una alternativa muy necesaria a los tratamientos existentes en la prevención del trabajo de parto prematuro. El manejo del trabajo de parto prematuro también ha sido sujeto de estudio cuando los tratamientos de tocólisís han sido utilizados con diversos grados de efectividad. Ningún estud io ha mostrado los beneficios neonatales a largo plazo de esta terapia. De igual manera la presente invención tiene utilidad con respecto al manejo del trabajo de parto prematuro, mediante un régimen que comprende por lo menos una tiazolidinodiona sola o en combinación con otros agentes tocolíticos.

Ya q ue la presente invención puede inh ibir o red ucir las contracciones uteri nas por med io de la administración de tiazolid inod ionas , tales como troglitazona o compuestos parecidos a tiazolidinodionas, se puede usar los métodos de la presente invención para i nhibir las contracciones uterinas antes del parto por cesárea (sección C), que se refiere a un procedimiento quirúrgico en el que se efectúa una incisión a través de las paredes abdominal y uterina para extraer un feto. Adicionalmente se puede usar los métodos de la presente invención para tratar la dismenorrea, que describe una menstruación dolorosa.

B.- OTRAS ACCION ES M EDIADAS POR OXITOCI NA Otra observación de la presente invención se refiere a la capacidad de las tiazolidinodionas para prevenir la liberación de prostaglandinas por medio de la oxitocina. Las prostaglandinas comprenden ácidos grasos modificados que tienen numerosas actividades. Las prostaglandinas son ácidos grasos cíclicos, insaturados, que corrientemente son derivados de ácido araq uidónico, un precursor de ácido graso poliinsaturado de cadena recta, de 20 átomos de carbono. Las prostaglandinas pueden actuar como vasod i latadores potentes para relajara los músculos de las paredes de los vasos sanguíneos. En las mujeres, las prostaglandinas están involucradas en el control de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), sobre la secreción de la hormona luteinizante (LH), el control de la ovulación y la inducción de contracti lidad uterina. Estudios recientes han ind icado q ue la inhibición de la liberación de prostaglandina puede ser un tratamiento efectivo para la dismenorrea, mientras que la 5 administración de prostaglandina da por resultado la inducción del trabajo de parto o de abortos terapéuticos. También se ha implicado a las prostaglandinas en el avance del cáncer. También muchos tejidos en los que las prostaglandinas juegan un papel en el avance del cáncer, tales como el colon y las mamas, pueden tener una f 10 expresión excesiva de receptores de oxítocina. Recientemente han sido descritos receptores de oxitocina en los tumores de mama humana. Así pues, un antagonista de oxitocina puede disminuir la velocidad de avance del tumor, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. 15 Hasta la fecha se sabe que la oxitocina es señalizada por med io de las trayectorias de calcio y de MAP-cinasa. Puede ser que se descubran nuevas trayectorias, todavía no descritas, que jueguen f papeles críticos en la diferenciación de las células, la proliferación de las células y la apoptosis. Un antagonista de oxitocina puro 20 podría aclarar el papel de la oxitocina en estas trayectorias.

C- LOS AGENTES TOCOLÍTICOS En algunas modalidades de la presente invención la 25 terapia para inhibir o reducir la acción mediada por oxitocina comprende administrar una tiazolidinodiona, tal como troglitazona, y otro agente tocolítico. Están en uso numerosos agentes tocolítícos (relajadores del útero) para prevenir las contracciones uterinas. Éstos incluyen los beta-miméticos, tales como los estimuladores de 5 beta-adrenorreceptor (por ejemplo, salbutamol, tebutalina, isoxsuprina, ritodrina y fenoterol); sulfato de magnesio, inhibidores de prostaglandina (tales como indometacina, aspirina y naproxen) y agentes bloqueadores de calcio, como nifedipina y nicardípina. Adicionalmente un candidato para la tocólisis es el péptído (f 10 relacionado con el gene de calcitonina (CGRP), que es un vasodilatador poderoso que generalmente relaja el tejido de músculo liso, y que recientemente se ha informado que induce relajación dependiente de la dosis, del míometrio que se contrae espontáneamente en mujeres embarazadas (Dong y coautores, 1999; 15 Yailampi y coautores, 1999, ambos incorporados aquí por medio de esta referencia). Está contemplado que la tiazolidínodiona y el otro agente tocolítico pueden ser administrados simultáneamente o en F momentos diferentes, para inhibir o reducir las contracciones uterinas o cualquier otra acción mediada por oxitocina. 20 El tratamiento de tocólisis habitualmente emplea la cantidad mínima del agente tocolítico que efectúe la reducción en la frecuencia de las contracciones uterinas y detenga las alteraciones cervicales. Los agentes tocolítícos, como rítodrina y sulfato de magnesio generalmente son administrados por vía intravenosa. La 25 terbutalina, un beta-mímético, es administrada por vía intravenosa o por vía subcutánea. Si el tratamiento intravenoso es exitoso, esto va seguido típicamente por la administración oral de ritodrina o terbutalina. Se puede usar terapia oral para mantener el efecto hasta las semanas 35 a 37 de gestación. Las contraindicaciones generales para la tocólisís para trabajo de parto prematuro incluyen las siguientes: insuficiencia fetal aguda, corioamnionitis, eclampsia o pre-eclampsia severa, fallecimiento del feto, madurez fetal e inestabilidad hemodinámica materna. Adicionalmente se ha observado las siguientes complicaciones: para agentes beta-adrenérgicos (beta-miméticos), hiperglícemia, hipopotasemia, hipotensión, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, arritmias, isquemia del miocardio y muerte materna; para sulfato de magnesio, edema pulmonar, depresión respiratoria, paro cardiaco, tétanos materno, parálisis muscular profunda e hipotensión profunda; para la indometacina: hepatitis, falla renal, sangrado gastrointestinal; y para nifedipina, hipotensión pasajera.

II.- TROGLITAZONA Y OTRAS TIAZOLIDINODIONAS Los métodos de la presente invención están dirigidos a métodos para inhibir o reducir la acción mediada por oxitocina y, en general, tratar una sujeta mediante el uso de troglitazona, otras tiazolidinodionas o compuestos parecidos a tiazolidinodiona, algunos de los cuales están descritos en la patente estadounidense No. 5, 968,960, q ue q ueda incorporada aqu í por medio de esta referencia. Los métodos para preparar tiazolidinodionas y compuestos parecidos a tiazolídinodiona están descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 5,223,522, expedida el 29 de junio de 1993; la 5 patente estadounidense No. 5, 1 32,31 7, exped ida el 1 2 de julio de 1 991 ; la patente estadounidense No. 5, 120, 754, expedida el 9 de junio de 1 992; la patente estadounidenses No. 5,061 ,71 7, expedida el 29 de octubre de 1991 ; la patente estadounidense No. 4,897,405, expedida el 30 de enero de 1990; la patente estadoun idense No.

F 10 4,873,255, expedida el 10 de octubre de 1989; la patente estadounidense No. 4,687,777, expedida el 18 de agosto de 1987; la patente estadounidense No. 4,672,912, expedida el 25 de febrero de 1 986; la patente estadounidense No, 4,287,200, expedida el 1 de septiembre de 1 981 ; la patente estadounidense No. 5,002,953, 15 expedida el 26 de marzo de 1991 ; las patentes estadounidenses No. 5,972,944, 5,965,589, 5,910,592, 5,81 1 ,439, 5,506,245, 4,340,605, 4,438, 141 , 4,444,779, 4,461 ,902, 4,703,052, 4,725,610, 4,897,393, F 4,91 8,091 , 4,948, 900, 5, 194,443, 5,232,925 y 5,260,445; WO 91 /07107; WO 92/02520, WO 94/01433, 20 80/08651 y JP Kokai 20 69383/92, las cuales q uedan incorporadas aquí por medio de esta referencia. Los compuestos parecidos a tiazolidínodiona incluyen los compuestos que presentan similitud estructural con la tiazolidinodiona. Dicho compuesto parecido a una tiazolidinodiona 25 puede comprender, o estar constituido en su totalidad por, al menos un derivado o m ímico de por lo menos una porción que pueda estar presente en u na tiazol idinodiona. Tal como se usa aqu í, un "derivado" o un "compuesto parecido a tiazolídinodiona" se refieren a una forma químicamente modificada o alterada de una molécula de tiazolid inod iona; mientras que los términos "m ímico" o "análogo" se refieren a una molécula q ue puede parecerse estructuralmente o no a una molécula de tiazolidinodiona, pero que funciona de manera similar a ella. Tal como se usa aq u í, una "porción" se refiere generalmente a un componente qu ímico o molecular menor de una estructura química o molecular mayor, y está comprendida dentro del término "molécula". La troglitazona (±-5[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidino-diona) ha sido usada en el manejo de diabetes del tipo I I, como agente antihiperglicémico. La sensibilidad a la insulina es incrementada por ella en el tejido muscular y adiposo; y la troglitazona impide la gluconeogénesis hepática. Se ha usado sola o en combinación con una sulfonilurea para controlar la diabetes que se ind ica en adultos. Tiene un peso molecular aproximado de 441 dalton y su fórmula es C24H27NO8S. También se ha descrito formas polimórficas de troglitazona, tal como en la patente estadounidense No. 5,700,820, la cual q ueda incorporada aquí por med io de esta referencia. BRL49563 (rosiglitazona BRL49653 o avandia , Smith-Kline, recientemente introducida en el mercado) y pioglitazona, son tiazolid inodionas de segunda generación, usadas en el tratamiento de diabetes del tipo 2. Fueron diseñadas con base en la estructura de la troglitazona, y difieren en que estos dos compuestos no contienen la porción vitamina E, que está contenida en la troglitazona. BRL49653 y la pioglitazona tienen una afinidad 100 5 veces mayor y 6 veces mayor para el factor de transcripción PPAR?, en comparación con la de troglitazona. Así, en la diabetes del tipo 2, se usa 2 a 4 mg/día de BRL49563 (avandía, rosiglitazona) en pacientes, en comparación con 200-400 mg/día de troglítazona, para disminuir los niveles de glucosa en la sangre. Es importante hacer f 10 notar que las tiazolidinodionas no provocan hipoglícemia. Estos agentes actúan para sensibilizar la capacidad de la insulina para provocar que la glucosa en la sangre sea absorbida en las células de destino, por ejemplo, en los adipocitos y el músculo. 15 lll.- MÉTODOS PARA ANALIZAR LA ACTIVIDAD DE TROGLITAZONA U OTRAS TIAZOLIDINODIONAS f Debido a que la invención se basa en la observación de que las tiazolidínodionas, como la troglitazona, inhiben que la 20 oxitocina se una a su receptor y se unen al receptor, los análisis de unión presentan una modalidad para analizar la actividad de la tiazolidinodiona. Estos análisis de unión son bien conocidos por los expertos en la materia, tal como está representada por Hoare y coautores, 1999 y Postino y coautores, 1996, que quedan 25 incorporados aquí por medio de esta referencia. Dichos análisis pueden ser usados para evaluar la eficacia de la terapia con tiazolidinodiona; alternativamente, se puede usar estos análisis con los métodos de selección de la presente invención para identificar y caracterizar los agonistas y antagonistas de la oxitocina. Un 5 "agonista", como se usa aquí, se refiere a un compuesto o a una sustancia que pueden unirse a un receptor y activar una trayectoria de señalización. Con respecto a la presente invención, un agonista sería capaz de unirse al receptor de oxitocina e imitar o reproducir la función de la oxitocina. Debido a que las tiazolidinodionas se unen a F 10 los OTR, está contemplado que la estructura de las tiazolidinodionas pueda servir como base para esta interacción. Otras sustancias parecidas a tiazolídinodiona pueden servir como agonistas, y se puede evaluar cualquier actividad agonista de oxitocina en un análisis de unión a OTR. 15 Un "antagonista" de la presente invención es una sustancia o un compuesto que compite con otra sustancia, tal como una tiazolidinodiona, para unirse a un receptor, por ejemplo, el OTR.

F Los antagonistas pueden ser seleccionados de acuerdo con la presente invención analizando la competencia entre el antagonista 20 candidato y la tiazolidinodiona por unirse al OTR. La competición es calificada como cualquier desplazamiento detectable de la tiazolidinodiona por el candidato para la unión a OTR. En ratas y posiblemente en humanos, se ha observado que, por ejemplo, la progesterona posee actividad antagonista de oxitocina, usando 25 análisis de unión (Thornton y coautores, 1999).

IV.- MÉTODOS PARA BLOQUEAR LAS ACCIONES MEDIADAS POR OXITOCINA La presente invención está d irig ida a métodos para inhibir o reducir la acción mediada por oxitocina y en general , tratar una sujeta por med io de la administración de troglitazona, otras tiazolid inodionas o compuestos parecidos a tiazolidinodiona. Consecuentemente se describe a continuación formulaciones y rutas para la administración de los compuestos.

A.- FORMU LACIONES Y RUTAS PARA ADMI NISTRACIÓN A PACI ENTES Cuando están contempladas aplicaciones clínicas, será necesario preparar composiciones farmacéutica en una forma apropiada para la aplicación pretendida. En general esto implica preparar las composiciones para que estén esencialmente libres de pirógenos, así como de otras impurezas que pudieran ser dañinas para los humanos o los animales. En generalmente será conveniente emplear sales y reguladores apropiados para hacer estables los vectores de suministro y permitir la absorción por las células de destino. También se usará reguladores cuando se introduce células recombinantes en una paciente. Las composiciones acuosas de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de la tiazolidinodiona para las células, disuelta o dispersada en un portador farmacéuticamente aceptable o en un medio acuoso. Dichas composiciones también son llamadas inóculos. Las frases 5 "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas u otras reacciones indeseables, cuando se las administra a un animal o a un humano. Tal como se usa aquí, "portador farmacéuticamente aceptable" o "portador f 10 farmacológicamente aceptable" incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. 15 Excepto por lo que se refiere a cualquier medio o agente convencional que sea incompatible con los vectores o las células de la presente invención, está contemplado su uso en composiciones f terapéuticas. También se puede incorporar en las composiciones ingredientes activos suplementarios. 20 Los inventores proponen que el suministro local, regional, de tiazolídinodiona, tal como troglitazona, a una paciente que puede experimentar o está experimentando una acción mediada por oxitocina, tal como contracciones uterinas en trabajo de parto o en la lactación, sea un método muy eficiente para suministrar una 25 composición terapéuticamente efectiva para contrarrestar la acción de la oxitocina. De manera similar, se puede dirigir los agentes tocolíticos a una región afectada particular del cuerpo de la sujeta.

A La administración regional incluye la administración por vía íntra- arterial, intracavidad, intravaginal, intravesical, intratecal, 5 intrapleural e intraperitoneal. Las composiciones activas de la presente invención pueden incluir preparaciones farmacéuticas . clásicas. La administración de esas composiciones de acuerdo con la presente invención será por medio de cualquier ruta común, siempre y cuando (p 10 el tejido de destino esté disponible a través de esa ruta. Esto incluye las vías oral, nasal, bucal, rectal, vaginal o tópica. Alternativamente, la administración puede ser por medio de inyección ortotópica, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa. Dichas composiciones serían administradas 15 normalmente como composiciones farmacéuticamente aceptables, descritas más arriba. También se puede administrar los fármacos y los agentes parenteral o intraperitonealmente. El término F "parenteral" se usa en general para hacer referencia a fármacos administrados por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. 20 El material biológico debe ser dializado extensamente para eliminar las moléculas indeseables de pequeño peso molecular y/o liofilizarlas para una formulación más fácil en un vehículo deseado, cuando sea apropiado. Luego se puede formular los compuestos activos, en general, para administración parenteral, por 25 ejemplo, se los puede formular para inyección por vía intravenosa, i ntramuscular, subcutánea, intralesional o incluso por vía intraperitoneal . La preparación de una composición acuosa q ue contenga una tiazolidinodiona o una composición parecida a tiazol id i nod íona como componente activo o ingrediente, será 5 conocida por los expertos en la materia a la luz de la presente descripción. Típicamente se puede preparar esas composiciones como inyectables, ya sea como soluciones o como suspensiones l íquidas; también se las puede preparar como formas sólidas adecuadas para uso en la preparación de soluciones o suspensiones ( 10 añad iéndole un líquido antes de la inyección; y también se puede emulsionar las preparaciones. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate o propilenglicol 15 acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista F fácil administración con jeringa. Debe ser estable bajo las cond iciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar 20 contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. Las composiciones terapéuticas de la presente invención son administradas ventajosamente en forma de composiciones inyectables, ya sea como soluciones o como suspensiones líquidas; 25 también se puede preparar formas sólidas adecuadas para disolverlas o suspenderlas en un líquido, antes de la inyección. También se puede emulsionar esas preparaciones. Una composición típica para dicho propósito comprende un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la composición puede 5 contener 10 mg, 25 mg, 50 mg o hasta alrededor de 100 mg de albúmina de suero humano por mililitro de salina regulada con fosfato. Otros portadores farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas, excipientes no tóxicos, incluyendo sales, conservadores, reguladores y similares. Son ejemplos de solventes (B 10 no acuosos: propilenglícol, polietilenglicol, aceite vegetal y esteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen: agua, soluciones alcohólico/acuosas, soluciones salinas, vehículos parenterales, como cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, etc. Los vehículos intravenosos incluyen repostadores de fluido y de 15 nutrientes. Los conservadores incluyen agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelatadores y gases inertes. El pH, la concentración exacta de los diversos componentes y la composición F farmacéutica se ajustan de acuerdo con parámetros bien conocidos. Los excipientes adecuados para formulación con una 20 tiazolídinodiona, tal como troglitazona, incluyen croscaramelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, óxidos de hierro (sintéticos), estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol 400, polisorbato 80, povidone, dióxido de silicio, dióxido de titanio y agua (purificada). 25 Se puede preparar en agua soluciones de los compuestos activos como base libre o como sales farmacológicamente aceptables, mezcladas adecuadamente con un agente tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También se puede preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de ellos, así como también en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el desarrollo de microorganismos. Se puede formular una composición de tiazolidinodiona o parecida a tiazolidínodiona, en una composición, en forma neutra o salina. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres de la proteína) y que son formadas con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo: ácidos clorhídrico o fosfórico, o aquellos ácidos orgánicos como los ácidos acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo: hidróxidos de sodio, de potasio, de amonio, de calcio o férricos, y bases orgánicas tales como isopropilamína, trimetílamina, histídina, procaína y similares. El portador también puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo: glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de ellos, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en caso de dispersión, y mediante el uso de agentes tensíoactivos. Se puede llevar a cabo la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifungales; por ejemplo: parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo: azúcares o cloruro de sodio. Se puede efectuar la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones, de agentes que retarden la absorción, por ejemplo: monoestearato de aluminio y gelatina. Se prepara soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados más arriba, según se requiera, y luego se esteriliza por filtración. En general se prepara las dispersiones incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes necesarios, seleccionados de los enumerados más arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado desde una solución del mismo, previamente filtrada para hacerla estéril. La preparación de soluciones concentradas o más fuertemente concentradas, para inyección directa, también están contempladas cuando se contempla el uso de DMSO como solvente, para dar por resultado penetración extremadamente rápida, lo que sumin istra concentraciones elevadas de los agentes activos en un área pequeña. Cuando se las formula, las soluciones serán ad ministradas de una manera compatible con la formulación de dosis y en cantidades tales, q ue sea terapéuticamente efectiva. Se administra fácilmente las formulaciones en una variedad de formas de dosis, como el tipo de sol uciones inyectables descritas más arriba, pero también se puede emplear cápsulas de liberación de fármaco y similares. Para administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, se debe regular adecuadamente la solución, de ser necesario, y se debe hacer isotónico primero el diluyente líquido con suficiente salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En relación con esto, los medios acuosos estériles que pueden ser empleados serán conocidos por los expertos en la materia, a la luz de la presente descripción . Por ejemplo, se podría disolver una dosis de 1 ml de solución isotónica de NaCI y añadirla a 1000 ml de fluido para hipodermoclisis, o se la puede inyectar en el sitio de infusión propuesto (véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 15a. edición, páginas 1035-1038 y 1570- 1580). Ocurrirá necesariamente cierta variación en la dosis, dependiendo de la condición de la sujeta que se esté tratando. La persona responsable de la administración, en todo caso, determinará la dosis apropiada para la sujeta individual. Se puede formular la tiazolidinodiona o el compuesto de tiazolidinodiona dentro de una mezcla terapéutica para que comprenda aproximadamente de 0.0001 a 1.0 mg o aproximadamente de 0.001 a 0.1 mg o aproximadamente de 0.1 a 1.0 o incluso alrededor de 10 mg por dosis, más o menos En una modalidad preferida, se formula la oxitocina activa o el análogo de oxitocina dentro de una mezcla terapéutica para que comprenda aproximadamente de 0.001 a 1 mg. También se puede administrar dosis múltiples. Se administra ventajosamente las composiciones terapéuticas de la presente invención en la forma de composiciones inyectables, ya sea como soluciones o como suspensiones líquidas; en formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido, antes de la inyección. También se puede emulsionar estas preparaciones. Una composición típica para ese propósito comprende un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la composición puede contener 10 mg, 25 mg, 50 mg o hasta alrededor de 100 mg de albúmina de suero humano, por mililitro de salina regulada con fosfato. Otros portadores farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas, excipientes no tóxicos, incluyendo sales, conservadores, reguladores y similares. Son ejemplos de solventes no acuosos: propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal y esteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones alcohólico/acuosas, soluciones salinas, vehículos parenterales, como 5 cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, etc. Los vehículos intravenosos incluyen repostadores de fluido y de nutriente. Los conservadores ¡ncluyen agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelatadores y gases inertes. El pH, la concentración exacta de los diversos componentes y la composición farmacéutica f 10 son ajustados de acuerdo con parámetros bien conocidos. Los excipientes adecuados para la formulación con una tiazolidinodiona, como troglitazona, incluyen: croscaramelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, óxidos de hierro (sintéticos), estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol 400, polisorbato 15 80, povidone, dióxido de silicio, dióxido de titanio y agua (purificada). Además de los compuestos formulados para f administración parenteral, tal como inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, 20 por ejemplo: tabletas u otros sólidos para administración oral; formulaciones de liposomas; cápsulas de liberación prolongada y cualquier otra forma actualmente usada, incluyendo las cremas. También se puede usar soluciones nasales o rocíos, aerosoles o inhalantes en la presente invención. Las soluciones 25 nasales por lo general son soluciones acuosas diseñadas para ser administradas a los pasajes nasales en gotas o rocíos. Se prepara las soluciones nasales de manera que sean similares en muchos aspectos a las secreciones nasales, de manera que se mantenga la acción ciliar normal. Así, las soluciones nasales acuosas 5 habitualmente son isotónicas y están ligeramente reguladas para mantener un pH de 5.5 a 6.5. Adicionalmente se puede incluir en la formulación conservadores antimicrobianos, similares a los usados en preparaciones oftálmicas, y estabilizadores de fármaco apropiados.

F 10 Se conoce diversas preparaciones nasales comerciales, e incluyen, por ejemplo, antibióticos y antihistamínicos, y son usadas para profilaxis del asma. Otras formulaciones que son adecuadas para otros modos de administración incluyen los supositorios y los diafragmas 15 vaginales. También se puede usar un diafragma o supositorio rectal. Los supositorios son formas de dosis sólidas de diversos pesos y formas, usualmente medicados, para inserción en el recto, F en la vagina o la uretra. Después de insertar, los supositorios se ablandan, se funde o disuelven en los fluidos de la cavidad. 20 En general, para los supositorios, se puede incluir aglutinantes y portadores tradicionales, tales como, por ejemplo, los polialquilenglicoles o triglicéridos; se puede formar dichos supositorios a partir de mezclas que contienen el ingrediente activo en la escala de 0.5% a 10%, de preferencia de 1% a 2%. 25 Las formulaciones orales incluyen excipientes normal mente empleados , tales como, por ejemplo, las calidades farmacéuticas de mannitol , lactosa, al midón , estearato de magnesio, sacarina sód ica, cel ulosa, carbonato de magnesio y similares. Estas composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, 5 pildoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida o polvos. Son adecuadas otras formulaciones para administración oral. Las formu laciones orales incluyen excipientes típicos tales como, por ejemplo: calidades farmacéuticas de man nitol, latosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de 10 magnesio y similares. Las composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas formulaciones de liberación sostenida o polvos. Cuando la ruta es tópica, la forma puede ser una crema, un ungüento, una pomada o un rocío. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas 15 orales comprenderán un díluyente inerte o portador comestible asimilable, o pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina d ura o blanda, o pueden ser comprimidas a tabletas, o pueden ser incorporadas d irectamente con el alimento de la dieta. Para administración terapéutica oral, se puede incorporar los compuestos 20 activos con excipientes y se los puede usar en forma de tabletas no digeri bles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por 25 supuesto, puede variar, y puede estar convenientemente entre alrededor de 2 y alrededor de 75% del peso de la unidad; o de preferencia entre 25 y 60% . La cantidad de compuestos activos en esas composiciones terapéuticamente útiles será tal , q ue se obtenga una dosis adecuada . Las tabletas, trociscos , pildoras , cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante, como goma de tragacanto, goma de acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante, como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente saborizante, como yerbabuena, aceite de menta o saborizante de cereza. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes otros materiales, como revestimientos, o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden estar revestidas con Shellac, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener los compuestos activos, sacarosa como agente ed ulcorante, metilparabeno y propilparabeno como conservadores, un tinte y un saborizante, como sabor de cereza o de naranja.

B.- CANTI DADES TERAPÉUTICAM ENTE EFECTIVAS DE TROGLITAZONA Y OTRAS TIAZOLI DI NODIONAS Se determina una cantidad efectiva del agente terapéutico, con base en la meta pretendida, por ejemplo: (i) la inhibición de las contracciones uterinas o (ii) inhibición de la bajada de leche. El término "dosis unitaria" se refiere a unidades 5 físicamente discretas adecuadas para uso en una sujeta, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de la composición terapéutica calculada para producir las respuestas deseadas, discutidas más arriba, en asociación con su administración, es decir, la ruta apropiada y el régimen de tratamiento apropiado. La cantidad F 10 que se va a administrar, tanto de acuerdo con el número de tratamientos como con la dosis unitaria, depende de la sujeta que se va a tratar, de su estado y de la protección deseada. Las cantidades precisas de la composición terapéutica también dependen del juicio del médico a cargo, y son peculiares para cada caso individual. 15 La cantidad terapéuticamente efectiva de una tiazolidinodiona, tal como troglitazona, que se puede combinar con un segundo agente tocolítico como tratamiento, varía dependiendo de F la paciente tratada y del modo de administración particular. En una modalidad de la invención, la escala de dosis de tiazolidinodiona, al 20 como troglitazona usada, será aproximadamente 0.5 mg/kg de peso del cuerpo a alrededor de 500 mg/kg de peso del cuerpo. El término "peso del cuerpo" es aplicable cuando se está tratando un animal. Cuando se está tratando células aisladas, "peso del cuerpo", como se usa aquí, se debe considerar que significa "peso total de la 25 célula". El término "peso total" puede ser usado para aplicarse tanto a la célula aislada como al tratamiento del animal. odas las concentraciones y los niveles de tratamiento están expresados como "peso del cuerpo" o simplemente "kg". En esta solicitud también se considera que cubre las concentraciones análogas de "peso total de 5 célula" y "peso total". Sin embargo, quienes sean expertos reconocerán la utilidad de una variedad de escala de dosis, por ejemplo: 1 mg/kg de peso del cuerpo a 450 mg/kg de peso del cuerpo; 2 mg/kg de peso del cuerpo a 400 mg/kg de peso del cuerpo; 3 mg/kg de peso del cuerpo a 350 mg /kg de peso del cuerpo; 4 F 10 mg/kg de peso del cuerpo a 300 mg/kg de peso del cuerpo; 5 mg/kg de peso del cuerpo a 250 mg/kg de peso del cuerpo; 6 mg/kg de peso del cuerpo a 200 mg/kg de peso del cuerpo; 7 mg/kg de peso del cuerpo a 150 mg/kg de peso del cuerpo; 8 mg/kg de peso del cuerpo a 100 mg/kg de peso del cuerpo; o 9 mg/kg de peso del cuerpo a 50 15 mg/kg de peso del cuerpo. Adicionalmente, los expertos reconocerán que se podrá usar una variedad de diferentes niveles de dosis, por ejemplo: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 F mg/kg, 12.5 mg/kg, 15 mg/kg, 17 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 20 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 180 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg, 275 mg/kg, 300 mg/kg, 325 mg/kg, 350 mg/kg, 375 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 1000 mg/kg, 1250 mg/kg, 1500 mg/kg, 1750 mg/kg, 2000 25 mg/kg, 2500 mg/kg y/o 3000 mg/kg. Por supuesto todas estas dosis son ejemplares y se espera que se pueda usar cualquier dosis intermedia entre esos puntos, en la invención . Se puede emplear cualq uiera de las escalas de dosis anteriores o los niveles de dosis anteriores para la troglitazona u otras tiazolidinod ionas, solas o para 5 un compuesto como el citado, en combinación con un fármaco tocolítico. Las "cantidades terapéuticamente efectivas" o "una cantidad [de un compuesto] efectiva" se refieren a aquellas cantidades que son efectivas para producir resultados benéficos, 10 como la inhibición o la reducción de acciones mediadas por oxítocina. Dichas cantidades pueden ser determinadas inicialmente revisando la literatura publicada, llevando a cabo pruebas in vitro o efectuando estud ios metabólicos en animales experimentales sanos. Antes de usar en un establecimiento clínico, puede ser benéfico 15 llevar a cabo estudios en un modelo animal, de preferencia un modelo animal ampliamente aceptado de la enfermedad que se va a tratar. Los modelos animales preferidos para uso en ciertas modalidades son los modelos de roedor, que se prefieren debido a que son de uso económico y, particularmente, debido a que los 20 resultados obtenidos son aceptados ampliamente como predictivos del valor clínico. Como es bien sabido en la técnica, el nivel de dosis específico de los compuestos activos , como troglitazona y compuestos de tiazolidinodionas, para cualquier paciente particular, 25 depende de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso del cuerpo, la saluda en general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que está 5 sometiéndose a terapia. La persona responsable de la administración determinará la dosis apropiada para la paciente individual. Además, para administración en humanos, las preparaciones deben satisfacer las normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad y pureza en general, que son dictadas por 10 la Oficina de Normas Biológicas de la Administración Federal de Fármacos (FDA). En algunas modalidades, se administrará la troglitazona o el compuesto de tiazolidinodionas en combinación con un segundo agente. En la medida en que no se requiera una dosis del segundo 15 agente que no sobrepase los niveles de toxicidad previamente señalados, las cantidades efectivas de los segundos agentes pueden ser definidas simplemente como aquellas cantidades que son efectivas para inhibir o reducir las acciones mediadas por oxitocina, cuando se las administra a un animal, en combinación con la 20 tiazolidinodiona. Esto se determina fácilmente vigilando el animal o el paciente y miendo los parámetros físicos y bioquímicos de salud y enfermedad, que son indicativos del éxito de un tratamiento dado. Dichos métodos son rutinarios en pruebas con animales y en la práctica clínica. 25 -a-a^.^'-ahA^t C- TERAPIAS COMBINATORIAS Es un propósito principal de la invención reducir la acción mediada por oxitocina. Está contemplada la administración de 5 tiazolidinodiona o de compuestos parecidos a tiazolidinodiona, solos o en combinación con otros agentes. Otros agentes que pueden ser combinados con una tiazolidinodiona o con un compuesto parecido a tiazolidinodiona incluyen otros agentes tocolíticos, como beta- miméticos, sulfato de magnesio, inhibidores de prostaglandina; y los ( 10 agentes bloqueadores de calcio que relajan el útero reducirán o prevendrán las acciones mediadas por oxitocina que afectan las contracciones uterinas, la liberación de prostaglandina y la bajada de leche. Se puede emplear diversas combinaciones; 15 tiazolidinodiona o un compuesto parecido a tiazolidinodiona es "A", y el otro agente es "B": A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B F B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A 20 A/A/B/A V.- EJEMPLOS Se incluye los siguientes ejemplos para demostrar las 25 modalidades preferidas de la invención. Quienes sean expertos en la materia apreciarán que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan las técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la práctica de la invención y, de tal manera , se puede considerar q ue constituyen los modos preferidos para su puesta en práctica. Sin embargo, los expertos en la materia , a la luz de la presente descripción, apreciarán que se puede efectuar muchos cambios en las modalidades específicas q ue están descritas, y obtener todavía un resultado parecido y similar, sin salirse del espíritu ni del alcance de la invención . EJ EMPLO 1 MATERIALES Y MÉTODOS Sustancias químicas: Se obtuvo las sustancias químicas 15 de las siguientes fuentes: OT y antagonista de OT (OTA) = [d(CH2)5, Tyr(Me)2, Thr4, Tyr-NH29] OVT, Península Laboratories (Belmont, CA, E. U . A. ); ácido ascórbico, dexametasona y beta-glicerofosfato, Sigma. Condiciones para cultivo de células: Se siguió los 20 protocolos apropiados para obtener tejido de miometrio a término, h umano, de madres que dan a luz por medio de cesárea. Se aisló células míométricas de embarazadas a término, humanas, mediante d ispersión en colagenasa, y se las desarrolló en medios q ue consiste de medio Eagles modificado de Delbecco (DMEM), suplementado con 25 10% de suero bovino fetal (FBS) y 2% de penicilina/ estreptomicina, en una incubadora para cultivo de tejido, humídifícada, a 37°C, bajo atmósfera de 5% de CO2 y 95% de aire. Determinación de unión a ligando de OTR: Se monoyodó OTA como se describió previamente (Hinko y Soloff, 1992). La 5 actividad específica del péptido yodado fue 2000 Ci/mmol en el momento de preparación. Se llevó a cabo el análisis en células enteras para la actividad de unión a OTR como se describió previamente, usando concentraciones que van en aumento de [1 5l]OTA (Copland y coautores, 1999). Se determinó la (f 10 concentración de ADN celular en paralelo, usando el tinte Hoechst H 33258 y un fluorómetro Hoefer DyNA Quant, conforme al instructivo del fabricante. Para los estudios de competición se incubó la concentración apropiada de compuesto, por ejemplo, troglitazona, 15 BRL49653, pioglitazona, estradiol y succinato de vitamina E, en presencia de 125l-OTA radiomarcado. Se determinó la unión específica restando los cpm totales de la unión no específica. Se F expresó la unión específica como el porcentaje de la unión total. Todos los puntos se efectuaron por triplicado. 20 Niveles de calcio intracelulares: Se llevó a cabo un registro en tiempo real de [Ca2+]i en células individuales, usando los métodos y el diseño descritos previamente (Copland y coautores, 1999). La sensibilidad del análisis fue de 2.5 pg/ml con un coeficiente de variación dentro del análisis de 6.3%, y con un 25 coeficiente de variación entre análisis de 6.9%.

Niveles de prostaglandina E2 (PGE2): Se midió los niveles de PGE2 en medios, usando un sistema de inmunoanálisis enzimático (ElA) de PGE2 (de Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL, E. U. A.)), como se describió previamente (Copland y 5 coautores, 1999). La sensibilidad del análisis fue de 2.5 pg/ml con un coeficiente de variación dentro del análisis de 6.3% y con un coeficiente de variación entre los análisis de 6.9%. Estadísticas: Se usó análisis de variación en un solo sentido, seguido por la prueba de Newman-Keuls para determinar las lf 10 diferencias estadísticas entre los medios de los diferentes grupos de tratamiento (programa de aplicación Statview 512, BrainPowers, Inc., Calabasas, CA, E. U. A.). Se consideró que las diferencias eran significativas al nivel de P<0.05. 15 EJEMPLO 2 INTERACCIÓN ENTRE LA TROGLITAZONA Y UN RECEPTOR DE OXITOCINA F En la figura 1 se muestra que la troglitazona se une 20 directamente a OTR. Cuando se añade al análisis de unión, la troglitazona compite directamente con 1 5l-OTA para disminuir los niveles de unión detectable conforme aumenta la dosis de troglitazona. La concentración inhibidora del 50% (Cl50) para la troglitazona es 15.7 nM, en comparación con la oxitocina, que tiene 25 una Cl50 = 0.58 nM. La CI5o para BRL49653 y pioglitazona es aproximadamente 10.6 µM . La Cl50 para 5beta-dihidroprogesterona es aproximadamente 1 00 µ M . El succinato de vitamina E y el 1 7beta-estrad iol no demuestran afinidad para la unión a OTR. 5 EJ EM PLO 3 I NTERFERENCIA POR TROGLITAZONA. DE LAS ACTIVIDADES MEDIADAS POR OXITOCI NA El examen de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) (B 10 como un parámetro funcional en células miométricas humanas primarias, ha mostrado un bloque completo de liberación de PGE2 por la oxitocina, cuando se añade 5 µg/ml de troglitazona al medio de cultivo, minutos antes del tratamiento con oxitocina (Figura 2). El examen de otro parámetro funcional para la acción de 15 oxitocina, la liberación de calcio intracelular desde el retículo endoplásmico hacia el citoplasma de la célula, demuestra que una dosis de 10 nM de oxitocina aumenta rápidamente la liberación de F calcio intracelular (Figura 3A, cada línea representa cambios de calcio de una sola célula). Sin este aumento en el calcio intracelular 20 dentro de las células miométricas, no ocurre la contracción muscular. En la figura 3B 0.001 µg/ml de troglitazona (2.2 nM) no tiene efecto sobre la dosis estimulante de 10 nM de oxitocina, mientras que en la figura 3C una dosis de 0.01 µg/ml inhibe parcialmente el aumento en el calcio intracelular, estimulado por la oxitocina. En la figura 3D 25 una dosis de 0.1 µg/ml de troglitazona inhibe completamente el aumento en el calcio intracelular estimulado por oxitocina. El efecto de la troglitazona es específico. 100 nM de bombesina, en presencia de 0.1 µg/ml de troglitazona, provoca un aumento en los niveles de calcio ¡ntracelular (figura 3D). La bombesina también es una 5 proteína acoplada a Gq, al igual que el OTR. Se demuestra más evidencia de especificidad en las figuras 3E, 3F y 3G, en las que el estímulo con bradycinina, de la liberación de calcio intracelular, no es inhibido por una dosis de 1 µg/ml de troglitazona; mientras que se inhibe el estímulo con 100 nM de oxitocina. Se demuestra en la ( 10 figura 3H un aumento dependiente de la dosis, en el calcio intracelular, en respuesta a diferentes concentraciones de oxitocina (10"11-10"6 M, control). Una dosis de 0.1 o 1 µM de troglitazona demuestra una inhibición dependiente de la dosis de oxitocina indujo aumentos en el calcio intracelular. Ambas dosis de troglitazona 15 desplazan la curva de respuesta a la dosis hacia la derecha. A niveles elevados de oxitocina, en presencia de troglitazona (10"8 M de OT/107 de troglitazona y 1 O'7 M de OT/10"6 M de troglitazona), los F niveles intracelulares de calcio son equivalentes a los del estímulo con OT solo. Esto indica que la troglitazona es un inhibidor 20 competitivo en oposición al inhibidor no competitivo de oxitocina. En la figura 4 se obtuvo tejido miométrico a término de nacimientos por cesárea, y se suspendió tiras de tejido en un baño de PBS a 37°C , bajo tensión baja constante. Esta tensión provoca contracciones rítmicas, como se demuestra en la figura 4A. 10 nM 25 de oxitocina provocan un aumento rápido en las contracciones, que se mantuvieron. Después de eliminar la oxitocina el ejido regresa n uevamente al patrón rítmico de contracción . En la figura 4B una dosis de 10 µg/ml de troglitazona inhibió las contracciones inducidas por 1 0 n M de oxitocina . U na dosis de 100 n M de oxitocina fue capaz 5 de imponerse a la inhibición con troglitazona, lo q ue demuestra la reversibilidad del tratamiento con troglitazona . Todas las composiciones y/o los métodos aq u í descritos pueden ser hechas y ejecutado sin experimentación indebida, a la luz de la presente descripción. Si bien se ha descrito las composiciones f 10 y los métodos de esta invención en términos de modalidades preferidas, será evidente para los expertos en la materia que se puede aplicar variaciones en las composiciones y/o en los métodos, así como en los pasos o en la secuencia de pasos del método, aquí descritos, sin salirse del concepto, del espíritu ni del alcance de la 15 invención. Más específicamente, será aparente que ciertos agentes que están relacionados tanto química como fisiológicamente pueden sustituir a los agentes descritos aq u í (por ejemplo, otras tíazolidinodionas) y que todavía se obtendrían resultados similares. Dichos sustitutos y dichas modificaciones, evidentes para los 20 expertos en la materia, se considera que están dentro del espíritu, el alcance y el concepto de la invención, tal como se define mediante las reivindicaciones que vienen más adelante.

REFERENCIAS Las siguientes referencias quedan específicamente incorporadas aquí por medio de la cita, en la medida en que proveen 5 procedimientos ejemplares u otros detalles complementarios de los señalados en la presente. Copland, Jeng, Strakova, Ivés, Hellmich y Soloff, Demonstration of functional oxytocin receptors in human breast Hs578T cells and their upregulation through a PKC-dependent pathway, (f 10 Endrocrinology, 140:2258, 1999. Dong, Fang, Kondapaka, Gangula, Wimalawansa y Yallampalli, Involvement of calcitonin gene-related peptide in the modulation of human myometrial contractility during pregnancy, J. Clin. Invest., 104:559-565, 1999. 15 Fuchs, Fuchs, Hussiein, Soloff y Fernstrom, Oxytocin receptors and human parturition: A dual role for oxytocin in the initiation of labor, Science 215:1396-1398, 1982. F Fuchs, Periyasamy, Alexandrova y Soloff, Correlation between oxytocin receptor concentration and responsiveness to oxytocin 20 in pregnant rat myometrium: Effects of ovarían steroids, Endocrinology, 113:742-749, 1983. Grazzini, Guillon, Mouíllac y Zingg, Inhibition of oxytocin receptor function by direct binding of progesterone, Nature 392:509-512, 1998. 25 Hinko and Soloff, Characterization of oxytocin receptors in rabbit amnio involved in the production of PGE2, Endocrinology, 130: 3547-3553, 1992. Hinko y Soloff, Up-regulation of oxytocin receptors in rabbit amnion by glucocorticoids. Potentiation by cyclic adenosine 3', 5'- 5 monophosphate, Endocrinology, 133: 1511-1519, 1993. Hoare, Copland, Strakova, Jeng, Ivés, Hellmích y Soloff, The proximal portion of the cooH terminus of the oxytocin receptor is required for coupling to Gg, but not Gi, Journal Biological Chemistry, 274:28682, 1999. |f 10 Kimura, Takemura, Nomura, Nobunaga y otros, Expression of oxytocin receptor in human pregnant myometrium* Endocrinology, 137:780-785, 1996. Larcher, Neculcea, Bretón, Arslan, Rozen Russo y Zingg, Oxytocin receptor gene expression in the rat uterus during pregnancy 15 and the estrous cycle and in response to gonadal steroid treatment, Endocrinology, 136:5350-5356, 1995. Main, Preterm Labor. Boletín Técnico del Colegio Americano de F Obstetras y Ginecólogos, No. 206, junio de 1995. McCormick, The Contribution of low bírth weight to infant mortality 20 and childhood morbidity, N. Engl. J. Med., 312: 82-90, 1985. Moise, Huhta, Sharif, Ou, Kirshon, Wasserstrum y otros, Indomethacin in the treatment of premature labor: effects on the fetal duct?s arteriosus, N. Engl. J. Med., 319: 327-331, 1998. 25 Norton, Merril, Cooper, Kuller y Clyman, Neonatal complicatíons after the administration of indomethacín for preterm labor, N. Engl. J. Med., 329:1602-1607, 1993. Postina, Kojro y Fahrenholz, Sepárate agonist and peptide antagonist binding sites of the oxytocin receptor defined by their transfer 5 into the V2 vasopressin receptor, J. Biol. Chem., 271: 31593- 31601, 1996. Soloff, Alexandrova, Fernstrom, Oxytocin receptors: Triggers for parturition and lactation?, Science, 204: 1313-1315, 1979. Soloff, Endocrine control of parturition, Biology of the Uterus (2a. f 10 edición), Wynn RM, Jollie WP (Eds.), Plenum Press, NY, páginas 559-607, 1989. Strakova y Soloff, Coupling of oxytocin receptor to G proteins in the rat myometrium during labor: G, -receptor interaction, Am. J. Physiol., 272:E870-E876, 1997. 15 Strakova, Copland, Lolaít y Soloff, ERK2 mediates oxytocin- stimulated PGE synthesis, Am. J. Physiol., 274: E634-E641, 1998. Thornton, Terzidou, Clark y Blanks, Progesterone metabolite and spontaneous myometrial contractions in vitro, The Lancet, 20 353:1327-1329, 1999. Wiikins, Lynch, Mehalek, Berkowitz y Berkowítz, Efficacy and side effects of magnesium sulfate and ritodrine as tocolytic agents, Am. J. Obstet. Gynecol., 159: 685-689, 1988. Williams, Bock Evans, Freidinger y otros, Nonpeptide oxytocin 25 antagonists: analogs of L-371,257 with improved potency, . L Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 9:1311-1316, 1999.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1.- Un método para prevenir el trabajo de parto prematuro en una paciente embarazada, caracterizado porque comprende administrar a la paciente una cantidad de tiazolidinodiona efectiva para prevenir el trabajo de parto prematuro en la paciente.

2.- Un método para reducir una acción mediada por oxitocína en una paciente, caracterizado porque comprende administrar a la paciente una cantidad de tiazolidinodiona efectiva para reducir la acción mediada por oxitocina en la paciente.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la acción mediada por oxitocina es la inducción de trabajo de parto en una paciente embarazada.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la acción mediada por oxitocina es la inducción de calambres uterinos.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la acción mediada por oxitocina es la inducción de bajada de leche.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la acción mediada por oxitocina es la inducción de liberación de prostaglandina.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la paciente es un mamífero.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la tíazolidinodiona comprende troglitazona.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la tiazolídinodiona comprende pioglitazona, BRL49653 o un compuesto relacionado con troglitazona.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se dispersa la tiazolidinodiona en una forma farmacológicamente aceptable.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque se administra localmente la tiazolidinodiona.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque se administra parenteralmente la tiazolidinodiona.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se administra la tiazolidinodiona por vía intravenosa.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque se administra la tiazolidínodiona por vía intravaginal.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende adicionalmente administrar un agente tocolítico.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente tocolítico comprende un beta-mimético, sulfato de magnesio, un inhibidor de prostaglandina o un agente bloqueador de calcio.

17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, 5 caracterizado además porque el inhibidor de prostaglandina es indometacina.

18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el agente bloqueador de calcio es nifedipina. F 10

19.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente tocolítico y la tiazolídinodiona son administrados simultáneamente.

20.- Un método para seleccionar un agonista de oxitocina, caracterizado porque comprende administrar un compuesto parecido 15 a troglitazona a un receptor de oxitocina, y determinar si el compuesto se une al receptor.

21.- Un método para seleccionar un antagonista de F oxitocina, caracterizado porque comprende: (a) administrar una tiazolidínodiona a un receptor de 20 oxítocina; (b) administrar una composición que comprende un candidato a antagonista de oxítocina; y (c) determinar el la tiazolidinodiona se une al receptor. 25