MXPA00011299A - Estabilizacion de composiciones que contienen inhibidores ace usando oxido de magnesio - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que contienen el inhibidor ACE estabilizadas mediante la presencia deóxido de magnesio. Preferiblemente el inhibidor ACE, quinapril, se protege de ciertas formas de degradación cuando se prepara en una composición farmacéutica que consiste esencialmente deóxido de magnesio como el agente estabilizante. La presencia del oxido de magnesio también esútil para condiciones favorables del proceso durante la fabricación de composiciones que contienen el inhibidor ACE, especialmente el proceso mediante granulación húmeda.

Description

ESTABILIZACIÓN DE COMPOSICIONES QUE CONTIENEN INHIBIDORES ACE USANDO ÓXIDO DE MAGNESIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que contienen el inhibidor ACE estabilizadas mediante la presencia de oxido de magnesio Preferiblemente, el inhibidor ACE, quinappl, se protege de ciertas formas de degradación cuando se prepara en una composición farmacéutica que consiste esencialmente de oxido de magnesio como el agente estabilizante La presencia del óxido de magnesio también es util en condiciones favorables del proceso durante la fabricación de composiciones que contienen el inhibidor ACE, especialmente el proceso mediante granulación húmeda ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertos inhibidores ACE (Enzima Convertidora de Angiotensin), que son útiles como antihipertensivos, son susceptibles a ciertos tipos de degradación Especialmente, el quinappl y las drogas estructuralmente relacionadas pueden degradarse vía (1 ) ciclización vía ataque nucleofilico interno para formar dicetopiperazinas sustituidas, (2) hidrólisis del grupo éster de cadena lateral y (3) oxidación para formar productos que tiene comunmente coloración no deseada La Patente de E U A No 4,743,450 describe que las composiciones estables que contienen inhibidores ACE del tipo descrito anteriormente pueden producirse usando ciertos aditivos como estabilizadores Específicamente, esta patente describe que las sales inorgánicas de los metales del Grupo I y II de la Tabla Periódica actúan como estabilizadores de las formulaciones que contienen el inhibidor ACE susceptibles a ciertos tipos de degradación Se considera que el carbonato de magnesio es un estabilizador preferido Un inhibidor ACE, el HCl de quínapril se vende comercialmente bajo la marca registrada ACCUPRIL® y emplea hidróxido de carbonato de magnesio en sus formulaciones. El hidróxido de carbonato de magnesio cóijtiene aproximadamente 40% a 42% de óxido de magnesio. Aunque el hidróxido de carbonato de magnesio actúa como un estabilizador efectivo del quinapril, su uso en las formulaciones farmacéuticas representa ciertas desventajas. El hidróxido del carbonato de magnesio es un polvo blanco voluminoso que es difícil para formularse en tabletas debido a su pobre compresibilidad, moldabilidad y fluidez. Las dificultades encontradas por el uso del hidróxido de carbonato de magnesio para formular composiciones que contienen el inhibidor ACE se acentúan cuando las composiciones se fabrican usando un proceso de granulación húmeda. La preparación de granulaciones para entabletarlas mediante granulación húmeda es la forma más antigua y todavía la más ampliamente usada. Antes de que la compactación seca se volviera el proceso más viable, la granulación húmeda fue - para todos los procesos prácticos - el único método disponible. Sin embargo, es laboriosa, implicando considerable manejo de material, así como varias etapas de proceso y por lo tanto es costosa. En general, la técnica implica no más que la incorporación de un fluido de granulación en la mezcla, ingredientes en polvo para tabletas (incluyendo por lo menos algunas ayudas para entabletar) en tal cantidad y de manera que se conviertan en una masa uniforme, húmeda, coherente y no pastosa, que posteriormente se forma en gr nulos húmedos de tamaño completamente uniforme, usualmente pasando la masa a través de un tamiz. Después de esto, los granulos húmedos se secan y se retamizan para deshacer los aglomerados y finalmente mezclarse con otras ayudas para entabletado para de esta manera hacer que la granulación este lista para entabletarse. Se observará que en la granulación húmeda, los ingredientes para tabletas además del compuesto activo también incluyen convencionalmente otros materiales farmacológicamente inertes, ayudas para el entabletado y tal vez también agentes de volumen. Algunas de tales ayudas de entabletado pueden incluirse en la mezcla, los ingredientes en polvo antes del fluido de granulación se incorporan en la mezcla, mientras que las ayudas de entabletado además pueden aplicarse a las superficies de los granulos y entre ellos después de que los granulos se han formado y antes de que el granulo pase a la máquina de entabletado. La mano de obra y el costo tan característicos de los procesos de granulación húmeda son comunes cuando los compuestos como el hidróxido de carbonato de magnesio se mezcla con los inhibidores ACE como el HCl de quinapril. Los fabricantes han experimentado varias etapas de proporción limitada cuando se procesa el hidróxido di carbonato de magnesio: lotes de tamaño limitado debido a la baja densidad de las mezclas del hidróxído de carbonato de magnesio; tiempos de granulación de 15 minutos o mayores; variabilidad en los tiempos de granulación de 15 a 37 minutos cuando se usan diferentes lotes de hidróxido de carbonato de magnesio; necesidad de cantidades altas de agua para lograr los puntos de granulación final y tiempos de secado potencialmente largos basados en la pérdida inicial en la velocidad de secado de 23 a 29 % (la pérdida en el secado o "LOD" es una prueba de determinación de la humedad usando calor para determinar cuanta agua o solvente está en el producto) y limitaciones en la fluidez.

El hidróxido de carbonato de magnesio también es problemático para los fabricantes debido a las fuentes de suministro. Se mejorarían las condiciones del proceso de granulación húmeda de una formulación que contiene el inhibidor ACE sin sacrificar los efectos estabilizadores de un compuesto como el hidróxido de carbonato de magnesio.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que las composíciopes ,éstables que contienen los Inhibidores ACE del tipo descrito anteriormente pueden producirse usando óxido de magnesio como el estabilizador de ciclización primario. En una modalidad, una composición farmacéutica se prepara mediante la combinación del inhibidor ACE, HCl de quinapril, con un agente estabilizador que consiste esencialmente de óxido de magnesio. El uso del óxido de magnesio no solo minimiza la degradación por ciclización de los inhibidores ACE, si no que también mejora la formulación de los inhibidores ACE en composiciones farmacéuticas mediante la técnica de granulación húmeda. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica se prepara mediante la combinación del inhibidor ACE con no solo un agente estabilizador que consiste esencialmente de óxido de magnesio, si no también un agente que minimiza la hidrólisis del inhibidor ACE, tal como un sacárido, un diurético, fosfato dicálcico o agentes de relleno comúnmente conocidos que tiene efectos para minimizar la hidrólisis en el inhibidor ACE. En una modalidad más preferida, una composición farmacéutica se prepara mediante la combinación de 5.8 % en peso de óxido de magnesio con 5.8 % en peso de hídrocloruro de quinapril con la inclusión de 88.3 % en peso de lactosa para producir una composición que resiste la degradación oxidativa, hidrolítica y por ciclización a 60° C por 10 días. En otra modalidad, se describe un proceso para preparar composiciones que contienen el inhibidor ACE estabilizadas con óxido de magnesio. El proceso comprende las etapas de contactar el inhibidor ACE con una cantidad apropiada de un estabilizador que consiste esencialmente de óxido de magnesio y uno o más agentes reductores de la hidrólisis, tales como sacáridos, para minimizar la hidrólisis. En una modalidad preferida, el proceso comprende las etapas de contactar el HCl de quinapril con una cantidad apropiada de un estabilizador que consiste esencialmente de óxido de magnesio y uno o más sacáridos para formar una mezcla y sometiendo la mezcla al proceso de granulación húmeda. Las composiciones de la invención tienen varias ventajas en relación con las que no contienen el aditivo estabilizador. Principalmente, los ingredientes activos o drogas contenidas en la mezcla se protegen virtualmente de la ciclización y la hidrólisis. Además, la decoloración que algunas veces ocurre cuando los inhibidores ACE de esta clase se formulan y que permanece por periodos significantes de tiempo se minimiza o se elimina completamente. Por lo tanto, puede producirse una formulación de quinapril entabletada estable que experimentará decoloración oxidatíva no detectable. Además de tener mayor estabilidad de almacenamiento, las formulaciones de la presente invención se suministran más apropiadamente para usarse en combinaciones de drogas. Las presentes formulaciones son además ventajosas debido al hecho de que la presencia del hidróxido de carbonato de magnesio y todas sus desventajas inherentes son innecesarias. La preparación de las composiciones que contienen el inhibidor ACE con óxido de magnesio como el estabilizador principal resultan en procesos mejorados mediante una técnica de granulación húmeda. Las mejoras que disminuyen el costo y la mano de obra incluyen pero no se limitan a un incremento en el tamaño de los lotes debido a la alta densidad de las formulaciones de óxido de magnesio; tiempos de granulación de 4.5 a 5 minutos o menos; variabilidad disminuida en los tiempos de granulación (entre 0.5 a 1 minuto) cuando se usan diferentes lotes de óxido de magnesio; menores cantidades de agua para lograr los puntos de granulación final y tiempos de secado reducidos basados en la pérdida inicial en los valores de secado (LOD) en el rango de 5% a 8% y fluidez mejorada. Estas y otras ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención describe: I. Una composición farmacéutica qae contiene: (a) una cantidad efectiva de un componente de droga que comprende un inhibidor ACE que es susceptible a la ciclización, hidrólisis y/o decoloración y (b) una cantidad efectiva de óxido de magnesio y un agente reductor de la hidrólisis apropiado para retardar la ciclización, hidrólisis y/o decoloración, en donde el óxido de magnesio es el componente estabilizador principal de la ciclización de la composición.

II. Un proceso para estabilizar una droga con inhibidor ACE que comprende la etapa de contactar la droga con: (a) una cantidad efectiva de óxido de magnesio y un agente reductor de la hidrólisis apropiado para retardar la ciclización, hidrólisis y/o decoloración, en donde el óxido de magnesio es el componente estabilizador principal de la ciclización de la composición.

III. Un método para fabricar una forma de dosis farmacéutica que comprende la etapa de incluir en la formulación cantidades apropiadas de: (a) un inhibidor ACE y (b) óxido de magnesio y un agente reductor de la hidrólisis para retardar la ciclización, hidrólisis y/o decoloración de la forma de dosis, el óxido de magnesio que actúa como el componente estabilizador principal de la ciclización de la forma de dosis.

Preferiblemente, las composiciones y procesos hechos y usados de conformidad con la invención también contendrán una o mas sustancias que no interfieren con la función del aditivo (s) estabilizador (es). Generalmente, son apropiados los lubricantes, tales como estearato de magnesio, aceites vegetales hidrogenados y talco, aglomerantes, tal como gelatina y/o desintegrantes, tal como poliplasdona.

COMPONENTE (S) DE LA DROGA Las composiciones de la invención contienen al menos un inhibidor ACE y opcionalmente una o más de otras drogas o sustancias beneficiosas. Los inhibidores ACE que pueden usarse en la invención son cualesquiera de un grupo de compuestos bien conocidos que tienen propiedades antihipertensivas. Un grupo preferido de compuestos incluye compuestos que conforman la fórmula general: en donde A está ausente, un anillo clcloalifático fusionado de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo benceno fusionado que está sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 ó 1 y R es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Preferiblemente A está ausente, un anillo cicloalifático fusionado de 5 ó 6 miembros o un anillo benceno fusionado que está sustituido o no sustituido por 2 grupos metoxi; n es 0 ó 1 y R es hidrógeno o etilo. Particularmente valiosos son enalapril, quinapril o indolapril, sus ácidos libres correspondientes o la sales básicas o acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de este tipo se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,344,949, 4,374,829 y 4,425,355, la descripción de las cuales se incorpora en este documento como referencia. El contenido total de la droga de la composición final será de aproximadamente 1% a aproximadamente 70%, preferiblemente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 25% y más preferiblemente desde aproximadamente 5% a aproximadamente 8%. Todos los porcentajes establecidos en este documento son porcentajes en peso basados en el peso total de la composición, a menos que se establezca de otra manera. Las dosis diarias de las preparaciones farmacéuticas de la invención dependen de la naturaleza de la forma de dosis, la naturaleza de la droga (s) y del tipo y extensión de cualquier agente (s) interactivo (s) en las combinaciones de droga. De este modo, las necesidades terapéuticas del paciente individual y los deseos del médico tratante disponen los niveles de dosis a emplearse. En general, sin embargo, las especificaciones del fabricante para cualquier droga o combinación de droga son guías útiles para la administración. The Physician's Desk Reference u otra publicación apropiada pueden consultarse para determinar los niveles apropiados de dosis. Sin embargo, los niveles de dosis típicos para el quinapril y enalapril son desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg por dosis. Las categorías apropiadas de las drogas que pueden emplearse además de los inhibidores ACE en las composiciones presentes pueden variar ampliamente y generalmente representan cualquier combinación estable de drogas. Las categorías ilustrativas y los ejemplos específicos incluyen: (a) Diuréticos, tal como la hidroclorotiazida, (b) Antitusivos, tales como el dextrometorfano, hidrobromuro de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano e hidrocloruro de clofedíanol, (c) Antihistamínicos, tales como maleato de clorfeniramína, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamlna y citrato de feniltoloxamina, (d) Descongestionantes, tales como hidrocloruro de fenilefedrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina y efedrina, (e) Varios alcaloides, tales como fosfato de codeína, sulfato de codeína y morfina, (f) Suplementos minerales tales como cloruro de potasio y similares. Los medicamentos y/u otras sustancias benéficas usadas en este documento pueden seleccionarse de una amplia variedad de sustancias y formas farmacéuticamente aceptables de las mismas, por ejemplo, sus sales acidas de adición. Ambas sales orgánicas e inorgánicas pueden proporcionarse de manera que la droga mantiene su valor médico. Los ejemplos de sales acidas incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruro, hidrobromuro, ortofosfato, benzoato, maleato, tartrato, succinato, citrato, sallcilato, sulfato, acetato y similares. También son operables las mezclas. Un grupo preferido de drogas para usarse en combinación con los inhibidores ACE incluye: betabloqueadores, diuréticos, bloqueadores de calcio y similares.

ESTABILIZADOR (ES) La ciclización y la inestabilidad hidrolítica que exhiben ciertas drogas descritas anteriormente pueden superarse vía el uso de una cantidad apropiada, es decir, una cantidad efectiva de óxido de magnesio junto con un agente reductor de la hidrólisis del inhibidor ACE, tales como sacáridos. Si bien estabilizadores adicionales pueden estar presentes en la presente Invención, sus efectos estabilizadores de la clclización en las formulaciones con inhibidor ACE son mínimas en comparación a los efectos estabilizadores del óxido de magnesio. Incluso pequeñas cantidades de carbonato de magnesio, que pueden resultar de la exposición del óxido de magnesio al agua y aire, tendrán un efecto estabilizador mínimo erfflas formulaciones del inhibidor ACE cuando se compara con el efecto estabilizador del óxido de magnesio presente en la formulación. El óxido de magnesio o la magnesia calcinada esta comercialmente disponible en empresas como Dead Sea Periclase de Israel, Lohmann de Alemania o Morton International. Este compuesto ocurre en la naturaleza como la periclasa mineral. La preparación comercial del óxido de magnesio a partir de minerales de magnesita se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,320,029. El óxido de magnesio esta disponible en muchos grados comerciales, los cuales están dentro del alcance de la presente invención. Dos formas preferidas de óxido de magnesio son una forma muy voluminosa denominada "Ligera" y una forma densa denominada "Pesada". En la modalidad preferida de la invención, las composiciones estabilizadas del inhibidor ACE consisten esencialmente de óxido de magnesio como el estabilizador de ciclización. La cantidad del óxido de magnesio a usarse es de entre aproximadamente 1% y 90%, preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 50% y más preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de la composición total. En general, puede usarse cualquier cantidad que efectivamente retarde o evite la degradación por ciclízación del (de los) componente (s) con inhibidor ACE.

AGENTE REDUCTOR DE LA HIDRÓLISIS Los agentes reductores de ia hidrólisis de la presente invención actúan para proteger el inhibidor ACE de la degradación hidrolítica. El agente (s) reductor (es) de la hidrólisis a usarse en los productos farmacéuticos y los métodos de la invención son sustancias que son compatibles con óxido de magnesio de manera que no interfieren con la función del óxido de magnesio en la composición..* Generalmente, son sustancias que no contienen grupos que podrían interferir significativamente con la función de cualquier componente que contiene metal o el componente de la droga. Los agentes reductores de la hidrólisis preferidos de la presente invención son los sacáridos tales como manitol, 5 lactosa y otros azúcares, diuréticos, fosfato dicálcico, hidrocloruro de tiazida, y los agentes de llenado conocidos que tienen efecto reductor de la hidrólisis en los inhibidores ACE. Los sacáridos son más preferidos y las mezclas también son operables. Generalmente, la cantidad del agente reductor de la hidrólisis presente será de aproximadamente 10% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 10 50% a aproximadamente 95% y más preferiblemente desde aproximadamente 70 % a aproximadamente 90% de la composición total.

FORMAS DE DOSIS Las composiciones de la presente invención pueden administrarse a un paciente 15 solas o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y portadores, los cuáles son bien conocidos en la técnica. Las composiciones pueden administrarse a humanos y animales ya sea oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutáneamente), intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical y localmente (polvos, ungüentos o gotas) o como un spray 20 nasal o bocal. La forma final de las preparaciones farmacéuticas fabricadas de conformidad con la invención puede variar ampliamente. Se prefieren las formas de administración oral, es decir, tabletas, grageas y cápsulas. Pueden fabricarse formulaciones líquidas y semi- sólldas. Sin embargo, son altamente preferidas las sólidas. Los excipientes opcionales que pueden usarse en las composiciones presentes también son sustancias que deben ser compatibles con el óxido de magnesio de manera que no interfieran con su función en la composición. i Las composiciones apropiadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles para la reconstitución en soluciones estériles inyectables o dispersiones. Ejemplos de los portadores acuosos y no acuosos apropiados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilengligol, glicerol y similares), Cremophor EL (un derivado del aceite de ricino y óxido de etileno, comprado en Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) y mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como preservativos, agentes humectantes, emulsificantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También pueden incluirse agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosis sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente común inerte (o portador) tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) agentes de llenado o extensores, por ejemplo, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (^«¿aglomerantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, almidón modificado, polivinilpirrolidona (reticulada o no reticulada) y derivados de celulosa modificada, (e) retardadores de solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos cuaternarios de amonio; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) absorbentes, como por ejemplo, kaolín y bentonita, (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato lauril de sodio, 0) pigmentos y (k) colorantes o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes estabilizadores. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como agentes de llenado en cápsulas de gelatina duras y suaves usando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como políetilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosis sólida tales como tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos o capas, tales como capas entéricas y otras bien conocidas en la técnica. Pueden contener agentes de opacifidad y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones de encapsulamiento que pueden usarse son las sustancias poliméricas y las ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes arriba mencionados. Las formas de dosis líquida para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubllizantes y emulsificantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, Cremophor EL (un derivado del aceite de ricino y óxido de etileno, adquirido en Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitano o mezclas de estas sustancias y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, saborizantes, edulcorantes y agentes perfumantes. Las suspensiones, además de los agentes activos pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílícos etoxilados, esteres de sorbitano y polioxietilen sorbitol, celulosa microcristalina, etahidróxido de aluminio, bentonita, goma de agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares. Las composiciones para las administraciones rectales son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes apropiados, tales como mantequilla de cocoa, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto, se funden en la cavidad vaginal o el recto y liberan el componente activo. Las formas de dosis para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, sprays e inhalantes. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y puede requerirse cualquier preservativo, estabilizador o propelente. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos oftálmicos, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Las composiciones que contienen el inhibidor ACE descritas anteriormente se usarán en cantidades terapéuticas como se indica en The Physicíans' Desk Reference (PDR) 47ava. Edición (1993), información que se incorpora en este documento como referencia o en tales cantidades terapéuticamente útiles conocidas por un experto en la técnica. Las composiciones pueden administrarse en dosis clínicas máximas recomendadas o en dosis inferiores. Los niveles de dosis de los compuestos activos en las composiciones de la invención pueden variarse de manera que se obtenga una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, la severidad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La determinación de las dosis óptimas para un paciente en particular es bien conocida por aquellos expertos en la técnica.

PROCESO La presente Invención está dirigida a un proceso para estabilizar una droga del inhibidor ACE que comprende la etapa de contactar una cantidad efectiva de la droga con una cantidad efectiva de óxido de magnesio y un agente reductor de la hidrólisis apropiado para retardar la ciclización, la hidrólisis y/o decoloración, en donde el óxido de magnesio requerido es el componente estabilizador principal de la ciclización de la composición. Si bien cualesquiera de las técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica para contactar la droga y el óxido de magnesio y que son apropiadas, pueden emplearse, se prefiere un proceso de granulación húmeda. La presencia de óxido de magnesio permite un proceso mejorado de la granulación húmeda de las composiciones que contienen el inhibidor ACE, las ventajas de las cuales se describen posteriormente en detalle en el Ejemplo 6 donde se hace una comparación de las formulaciones de hidróxido de carbonato de magnesio previamente conocidas y las formulaciones de óxido de magnesio de la presente invención. Un resumen de estas ventajas es el siguiente: (1) las formulaciones de óxido de magnesio son densas y pueden permitir un incremento en el tamaños de los totes usando equipo actual; (2) una disminución en los tiempos de granulación, los tiempos de granulación oscilan desde aproximadamente 4.5 a aproximadamente 5 minutos o menos; (3) una disminución en la variabilidad de los tiempos de granulación, la variabilidad oscila desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 minuto cuando se usan lotes diferentes de óxido de magnesio, (4) una disminución en las cantidades de agua requerida para lograr puntos finales de granulación y disminuir potencialmente los tiempos de secado, las cantidades de agua requeridas son de aproximadamente 50% o menos y los tiempos de secado de aproximadamente 7 minutos; (5) LODs iniciales en el rango de 5 a 8%; (6) una mejora en la fluidez o ángulo de la prueba de reposo en donde las formulaciones del óxido de magnesio tienen una fluidez o un ángulo de reposo de 32°.

En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar una composición farmacéutica estabilizada que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor ACE y un agente reductor de la hidrólisis y que consiste esencialmente de una cantidad efectiva de óxido de magnesio como el agente de estabilización de la ciclización, en donde el proceso comprende: (1) mezclar conjuntamente una cantidad apropiada de un inhibidor ACE, un agente reductor de la hidrólisis y óxido de magnesio; (2) agregar un fluido de granulación a la mezcla para formar una masa húmeda; (3) secar los granulos y (4) mezclar los granulos con excipientes farmacéuticamente inactivos.

El proceso además comprende las etapas opcionales de tamizado de los granulos secos antes de la adición de los excipientes farmacéuticamente inactivos. El medicamento de granulación formado posteriormente puede sujetarse a un proceso convencional adicional para formar varias formas de dosis sólida. Las formas de dosis sólida posteriormente pueden procesarse en formas finales de dosis mediante técnicas convencionales. Los porcentajes en los cuáles los excipientes se usan no son críticos. En general, sus cantidades serán consistentes con la cantidad proporcionada anteriormente para la droga y los componentes estabilizadores (desintegrante aproximadamente 1% a aproximadamente 15% de la composición total; lubricante aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% de la composición total y aglomerante aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de la composición total) es decir, integran el resto de la composición. Las preparaciones de la droga pueden adaptarse a perfiles de liberación inmediata, lenta o gradual o cualquier combinación de éstas. De este modo, se contempla una formulación adaptada para dar una dosis de carga inicial entre 30 minutos seguida por la liberación gradual de la droga restante durante las 4 a 12 horas posteriores. Se prefieren las formulaciones de liberación inmediata y gradual. Variaciones razonables, tales como aquellas que haría un experto, pueden hacerse en este documento sin apartarse del alcance de la invención.

Los ejemplos presentados posteriormente son para ilustrar las modalidades particulares de la invención y no limitan el alcance de la descripción y las reivindicaciones de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Los materiales siguientes se procesaron mediante el método de granulación húmeda para la fabricación de tabletas de 20-mg.

Hidrocloruro de Quinappl 21.7 mg Óxido de Magnesio 21.7 mg Lactosa 254.3 mg Gelatina 6.4 mg Poliplasdona 12.8 mg Estearato de Magnesio 3.2 mg EJEMPLO 2 Los materiales siguientes se procesaron mediante granulación húmeda para la fabricación de tabletas de 5-mg sin la adición de un estabilizador.

Hidrocloruro de Quinapril 5.425 g Lactosa Anhidra 119.575 g Celulosa Microcristalina 14.775 g EDTA disódica 0.225 g Sterotex HM 1.500 g Sílica Gel Siloid 244 3.000 g Ácido Esteárico 4.500 g Acido Ascórbico USP 1.000 g Agua, USP Purificada 2.250 g EJEMPLO 3 Los materiales siguientes se procesaron mediante granulación húmeda para la fabricación de tabletas de 20-mg sin la adición de un estabilizador de la presente Hidrocloruro de Quinapril 21.7 mg Hidróxido de Carbonato de Magnesio 125.0 mg Lactosa 33.3 mg Gelatina 10.0 mg Poliplasdona 8.0 mg Estearato de Magnesio 2.0 mg EJEMPLO 4 La estabilidad de las tabletas preparadas en los Ejemplos 1 y 3 se probó a 60° C por 10 días. Los datos muestran que el uso de óxido de magnesio efectivamente estabiliza las composiciones que contienen el inhibidor ACE tal como las composiciones con HCl de Quinapril cuando se comparan contra formulaciones similares que no contienen un estabilizador (Ejemplo 2) o contienen hidróxido de carbonato de magnesio (Ejemplo 3). Los datos no solamente muestran que el óxido de magnesio estabiliza a las composiciones que contienen el inhibidor ACE así como hidróxido de carbonato de magnesio, sino que también la formulación de óxido de magnesio requiere menos gelatina (aproximadamente 2%) que la formulación de hidróxido de carbonato de magnesio (aproximadamente 5%) para obtener compresibilidad aceptable.

Quinapril (%) Productos de Degradación (%) Inicial/10 Días Dicetopiperazina Hidrólisis del Producto Ejemplo 1 98 7/98.9 Ejemplo 2a " 68.1 32.4 <1 Ejemplo 3 97.7/96.1 8 Porcentaje del contenido original de quinappl b El análisis llevado a cabo después de 1 mes a 60° C EJEMPLO 5 Las formulaciones de quinapril que contienen óxido de magnesio y las formulaciones de quinapril que contienen hidróxido de carbonato de magnesio se prepararon por comparación en el proceso de granulación húmeda. Las formulaciones (1.5 kgs de MgO y 1.5 kgs de MgC?3) se prepararon mediante la combinación de los siguientes ingredientes: HCl de Quinappl 162.5 g 101.7 g Óxido de Magnesio - 101.7 g Carbonato de Magnesio 937.5 g - Hidróxido Lactosa 250.0 g 1191.6 g Gelatina 75.0 g 30.0 g Poliplasdona 60.0 g 60.0 g Estearato de Magnesio 15 0 g 15.0 g Resultados • Las formulaciones de óxido de magnesio fueron más densas que las formulaciones de hidróxido de carbonato de magnesio. 2.5 kgs de las formulaciones de magnesio fueron capaces de granularse en 10 L Gral cuando se compararon con 1.5 kgs de las formulaciones de hidróxído de carbonato de magnesio. La densidad del volumen de las mezclas antes de la adición de la solución de gelatina fue de 0.70 g/ml para quinapril/óxido de magnesio y 0.27 g/ml para quinapril/hidróxido de carbonato de magnesio. « El tiempo de granulación fue más corto (4.5 a 5 minutos) con las formulaciones de óxido de magnesio comparado con las formulaciones de hidróxido de carbonato de magnesio (15 a 37 minutos). • La variabilidad en los tiempos de granulación se disminuyó, aproximadamente 15 a 17 minutos usando lotes diferentes de hidróxido de carbonato de magnesio y 0.5 a 1 minuto usando lotes diferentes de óxido de magnesio. • La cantidad de agua usada para lograr el punto de granulación final se disminuyó, el óxido de magnesio usado fue 50% menor que las formulaciones de hidróxido de carbonato de magnesio. • El LOD inicial para las formulaciones de óxido de magnesio estuvo en el rango de 5% a 8% comparado con el 23% al 29% para las formulaciones de hidróxido de carbonato de magnesio. • Las formulaciones de óxido de magnesio secaron más rápido (7 minutos) que las formulaciones de hidróxido de carbonato de magnesio (15-18 minutos). • Se evitó una segunda etapa de molido en las formulaciones de óxido de magnesio porque no se observó que hiciera grumos con la humedad en las mismas, a diferencia de las formulaciones de hidróxido de carbonato de magnesio. • La fluidez o el ángulo de la prueba de reposo indicó que las formulaciones de óxido de magnesio tienen mejor fluidez (32° del ángulo de reposo) que las formulaciones de carbonato de magnesio (35° del ángulo de reposo).

¡^^ • Solamente una formulación que contiene óxido de magnesio fue necesaria para liberar o fabricar HCl de quinapril en cuatro concentraciones (5, 10, 20 y 40 mg) comparadas con las dos formulaciones requeridas para liberar el HCl de quinapril en concentraciones de 5/10 mg y 20/40 mg.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica que contiene un componente de droga que comprende: (a) una cantidad apropiada de un inhibidor ACE que es susceptible a la ciclización, la hidrólisis y la decoloración. (b) una cantidad apropiada de un estabilizador para retardar la ciclización y la decoloración, el estabilizador consiste esencialmente de óxido de magnesio y (c) una cantidad apropiada de un agente reductor de la hidrólisis para inhibir la hidrólisis.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde (a) es quinapril o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde (a) contiene al menos una droga adicional.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el óxido de magnesio es la única sal de un metal alcalinotérreo presente en la composición.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde (b) contiene aproximadamente 1% a aproximadamente 90% de óxido de magnesio en peso total de la formulación.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde (c) contiene al menos manitol y lactosa
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la composición también contiene al menos un material seleccionado del grupo que consiste de: aglomerantes, desintegrantes y lubricantes.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente reductor de la hidrólisis es un sacárido.
9. 9. Una composición farmacéutica que contiene: (a) es un compuesto de la Fórmula I en donde A está ausente, un anillo cicloalifático fusionado de 5-, 6- ó 7- miembros o un anillo de benceno fusionado que está sustituido o no sustituido por 1 ó 2 grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 ó 1 y R es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable; (b) una cantidad apropiada de un estabilizador para retardar la ciclización y la decoloración, el estabilizador consiste esencialmente de óxido de magnesio y (c) una cantidad apropiada de un sacárido para inhibir la hidrólisis.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde A está ausente, un anillo cicloalifático fusionado de 5- ó 6- miembros o un anillo de benceno fusionado que está sustituido o no sustituido por 2 grupos metoxi; n es 0 ó 1 y R es hidrógeno o etilo o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde (a) es hidrocloruro de quinapril.
12. 12. Una tableta que contiene la composición de conformidad con la reivindicación 1.
13. 13. Una tableta que contiene la composición de conformidad con la reivindicación 11.
14. 14. Un proceso para estabilizar una droga del inhibidor ACE en contra de la ciclización que comprende la etapa de contactar la droga con: (a) una cantidad apropiada de óxido de magnesio para retardar la ciclización, en donde el óxido de magnesio es el estabilizador principal y (b) uno o más sacáridos.
15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la droga se selecciona del grupo que consiste de quinapril, enalapril e indolapril o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el proceso además comprende las etapas de: mezclar de manera conjunta una cantidad apropiada de un inhibidor ACE, un agente reductor de la hidrólisis y óxido de magnesio, agregar un fluido de granulación a la mezcla para formar una masa húmeda; secar los granulos y mezclar los granulos con excipientes farmacéuticamente inactivos.
17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el proceso además comprende la etapa de: tamizar los granulos secos una vez, antes de la adición de los excipientes farmacéuticamente inactivos.