COMBINACIÓN DE DOS O MAS INGREDIENTES ACTIVOS UTILIZANDO FORMULACIONES MICROENCAPSULADAS
Esta solicitud reclama beneficio de la Solicitud Provisional de 5 E.U. No. 60/096/973, presentada el 18 de Agosto de 1998. La presente solicitud se refiere al campo de formulaciones de ingrediente activo para utilizarse en aplicaciones farmacéuticas o agrícolas. Las formulaciones microencapsuladas se han desarrollado
para contestar los asuntos que conciernen a liberación controlada, volatilidad, o toxicidad de ciertos ingredientes activos, proporcionando así un medio para utilizar tales ingredientes. Las formulaciones de este tipo que se han descrito para la clomazona herbicida (ver E.U. 5,597,780), por ejemplo, son frágiles cuando se encuentran en forma concentrada. La
fragilidad de las microcápsulas interfiere con la preparación de composiciones concentradas que contienen un segundo componente, debido a que el proceso de preparación tiende a liberar el ingrediente activo antiguamente encapsulado. La presente invención describe métodos y materiales para hacer tales dos concentrados de componentes.
También, las microcápsulas que tienen hasta ahora dos o más ingredientes activos diferentes no se han descrito. La presente invención proporciona métodos y materiales para hacer tales dos microcápsulas de componentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 25 La invención proporciona un método para encapsular
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clomazona y un segundo agente biológico que comprende: mezclar (i) una fase acuosa, (ii) un emulsionante y (iii) una fase hidroinmiscible que contiene clomazona, el segundo agente biológico, y al menos un primer compuesto polifuncional; 5 formar una dispersión de gotículas hidroinmiscibles a través de la fase acuosa; y agregar ai menos un segundo compuesto polifuncional en la dispersión y reaccionar el(los) segundo(s) compuesto(s) polifuncional(es) con el(los) primer(os) compuesto(s) polifuncional(es) para formar una 10 estructura de polímero alrededor de las gotículas hidroinmiscibles. Los compuestos polifuncionales, primero y segundo, son "polifuncionales" en el sentido de que cada uno tiene la capacidad de reaccionar para formar un enlace covalente con dos o más compuestos de la misma clase que el otro compuesto polifuncional. Por ejemplo, el primer 15 compuesto polifuncional puede ser un isocianato polifuncional, mientras que el segundo compuesto polifuncional puede ser una amina. También se proporciona una composición agrícola que comprende cápsulas que contienen, juntos, clomazona y un segundo agente biológico. 20 La invención proporciona además un método para preparar una composición agrícola que comprende clomazona encapsulada y un segundo agente biológico, comprendiendo el método: (a) proporcionar una suspensión de cápsulas de clomazona que comprende solutos, diluyentes o vehículos; 25 (b) proporcionar una composición de partículas suspendidas
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del segundo agente biológico; (c) ajustar los solutos, diluyentes o vehículos en la suspensión de partículas de manera que la osmolaridad de la suspensión de partículas es suficientemente similar a
aquella de la suspensión de cápsulas, de manera que las cápsulas no se rompen cuando las suspensiones de las etapas (a) y (b) se mezclan; y (d) mezclar las suspensiones de las etapas (a) y (b). En una modalidad, el método comprende además: 10 (e) triturar la composición de partículas suspendidas al menos hasta que las partículas no sean más de aproximadamente 1 00 µm, en algunos casos tan pequeñas como 1 µm, en tamaño. De acuerdo con lo anterior, también se proporciona una 15 composición agrícola que comprende una suspensión acuosa de (a) cápsulas de clomazona y (b) partículas, que son distintas de las cápsulas de clomazona, comprendiendo un segundo agente biológico. Definiciones Los siguientes términos deben tener, para los propósitos de 20 esta solicitud, los significados respectivos establecidos abajo. • Agente agrícola debe significar un agente bioactivo utilizado en la agricultura, tal como un herbicida, insecticida o funguicida. • Agente bioactivo debe significar una sustancia tal como un químico que puede actuar en una célula, virus, órgano u organismo, que 5 incluye pero no se limita a insecticidas, funguicidas y herbicidas, tal
!¿* »*^ .^ - _^^_^__^_gg__^^^^^^^^^^^^^^^^^? sustancia crea un cambio en el funcionamiento de la célula, virus, órgano y organismo. • Una partícula (que puede ser líquida) que contiene un agente bioactivo se encapsula si se reviste con o se mezcla con una cantidad de polímero que disminuye la liberación del agente encapsulado, reduce la toxicidad del agente a mamíferos, estabiliza la forma del agente, inhibe la cristalización del agente, reduce la volatilidad del agente o produce cualquier beneficio de revestir un agente químico con un polímero o mezclar el agente químico con el polímero. • Una microcápsula debe significar una partícula encapsulada que no es más de aproximadamente 1 ,000 µm en tamaño, preferentemente no más de aproximadamente 20 µm en tamaño- • Un límite de tamaño de partícula para una composición debe significar que al menos aproximadamente 90% de las partículas en la composición debe encontrarse dentro del rango de tamaño citado, en donde el tamaño se mide por dispersión de la luz utilizando un instrumento, tal como un Analizador de Distribución del Tamaño de Partícula por Dispersión de Luz, Horiba Instrument Corp. , Irvine, CA. • El uso del modificador "aproximadamente" con respecto a pH se utiliza en la presente para indicar una varianza de al menos una mitad de una unidad de pH, y preferentemente indica una varianza de una mitad de una unidad de pH. En otros contextos en la presente en donde el modificador "aproximadamente" se utiliza para calificar una unidad sin log , el "aproximadamente" pretende indicar
^^^^^ ^?^^^^^^^^^^^g^^^^^^^ *^¿te^^g^^^^ una varianza de ±15%, todavía más preferentemente una varianza de
±10%,
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primer modalidad de la invención incluye la co-microencapsulación de clomazona y otro agente agrícola tal como un herbicida (por ejemplo, dimetaclor). En una modalidad preferida, las formulaciones co-microencapsuladas de la invención se hacen de acuerdo a las siguientes etapas: mezclar (i) una fase acuosa, (ii) un emulsionante y (iii) una fase hidroinmiscible (también referida como una fase "orgánica") que contiene clomazona, un segundo agente agrícola, y un isocianato polifuncional; formar una dispersión de gotículas hidroinmiscibles a través de la fase acuosa; y agregar una amina, preferentemente una amina polifuncional, en la dispersión y reaccionar la amina con el isocianato polifuncional para formar una estructura de poliurea alrededor de las gotículas hidroinmiscibles. Observe que mientras una amina puede ser un "compuesto polifuncional" como se describe arriba, el término "amina polifuncional" se refiere a compuestos con dos o más grupos funcionales amina. En una modalidad particular, la invención puede comprender las etapas de (a) preparar una fase acuosa que contiene un emulsionante y un agente antiespumante; (b) preparar una fase hidroinmiscible que contiene
^¡gj gl^iggi^jy^^^^^J^ g^^^^^^^^^^^^ clomazona, un segundo agente agrícola, y un isocianato polifuncional; (c) emulsionar la fase acuosa con la fase hidroinmiscible para formar una dispersión de gotículas hidroinmiscibles a través de la fase acuosa; y (d) agitar la dispersión mientras se le agrega, ya sea pura o en solución 5 acuosa, una amina o mezcla de aminas, formando así una estructura de poliurea alrededor de las gotículas hidroinmiscibles. Una vez que las microcápsulas se forman, ia suspensión puede curarse, es decir, incubarse tiempo extra bajo polimerización que soporta condiciones, que incluyen, por ejemplo, calentamiento moderado. Uno o más aditivos , tales como
glicol de propileno, goma de xantano, urea, bactericidas, surfactantes anfotéricos, tintes o agentes dispersantes iónicos (por ejemplo, sulfonato de naftaleno alquilo), pueden agregarse a las microcápsulas. El pH de la formulación se ajusta entonces, en algunas modalidades preferidas, a neutral, por ejemplo, aproximadamente pH 6.5 a aproximadamente 7.5, por
ejemplo, para mejorar la estabilidad . La combinación de clomazona/herbicida se encuentra preferentemente en una proporción de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 (~1 : -20) hasta aproximadamente 20 hasta aproximadamente 1 (-20: ~1 ) de clomazona a herbicida. Por ejemplo, la
proporción de clomazona a dimetaclor puede ser aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12.5 de clomazona a dimetaclor. Además la combinación de clomazona/herbicida puede ser, por ejemplo, aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40, preferentemente aproximadamente 31 .0, por ciento en peso de la formulación total. 25 Las formulaciones microencapsuladas pueden contener, por
~a&?¡? ?*. ^- - * » * .- . - -- -r .. áiS Sé£s&& ejemplo, uno o más de los siguientes componentes adicionales en las siguientes cantidades (en por ciento en peso) en base al peso total de la formulación: 1 ) emulsionante - hasta aproximadamente 1 .5, preferentemente aproximadamente 1 , por ciento en peso; 2) agente antiespumante - hasta aproximadamente 0.5, preferentemente aproximadamente 0.25, por ciento en peso; 3) isocianato polifuncional -aproximadamente 2 a aproximadamente 5, preferentemente aproximadamente 4, por ciento en peso; 4) amina polifuncional -aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 4, preferentemente aproximadamente 2.4, por ciento en peso; 5) agua - aproximadamente 40 a aproximadamente 60, preferentemente aproximadamente 45 (tal como aproximadamente 45. 1 ), por ciento en peso. El Ejemplo 1 ilustra el proceso para preparar las formulaciones microencapsuladas de la presente invención. Preferentemente, las cápsulas formadas por la estructura de poliurea son aproximadamente de 1 µm a aproximadamente 100 µm, preferentemente aproximadamente 1 µm a aproximadamente 20 µm. Preferentemente, el isocianato polifuncional favorece la separación de la fase hidroinmiscible durante la fase acuosa. Aunque preferentemente el isocianato polifuncional favorece la separación en la fase hidroinmiscible, preferentemente la separación no es tan fuerte como la separación por clomazona. Los isocianatos polifuncionales apropiados incluyen, por ejemplo, isocianato de polifenil polimetileno (PMPPI), diisocianato 4,4'-difenilmetano, isocianato 2,4'-difenilmetano, diisocianato de hexametileno y dnsocianato de metano. Preferentemente, el isocianato
" ..,.,^M¡to¡ate&.^ • — - -— ^-^-- ¿a=iiáS áSái^^ polifuncional es un isocianato disfuncional tal como un compuesto bis. Las aminas apropiadas incluyen, por ejemplo, diamina de hexametileno (HMPA), trietilamina, dimetilamina, dietilenotriamina y tetramina de trietileno. Preferentemente, la amina polifuncional es diamina de 5 hexametileno. Los herbicidas apropiados para utilizarse como el segundo agente agrícola incluyen, por ejemplo, dimetaclor (2-cloro-N(2,6- dimetilfenil)-N-(2-metoxietil)acetamida), pendimetalin (N-(1 -etilpropil)-3,4- dimetil-2,6-dinitrobenzamina) y trifluralin (2,6-dinitro-N,N-dipropil-4- 10 (trifluorometil)bencenamina). Preferentemente, el proceso de curación comprende el calentamiento desde aproximadamente 1 5°C hasta aproximadamente 60°C, más preferentemente aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 50°C, por desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente diez
horas, preferentemente aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas Una segunda modalidad de "premezcla" de la invención incluye la preparación de una pre-mezcla que comprende una combinación de suspensión de cápsula de clomazona (CS), que puede ser una CS
comercialmente disponible, y una suspensión de partículas de otro agente agrícola, tal como sin limitación los herbicidas de sulfentrazona (N-[2,4- dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 - ¡l]fenil]metanosulfonamida), pro pa nil (N-(3,4-diclorofenil)propanamida), carfentrazona-etil (el éster de etilo de ácido 2-dicloro-5-[4-(difluorometil)- 25 4, 5-dihidro-3-met?l-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]-4-fluorobencenopropanóico),
o metribuzin (4-amino-6-(1 , 1 -dimetiletil)-3-(metilito)-1 ,2,4-triazin-5(4H)-ona). Ordinariamente la formulación microencapsulada no conservaría su integridad cuando se combina con una suspensión de partículas; sin embargo, como se describe en la presente ambas formulaciones mantienen su integridad después de que se han combinado. En una modalidad preferida, la formulación de pre-mezcla se hace de acuerdo a las siguientes etapas: (a) proporcionar una suspensión de cápsulas de clomazona que comprende solutos, diluyentes o vehículos; (b) proporcionar una composición de partículas suspendidas (que pueden encapsulares) de un segundo agente agrícola; (c) ajustar los solutos, diluyentes o vehículos en la suspensión de partícula de manera que la osmolaridad de la suspensión de partículas es suficientemente similar a aquella de la suspensión de cápsulas de manera que las cápsulas no se rompen cuando las suspensiones de las etapas (a) y (b) se mezclan; y (d) mezclar las suspensiones de las etapas (a) y (b) preferentemente, las partículas comprenden un herbicida, tal herbicida es preferentemente distinto de clomazona. Preferentemente, las partículas se dimensionan a no más de aproximadamente 100 µm, más preferentemente no más de aproximadamente 10 µm, tal dimensionamiento previene el daño a las cápsulas de clomazona. En ciertas modalidades, el método comprenderá la molienda, trituración, abrasión o proceso similar (de aqu í en adelante, "trituración") de las partículas suspendidas al menos
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hasta que el requerimiento de tamaño se satisfaga. La cantidad de la clomazona y herbicida presente en la premezcla depende del tipo de herbicida utilizado. En general, el rango puede ser desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 80 de herbicida a clomazona o viceversa dependiendo del herbicida. Por ejemplo, cuando se utiliza sulfentrazona la proporción puede ser preferentemente dos a uno de clomazona a sulfentrazona, sin embargo cuando se utiliza dimetaclor la proporción puede ser preferentemente 12.5 a una de dimetaclor a clomazona. El Ejemplo 2 ilustra el proceso para preparar las formulaciones de pre-mezcla de la presente invención. La preparación de la suspensión de partículas puede, por ejemplo, incluir lo siguiente: a) combinar el material técnico, un surfactante de copolímero, tal como un lignosulfonato de calcio, un agente dispersante iónico (por ejemplo, sulfonato de naftaleno alquilo), un agente antiespumante, y agua; b) agitar la mezcla durante 5 minutos a dos horas; c) triturar intermitentemente la mezcla hasta que el tamaño de partícula se encuentre por debajo de 10 µm; y después d) agregar materiales adecuados adicionales, tales como goma de xantano, glicol de propileno, y sales de calcio o sodio, que se contienen en la formulación de CS de clomazona con objeto de hacer las dos formulaciones tan similares como sea posible de manera que cuando las dos formulaciones se combinan no hay problemas. La suspensión de partícula puede contener uno o más de los componentes anteriores en las siguientes cantidades en base al peso total de la suspensión de partículas: 1 ) agente(s) bioactivo(s) tal(es) como agente(s) agrícola(s) - aproximadamente 2 a aproximadamente 45,
preferentemente aproximadamente 30-35 por ciento en peso; 2) agente antiespumante - aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 , preferentemente aproximadamente 0 3, por ciento en peso; 3) surfactante polimérico - aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5, preferentemente 5 aproximadamente 4, por ciento en peso; 4) agente dispersante - aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5, preferentemente aproximadamente 0.5, por ciento en peso; 5) agua - aproximadamente 30 a aproximadamente 90, preferentemente aproximadamente 43, por ciento en peso: 6) anticongelantes y/o espesadores - aproximadamente 0.1 a
aproximadamente 9, preferentemente aproximadamente 0.1 a 7.5, más preferentemente 0.1 , por ciento en peso: 7) sales de ion metálico totales (tal como sales de calcio y/o sodio) - aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferentemente aproximadamente 10, por ciento en peso. Tales anticongelantes y/o espesadores preferentemente incluyen,
sin limitación: 6a) glicol de propileno - aproximadamente 2 a aproximadamente 5, preferentemente aproximadamente 4.5, por ciento en peso; 6b) goma de xantano - aproximadamente 2 a aproximadamente 4, preferentemente aproximadamente 3, por ciento en peso. La invención que se ha descrito anteriormente, se ilustra
además en los siguientes ejemplos que no proponen ser limitantes en ninguna manera. EJEMPLO 1 Este ejemplo establece un procedimiento para la preparación de una formulación de suspensión de cápsulas de clomazona y dimetaclor
de 250 gramos/litro (250 CS), de acuerdo con la presente invención.
Una mezcla de reserva de clomazona técnica y dimetaclor se preparó al agitar 45.0 gramos de clomazona técnica y 913 gramos de dimetaclor comercialmente disponible. La solución se almacenó para uso posterior. La fase acuosa para co-microencapsulación se preparó en un vaso para análisis de acero inoxidable de cuatro litros, al mezclar 4.0 gramos de lignosulfonato de calcio (Norlig® 1 1 DA, LignoTech USA, Rothschild, Wl) y 1 .0 gramos de un agente antiespumante de siloxano de polidimetilo al 100% (Dow Corning® 1520, Dow Corning Corp. , Midland, Ml) en 170 gramos de agua destilada. La mezcla completa se transfirió entonces a un vaso para análisis de un litro. La mezcla se mezcló durante un minuto a velocidad elevada, después una solución pre-mezclada de 160.0 gramos de la mezcla de reserva de clomazona/dimetaclor y 16.0 gramos de isocianato de polifenil polimetileno (PMPPI, Papi® 27, Dow Chemical Co. , Midland, Ml) se agregó, y la mezcla se emulsionó durante cinco minutos. La mezcla se colocó entonces un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de un litro equipado con un agitador mecánico, y 9.6 gramos de una solución acuosa al 70% de hexametilenodiamina (HMDA) en 9.6 gramos de agua se agregaron durante un periodo de 30 segundos. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a 25°C y 14.0 gramos de goma de xantano al 2% acuosa (Kelzan® S, Monsanto, St. Louis, MO9 se agregaron. La formulación se mezcló entonces durante aproximadamente 10 minutos y después se almacenó. EJ EMPLO 2 Este ejemplo establece un procedimiento para la preparación
-^^ - *aa ~. 3»*~...&.i de una formulación de clomazona y sulfentrazona de pre-mezcla, de acuerdo con la presente invención. Una formulación de concentrado de suspensión (SC) de sulfentrazona se preparó al agitar una mezcla de 350.0 gramos de sulfentrazona técnica, 40.0 gramos de un surfactante polimérico no iónico (Atlox® 4913, ICI Amercas Inc. , Wilmington, DE, una subsidiaria de Imperial Chemical Industries Surfactants), 5.0 gramos de un agente dispersante de sulfonato naftaleno de alquilo (Atlus® 435, ICI Americas Inc.) y 3.0 gramos de un agente antiespumante de siloxano de polidimetilo al 100% (Dow Corning® 1520) en 429.5 gramos de agua durante cuatro horas. En la conclusión de este periodo, la mezcla se trituró intermitentemente hasta que el tamaño de partícula se encontró por debajo de 1 0 µm. Una vez que el tamaño de partícula fue por debajo de 10 µm. 45.0 gramos de glicol de propileno, 30.0 gramos de goma de xantano acuosa al 1 % (Kelzan® S), 50.0 gramos de cloruro de calcio y 47.5 gramos de nitrato de sodio se agregaron. Después 772.0 gramos de esta formulación se transfirieron a un vaso para análisis de acero inoxidable de cuatro litros. La formulación se agitó durante un minuto, después 1403 gramos de cápsulas de clomazona , Command® 3 ME (FMC Corporation , Agricultural Products Group, Filadelfia, PA) se agregaron. En la terminación de adición, la formulación se mezcló entonces hasta que sea uniforme (aproximadamente una hora) y se almacenó. Aunque esta invención se ha descrito con una énfasis en las modalidades preferidas, será obvio para aquellos de experiencia ordinaria en la materia que las variaciones en los dispositivos preferidos y los
**<&• 'i fe-* h^.^^ métodos pueden utilizarse y que se propone que la invención pueda practicarse de otro modo al que se describe específicamente en la presente. De acuerdo con lo anterior, esta invención incluye todas las modificaciones incluidas dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las siguientes reivindicaciones.