KR20010089381A - 조산 또는 수유시에 자궁 수축과 같은 옥시토신 매개된작용을 차단하는 다른 물질과 병용하는티아졸리딘에디온의 임상적인 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 트로글리타존 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물과 같은 티아졸리딘에디온을 이용하여 옥시토신 중개된 작용을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 산부인과 물질과 같은 적어도 한 개의 다른 물질과 복합하여 또는 단독으로 이와 같은 화합물을 이용하는 것을 설명한다. 이는 옥시토신-중개된 작용 가령, 자궁 수축 유도, 프로스타글란딘 방출, 모유 수유등의 작용을 치료하는 새로운 방법이 된다. 따라서, 제왕절개이전에 조기 분만을 이 방법을 이용하여 치료할 수 있다.

Description

조산 또는 수유시에 자궁 수축과 같은 옥시토신 매개된 작용을 차단하는 다른 물질과 병용하는 티아졸리딘에디온의 임상적인 용도{USE OF THIAZOLIDINEDIONES DERIVATIVES FOR PREVENTING UTERINE CONTRACTIONS IN PREMATURE LABOUR OR LACTATION}

2. 관련 기술의 설명

선천적인 기능이상이 아닌 신생아 죽음의 적어도 75%는 조산으로 인한 것이다. 신생아의 체중이 1500g미만인 경우에 체중이 2500g이상의 신생아보다 출생 1년 이내 사망할 확률이 약 200배가 된다. 조산은 발생 지연, 시각 및 청각 손상, 만성 폐 질환, 뇌 마비의 원인이 된다. 저체중 생존자 또한 신경 손상을 받을 확률이 10배 이상 크다. 비록 건강한 조산아의 경우에도, 정상 신생아가 가지는 것보다는 더 빈번하게 학습 및 가족 문제를 가진다(Main, 1995).

비록, 수년간 조산이 산부인과 분야에서 상당한 문제점을 제공하나 조산율은 20세기중반이후로 그 수준을 유지하고 있다. 다양한 많은 치료법이 이용될 수 있지만, 조산을 방지하기 위한 효과와 함께 많은 상충된 것과 관계되어 있다(Main, 1995). 자궁 수축 및 정상 분만을 조절함으로써, 미숙아에 사용되는 많은 비용을 절감할 수 있다.

임신(총 39주) 37주 이전에 발생되는 자연 분만으로 정의되는 조기 분만은 10명중 1명 비율로 발생하는데, 이는 조산의 원인이 된다. 조산은 혈액에 있는 옥시토신에 의해 유도되는 것으로 보이는 자궁 근육의 수축과 관련이 있다. 자궁에서의 옥시토신의 작용은 전적으로 출생 직전에 자궁근층에 있는 옥시토신 수용체(OTR)의 발현 증가에 따라 일어나는 것이다. OTR의 조기 생성을 저해하는 능력 또는 OTR을 비활성화시키는 능력이 조기분만 또는 조산을 예방하는데 중요한 것으로 보인다. 본 발명의 목적은 OTR 발현 증가를 예방하거나 OTR에 옥시토신이 결합하는 것을 예방하여 원하지 않는 수축을 사전에 예방하는 것이다. 따라서, 트로글리타존과 같은 티아졸리딘에디온 또는 OTR에 옥시토신이 결합하는 것을 방지하거나 또는 OTR이 증가되는 것을 방지하는 다른 관련된 화합물이 Caesarean 분만 전에 조기 분만을 예방하는 것이다.

옥시토신(OT)의 공지 기능에는 분만 동안에 평활근 수축(Fuchset al.,1982; Soloff, 1989), 수유동안에 모유 방출(Soloff,et al., 1979), 프로스타글란딘 방출(Hinko and Soloff, 1992)등이 포함된다. 이와 같은 작용은 시간에 따라 발생되는 것으로 그 이유는 OTR의 상향조절이 옥시토신에 대한 세포의 반응을 결정하기 때문이다. 출산예정일에, OTR는 자궁근층에서 분만직전 2배 상응하고, 분만후에는 바로 감소된다. 대조적으로 포유류 근상피 세포에 있는 OTR는 옥시토신에 반응하여 감소되는데, 이는 젖먹이의 결과로 혈액에 방출되고, 출생직후에 바로 증가되어 수유 동안에는 상승된 수준을 유지한다. 이와 같은 2가지 예에서, OTR 수준의 상승은 조직 특이적인 OT 작용을 나타내고, 이와 같은 두 조직에서의 OTR 조절이 상이하다는 것을 명백하게 알 수 있다. 현재까지, OTR 단백질 수준을 증가시키는 공지의 물질에는 자궁에 있는 에스트라디올(Fuchs,et al., 1983; Larcheret al., 1995); 토끼 양막에 있는 글루코코르티코이드 또는 cAMP(Hinko and Soloff, 1993) 및 사람의 유방 종양 세포주 Hs578T(Copland et al., 1999)에 있는 클루코코르티코이트 및 미지의 단백질등이 포함된다.

OTR는 세포 표면 막에서 발현되고, 파라크린 공급원에서 발생되거나 또는 순환계에서 OT의 결합이 세포내 연쇄 반응을 기폭시켜, 세포 수축 및 프로스타글란딘 합성에 이르게된다. 이와 같은 과정은 OTR의 세포내 부분에 연결된 G 단백질에 의해 중개된다(Strakova and Soloff, 1997). G_i및 G_q이소타입은 OTR에 결합된 것으로 보이고, 각 작업은 별개의 세포내 경로를 통하여 이루어지는 것으로 보인다. 이와 같은 G 단백질의 활성화로 세포내 칼슘의 급격한 상승, 미토겐-활성화된 단백질(MAP) 카이나제의 인산화반응(ERK 2, p38)(Hoare et al., 1999)이 일어난다. OT처리로 인한 다른 결과에는cfosmRNA의 전사 활성화, 세포 과정 조절을 위한 단백질의 전사 활성화등이 포함된다(Strakova et al., 1998). 옥시토신에 대해 특정 경쟁 길항물질이 존재하기 않는데, 그 이유는 옥시토신 및 바소프레신이 서로 상동성을 상당히 공유하고 있을 뿐만 아니라 V_1a바소프레신 수용체 및 OTR과도 상동성을 공유하고 있기 때문이다(Postina et al., 1996 and references therein). 10-100배 농도에서 바소프레신은 옥시토신 수용체를 활성화시킨다. 또한, OTR에 옥시토신의 결합을 차단하는 친화력이 높은 길항물질이 존재하는데, 이는 바소프레신에는 동등하게 결합된다. 최근에, Zingg는 5β-디하이드로프로게스테론(프로게스테론 대사물질)이 옥시토신 수용체에 비-경쟁적으로 결합하고, 옥시토신 작용에 길항작용한다(Grazzini et al., 1998). 그러나, 고농도의 100μM 5β-디하이드록시게스테론이 옥시토신에 의해 유도된 자궁 수축을 저해하는데 필요하다(Thornton et al., 1999). 비경합 저해물질(가령, 5β-디하이드록시게스테론)은 옥시토신이 결합하여 OTR를 활성화시키는 부위에 반대쪽에 OTR의 부위에 결합된다. 비경합 저해물질은 결합하는 분자의 모양을 변경시켜, 동일한 분자에 결합하는 활성화 리간드의 능력을 변경시킨다. 이와 같은 과정은 비경합 길항물질이 결합된 후에만 부분적으로 가역적으로 일어난다. 따라서, 옥시토신 및 옥시토신 수용체에 대해 효과적이고 특정한 경쟁적 길항물질이 존재하지는 않는다.

자국 수축을 조절하고, 정시 분만을 허용함으로써, 조산아를 돌보는데 소용되는 비용을 절감할 수 있다. 생물학적 활성을 가지는 옥시토신의 경우에, 옥시토신 수용체(OTR)가 증가된다. 이는 출생직후와 모유 분비를 위해 유방에 모유를 공급하는 동안에 일어난다. 모유를 먹일 의향이 없는 산모는 트로글리타존을 복용하여 옥시토신 작용을 막는다.

트로글리타존은 현재 임상적으로 타입 2 당뇨 환자에 인슐린 감응성을 증가시키기 위해 임상적으로 이용되어, 세포에서 포도당 섭취를 증가시킨다(티아졸리딘에디온이 저혈당증의 원인이 되지는 않는다). 이와 같은 약물은 경구로 복용하였을 경우에 혈류에 흡수가 뛰어나고, 부작용은 없는 편이다. 트로글리타존은 Sankyo(Parke Davis, the United States)에서 시판하고 있다. 소수의 환자에서 특발성 간 불내성을 제외하고는 이 약물의 심각한 부작용에 대해 보고된 바가 없다.

발명의 요약

본 발명은 트로글리타존과 같은 티아졸리딘에디온과 옥시토신(OTR)의 상호작용과 연관한다. 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온과 유사한 화합물을 단독으로 이용할 수 있고, 또는 다른 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온 유사 화합물과 복합하여 이용할 수 있고 또는 적어도 한가지 산부인과 약물과 같은 다른 약물과 복합하여 이용할 수 있다. 본 발명의 방법은 옥시토신 매개된 작용을 감소시키거나 방지하기 위해 이용된다. 여기에서 설명하는 방법은 사람을 포함하는 포유류 및 다른 동물을 치료하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 환자가 조산을 하지 않도록 하기 위해 효과적인 티아졸리딘에디온 양을 개체에 투여함으로써 임산부에 조산을 방지하기 위한 방법이다.

또 다른 구체예에서, 개체에서 옥시토신-중개된 작용을 감소 또는 예방하는 방법은 개체에 옥시토신-중개된 작용을 감소시키는데 효과적인 티아졸리딘에디온 효과량을 개체에 투여하는 것으로 구성된다. 본 발명은 임산부에 출산을 유도, 자궁 경련의 유도, 모유 분비 유도 및 프로스타글란딘 방출 유도등을 포함하는 임의 옥시토신-중개된 작용을 처리하는 것이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 상기에서 설명하는 티아졸리딘에디온 화합물 처리는 트로글리타존으로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 티아졸리딘에디온은 피오글리타존, BRL49653 또는 트로글리타존과 관련된 화합물로 구성된다. 트로글리타존과 관련된 화합물은 실질적으로 트로글리타존의 화합물의 구조와 유사하거나 트로글리타존에서 유도될 수 있다.

본 발명의 방법은 분명한 치료 및 예방차원의 용도를 가진다. 본 발명의 일부 구체예에는 생리학적으로 수용가능한 형태로 분산될 수 있는 티아졸리딘에디온이 포함되어, 개체에 투여될 수 있다. 화합물은 표면, 장관외, 정맥, 질내로 투여할 수 있다. 예를 들면, 좌약 또는 크림 조성물을 이용하여 질 투여하면 자궁 수축 치료를 위한 치료요법적 장점을 제공한다.

본 발명의 방법은 티아졸리딘에디온만을 이용할 수 있으며, 방법은 적어도 한 개의 다른 티아졸리딘에디온, 티아졸리딘에디온 유사 화합물 또는 산부인과 물질과 복합하여 티아졸리딘에디온을 이용하여 실행할 수 있다. 산부인과 물질은 자궁을 이완시키는데 이용될 수 있고, 본 발명의 일부 구체예에서, 산부인과 물질에는 적어도 한 개의 베타-유사체, 황화 마그네슘, 적어도 한 개의 프로스타글란딘저해물질 또는 적어도 한 개의 칼슘-차단 물질등으로 구성된다. 본 발명의 일부 구체예에서, 프로스타글란딘 저해물질은 인도메타신이고, 칼슘-차단 물질은 니페디핀이다.

티아졸리딘에디온 및 산부인과 물질을 모두 이용하여 본 발명의 복합 치료에서, 본 발명의 한 구체예에서, 화합물은 동시에 개체에 투여될 수 있고, 다른 구체예에서, 티아졸리딘에디온은 다른 산부인과 물질 투여전후에 투여할 수 있다.

본 발명은 트로글리타존이 옥시토신 수용체를 저해하는 것으로 나타났기 때문에 옥시토신의 길항물질 및 작용제의 스크리닝 방법에 관계한다. 일부 구체예에서, 옥시토신 작용물질의 스크리닝은 트로글리타존-유사 화합물을 옥시토신 수용체에 투여하여, 화합물이 수용체에 결합되었는지를 결정하는 것으로 실행된다. 측정 가능한 결합은 작용제로 트로글리타존-유사 화합물을 확인한다는 것이다. 다른 구체예에서, 옥시토신 길항물질을 스크리닝하는 방법은 (a) 옥시토신 수용체에 티아졸리딘에디온을 투여하고; (b) 옥시토신 길항물질 후보로 구성된 조성물을 투여하고; (c) 티아졸리딘에디온이 수용체에 결합되었는 지를 결정하는 단계로 실시된다.

단복수 개념은 여기에서 중요한 의미를 가지는 것은 아니다.

본 출원은 1998년 10월 29일자로 출원된 미국 특허 출원 No. 60/106,133을 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전문은 여기에 참고문헌으로 첨부한다.

1. 발명의 분야

본 발명은 산부인과 분야에 관계한다. 좀더 구체적으로는 트로글리타존을 포함하는 티아졸리딘에디온을 단독 또는 산부인과 물질과 복합시켜, 조산 및 수유시에 자궁 수축과 같은 옥시토신-매개된 작용을 예방 또는 감소시키는 것에 관계한다.

본 명세서의 일부분으로 다음의 도면은 본 발명의 특정 측면을 추가 설명하기 위함이다. 본 발명은 여기에서 제공하는 특정 설명과 함께 도면을 참고로 하면 이해에 도움이 될 것이다.

도 1은 옥시토신 수용체에 티아졸리딘에디온의 결합을 나타낸 것이다. 사람의 자궁근층 세포에서¹²⁵I-OTA의 결합 저해 비율을 나타낸 것이다.

도 2는 사람의 주요 자궁근층 세포에서의 프로스타글란딘 E₂수준을 나타낸 것이다. 세포는 20 시간동안 트로글리타존 유무하에 처리하였다. 배지를 제거하고, PGE2 수준을 검사할 때까지 냉동시킨다.

도 3A-H는 배양물에서 사람의 출산시기에 자궁근층 세포에서의 세포내 세포질 칼슘 수준의 변화를 나타낸 것이다. 각 선은 단일 세포에서의 칼슘 변화를 나타내는 것이다. 세포는 1분간 트로글리타존으로 선-처리하고 옥시토신, 봄베신(BBS) 또는 브래디키닌으로 처리하였다. 이와 같은 3가지 물질이 세포내 칼슘 증가의 원인을 제공하고, 정확한 환경에서 자궁을 수축시킨다. 세포는 10% FBS, DMEM, 페니실린/스트렙토마이신에서 생장시켜, OTR 수준을 상승시킨다. 세포를 KRH 완충용액(Fura-2 포함)에 넣고, 세포는 Fura-2를 취하여, 세포내 칼슘 수준 변화를 감지할 수 있도록 한다. 그 다음 세포는 각 도면에서 설명하는 것과 같이 처리하였다. 도 3A에서 설명한 것과 같이, 세포는 10 nM 옥시토신으로 처리하여, 세포질내에 칼슘 수준이 증가되었음을 설명한다. 도 3B에서 설명하는 것과 같이, 세포는 0.001 microgram/㎖ 트로글리타존(2.2 nM)으로 1분간 선처리하고, 10 nM 옥시토신으로 처리하였다. 옥시토신-자극을 받은 칼슘 전이상태에서 이 농도에서는 트로글리타존의 영향은 없었다. 도 3C에서 0.01㎍/㎖(22.6 nM) 트로글리타존은 부분적으로 옥시토신에 의해 유도되는 칼슘 전이를 차단한다. 도 3D에서 0.1㎍/㎕(226 nM) 트로글리타존은 10nM 옥시토신-유도된 칼슘 전이를 완전하게 차단하나, 100nM 봄베신-유도된 칼슘 전이는 차단하지 못하였다. 이는 옥시토신에 의해 중개된 작용에서 트로글리타존의 특이성을 설명한다(도 3G). 도 3E에서, 100nM 옥시토신 및 100nM 브래디키닌은 사람의 자궁근층 세포에서 칼슘 전이를 유도하였다. 도 3F에서, 226nM 트로글리타존은 옥시토신 및 브래디키닌에 의해 유도되는 칼슘 전이를 차단하지는 못하였고, 반면에 도 3G에서 1㎍/㎕(2.2 micromolar) 트로글리타존은 특이적으로 옥시토신에 의해 유도된 칼슘 전이는 차단하나 브래디키닌에 의해 유도된 것은 차단하지 못하였다. 도 3H에서는 100nM 및 1 micromolar 트로글리타존은 옥시토신에서 유도된 칼슘 수준에서의 약량 의존성 저해를 설명하였다.

도 4A 및 도 4B는 C-부분에서 사람의 자궁근층 세포에서 자궁 수축을 측정한 것이다. 4A 및 4B에서 볼 수 있는 것과 같이 약 3-4분 간격으로 규칙적인 수축이 일어난다. 10nM 옥시토신으로 자극을 할 경우에, 자궁근층 조직은 도 4A에서 볼 수 있는 것과 같은 다중 수축을 한다. 약 5분 후에(각 수직선간의 거리는 1분을 나타낸다), 자궁 수축은 10nM 옥시토신에 반응하여 중단된다. 10㎍/㎕(22.6 마이크로몰)을 이용하여 자궁근층을 선처리할 경우에 트로글리타존은 1분간 10nM 옥시토신 자극을 받은 수축을 차단한다(도 4B). 5분 후에, 100nM 옥시토신이 도입되었다. 100nM 옥시토신 존재하에 발생되는 수축은 이 과정이 가역적이라는 것을 설명하는 것이다. 이는 옥시토신 수용체에 결합 경쟁이 있다는 것을 말하는 것이다.

본 발명은 트로글리타존과 같은 티아졸리딘에디온이 옥시토신과 옥시토신 수용체(OTR)의 결합을 저해할 수 있다는 관찰에 기초한다. 옥시토신 결합은 자궁수축, 이에 따른 출산, 프로스타글란딘 방출, 모유 감소와 같은 옥시토신-매개된 다양한 활성을 촉발시킨다. 옥시토신은 난소와 자궁으로부터 프로스타글란딘 방출을 야기한다. 프로스타글란딘 E₂와 Fα는 황체의 형태적 퇴행(luteolysis)과 황체기 결함에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 따라서, 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존)과 티아졸리딘에디온-유사 화합물은 OTR를 활성화시키는 옥시토신 또는 유사 화합물(예, 바소프레신)의 원치않는 작용을 저해하는 치료요법적ㆍ예방적 방법을 제공한다. 티아졸리딘에디온의 예는 U.S. 특허 5,478,852와 U.S. 5,814,647에서 찾아볼 수 있다.

임신한 여성중 10%정도가 조산을 한다는 점에서 이들 치료의 가치는 상당하다(Nortonet al., 1993; Main, 1995). 지금까지, 기존의 자궁진통용해(자궁 이완)요법을 이용하여 생존 또는 장기간 신생아 출산의 지수가 향상된다는 것을 입증한 조사결과는 나오지 않고 있다. 자궁진통용해 요법의 산모와 신생아에 대한 다수의 잠재적 손상은 상당히 문서화되어 있다(Norton et al., 1993; Moiseet al., 1998; Whilkins et al., 1988). 베타-아데르날린제의 잠재적 합병증에는 고혈당증, 저칼륨형성증, 저혈압, 폐부종, 심부전, 우발적 부정맥, 심근 허혈증, 모성사망이 포함된다. 황산마그네슘의 잠재적 합병증에는 폐부종, 호흡억제, 심장마비, 모체 테타니, 심재성 근육마비, 심재성 저혈압이 포함된다. 니페디핀 치료의 잠재적 합병증에는 일시적 저혈압이 포함된다. 따라서, 조산의 치료를 위한 추가적인방법이 필요하다.

I. 옥시토신-매개된 작용

본 발명자들은 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존)은 옥시토신 수용체(OTR)와 결합한다는 것을 발견하였고, 따라서 본 발명은 옥시토신-매개된 작용을 저해 또는 감소시키는 것으로 구성된다.

옥시토신은 단기간동안 빠르게 작용하는 호르몬으로, 유사한 형태의 바소프레신(항-이뇨성 호르몬)과 함께 뇌의 시상하부에서 만들어지고, 뇌하수체 후엽에서 저장되고, 필요시 혈액으로 방출된다. 이는 특정 평활근 피막을 자극하고 특정 혈관을 수축시키고 다른 호르몬과 시경에 대한 일부 조직의 감수성을 용이하게 한다. 이의 영향을 받는 주요 조직은 자궁내막과 자궁곤충을 포함한 자궁, 질, 유방(남녀), 발기조직(남녀), 정낭이고, 특히 출산과 극도의 흥분(오르가즘)시 자궁근육 수축, 태반 분리 출혈을 감소시키는 혈관 수축, 아기가 울 때 보모가 보이는 유즙사출반사에 영향을 준다.

옥시토신은 모든 포유동물의 뇌에서 2개의 상이한 그룹으로 생산된다. 옥시토신-생산 신경단위의 한 그룹은 뇌의 기저에 위치하는 내분비선인 뇌하수체 후엽에 방출된다. 뇌하수체로부터, 옥시토신은 혈액으로 방출되고, 여기서 자궁수축과 모유 감소와 같은 공지된 말초효과를 발휘한다. 옥시토신-함유 신경단위의 다른 그룹은 모체 행동을 매개하는 것으로 알려진 특정 뇌 부위로 직접 방출된다. 옥시토신은 이들 뇌 부위에서 화학적 메신저로서 국부적인 작용을 함으로써, 모체 행동의 조절물질 또는 통제물질 역할을 한다.

뇌하수체 후엽으로부터 옥시토신의 방출을 촉진하는 것으로 알려진 약물에는 자궁경부, 질, 유방에서 발생하는 지각 자극물질이 포함된다. 옥시토신의 분비는 또한, 혈장의 삼투압증가로 촉진된다. 옥시토신의 분비는 에탄올과 난소 이완으로 억제된다. 본 발명은 전술한 바와 같이 내인성 옥시토신의 방출을 촉진하는 약물 및 내인성 옥시토신의 방출을 정상적으로 억제하는 약물의 길항물질을 활용하는 것이다.

현재, 옥시토신은 출산을 유도하기 위한 자궁 수축 촉진 및 태반의 분만후 출혈 조절에 처방된다. 이것은 또한, 모유 수유를 위한 수유 촉진에 처방된다. 옥시토신은 합성제조되며, 피토신(Pitocin)(Parks-Davis, Morris Plains, NJ)과 신토시논(Syntocinon)을 비롯한 다양한 상품명으로 판매되고 있다. 이것은 정맥내, 근육내로 주사하거나 질로 흡수시킬 수 있다. 옥시토신의 활성은 뇌하수체 후엽 추출물의 자궁-촉진 효능의 생물학적 정량에서 정의한 바와 같이 USP 단위로 표현한다. 1 USP 단위는 2㎍ 당량의 순수 펩티드다.

옥시토신 수용체(OTRs)는 세포 표면막에서 발현된다. OTR의 첫 3개 세포외 도메인은 고친화성 옥시토신 결합 및 작용물질의 분지에 중요하다(Postinaet al., 1996). 혈행(circulation)에서 나온 또는 췌장 유래된 공급원에서 생성된 옥시토신은 세포 표면 OTR와 상호작용하여 세포내 현상의 캐스케이드를 기폭시킨다. 이들 현상은 OTR의 세포내 영역에 속박되어 있는 G 단백질에 의해 매개된다 (Strakova and Soloff, 1997). 이들 G 단백질이 이후에 활성화되면, 세포내 칼슘의 급격하게 증가하고 MAP 키나아제(ERK 2)가 인산화된다. 옥시토신 처리로부터발생하는 다른 현상에는 세포 주기 진행에 극히 중요한 단백질인cfosmRNA의 전사 활성화가 포함된다(Strakova et al., 1998).

옥시토신 수용체를 통하여 작용하는 옥시토신과 옥시토신 관련 화합물은 출산동안 자궁 수축을 유도하고 아기 분만을 용이하게 하기 위하여 임상적으로 사용되고 있다. 이런 작용은 표적 세포 표면에 대한 OTR(옥시토신 수용체)의 시기적절한 증가에 의존한다. OTR의 상향조절이 없기 때문에, 옥시토신은 해산한 자궁에는 아무런 영향을 주지 않고, 따라서 부작용을 제한한다. 임신 후기동안, OTR 수가 증가하는데, 이것이 자궁의 평활근이 수축시켜 출산을 유도한다. 옥시토신과 OTR의 상호작용은 일반적으로 자궁 경련, 유선의 모유 방출 촉진(모유 수유), 프로스타글란딘 방출과 연관한다.

본 발명에 적절한 옥시토신 작용물질의 예에는 4-트레오닌-1-히드록시-디아모옥시토신, 9-데아미도옥시토신, 글리신아미드 잔기대신에 글리신 잔기를 함유한 옥시토신의 유사체(Ferrier and Du Vigneaud, 1966); 7-D-프롤린-옥시토신과 이의 데아미노 유사체(Ferraro and Du Vigneaud, 1966); (2,4-디이소루이신), 나트륨 배설증가와 이뇨 활성을 보유하는 옥시토신 유사체(Hrubyet al.,1970); 데아미노 옥시토신 유사체(Urryet al., 1970); 장기간-작용 옥시토신(OT) 유사체 1-데사미노-1-모토카르바-E12-Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)(Vezniket al., 1979; Cortet al., 1982 and 1979); 카르베토신, 장기간-작용 옥시토신 유사체(Hunter et al., 1992); 옥시토신 길항물질 [Thr4-Gly7]-옥시토신(TG-OT) (Chadio and Antoni, 1993); Olson등(1991)이 밝힌 옥시토신 길항물질; 옥시프레신, 옥소토신의 동등효능 유사체, 바소프레신(Gaziset al., 1987) (dC60); 데아미노-6-카르바-옥시토신(dC60), 생리학적으로 중요한 효소 시스템 일부에 저항성을 보이는 것으로 생각되는 강력한 옥시토신 유사체(Krejciet al.,1981)가 포함된다. 또한, L-371,257을 함유하는 비펩티드 옥시토신 길항물질이 최근에 발표되었는데, 이와 관련된 일련의 화합물은 오르토-트리글루오로에톡시페닐아세틸 코어를 보유한다(e.g. L374,943) (Williams et al., 1999).

U.S. 특허 5,846,766은 뇌하수체 후엽 호르몬 옥시토신에 대한 수용체; 상기 수용체를 인코드하는 DNA 서열; 상기 DNA 서열을 포함하는 재조합 DNA 분자; 재조합 DNA 분자로 구성되는 형질전환체에 관한다. 본 발명은 또한, 탐지와 진단 방법 및 이를 보조하는 키트에 관하는데, 상기 키트는 옥시토신, 이의 수용체 또는 상기 수용체에 대한 항체로 구성된다.

A. 조산/제왕절개

본 발명에는 트로글리타존과 같은 티아졸리딘에디온을 임신 개체에 투여하여 분만의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법이 포함된다. 자궁의 기능과 구조에서 주요 변화는 임신측면에서 발생한다. 출산이 있을 때까지, 자궁은 거의 활동을 중단한다. 이 시점에서, 고양된 수축 활성에는 (ⅰ) 옥시토신 수용체; (ⅱ) 칼슘 채널; (ⅲ) 간극 접합; (ⅳ) 엔도텔린 수용체의 수준 상승이 포함된다.

조산은 사람에서 37주간의 임신기간전에, 점진적인 자궁경부 확장 및/또는 소실이 동반되는 정기적인 자궁 수축으로 특징지어진다. 대부분의 경우에, 조산의 원인은 알려지지 않고 있지만 일부 근원은 확인되고 있다. 다중 임신과 2차-3개월간 동시 낙태의 전력과 같은 다양한 환경이 이의 발생 및 일부 모체 활성과 연관한다.

환자가 조산의 위험이 있는 지를 결정하기 위한 몇몇 방법이 있다. 한가지 방법은 임신 산모의 자궁경부 또는 질 분비물에 태아 피브로넥틴을 검사는 것인데, 상기 분비물은 조산 가능성의 징후다(Lockwoodet al.,1991). 대안으로, 침 에스트리올을 사용하여 진성과 가성 출산을 구별하고(U.S. Patent No. 5,480,776), 출산 지연에 대한 자궁진통용해 요법의 효능을 측정한다(U.S. Patent No. 5,370,135).

일부 예방요법이 연구되고 있지만, 이들 방법의 효능은 확실하게 입증되지는 않고 있다. 가령, 경구 자궁진통용해 요법은 산모의 활동을 감소시켜 임신을 연장시키는데 처방되고 있다. 따라서, 본 발명은 조산 예방에서 기존 치료의 대안을 제공한다. 조산의 관리는 또한, 연구 대상인데, 여기서 자궁진통용해 치료는 다양한 효율로 활용되고 있다. 어떤 연구도 이런 요법의 장기간 신생아 효과를 입증하지 못하고 있다. 유사하게, 본 발명은 티아졸리딘에디온 단독 또는 다른 자궁진통용해제와의 혼합물로 구성되는 섭생을 조산의 관리에 활용한다.

본 발명은 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존) 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물의 투여하여 자궁 수축을 저해 또는 감소시킬 수 있기 때문에, 본 발명의 방법은 제왕절개(C-절개)이전에 자궁 수축을 저해하는데 사용할 수 있는데, 제왕절개는 태아 출산을 위해 복부와 자궁벽을 절개하는 수술과정을 의미한다. 또한, 본 발명의 방법은 고통스런 월경을 의미하는 월경곤란증을 치료하는데 사용할 수 있다.

B. 다른 옥시토신-매개된 작용

본 발명의 다른 관찰은 옥시토신에 의한 프로스타글란딘의 방출을 예방하는 티아졸리딘에디온 능력에 관한다. 프로스타글란딘은 다수의 활성을 보유하는 변형된 지방산으로 구성된다. 프로스타글란딘은 일반적으로 아라키돈산(20개-탄소, 직쇄, 다중불포화 지방산 전구물질)으로부터 유래된 고리형 불포화지방산이다. 프로스타글란딘은 혈관벽에서 근육을 이완하는 강력한 혈관확장신경제 역할을 할 수 있다. 여성에서, 프로스타글란딘은 황체형성호르몬(LH) 분비에 의한 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH)의 조절, 배란의 조절, 자궁 수축의 유도에 관여한다. 최근의 연구에서, 프로스타글란딘 방출을 저해하여 월경곤란증을 효과적으로 치료할 수 있는 반면 프로스타글란딘을 투여하면 출산 또는 치료목적의 낙태가 유도된다는 것이 밝혀졌다. 프로스타글란딘은 또한, 암의 경과에 처방되고 있다. 프로스타글란딘이 암 경과에 중요한 역할을 하는 다수의 조직(예, 직장과 유방) 또한, 옥시토신 수용체를 발현할 수 있다. 최근에, 옥시토신 수용체는 사람 유방 종양에 처방되고 있다. 따라서, 옥시토신 길항물질은 프로스타글란딘 합성을 저해하여 종양 경과를 지연시킬 수 있다.

지금까지, 옥시토신은 칼슘과 MAP 키나아제 경로를 통해 신호를 전달되는 것으로 알려져 있다. 현재, 세포 분화, 세포 증식, 아폽토시스에서 중요한 역할을 하는 아직 확인되지 않은 경로가 발견될 수도 있다. 순수한 옥시토신 길항물질은 이들 경로에서 옥시토신의 역할을 밝힐 수 있다.

C. 자궁진통용해제

본 발명의 일부 구체예에서, 옥시토신-매개된 작용을 저해 또는 감소시키는 요법은 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존)과 다른 자궁진통용해제를 투여하는 것으로 구성된다. 다수의 자궁진통용해(자궁 이완)약물이 자궁 수축을 예방하는데 사용되고 있다. 이들에는 베타-유사물질(예, β-아데르노수용체 자극물질(살부타몰, 테르부탈린, 이속수프린, 리토드린, 페노테롤)), 황산마그네슘, 프로스타글란딘 저해물질(예, 인도메타신, 아스피린, 나프록센), 칼슘-차단제(예, 니페디핀과 니카르디핀)가 포함된다. 또한, 자궁진통용해를 위한 후보는 카시토닌 유전자-관련된 펩티드(CGRP)인데, 이는 일반적으로 평활근을 이완시키고 최근에 임신 여성에서 자궁근층을 자발적으로 수축시키는 약량-의존한 이완을 유도하는 것으로 보고된 강력한 혈관확장신경제다(Donget al.,1999; Yallampiet al.,1999). 티아졸리딘에디온과 다른 자궁진통용해제를 동시 또는 상이한 시점에 투여하여, 자궁 수축 또는 임의의 다른 옥시토신-매개된 작용을 저해 또는 감소시키는 방법이 고려되고 있다.

자궁진통용해 치료에서, 자궁 수축의 빈도를 감소시키고 자궁경부 변화를 중단시키는 자궁진통용해제는 최소량으로 사용한다. 리토드린과 황산마그네슘과 같은 자궁진통용해제는 일반적으로 정맥내에 투여한다. 베타-유사물질인 테르부탈린은 정맥내 또는 피하에 투여한다. 정맥내 치료가 성공하면, 이후 리토드린 또는 테르부탈린을 경구 투여한다. 경구 요법은 35 내지 37주간의 임신기간동안 효과를 지속시키는데 사용할 수 있다.

조산에 대한 자궁진통용해에서 일반적인 금기는 다음과 같다: 급성 태아 절박가사, 융모양막염, 자간이나 중증도의 전자간, 태아 사망, 태아 완전발육, 산모 혈역학적 불안정. 또한, 다음과 같은 합병증이 관찰된다: 베타-아데르날린성 약물(베타-유사물질)의 경우, 고혈당증, 저칼륨형성증, 저혈압, 폐부종, 심부전, 우발적 부정맥, 심근 허혈증, 모성 사망; 황산마그네슘의 경우, 폐부종, 호흡억제, 심장마비, 모체 테타니, 심재성 근육마비, 심재성 저혈압; 인도메타신의 경우, 간염, 신부전, 위장관 출혈; 니페디핀의 경우 일시적 저혈압.

II. 트로글리타존과 다른 티아졸리딘에디온

본 발명의 방법은 옥시토신-매개된 작용을 저해 또는 감소시키고, 트로글리타존, 다른 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물을 사용하여 개체를 치료하는 방법에 관하는데, 상기 화합물은 U.S. 특허 번호 5,968,960에서 제시한다. 티아졸리딘에디온과 티아졸리딘에디온-유사 화합물을 만드는 방법은 다음과 같은 간행물 제시한다: U.S. Patent No. 5,223,522 issued Jun,. 29, 1993; U.S. Pat. No. 5,132,317 issued Jul. 12, 1992; U.S. Pat. No. 5,120,754 issued Jun. 9, 1992; U.S. Pat. No. 5,061,717 issued Oct. 29, 1991; U.S. Pat. No. 4,897,405 issued Jan. 30, 1990; U.S. Pat. No. 4,873,255 issued Oct. 10, 1989; U.S. Pat. No. 4,687,777 issued Aug. 18, 1987; U.S. Pat. No. 4,572,912 issued Feb. 25, 1986; U.S. Pat. No. 4,287,200 issued Sept. 1, 1981; U.S. Pat. No. 5,002,953, issued Mar. 26, 1991; U.S. Pat. Nos. 5,972,944; 5,965,589; 5,910,592; 5,811,439; 5,506,245; 4,340,605; 4,438,141; 4,444,7789; 4,461,902;4,703,052; 4,725,610; 4,897,393; 4,918,091; 4,948,900; 5,194,443; 5,232,925; and 5,260,445; WO 91/ 07107; WO 92/02520; WO 94/01433; WO 89/08651; and JP Kokai 69383/92.

티아졸리딘에디온-유사 화합물에는 티아졸리딘에디온과 구조적으로 유사한 화합물이 포함된다. 이런 티아졸리딘에디온-유사 화합물은 티아졸리딘에디온에 존재하는 하나이상 성분의 유도체 또는 유사물질의 전체 또는 적어도 일부로 구성될 수 있다. 이 글에서 "유도체" 또는 "티아졸리딘에디온-유사 화합물"은 티아졸리딘에디온 분자의 화학적으로 변형된 형태를 의미하고, "유사물질" 또는 "유도체"는 티아졸리딘에디온 분자와 구조적으로 유사하거나 또는 유사하지 않지만, 이와 기능적으로 유사한 임의 분자를 의미한다. 이 글에서 "부분"은 거대 분자 또는 분자구조의 작은 화학적 또는 분자적 성분을 의미하는데, 이는 "분자"라는 용어에 포함된다.

트로글리타존 (±-5-[[4-[3,4-디히드로-6-히드록시-2,5, 7, 8-테트라메틸- 2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘에디온)은 항고혈당제로 Ⅱ형 당뇨병의 관리에 사용되고 있다. 이는 근육과 지방조직에서 인슐린 민감성을 증가시키고, 간 포도당합성을 방해한다. 이는 단독으로 또는 설포닐우레아와의 혼합물로, 성인-발병 당뇨병을 조절하는데 사용되고 있다. 이는 441 달톤의 분자량을 보유하고, 이의 화학식은 C₂₄H₂₇NO₈S이다. 트로글리타존의 다양한 형태가 제시되고 있다(U.S 특허 No. 5,700,820). BRL49563(로시글리타존 BRL49653 또는 아반디아(Smith-Kline에서 최근에 출시))과 피오글리타존은 2형 당뇨병의 치료에 사용되는 2세대 티아졸리딘에디온이다. 이들은 트로글리타존의 구조에 기초하는데, 트로글리타존에 포함되는 있는 비타민 E 부분을 보유하지 않는 다는 점에서 상이하다. BRL49653은 트로글리타존에 비하여, 전사 인자 PPARr에 대한 친화성이 100배 더 높다. 따라서, 2형 당뇨병 환자에서 혈액 글루코스 수준을 낮추기 위하여, BRL49563(아반디아, 로시글리타존)은 200-400mg/day 트로글리타존에 비하여 2-4 mg/day 사용된다. 티아졸리딘에디온이 고혈당증을 유발하지 않는 것이 중요하다. 이들 약물은 혈액 글루코스가 표적 세포(에, 지방세포와 근육)로 흡입되도록 하는 인슐린 능력을 감작화시키는 역할을 한다.

III. 트로글리타존 또는 다른 티아졸리딘에디온 활성을 분석하는 방법

본 발명은 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존)이 옥시토신과 이의 수용체의 결합을 저해하는 동시에 상기 수용체와 결합한다는 관찰에 기초하기 때문에, 결합 분석은 티아졸리딘에디온 활성을 분석하기 위한 구체예가 된다. 이들 결합분석은 당업자에게 공지된 것이다(Hoareet al., 1999 and Postionoet al., 1996). 이런 분석은 티아졸리딘에디온 요법의 효능을 평가하는데 사용할 수 있다; 대안으로, 이들 분석은 옥시토신의 길항물질을 확인하고 특성화하는 본 발명의 선별방법으로 사용할 수 있다. "작용물질"은 수용체와 결합하여 신호경로를 활성화시킬 수 있는 임의 화합물 또는 물질을 의미한다. 본 발명에서, 작용물질은 옥시토신 수용체와 결합하고 옥시토신의 기능을 모방할 수 있다. 티아졸리딘에디온이 OTR과 결합한다는 점에서, 티아졸리딘에디온 구조가 이런 상호작용의 기초 역할을 할 것으로 생각된다. 다른 티아졸리딘에디온-유사 물질을 작용물질로서 사용할 수 있고, 옥시토신 작용활성은 OTR 결합 분석에서 평가할 수 있다.

본 발명의 "길항물질"은 수용체(예, OTR)와 결합하는 다른 물질(예, 티아졸리딘에디온)과 경합하는 물질 또는 화합물이다. 길항물질은 OTR과의 결합에 대한후보 길항물질과 티아졸리딘에디온간의 경쟁을 분석함으로써, 본 발명에 따라 선별할 수 있다. 경쟁은 OTR 결합에 대한 티아졸리딘에디온의 후보 길항물질로의 임의 탐지가능한 치환으로 한정된다. 가령, 프로게스테론은 쥐와 사람에서 실시한 결합 분석에서 옥시토신 길항활성을 보유하는 것으로 관찰되었다(Thorntonet al.,1999).

IV. 옥시토신-매개된 작용을 차단하는 방법

본 발명은 옥시토신-매개된 작용을 저해 또는 감소시키고, 트로글리타존, 다른 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물을 투여하여 개체를 치료하는 방법에 관한다. 이에 따라, 상기 화합물의 투여를 위한 조성물과 루트를 하기에 제시한다.

A. 환자에 투여하는 조성물과 루트

임상적 적용을 고려할 때, 의도한 용도에 적합한 형태로 제약학적 조성물을 제조하는 것이 필요하다. 일반적으로, 여기에는 피로겐 및 사람 또는 동물에 해로운 다른 불순물이 실제적으로 없는 조성물을 제조하는 것이 수반된다.

전달 벡터를 안정화시키고 표적 세포에 의한 흡입을 가능하게 하는 적당한 염과 완충용액을 사용하는 것이 필요하다. 완충용액은 재조합 세포를 환자에 도입하는 경우에도 사용할 수 있다. 본 발명의 수용성 조성물은 세포에 대한 티아졸리딘에디온의 효과량으로 구성되는데, 이는 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 수용체 배지에 용해 또는 분산시킨다. "제약학적으로 수용가능한" 또는 "약리학적으로 수용가능한"은 동물 또는 사람에 투여될 때 부작용, 알레르기 또는 다른 원치않는 반응을 유발하지 않는 분자 존재물 또는 조성물을 의미한다. 이 글에서 "제약학적으로 수용가능한 담체" 또는 "약리학적으로 수용가능한 담체"에는 임의의 모든 용매, 분산배지, 코딩, 항균제, 항진균제, 등장액, 흡수 지연제등이 포함된다. 제약학적 활성 물질에 대한 이런 배지 또는 약물의 사용은 당분야에 공지된 것이다. 본 발명의 벡터 또는 세포와 상보적이지 않은 경우를 제외하고, 치료요법적 조성물에서 이의 사용을 고려할 수 있다. 보충적인 활성 성분을 또한, 조성물에 포함시킬 수 있다.

본 발명자들은 옥시토신-매개된 작용(예, 출산과 수용동안 자궁 수축)을 겪고 있는 환자에 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존)을 국소적으로 전달하는 것이 옥시토신 작용을 상쇄시킬 수 있는 치료요법적 효과조성물을 전달하는 매우 효과적인 방법이 될 것이라고 제한한다. 유사하게, 자궁진통용해제는 대상 신체중 영향을 받는 특정 영역에 투여할 수 있다. 국소적 투여에는 동맥내, 강내, 질내, 방광내, 수막강내, 흉막내, 복강내 루트를 통한 투여가 포함된다.

본 발명의 활성조성물에는 고전적인 제약학적 조성물이 포함된다. 본 발명에 따른 이들 조성물의 투여는 표적 조직에 접근가능한 임의의 공통 루트일 수 있다. 여기에는, 경구, 질, 구강, 직장, 질 또는 점막이 포함된다. 대안으로, 동소, 피내, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사로 투여할 수 있다. 이런 조성물은 일반적으로, 전술한 제약학적으로 수용가능한 조성물로 투여한다. 약물 또한, 장관외 또는 복강내 투여할 수 있다. 일반적으로, "장관외"는 정맥내, 근육내 또는 피하로 투여되는 약물을 지칭하는데 사용된다.

생물학적 물질은 원치않는 소분자량의 분자를 제거하기 위하여 광범위하게 투석하거나 또는 좀더 용이하게 적절한 담체로 제조하기 위하여 동결건조시킨다. 이후, 활성화합물은 장관외 투여, 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하, 병소내 또는 복강내 루트를 통한 주사용으로 제조한다. 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 조성물을 활성성분으로 함유하는 수용성 조성물의 제조는 전술한 간행물에 비추어 당업자에게 자명하다. 일반적으로, 이런 조성물은 액체용액 또는 현탁액의 주사제로 제조할 수 있다; 주사하기 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하는데 적합한 고체형을 제조할 수 있다; 조성물은 또한, 유화시킬 수 있다.

주사용도로 적합한 제약학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨 기름, 땅콩 기름 또는 수용성 프로필렌 글리콜을 함유한 조성물; 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 이 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고, 쉽게 주사할 수 있는 유체여야 한다. 이는 제조 조건하에서 안전하고, 미생물(박테리아와 진균)의 오염으로부터 보존되어야 한다.

본 발명의 치료요법적 조성물은 액체용액 또는 현탁액의 주사가능 조성물 형태로 가급적 투여한다; 주사하기 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하는데 적합한 고체형은 또한, 유화시킬 수 있다. 이런 목적의 전형적인 조성물은제약학적으로 수용가능한 담체를 포함한다. 가령, 조성물은 인산염 완충용액 ㎖당 10 mg, 25 mg, 50 mg 또는 최대 100 mg의 사람 혈청 알부민을 함유할 수 있다. 다른 제약학적으로 수용가능한 담체에는 수용액, 비독성 부형제, 염, 방부제, 완충용액등이 포함된다. 비-수용성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름, 주사가능한 유성 에스테르(예, 에틸올레이트)이다. 수용성 담체에는 물, 알코올/수용성 용액, 식염수, 장관외 담체(예, 염화나트륨), 링거 덱스트로스등이 포함된다. 정맥내 담체에는 유체와 영양 보충액이 포함된다. 방부제에는 항균제, 항-산화제, 킬레이트화제, 불활성 가스가 포함된다. pH, 다양한 성분의 정확한 농도, 제약학적 조성물은 공지된 변수에 따라 조정한다. 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존)을 이용한 조성물에 적합한 부형제에는 크로스카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 철산화물(합성), 스테아르산마그네슘, 미세결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 이산화실리콘, 이산화티타늄, 물(정제됨)이 포함된다.

자유 염기 또는 약리학적으로 수용가능한 염으로서 활성조성물 용액은 계면활성제(예, 히드록시프로필셀룰로오스)와 적절히 혼합한 수중에서 제조할 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 혼합물 및 유중에서 제조할 수 있다. 정상적인 저장과 사용 조건하에서, 이들 조성물은 미생물의 성장을 에방하기 위한 방부제를 함유한다.

티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 조성물은 중성물 또는 염형태의 조성물로 제조할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 염에는 산첨가 염(단백질의 자유 아미노기로 생성)이 포함되는데, 이는 염산 또는 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 주석산, 만델산등가 같은 유기산으로 만들어진다. 또한, 자유 카르복실기로 만들어진 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철과 같은 무기 염기 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인등과 같은 유기 염기로부터 유도할 수 있다.

또한, 담체는 예로써 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜등), 이들의 적당한 혼합물, 식물성 기름일 수 있다. 레시틴과 같은 코팅을 이용하여, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지하여, 계면활성제를 이용하여, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클루로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살등으로 달성할 수 있다. 많은 경우에, 여기에 등장액(예, 당 또는 염화나트륨)을 포함시키는 것이 바람직하다. 주사가능 조성물의 흡수 연장은 조성물에 흡수를 지연시키는 약물, 예를 들면 모노스테아르산알미늄과 젤라틴을 사용하여 달성할 수 있다.

멸균 주사용액은 적당한 용매에 녹인 원하는 양의 활성화합물을 전술한 다양한 다른 필요성분에 통합하고, 이후 여과 멸균하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 기본 현탁액 배지와 전술한 다른 필요성분을 함유하는 멸균 담체에 다양한 멸균 활성성분을 통합시켜 만든다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 적절한 제조 방법은 진공-건조와 동결-건조 기술인데, 이로부터 활성성분 및 이의 전술한 멸균-여과 용액으로부터 추가적인 소요의 성분으로 구성되는 분말이 산출된다.

또한, 급속한 투과를 염두에 두고 DMSO를 용매로 사용하는 경우 고농도의 활성성분을 부위에 전달할 수 있기 때문에, 직접 주사를 위한 좀더 농축된 용액의 제조를 생각할 수 있다.

제조된 용액은 약형과 상보적인 방법으로, 치료요법적 효과량으로 투여한다. 조성물은 다양한 약형, 예를 들면, 전술한 주사용액 형태로 투여가능하지만, 약물 방출 캡슐등을 또한 이용할 수 있다.

수용액을 장관외로 투여하는 경우, 용액은 필요하면 완충용액 처리하고, 액체 희석액은 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장(isotonic)용액으로 만든다. 이들 특정 수용액은 특히, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내 투여에 적합하다. 이와 연관하여 사용할 수 있는 멸균 수용성 배지는 전술한 간행물에 비추어 당업자에게 자명하다. 가령, 1회 분량은 1 ㎖의 NaCl 등장용액에 녹이고, 1000㎖ 피하 주입액체에 첨가하거나 또는 원하는 주입위치에 주사할 수 있다("Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580). 치료하는 개체의 상태에 따라 용량을 일부 변화시킨다. 투여를 담당하는 사람이 개별 개체에 대하여 적합한 분량을 결정한다.

티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물은 치료요법적 혼합물내에서 1회 분량당 0.0001 내지 1.0㎎, 0.001 내지 0.1㎎, 0.1 내지 1.0㎎ 또는 10㎎이상으로 구성되도록 제조할 수 있다. 적절한 구체예에서, 활성 옥시토신 또는 옥시토신 유사체는 치료요법적 혼합물내에서 0.001 내지 1㎎으로 구성되도록 제조한다. 또한, 다중 분량은 투여할 수 있다.

본 발명의 치료요법적 조성물은 액체용액 또는 현탁액의 주사용 조성물로 투여할 수 있다; 주사하기 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하는데 적합한 고체형을 제조할 수 있다. 이들 조성물은 또한, 유화시킬 수 있다. 이런 목적의 전형적인 조성물은 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함한다. 가령, 조성물은 인산염 완충용액 ㎖당 10 mg, 25 mg, 50 mg 또는 최대 100 mg의 사람 혈청 알부민을 함유할 수 있다. 다른 제약학적으로 수용가능한 담체에는 수용액, 비독성 부형제, 염, 방부제, 완충용액등이 포함된다. 비-수용성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름, 주사가능한 유성 에스테르(예, 에틸올레이트)이다. 수용성 담체에는 물, 알코올/수용성 용액, 식염수, 장관외 담체(예, 염화나트륨), 링거 덱스트로스등이 포함된다. 정맥내 담체에는 유체와 영양 보충액이 포함된다. 방부제에는 항균제, 항-산화제, 킬레이트화제, 불활성 가스가 포함된다. pH, 다양한 성분의 정확한 농도, 제약학적 조성물은 공지된 변수에 따라 조정한다. 티아졸리딘에디온(예, 트로글리타존)을 이용한 조성물에 적합한 부형제에는 크로스카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 철산화물(합성), 스테아르산마그네슘, 미세결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 이산화실리콘, 이산화티타늄, 물(정제됨)이 포함된다.

장관외 투여(예, 정맥내 또는 근육내 주사)용으로 제조되는 화합물이외에, 다른 제약학적으로 수용가능한 형태에는 경구 투여를 위한 정제 또는 다른 고체; 리포좀 조성물; 시간 방출 캡슐; 크림을 비롯한 현재 사용되는 다른 임의 형태가포함된다.

또한, 본 발명에서 비강(nasal)용액이나 스프레이, 에어로졸 또는 흡입제를 사용할 수 있다. 비강 용액은 일반적으로, 방울 또는 스프레이로 비내 경로로 투여되는 수용성 용액이다. 비강 용액은 비강 분비물과 유사하게 제조하여, 정상적인 섬모 작용을 유지시킨다. 따라서, 수용성 비강 용액은 등장용액으로, pH를 5.5 내지 6.5로 유지하기 위하여 약간의 완충용액을 처리한다.

또한, 필요한 경우 안약에서 사용되는 것과 유사한 항균성 방부제와 적당한 약물 안정제를 조성물에 포함시킬 수 있다. 다양한 상업적 비강 조성물이 공지되어 있는데, 여기에는 항생제와 항히스타민제가 포함되고, 천식 예방에 사용되고 있다.

다른 투여 모드에 적합한 추가적인 조성물에는 질용 좌약과 페사리(pessaries)가 포함된다. 또한, 직장 페사리 또는 좌약을 사용할 수 있다.

좌약은 다양한 중량과 형태의 고체 약형으로, 주로 직장, 질 또는 요도에 삽입한다. 삽입후, 좌약은 강액(cavity fluid)에서 연화되거나, 녹거나 또는 분해된다.

일반적으로, 좌약에는 통상적인 교결제와 담체(예, 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드)가 포함된다; 이런 좌약은 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1%-2% 범위로 활성성분을 함유하는 혼합물로부터 만들 수 있다.

경구 조성물은 정상적으로 사용되는 부형제로 제약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘, 스테아르산염, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘등이 함유한다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 지속방출 조성물 또는 분말 형태를 취한다. 추가적인 조성물이 경구 투여에 적합하다. 경구 조성물은 제약학적 등급의 제약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘, 스테아르산염, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘등과 같은 전형적인 부형제를 함유한다. 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 지속방출 조성물 또는 분말 형태를 취한다. 루트가 표면인 경우, 형태는 크림, 연고, 고약 또는 스프레이가 된다.

특정 구체예에서, 제약학적 경구 조성물은 불활성 희석제나 흡수가능한 식용 담체로 구성되거나, 딱딱한 또는 부드러운 껍질 젤라틴 캡슐내에 넣거나, 정제로 압착하거나, 또는 음식물과 직접적으로 혼합할 수 있다. 치료요법적 경구 투여에서, 활성화합물은 부형제와 통합시켜, 섭취가능한 정제, 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 와이퍼등의 형태로 사용할 수 있다. 이런 조성물과 제제는 0.1%이상의 활성화합물을 함유해야 한다. 조성물과 제제의 비율은 변화시킬 수 있는데, 이는 유니트 중량의 2 내지 75%, 바람직하게는 25-60%가 된다. 이런 치료요법적으로 유용한 조성물에서 활성화합물의 양은 적량을 얻을 수 있는 양이 된다.

정제, 트로치, 알약, 캡슐등은 다음과 같은 성분을 또한 함유할 수 있다: 교결제(예, 트래거컨스 고무, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴); 부형제(예, 제2인산칼슘); 붕해제(옥수수전분, 감자전분, 알긴산등); 윤활제(예, 스테아르산마그네슘); 감미료(예, 자당, 유당, 사카린) 또는 착향료(예, 페퍼민트 기름, 노루발풀 기름 또는 체리향). 단위 약형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질이외에 액형 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅으로 존재하거나, 아니면 약형의 물리적 형태를 변화시킨다. 가령, 정제, 알약 또는 캡슐은 셀렉, 당 또는 둘 모두로 코팅할 수 있다. 엘릭서제 시럽은 자당(감미료), 메틸과 프로필파라벤(방부제), 염료, 착항료(예, 체리 또는 오렌지향)를 활성성분으로 함유한다.

B. 트로글리타존 및 다른 티아졸리딘에디온의 치료요법적 효과량

원하는 목적에 따라 치료제의 효과량을 결정할 수 있다. 예를 들면 (i) 자궁 수축 저해; (ii) 모유 수유 저해등의 목적에 따라 달라질 수 있다. "단위 약량"은 개체에서 이용된 적절한 물리적인 단위를 말하는 것으로 각 단위에는 원하는 반응을 얻을 수 있도록 계산된 치료제 조성물의 예정된 양을 포함하고, 이는 적절한 경로 및 치료 섭생에 따라 이용된다. 치료 횟수 및 단위 약량등을 포함하는 투여양은 치료할 개체, 개체의 상태, 원하는 효과에 따라 달라진다. 치료제 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 각 개인마다 다를 수 있다.

치료용 산부인과 약물과 복합할 수도 있는 트로글리타존과 같은 티아졸리딘에디온의 치료 효과량은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 본 발명의 한 구체예에서, 트로글리타존과 같은 티아졸리딘에디온의 약량 범위는 0.5㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏이 된다. "체중"이란 치료될 동물의 체중을 말하는 것이고, 분리된 세포를 치료할 경우에는, "체중"이란 의미는 "총 세포 중량"을 말하는 것이다. "총 중량"은 분리된 세포 및 동물 치료에 모두 이용될 수 있는 개념이다. 모든 농도 및 치료 수준은 체중 또는 단순히 "㎏"으로 나타내는데, 이는 "총 세포 중량" 또는 "총 체중"을 의미한다. 당업자는 다양한 범위의 약량을 이용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 450mg/kg(체중), 2mg/kg(체중) 내지 400mg/kg (체중), 3mg/kg(체중) 내지 350mg/kg(체중), 4mg/kg(체중) 내지 300mg/kg(체중), 5mg/kg(체중) 내지 250mg/kg(체중), 6mg/kg(체중) 내지 200mg/kg(체중), 7/mg/kg (체중) 내지 150mg/kg(체중), 8mg/kg(체중) 내지 100mg/kg(체중), 9mg/kg(체중) 내지 50mg/kg(체중)이 된다. 또한, 당업자는 다양한 약량 범위를 이용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/kg, 5mg/kg, 7.5mg/kg, 10mg/kg, 12.5mg/kg, 15mg/kg, 17.5mg/kg, 20mg/kg, 25mg/kg, 30mg/kg, 35mg/kg, 40mg/kg, 45mg/kg, 50mg/kg, 60mg/kg, 70mg/kg, 80mg/kg, 90mg/kg, 100mg/kg, 120mg/kg, 140mg/kg, 150mg/kg, 160mg/kg, 180mg/kg, 200mg/kg, 225mg/kg, 250mg/kg, 275mg/kg, 300mg/kg, 325mg/kg, 350mg/kg, 375mg/kg, 400mg/kg, 450mg/kg, 500mg/kg, 550mg/kg, 600mg/kg, 700mg/kg, 750mg/kg, 800mg/kg, 900mg/kg, 1000mg/kg, 1250mg/kg, 1500mg/kg, 1750mg/kg, 2000mg/kg, 2500mg/kg, 3000mg/kg이 된다. 물론, 모든 약량은 예시이며, 이사이에 포함된 약량도 본 발명에서 이용될 수 있다. 상기 약량 범위중 일부를 트로글리타존 또는 다른 티아졸리딘에디온에 이용하거나 다른 산부인과 약물과 복합하여 이용할 수 있다.

"치료효과량" 또는 "효과량"은 유익한 결과를 얻기 위한 양을 말하는 것으로 옥시토신-중개된 작용을 저해 또는 감소시키는데 이용되는 양을 말한다. 이와 같은 양은 공지된 문헌을 이용하여 초기 설정하고,in vitro테스트를 실시하고 또는 건강한 실험 동물에서 대사 연구를 실행하여 결정할 수 있다. 임상적으로 이용하기 전에, 동물 모델에서 확인을 하는 것이 바람직한데, 적절하게는 치료할 특정 질병에 광범위하게 수용되는 동물 모델을 이용하는 것이 바람직하다. 특정 구체예에 이용할 수 있는 적절한 동물 모델은 설치류 동물로써 그 이유는 경제적으로 이용할 수 있고, 얻어지는 결과도 임상치를 예측하는데 전반적으로 수용할 수 있는 것들이기 때문이다.

당분야에 공지된 바와 같이, 임의 특정 환자에서 트로글리타존 및 티아졸리딘에디온과 같은 활성 화합물의 특정 약량 수준은 이용되는 특이적인 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 분비 속도, 약물 복합 및 치료를 하는 동안의 특정 질환의 중증도와 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 담당의사는 개인에 적절한 약량을 결정하여야 한다. 또한, 사람에 투여할 경우에, FDA Biologics 표준에 맞는 멸균, 고온반응, 일반적인 안정성 및 순도 기준에 맞아야한다.

일부 구체예에서, 트로글리타존 또는 티아졸리딘에디온 화합물은 제 2 물질과 복합하여 투여될 수 있다. 제 2 물질이 기존의 독성 수준을 넘지 않는 한, 제 2 물질의 효과량은 티아졸리딘에디온과 함께 투여하였을 경우에, 옥시토신-중개된 작용을 저해 또는 감소시키는데 효과적인 양이면 된다. 동물 또는 환자를 모니터하고, 건강에 대한 물리적 생화학적 변수를 측정하여, 주어진 치료가 성공했는지를 확인함으로써 간단하게 결정할 수 있다. 이와 같은 방법은 동물 테스트 및 임상 실험에서 일상적인 것이다.

C. 복합 치료

본 발명의 주요 목적인 옥-중개된 작용을 감소시키는 것이다. 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물을 단독 또는 다른 물질과 복합투여하는 것을 고려할 수 있다. 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물과 복합될 수 있는 다른 물질에는 자궁 이완이 자궁 수축, 프로스타글란딘 방출 및 모유 방출에 영향을 미치는 옥시토신-중개된 작용을 감소 또는 방지할 수 있는 베타-유사체, 황화 마그네슘, 프로스타글란딘 저해물질, 칼슘-차단 물질과 같은 다른 산부인과용 물질이 포함된다.

다양한 복합물을 이용할 수 있는데; 티아졸리딘에디온 또는 티아졸리딘에디온-유사 화합물은 "A"가 되고, 다른 물질은 "B"가 된다;

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B

B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

V. 실시예

다음의 실시예는 본 발명의 적절한 구체예를 설명하는 것이다. 당업자는 본 발명자에 의해 발견된 기술에 따라 실시예에서 본 발명의 기능을 하기 위한 것으로 이를 실행하는 적절한 방법으로 구성된다. 그러나, 당업자는 본 발명의 명세서에 기초하여, 설명된 구체예에서 많은 변화를 만들 수 있고, 이는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다.

실시예 1

물질 및 방법

화학물질; 다음의 원료로 된 화학물질을 얻을 수 있다; OT 및 OT 길항물질(OTA) = [d(CH₂)₅, Tyr(Me)², Thr⁴, Tyr-NH₂ ⁹] OVT, Peninsula Laboratories(Belmont, CA); 아스코르브산, 덱사메타손, β-글리세로포스페이트(Sigma).

세포 배양 조건; C-section을 통하여 만기 출산시에 사람의 자궁근층 조직을 얻기 위한 적절한 프로토콜이다. 사람의 만기 임신 자궁근층 세포는 콜라게나제 분산을 통하여 분리하였고, Delbecco's 변형된 배지(DMEM)+10% 태아 송아지 혈청(FBS), 2% 페니실린/스트렙토마이신으로 구성된 배지에서, 가습 조직 배양기(37℃) 5% CO₂95% 대기 조건하에서 생장시킨다.

ORT 리간드 결합 결정; OTA에 Hinko and Soloff, 1992에서 설명하는 것과 같이 한 개의 요오드를 첨가시킨다. 요오드가 첨가된 펩티드의 특이 활성은 준비당시에 2000Ci/mmol가 된다. 특이적인 OTR 결합 활성에 대해 전체 세포 검사를 기존에 설명하는 것과 같이 [¹²⁵I]OTA 농도를 증가시키면서 실행할 수 있다(Coplandet al., 1999). 세포 DNA의 농도를 제조업자의 지시에 따라 Hoechst dye H 33258 및 Hoefer DyNA Quant 형광검출기을 이용하여, 나란히 측정하였다.

경쟁 연구에서, 트로글리타존, BRL49653, 피오글리타존, 에스트라디올, 비타민 E 숙시네이트와 같은 화합물의 적절한 농도를 방사능라벨된¹²⁵I-OTA 존재하에 배양시킨다. 특이적인 결합은 비-특이적인 결합에서 총 cpm를 빼면 결정할 수 있다. 특이적인 결합은 총 결합의 비율로 나타낸다. 모든 것은 3회 반복실시한다.

세포내 칼슘 레빌; [Ca²⁺]i의 실시간 기록은 Coplandet al., 1999에서 설명하는 것과 같은 방법 및 고안으로 단일 세포에서 실시한다. 이 검사의 감응성은 6.3% 변수 계수를 가지며 2.5pg/ml이 되고, 6.9%의 변수 계수를 가진다.

프로스타글란딘 E2(PGE2) 수준; 배지에서 PGE2 수준은 Amersham Life Science(Arlington Heights, IL)에서 PGE2 효소 면역검사(EIA) 시스템(Copland, et al., 1999)을 이용하여 측정하였다. 검사의 감응성은 2.5 pg/ml(6.3% 변화 상수) 및 6.9% 변화 상수를 가진다.

통계; 변이 분석 및 이후의 Newman-Keuls 검사법을 이용하여, 다른 처리군 수단간에 통계상 차이를 결정한다(Statview 512 software, BrainPowers, Ine., Calabasas, CA). 차이는 P<0.05 수준에서 유의성이 있는 것으로 간주한다.

실시예 2

트로글리타존 및 옥시토신 수용체간의 상호작용

도 1에서, 트로글리타존은 OTR에 직접 결합되는 것으로 보인다. 결합 검사에 첨가하였을 경우에, 트로글리타존은¹²⁵I-OTA와 직접적으로 경쟁하여, 트로글리타존의 약량이 증가함에 따라 탐지가능한 결합 수준이 감소된다. 트로글리타존의 50% 저해 농도(IC₅₀)는 15.7nM으로써, 옥시토신의 IC₅₀= 0.58nM와 비교할 수 있다.BRL49653 및 피오글리타존의 IC₅₀는 약 10.6μM이다. 5β디하이드로프로게스테론의 IC₅₀은 약 100μM이다. 비타민 E 숙시네이트 및 17β-에스트라디올은 OTR 결합에 대해 친화성이 없다는 것을 알 수 있다.

실시예 3

트로글리타존에 의한 옥시토신-중개된 활성의 간섭

사람의 자궁근층 세포에서 기능 변수로 프로스타글란딘 E₂(PGE₂) 합성을 검사하면, 옥시토신 처리전에 배양 배지에 5㎍/㎖ 트로글리타존을 첨가함으로써 PGE₂방출이 완전하게 차단되는 것을 볼 수 있다(도2).

옥시토신 작용을 위한 또 다른 기능 변수의 검사, 세포의 세포질로 망상내피의 세포내 칼슘의 방출은 10nM 옥시토신이 세포내 칼슘 방출을 신속하게 증가시킨다는 것을 설명한다(도 3A 각 라인은 단일 세포의 칼슘 변화를 나타냄). 자궁근층 세포내에서 세포내 칼슘의 증가없이, 근 수축이 일어나지 않을 수도 있다. 도 3B에서, 0.001㎍/ml 트로글리타존(2.2nM)은 10nM의 옥시토신 자극 약량에 효과가 없으며, 도 3C에서 0.01㎍/ml 약량은 부분적으로 세포내 칼슘에서 옥시토신에 의해 자극이 된 증가를 저해하는 것으로 나타났다. 도 3D에서 볼 수 있는 것과 같이, 0.1 ㎍/ml 트로글리타존은 세포내 칼슘에서 옥시토신에 의해 자극을 받은 증가를 완전하게 저해하였다. 트로글리타존의 효과는 특이적이다. 0.1㎍/ml 트로글리타존 존재하에, 100nM 봄베신은 세포내 칼슘 수준 증가의 원인이 된다(도 3D). 봄베신은 G_q결합된 단백질로써 OTR이다. 특이성의 추가 증거는 도 3E, 3F, 3G에서 볼 수 있는데, 이때 세포내 칼슘 증가의 브래디키닌 자극은 1㎍/ml 약량의 트로글리타존으로는 저해되지 않았으며, 100nM 옥시토신 자극으로 저해되었다. 세포내 칼슘에서 약량 의존성 증가는 도 3H에서 설명하고 있는데, 이는 다른 농도의 옥시토신에 따라 반응한다(10^-11- 10^-6M, 기준). 트로글리타존 0.1 또는 1μM은 세포내 칼슘증가를 유도하는 옥시토신의 약량 의존성 저해를 설명한다. 이 두 약량의 트로글리타존은 약량 반응 곡선을 우측으로 이동시킨다. 트로글리타존(10^-8M OR/107 트로글리타존, 10^-7M OT/10^-6M 트로글리타존) 존재하에 높은 수준의 옥시토신에서, 세포내 칼슘 수준은 OT-만의 자극의 경우와 동등하다. 이는 트로글리타존이 옥시토신의 비-경쟁적 저해물질과는 반대로 경쟁적 저해물질이라는 것이다.

도 4에서, 만기 자궁근층 조직은 C-section 분만에서 얻을 수 있고, 조직은 낮은 일정한 장력하에 37℃ PBS 수조에 현탁시킨다. 이와 같은 장력은 도 4A에서 볼 수 있는 것과 같은 리듬성 수축의 원인이 된다. 10nM 옥시토신은 지속되는 수축을 신속하게 증가되는 원인이 된다. 옥시토신을 제거한 후에, 조직은 다시 반복적인 수축 패턴으로 돌아간다. 도 4B에서 볼 수 있는 것과 같이, 10㎍/ml 트로글리타존은 10nM 옥시토신 유도된 수축을 저해한다. 100nM 약량의 옥시토신은 트로글리타존 처리의 가역성을 설명하는 트로글리타존 저해를 극복할 수 있다.

여기에서 설명하는 모든 조성물 및 방법은 본 발명을 실행하는데 과도한 실험없이 실행할 수 있도록 만든 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 구체예를 통하여 설명하고 있으며, 당업자는 본 발명의 조성물 및 방법을 시켜, 본 발명의 범위내에서 실시할 수 있을 것이다. 또한, 화학적 또는 생리학적으로 관련된 특정 물질은 여기에서 설명하는 물질과 치환시킬 수 있으며, 동일한 효과 또는 유사한 효과를 얻을 수 있을 것이다(가령, 다른 티아졸리딘에디온). 이와 같은 모든 치환 또는 변형은 본 발명의 범위에 속함을 인지할 것이고, 본 발명의 다음의 청구범위에 국한된다.

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Claims (21)

1. 임산부에서 조산을 예방하는 방법에 있어서, 환자에서 조산을 예방하는데 효과적인 티아졸리딘에디온을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 개체에서 옥시토신 관련된 작용을 감소시키는 방법에 있어서, 개체에서 옥시토신 관련된 작용을 감소시키는데 효과적인 티아졸리딘에디온을 개체에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 옥시토신-관련된 작용은 임산부에서 분만을 유도하는 것이 되는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 2 항에 있어서, 옥시토신-관련된 작용은 자궁 수축을 유도하는 것이 되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 2 항에 있어서, 옥시토신-관련된 작용은 모유 방출을 유도하는 것이 되는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 2 항에 있어서, 옥시토신-관련된 작용은 프로스타글란딘 방출을 유도하는 것이 되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 2 항에 있어서, 개체는 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 2 항에 있어서, 티아졸리딘에디온은 트로글리타존으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 2 항에 있어서, 티아졸리딘에디온은 피오글리타존, BRL49653 또는 트로글리타존과 관련된 화합물이 되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 2 항에 있어서, 티아졸리딘에디온은 생리학적으로 수용가능한 형태로 분산된 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 10 항에 있어서, 티아졸리딘에디온은 국소적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 10 항에 있어서, 티아졸리딘에디온은 장관외로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 12 항에 있어서, 티아졸리딘에디온은 정맥으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 11 항에 있어서, 티아졸리딘에디온은 질내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 3 항에 있어서, 산부인과 약물이 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 15 항에 있어서, 산부인과 약물로는 베타-유사체, 황화 마그네슘, 프로스타글란딘 저해물질, 칼슘-차단 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 16 항에 있어서, 프로스타글란딘 저해물질은 인도메타신인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 칼슘-차단 물질은 니페디핀인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 15 항에 있어서, 산부인과 물질 및 티아졸리딘에디온이 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 옥시토신 작용물질을 스크리닝하는 방법에 있어서, 옥시토신 수용체에 트로글리타존-유사 화합물을 투여하고, 화합물이 수용체에 결합되었는지를 결정하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
21. 옥시토신 길항물질을 스크리닝하는 방법에 있어서

    (a) 옥시토신 수용체에 티아졸리딘에디온을 투여하고;

    (b) 옥시토신 길항물질 후보 물질로 구성된 조성물을 투여하고;

    (c) 티아졸리딘에디온이 수용체에 결합하는 지를 결정하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.