MXPA00004642A - Inhibidores de la metaloproteinasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuesto N1-[2,2-dimetil-1S-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propill-N4 hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, que es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz.

Description

Descripción de la invención: La presente invención se relaciona con N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)propil]-N4-h i d r ox i - 2 R- i so b u t i I - 3 S - m e t o x i - s u ce i n a m i d a , y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes d_e_ l_a_ In ención La solicitud de patente internacional WO 95/ 19956 (British Biotech Pharmaceuticals Ltd) describe y reclama una clase de com puestos que son inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (MMP) e inhibidores de la liberación del factor de necrosis del tumor (TNF-a) de las células. Específicamente, la solicitud reclama compuestos de la fórmula (I) general : donde X es un grupo -C02H o -CONHOH; Ri es hidrógeno; alquilo (CrC6); alquenilo (C2-C6), fenilo; fenilo sustituido; fenil-alquilo(C?-C6); fenil-alquilo(C?-C6) sustituido; heterociclilo; REF.: 119219 heterociclilo sustituido; heterociclil-alquilo(C?-C6); h e te r oc i c I i I - a I q u i I o ( C i - C6 ) sustituido; un grupo BSOnA- donde n es 0, 1 o 2 y B es hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C6), fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, acilo (C?-C6), fenacilo o fenacilo sustituido, y A representa alquilo ( C i - C 6 ) ; amino; amino protegido, acilamino; OH ; SH; alcoxilo (C?-C6); a I q u i I ( C i - C6 ) a m i n o ; di a I q u i I ( C i -C6)amino; t i o a I q u i I o ( C i - C 6 ) ; aril a I q u i I o ( C x - C 6 ) amino-alquilo(C?-C6); hidroxi-alquiloíCi-Ce) mercapto-a!quilo(Ci-C6); o carboxi-alquilo(C?-C6) donde el grupo amino-, hidroxi-, mercapto- o carboxilo- se encuentran protegidos opcionalmente, o donde el grupo carboxilo- se encuentra aminado; alquilo inferior sustituido por ca rbamoílo, mono(aiquilo inferior) carbamoílo, di(alquilo inferior) carbamoílo, di(alquilo inferior) amino o carboxi-alcanoilo inferior-amino; R2 es un grupo alquilo ( C i - C 6 ) , alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenil-alquiloíCx-Ce), heteroaril-alquilo(C?-C6), cicloalquil-alquilo(C?-C6) o c i c I o a I q u e n i I - a I q u i I o ( C i - C 6 ) , cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo ( C i - C 6 ) , -0-alqu¡lo(C?-C6), -S-alquilo(d-C6), halo ciano ( - C N ) ; R3 es el grupo característico de un a-aminoácido natural o no natural, en el que cualquier grupo funcional puede estar protegido; R4 es un fenilo o un anillo de heteroarilo, de 5 o 6 miembros, donde cualquier átomo de nitrógeno del anillo puede estar oxidado, como un N-óxido, el cual puede estar, opcionalmente, fusionado con un anillo de benceno o con un anillo heterocí clico de 5-, 6- o 7 miembros, y donde cualesquiera de los anillos puede ser sustituido opcionalmente por: (a) uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, -CN, -C02-H, C O 2 - a I q u i I o ( C j. - C6), -a Iq u i I (C i - C6) -C02- a I q u i I o ( C i - C 6 ) , - CONH2, -CONH-alquilo(Ci-C6), CO N (a lq u i I o(Cx -C6) ) 2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalquilo(C?-C4), -O-a IquilofCi-Cß) , -S-a I q u i lo (C i -C6) , - S O - a I q u i I o ( C i - C 6 ) , S02-a I q u i I o (C i -C6) , -N02, -NH2, -NH- alquiio(C?-C6), -N(alqu¡lo(C?-C6))2, y N H CO -a I q u i I o ( C i - C6 ) ; o (b) un grupo seleccionado de a I q u i I o ( C x - C 6 ) , alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-Ce), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C4-C8), fenilo, bencilo, heteroarilo o h e te r o a r i I m e t i I o , cualesquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, idroxilo, amino, carboxilo, perfluoroalquilo(C?-C4), a I q u i lo(Ci -C6) , - O - a I q u i I o ( C i - C 6 ) o -S- alquilo(C?-C6) R5 es hidrógeno o un grupo alquilo(C?-C6); o una sal, hidrato o solvato de los mismos.

Breve descripción d e l_a_ invención La N1-[2,2-dimetil- lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil]-N -hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, es un miembro de la clase que se describe y se recla ma genéricamente en WO 95/ 19956, pero no se particularizan ni el com puesto, ni sus propiedades. El documento WO 95/19956 establece que, en la clase de com puestos que se describe, el sustituyente aromático o heteroarilo, R4, tiene en general el efecto inesperado, pero deseado, de incrementar la actividad contra la estromelisina, con respecto a los com puestos conocidos de otras estructuras similares, pero con diferentes sustituyentes R4 (usualmente metilo) presentes en estos compuestos, mientras que mantienen la actividad contra la colagenasa y la gelatinasa . Un miembro de la clase, el compuesto ahora seleccionado, N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, posee estas propiedades. Sin embargo, se sabe que un efecto colateral de algunos inhibidores de la MMP es la inducción de dolor del músculo esquelético (que algunas veces se denomina "tendinitis") en las uniones, por ejemplo, el hombro; en algunos animales y pacientes, después de una dosificación elevada y/o prolongada. Aunque se cree que este efecto es sustancialmente reversible al suspender la osificación, sin embargo, es indeseable. El mecanismo mediante el cual el dolor surge no se comprende en la actualidad, y hasta ahora no se ha probado que sea posible correlacionar la tendencia del compuesto a inducir el dolor con las características estructurales particulares o el perfil de inhibición enzimática de la molécula . Por consiguiente, si cualquier inhibidor dado de la MMP dará lugar a este efecto secundario, y la severidad del efecto, si se presenta, no puede predecirse en la actualidad y debe ser evaluado empíricamente. Ahora se ha encontrado que la N - [ 2 , 2 - d i m e t i I -lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)propil]-N4-hidrox¡-2R- ¡sobutil-3S-metoxi-succinamida seleccionada tiene una tendencia mucho muy reducida para inducir el efecto secundario del dolor de músculo esquelético. En este aspecto, difiere de los análogos estructurales cercanos, por ejemplo N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-3-ilcarbamoíl)propil]-N4-h i d r o x i - 2 R - i s o b u t i I - 3 S - h i d r o x i - s u c c i n a m i d a , que son más propensos a inducir ese efecto secundario. El documento WO 95/ 19956 también establece que la clase descrita de inhibidores de la MMP de arilamida, incluye compuestos que se encuentran biodisponibles oralmente. No todos los compuestos incluidos por la descripción de WO 95/ 19956 se encuentran biodisponibles oralmente en un grado útil, como se pone en evidencia, por ejem plo, por el nivel de pico de la actividad de inhibición de la MMP o el nivel de actividad sobre el tiempo ("área debajo de la curva"), que puede ser atribuida al medicamento en la sangre de los animales dosificados oralmente con el medicamento. Se ha encontrado que el compuesto seleccionado de acuerdo con la presente invención, N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, se encuentra biodisponible oralmente para los humanos y otros mamíferos.

Esta combinación de biodisponibilidad oral y menor habilidad para provocar los efectos secundarios tendiníticos, implica que el compuesto de la invención debería ofrecer una ventana terapéutica relativamente amplia para el tratamiento de las enfermedades que requieren de la administración sistémica a medio o largo plazo de un inhibidor de la MMP. El compuesto, por lo tanto, está indicado para el tratamiento de, por ejemplo, artritis reumatoide, cánceres, esclerosis múltiple (MS), el síndrome de Guillain-Barre (GBS) y psoriasis.

Descripción detallada d e ]_a_ invención La presente invención proporciona, por lo tanto, N1-[2,2-dimetil- lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propíl]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, de la fórm ula (II) : Y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables. El compuesto de la invención tiene tres átomos de carbono asimétricos, cuya configuración estereoquímica es como se especifica en el nombre del compuesto y se muestra en la fórmula (II) . Sin embargo, debe comprenderse que la invención incluye las mezclas de los enantiómeros del com puesto (II), a condición de que predomine el enantiómero especificado. Preferiblemente, el 90%, o más, en peso, de estas mezclas e n a n t i o m é r i c a s debe ser del enantiómero especificado. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden N1-[2,2-dimetil- lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones preferidas de la invención son aquellas que se adaptan para administración oral . La invención tam bién incluye el uso de N1-[2,2-d¡metil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinam ida, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del m ismo, en la preparación de una composición farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la artritis reumatoide, los cánceres, la esclerosis múltiple (MS), el síndrome de G u i 11 a i n - B a r r e (GBS) o de la psoriasis, en los mamíferos, incluyendo los humanos. La invención también incluye un método para al manejo de la artritis reumatoide, los cánceres, la esclerosis múltiple (MS), el síndrome de Guilllain-Barre (GBS) o la psoriasis, en los mamíferos, incluyendo los huma n.o s, donde el método comprende la administración, al mamífero, de una cantidad de N * - [ 2 , 2 - d i m e t i I - 1 S - ( p i r i d i n - 2 -ilcarbamoíl)propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea efectiva para reducir las manifestaciones sintomáticas y/o patológicas de esas enfermedades.

Las sales del compuesto de la invención incluyen las sales de adición acida, fisiológicamente aceptables, por ejemplo, hidrocloruro, hi robro uro, sulfato, metano sulfonato, p - 1 o I u e n s u I f o n a t o , fosfato, acetato, citrato, succinato, lactato, tartrato, fumarato y maleato. Las sales tam bién pueden formarse con las bases, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. El compuesto seleccionado de la invención puede ser preparado mediante la ruta que se describe en el Ejemplo que se describe aquí, y puede presentarse para su administración mediante cualquier ruta consistente con sus propiedades f a r m a c o c i n é t i c a s . Las com posiciones que pueden administrarse oralmente pueden encontrarse en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, grageas, preparaciones líquidas o en gel, como soluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales estériles. Las tabletas y las cápsulas para administración oral pueden encontrarse en forma de presentación de unidad de dosis, y pueden contener excipientes convencionales como agentes aglutinantes; rellenos; lubricantes para tableteado; desintegradores; o agentes humectantes adecuados. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, em ulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco pa ra su reconstitución con agua u otro vehículo aceptable, antes de utilizarse. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes de suspensión; agentes emulsificantes; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles); preservativos; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. El ingrediente activo también puede administrarse parenteralmente, en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y de la concentración utilizados, el medicamento puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En el vehículo pueden disolverse adyuvantes, como anestésicos locales, preservativos y agentes amortiguadores. La dosis del compuesto de la invención, para cualquier indicación clínica dada por una ruta de administración dada, podrá determinarse mediante ensayos clínicos de acuerdo con la práctica estándar para garantizar la aprobación legal por las autoridades competentes. En general, se espera actualmente que el compuesto será administrado a los humanos oralmente, en unidades de dosis desde 5 hasta 100 mg, dos veces o tres veces al día . Los siguientes Ejem plos describen la preparación del compuesto de la invención . Los materiales de partida, ácido 2 R - ( 2 , 2 - d i m e t ¡ I - 5 - o x o -t 1 , 3 ] d i o x o I a n - 4 S - i I ) - 4 - m e t i I - p e n t a n ó i c o y la L-tert-I e u c i n a - N - ( 2 - p i r i d i I ) a m i d a , fueron preparados como se describe en WO 95/ 19961.

Las siguientes abreviaturas han sido utilizadas en el Ejemplo: DM F N,N-dimetilformamida EDC hidrocloruro de N - e t i I - N ' - ( 3 - d i m e t i I a m i n o - propil)carbodiimida HOBt 1 - h i d r ox i b e n z o t r i a zo I NMM N - m e t i I m o r f o I i n a THF Tetrahidrofurano EJEMPLO N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil] N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinam ida ETAPA A_: Éster dimetílico del ácido 2S-hidroxi-3R-isobutil-succínico. El ácido 2R-(2,2-dimetil-5-oxo-[ l,3]dioxolan- 4 S - i I ) - 4 - m e t i I - p e n t a n ó i c o (75.0 g, 0.326 m mol) fue disuelto en metanol (500 m L) y se enfrió a 0°C, y la solución resultante fue saturada con gas de cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta tem peratura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo se disolvió en d i c I o r o m e t a n o y se lavó sucesivamente con solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (53 g, 75%) . 'H-RMN ; d (CDCI3), 4.10 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.60 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.18 (br s), 2.78 (1H, m), 1.61-1.40 (2H, m), 1.28 (1H, m) y 0.76-0.73 (6H , m) .

ETAPA B_: Éster di met ílico del ácido 2R-isobutil-3S-metoxi-succínico. El éster dimet ílico del ácido 2S-hidroxi-3R-isobutil-succínico (23.9 g, 110 mmol) fue disuelto en DMF (200 mL) y se adicionó yodometano destilado (8.2 L, 132 m mol), seguido por óxido de plata (I) (27.95 g, 121 m mol) . La reacción fue agitada durante 7 días a tem peratura ambiente, con la exclusión de la luz. El solvente fue eliminado a presión red ucida y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice, d i c I o r o m e t a n o como eluyente) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (19.16 g, 75%). ?-RMN; d ( C D C I 3 ) , 3.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.71 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.65-1-39 (2H, m), 1.10 (1H, m ) «y 0.83-0.81 (6H, m).

ETAPA £_: Sal de dilitio del ácido 2 R - i s o b u t i I - 3 S - m e t o x i -succínico. Se adicionó hidróxido de litio (1.76 g, 42.0 m mol) s una solución del éster dimetílico del ácido 2R-isobutil-3S-metoxi-succínico (4.70 g, 20.0 mmol), en metanol (30 mL) y agua (30 mL) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura am biente durante 2 horas, luego los disolventes fueron eliminados a presión reducida para dar el com puesto del título como un sólido amarillo (4.40 g, cuantitativo) . ?-RMN ; d (CD3OD), 3.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.27 (3H, s), 2.65 ( 1 H, m), 1.56- 1.53 (2H, m), 1.31 (1H, m) y 0.82-0.78 (6H, m) .

ETAPA P_: Éster 4 - m e t ílico del ácido 2R-¡sobutil-3S-metoxi-succínico. La sal de dilitio del ácido 2 R - i s o b u t i I - 3 S -metoxi-succínico (25.14 g, 116 mmol) fue disuelta en THF seco (150 mL) y la solución fue enfriada a 0°C. Se adicionó anhídrido trifluoroacético (30 mL) y la mezcla fue agitada a 0°C durante 4 horas adicionales. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue di suelto en metanol anhidro (200 mL) a 0°C y la solución fue agitada durante toda la noche, a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado a presión reducida para dar el com puesto del título como un aceite amarillo (54.3 g, incluyendo 2 equivalentes de t r i f I u o r o a c e t a t o de litio), que fue utilizado sin purificación adicional en la ETAPA E. 1H-RMN; d (CD3OD), 7.71 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.72 (1H, m) 1.56-1.42 (2H, m), 1.06 (1H, m) y 0.81-0.79 (6H, m).

ETAPA £_: Éster metílico del ácido 3R-[2,2-dimetil- lS- (piridilcarbamoíl)-propilcarbamoíl]-2S-metoxi-5-metil-hexanóico. El producto de la ETAPA D (25.06 g, equivalentes a 53.7 m mol del éster 4-metílico del ácido 2R-isobut¡l-3S-metoxi-succínico) fue disuelto en DMF (200 mL) y la solución se enfrió a 0°C durante la adición de HOBt (8.70 g, 53.7 m mol), seguido por EDC (12.35 g, 64.4 mmol) . La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante más de 2 horas. La solución del éster activo que se formó de este modo fue enfriada hasta 0°C, se adicionó L-tert-leucina-N-(2-piridil)amida (11.11 g, 53.7 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución fue lavada, sucesivamente, con solución de carbonato de sodio 1M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 0 a 5% de metanol en diclorometano), para dar el com puesto del título como un sólido blanco (13.41 g, 61%) . ?-RMN; d ( C D C I 3 ) , 9.61 (1H, s), 8.47 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1 H, m), 7.07 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.64 ( 1 H, d, J = 8.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.76 (3H , s), 3.41 (3H, s), 2.75 (1 H, m), 1.79 (1 H, m), 1.51 (1 H, m), 1.11 (1H, ), 1.02 (9H , s), 0.84 (3H, d, J = 6.3 Hz), y 0.82 (3H, d, J = 6.3 Hz) .

ETAPA JF_: Sal de litio del ácido 3R-[2,2-dimetil-lS-(piridin- 2-ilcarbamoíl)-propilcarbamoíl]-2S-metoxi-5-metil-hexanóico. El éster metílico del ácido 3R-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoí!)-propilcarbamoíl]-2S-metoxi-5-metil-hexanóico (13.4 g, 32.9 m mol) fue disuelto en una mezcla de THF (265 mL) y agua (65 mL) y se adicionó hidróxido de litio monohidratado (1.396 g, 33.3 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que fue secado adicionalmente mediante la formación del azeótropo con tolueno. El producto (13.4 g, conteniendo solvente residual) fue utilizado inmediatamente sin purificación adicional . 1H-RM N; d (CD3OD; mezcla de d ia ste ro i só m e ros 3.5 : 1), 8.31 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, m), 7.00 (1H, m), 4.49 (0.23H, s; diasteroisómero menor), 4.37 (0.77H, s, diasteroisómero mayor), 3.68 (0.23 H, d, J = 7.6 Hz; d i a s t e r o i s ó m e r o menor), 3.52 (0.77H, d, J = 7.6 Hz; diasteroisómero mayor), 3.21 (0.69H, s; diasteroisómero menor), 3.20 (2.31H, s, diasteroisómero mayor), 2.64 (1H, m), 1.53 (2H, br m), 1.18 (1H, m), 1.01 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.4 Hz) y 0.81 (3H, d, J = 6.3 Hz).

ETAPA G_: N4-benciloxi-N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil]-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida. El producto de la ETAPA F (13.4 g, aprox i madam "ente 33 mmol) fue disuelto en DM F seco (250 mL) y se colocó bajo argón y se enfrió a - 10 ° C con agitación. Se adicionó, gota a gota, cloroformato de etilo (3.47 m L, 36 mmol), seguido por NMM (1.8 mL, 16.5 m mol) . La mezcla fue agitada durante 30 minutos antes de adicionar, gota a gota, O - b e n c i I h i d r o x i I a m i n a (6 g, 49 mmol) en DM F (10 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura am biente y se agitó durante toda la noche. El solvente fue elim inado a presión reducida y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y salmuera . La capa orgánica fue lavada con solución de carbonato de sodio 1M, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo fue purificado media nte cromatografía rápida (gel de sílice, 5% de metanol en diclorometano) . Las fracciones que contenían el producto deseado fueron recuperadas y se evaporaron. El producto fue triturado con éter dietílico para elim inar las impurezas ligeramente coloreadas. Rendimiento: 9.44 g (58%; mezcla de diasteroisómeros > 10: 1) . XH-RMN ; d (CDCI3, diasteroisómero mayor), 10.26 (1H, s), 9.93 (1H, s), 8.32 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, m), 7.25 (5H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1 H, m), 4.94 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.76 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.88 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.32 (3H, s), 2.91 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.35 (1H, m), 1.02 (9H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz) y 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz) .

ETAPA Jj_: N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil]- N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida La N4-benciloxi-N1-[2,2-dimetil- lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil]-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida fue disuelta en una mezcla de metanol (75 mL) y etanol (75 m L) y se colocó en una atmósfera de argón. Se adicionó paladio al 10% sobre carbón vegetal y se burbujeó gas hid rógeno a través de la solución durante 2 horas, tiem po en el cual el análisis mediante TLC reveló que se había consumido todo el material inicial . El sistema fue purgado con argón y el catalizador fue eliminado mediante filtración . Los solventes se elim inaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8.8 g, cuantitativo; mezcla de d i a s te r o i s ó m e r o s 12 : 1) . p.f. 163-164°C. 'H-RMN; d ((CD3)2SO), 10.67 ( 1H, s), 10.13 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.15 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, m), 6.93 (1H, m), 4.53 (0.12H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 (0.88H, d, J = 8.8 Hz), 3.74 (0.12H, d, J = 10.0 Hz), 3.32 (0.88H, d, J = 9.8 Hz), 2.98 (0.3H, s), 2.96 (2.64H, s), 2.78(1H, m), 1.23 (2H, m), 0.84 (10H, s y m), 0.65 (3H, d, J = 6.4 Hz), y 0.56 (3H, d, J = 6.3 Hz) . 13C-RMN; d (CD3OD), 172.6, 170.0, 166.0, 151.5, 147.9, 136.0, 119.5, 113.6, 61.2, 60.6, 56.7, 46.2, 37.0, 34.0, 26.5, 25.2, 23.7 y 21.7. IR; vm a x (KBr), 3255, 2957, 1700, 1645, 1524, 1467, 1435, 1370, 1301, 1213 y 1152 crn- 1. Encontrado: C 58.40, H 7.92, N 13.61% ; C20 H 32N405 - 0.2H 20 requiere C 58.29, H 7.92, N 13.60%.

Eiemplo Biológico A_ La potencia del com puesto de la invención como inhibidor de la colagenasa intersticial fue determinada mediante el procedim iento de Cawston y Barrett (Anal. Biochem .. 99, 340-345, 1979), con lo cual una solución 1 mM del compuesto que se está evaluando, o una dilución del m ismo, fue incubada a 37° durante 16 horas con colágeno y colagenasa (amortiguada con Hepes 25 mM, pH 7.5 que contenía CaCI2 5 mM, 0.05% de Brij 35 y 0.02% de NaN3) . El colágeno fue colágeno con 14C acetilado, preparado por el método de Cawston y Murphy ÍMethods i n Enzymoloay. 80, 711, 1981), incorporado aquí como referencia . Las m uestras fueron centrifugadas para sedimentar el colágeno no digerido, y se retiró una alícuota del sobrenadante radiactivo para ser ensayado en un contador de centelleo, como una medida de la hidrólisis. La actividad de la colagenasa, en presencia del compuesto de prueba a una concentración 1 m M, o una dilución del m ismo, fue comparada con la actividad en un control carente de inhibidor y el resultado se reporta más adelante como la concentración del inhibidor que efectúa el 50% de inhibición de la actividad de la colagenasa (ICso) • La potencia del compuesto de la invención como i nhibidor de la estromelisina-1 fue determinada mediante el procedimiento de Cawston et al . f Biochem . 3.. 195, 159-165, 1981), donde una solución 1 mM del compuesto de prueba, o una dilución del mismo, fue incubada a 37° durante 16 horas con estromelisina y caseína 14C-acetilada (amortiguada con Hepes 25 mM, pH 7.5 conteniendo C a C i 2 5 mM, 0.05% de Brij 35 y 0.02% de NaN3). La caseína era caseína l 4C-acetilada, preparada por el método de Cawston et al ., (ibid) . La actividad de la e s t ro m e I i s i n a en presencia del compuesto de prueba a una concentración 1 mM, o una dilución del mismo, fue comparada con la actividad de u n control carente del inhibidor y el resultado se reporta más adelante como la concentración del inhibidor que efectúa el 50% de inhibición de la actividad de la estromelisina (IC50) . La potencia del compuesto de la invención como inhibidor de la gelatinasa de 72 kDa, fue determinada mediante un procedimiento basado en el método de Sellers et al ., Biochem . J . , 171, 493-496 (1979) . La gelatinasa de 72 kDa, derivada de las células RPMI-7951, fue purificada mediante cromatografía de g e I a t i n a - a g a r o s a . La enzima fue activada por medio de incubación con acetato aminofenil mercúrico y se incubaron aproximadamente 0.05 unidades con 50 µg de gelatina marcada con 14C en un amortiguador adecuado, durante 16 horas a 37°C. Al final de la incubación, se adicionaron 50 µg de albúmina de suero bovino, junto con ácido t r i c I o r o a c é t i c o (concentración final, 16%), para detener la reacción y precipitar el sustrato no degradado. Los tubos de reacción fueron colocados en hielo durante 15 minutos antes de centrifugarlos a 1,000 g durante 15 minutos, para sedimentar el sustrato precipitado. Una alícuota de 200 µL, del sobrenadante de la reacción, fue retirada y la radiactividad fue determ inada mediante conteo de centelleo líquido. El efecto del inhibidor fue determinado haciendo referencia a una curva de dosis respuesta . El IC50 (la concentración del inhibidor requerida para originar una disminución del 50% en la actividad enzimática) fue obtenido ajustando la curva a ios datos y computando la concentración del inhibidor requerida para lograr el 50% de inhibición de la enzima. Para cada determinación de IC50, se examinó el efecto de la actividad de la gelatinasa, al menos a 8 concentraciones del inhibidor. El inhibidor fue disuelto y diluido en DMSO. Los resultados de las pruebas mencionadas anteriormente, con el com puesto de la invención, son como se indica a continuación : Enzima IC50 (nM) Ejemplo Biológico B_ Se midió la concentración en el tiem po, del compuesto de la invención, en la sangre de los animales de laboratorio, después de la administración de los compuestos de prueba . El compuesto fue administrado mediante alimentación por sonda a 6 ratas macho (300 g) por grupo de tratamiento. Se tomaron muestras de sangre mediante punción venosa en la cola a las 0.5, 1.0, 2.0, 6.0 y 24 horas post administración. 0.4 m L de sangre fueron colocados en tubos de 4.5 m L que contenían 0.1 m L de citrato ácido de dextrosa (ACD -acid citrate dextrose) como anticoagulante. Para la extracción, se adicionaron 3 mL de metanol y la sangre precipitada se compactó mediante centrifugación (30 min a 3000 rpm) . Una alícuota de 2 mL del sobrenadante fue retirada y se concentró por medio de liofilización . El extracto fue redisuelto en 200 µL de DMSO y una alícuota de 10 µL fue ensayada para determinar la actividad de inhibición de la colagenasa . La actividad de inhibición en los extractos fue determinada utilizando el ensayo de la colagenasa descrito en el Ejemplo Biológico A, mencionado anteriormente, y la concentración del inhibidor (es decir, medicamento más los metabolitos activos) obtenida por com paración con curvas estándar. Los resultados se expresan como concentración pico en ng/mL; como área bajo la curva (AUC), en ng/m L x horas, durante más de 0.5-24 horas; y como AUC, en número de IC5o horas.

Resultados Concentración pico AUC (0.5-24 h) AUC (0.5-24 h) ng/mL ng/m L x h n IC5o's x h 212 2966 674 El compuesto de la invención tam bién ha sido evaluado mediante adm inistración oral a titís y voluntarios humanos sanos, y se han detectado niveles importantes de actividad de inhibición en la sangre de esos sujetos después de esta administración .

Eiemplo Biológico £_ El compuesto de la invención fue evaluado en dos modelos animales de cáncer, y se encontró que eran activos: Modelo del melanoma B16 del ratón En este modelo, los ratones C57/BL6J son inoculados subcutáneamente con 105 células del melanoma B16 del ratón. Los tumores se dejaron crecer durante más de 18 días y el peso del tumor se calculó mediante mediciones con calibrador y usando la siguiente fórmula : peso (mg) - longitud (mm) x ancho (mm) + 4. Un grupo de ratones (n = 19) recibió el compuesto, administrado vía una bom ba m i n i - o s m ó t i c a im pla ntada subcutá neamente en el costado opuesto al tumor B16. La bomba fue im plantada el día anterior a la inoculación del tumor y el com puesto fue distribuido a una dosis de 360 µg/día. Un grupo control ( n = 17 ) recibió el volumen adecuado de vehículo de bombas idénticas im plantadas. El peso promedio de los tumores de control, en el día 18, fue de 1145±97 mg (Figura 15) . El peso de los tumores tratados con el com puesto fue de 774±50 mg . Esta reducción (32% para el compuesto de prueba) fue significativa (p<0.005) . La evaluación de las m uestras al final del estudio indicó que el nivel del plasma era de 26.8±3.2 ng/mL para el compuesto de prueba.

Modelo del carcinoma de pecho MDA-435 En este modelo, los animales fueron inoculados con las células MDA-435 (106 c é I u I a s / r a t ó n ) , los tumores se dejaron crecer durante cuatro días y luego los animales se agruparon al azar, mediante el peso del tumor, en tres grupos de tratamiento (n = 15 por grupo) . Las mini-bom bas fueron implantadas quirúrgicamente el día 5, conteniendo ya sea vehículo o el compuesto de prueba, a 15 mg/mL o 60 mg/mL (distribuyendo 180 o 720 µg/ratón/día, respectivamente) . Las bombas fueron reemplazadas el día 19 y el estudio finalizó el día 32. Había una inhibición relacionada con la dosis, del crecim iento del tumor, con un 19% de inhibición a 180 µg/ratón/día y 33% a 720 µg/ratón/día. La inhibición a la dosis más alta fue estadísticamente significativa (p< 0.005) . La evaluación de las m uestras al final de estudio indicó que los niveles del plasma eran de 99±6 ng/mL y 136±42 ng/mL, para los grupos de la dosis baja y de la dosis alta, respectivamente.

Ejemplo Biológico D_ El com puesto de la invención fue evaluado en su tendencia a inducir señales observables de tendinitis en las ratas. El efecto tendinítico en las ratas, del compuesto de la invención ("Compuesto A") fue comparado con el de un isómero estructural cercano, es decir, N 1 - [ 2 , 2 - d i m e t i I - 1 S - ( p i r i d i n - 3 -ilcarbamoíl)-propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-hidroxi-succinamida ("Compuesto B") . Se utilizaron ratas macho de Lewis. En cada estudio, se pesaron hasta 30 ratas y se agruparon al azar sobre el peso corporal, para la ubicación por grupos, n = 6/grupo. En cada estudio, se corrió un grupo de vehículo correspondiente para com pararse con cada grupo de tratam iento. El Compuesto A fue formulado como su sal de mesilato, mientras que el Compuesto B fue formulado como la base libre. Para el Com puesto A @ 15 mg/mL, el vehícu lo era 50% DMSO, 37% de ácido metano sulfónico 0.1M, 13% de agua estéril; y @ 30 mg/m L, el vehículo era 50% DMSO, 37% de ácido metano sulfónico 0.2M, 13% de agua estéril . Para el Com puesto B, @ 15 mg/mL, el vehículo era 50% DMSO/agua . Las mini-bom bas osmóticas Alzet (marca registrada) (2M L2, día 14, 5 µL/h, de Alza Corp. , Palo Alto CA 94303), fueron pesadas vacías y llenas para estar seguros del volumen correcto de llenado. Antes de la implantación, las bombas llenas fueron colocadas en una incubadora a 37°C. Todas las ratas fueron anestesiadas con halotano. Una vez anestesiadas, la piel de la nuca fue rasurada y desinfectada . Una incisión longitudinal de la piel, de aproximadamente 2 cm de largo, fue realizada sobre el sitio preparado y se fabricó una bolsa subcutánea, debajo de la piel, utilizando un par de fórceps hemostáticos. Las min i-bom bas fueron insertadas colocando la salida de la bomba alejada de la herida . La incisión de la herida fue cerrada con suturas y el área alrededor de la herida se volvió a desinfectar. In mediatamente, después de la operación, todas las ratas recibieron analgésico (Temgesic -marca registrada- Reckitt and Colman), 0.1 mg/kg s.c., en el costado. Ai recuperarse de la anestesia, los animales fueron regresados a jaulas que contenían un lecho seco par asegurar que la herida permaneciera libre de polvo antes de sanar. Al día siguiente de la cirugía, todas las ratas se regresaron al lecho estándar y se alojaron en grupos de 3 para permitir una observación más exacta de las señales de la tendinitis.

Después de la im plantación de las mini-bombas, las ratas se pesaron y se observaron para el posible comienzo de la tendinitis. El inicio y la severidad de la tendinitis, fueron medidos mediante un sistema de puntuación basado en la observación (ver más adelante) . Las ratas fueron observadas diariamente durante 16 días. Las calificaciones promedio >2 fueron consideradas significativas. El sistema de puntuación utilizado era como se indica a continuación : Cuando se estimularon para el movimiento, los Apoyo: animales mostraron: Normal 0 Movimiento normal 0 Descansando en un pie 1 Sin ganas de moverse 1 Descansando en ningún 2 Moderadamente sin ganas 2 pie de moverse Con muy pocas ganas de moverse Modo de andar: Normal 0 Evitan usar un pie posterior 1 Evitan usar los dos pies 2 posteriores Los resultados mostraron que las ratas dosificadas con el Com puesto A (tanto a 15 mg/mL como a 30 mg/mL) y vehículo solamente, no presentaron signos importantes de tendinitls, mientras que aquellas dosificadas con el Compuesto B mostraron signos importantes, desde el día 8 (calificaciones promedio >2 al día 8), incrementándose hasta aproximadamente 6 en los días 15 y 16. Se confirmó que las ratas dosificadas con los Compuestos A y B, en las evaluaciones mencionadas anteriormente, estaban recibiendo exposición del plasma a los com puestos de las mini-bombas. Se obtuvieron m uestras de sangre en los días 3 y 10 posteriores a la im plantación de la m ini-bomba, de ratas ligeramente anestesiadas con halotano, vía la vena de la cola. Las muestras de sangre (0.5 mL) se clocaron en tubos que contenían 3.0 mL de metanol para extraer el compuesto libre y unido. La concentración en sangre del Com puesto A, o del Compuesto B, fue determ inada mediante un ensayo f I u o r o m é t r i c o utilizando el sustrato del péptido de cumarina, Mca-Pro-Leu-G ly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Mca= (7-metoxicumarin-4-il)acetilo, Dpa = N-3- (2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diam inopropilo) (ver, Knight et al ., FEBS Lett. 1992, 296. 263-266) . En cualquiera de los días 16 o 17, post implantación, los estudios fueron finalizados, las ratas fueron finalmente anestesiadas con halotano y se tomaron muestras de sangre (0.5 m L), mediante punción cardiaca, y se determinó la concentración sanguínea del Compuesto A o del Compuesto B.

Ejem lo Biológico E_ El efecto del com puesto de la invención fue evaluado en un modelo animal de GBS. La neuritis autoinmune experimental (EAN) es un trastorno autoinm une, mediado por las células T, del sistema nervioso periférico. El modelo presenta m uchas características patológicas del GBS, con síntomas de ataxia, debilidad y parálisis. EAN puede ser inducida cuando los animales son inyectados con mielina de los nervios periféricos, o con com ponentes proteicos de la m ielina, como la Proteína 0, en el adyuvante. Las lesiones por EAN se presentan en las ra íces de la espina dorsal y en los nervios periféricos, y están caracterizadas por infiltración celula r mononuclear p e r i v a s c u I a r , la desmielinación de los axones y un déficit en la conducción del nervio. El TN Fa ha estado im plicado en la patología del GBS y EAN; los niveles de TNFa están elevados en la sangre de los pacientes con GBS y los anticuerpos anti-TN Fa reducen la severidad de la enfermedad en EAN (Hartung HP, Annals of Neurology 1993; 33 : 563-567.) .

El compuesto de la invención fue evaluado en un modelo EAN de rata, donde los síntomas de la enfermedad fueron inducidos mediante la inyección de mielina del nervio periférico en el adyuvante. El com puesto fue administrado desde m ini-bombas implantadas quirúrgicamente, a 15 o 30 mg/mL, a una velocidad de 5 µL/hora (ver Ejemplo Biológico D), distribuyendo 7 y 14 mg/kg/día, respectivamente. El tratamiento con el compuesto durante todo el curso del experimento, desde el día 1-15, reduce significativamente el desarrollo de los síntomas clínicos de manera dependiente de la dosis. El compuesto también reduce los síntomas clínicos de una forma dependiente de la dosis en el modelo EAN cuando se administra terapéuticamente desde el día 8-15, a 15 o 30 mg/mL, a una velocidad de 10 µL/hora, distribuyendo 14 y 28 mg/kg/día, respectivamente.

Ejem lo Bioló ico F_ La actividad del com puesto de la invención en un modelo experimental de MS: Método Se utilizó el modelo de hipersensibilidad de tipo retrasada, de MS, descrito por Matyszak M K & Perry VH, 1995. La d e s m i e I i n a c i ó n en el sistema nervioso central, que sigue a una respuesta de h i p e r s e n s i b i I i d a d , de tipo retrasada, al bacilo de C a I m e 11 e - G u e r i n . (Neuroscience 64; 967-977) . Las ratas macho de Lewis fueron anestesiadas y se les administró una inyección de 1 µL de solución salina amortiguada con fosfatos, que contenía 105 organismos del bacilo de C a I m e 11 e - G u e r i n (BCG) muertos por calor, en el estrato del hemisferio izquierdo. La BCG fue inyectada esterotáxicamente, vía una jeringa 27G de 27µL de capacidad . Las coordenadas para la inyección fueron; bregma + 1.2 m m, lateral + 3.0 m m y profundidad 4.5 mm . Después de 4 semanas, se inyectaron intradérmicamente 200 µL de una solución que contenía 107 organismos BCG m uertos por calor, en adyuvante completo de Freunds, en el lim bo posterior. Después de 15 días adicionales, las ratas recibieron una inyección intravenosa de 2750 U de la peroxidasa del rábano picante (HRP), tipo II. Treinta minutos después, las ratas se anestesiaron totalmente con p e n t o b a r b i t o n a sódica y se sometieron a perfusión transcardiaca con 100 mL de NaCI 0.9% (p/v) que contenía 5000 U/L de heparina, seguido por 200 mL de fijador de paraformaldehído-lisina-peryodato (PLP) que contenía 2% de paraformaldehído y 0.05% de glutaraldehído. Los cerebros fueron extraídos, se fijaron posteriormente durante 4 horas adicionales en PLP y fueron protegidos criogénicamente mediante inmersión en sacarosa al 30%, durante toda la noche a 4°C, a ntes de ser embebidos en Tissue-Tek O.C.T. (M iles Inc. Elkhart USA) y se congelaron en nitrógeno líquido. Se cortaron secciones coronarias, de flotación libre, de 50 µm de espesor, para la localización de HRP mediante el método de Hanker-Yates (Perry VH et al . , 1992) .

Este procedimiento genera una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en el sitio de la inyección estereotáxica de BCG, caracterizada por: rom pimiento local de la barrera sangre-cerebro, como se indicó mediante la tinción de la presencia extravascular de H RP; infiltración de l infocitos, como se indicó por medio de la tinción con el anticuerpo OX-22, específico para la forma de elevado peso molecular del antígeno del leucocito común; activación de los leucocitos, según se indicó media nte la tinción con el anticuerpo OX-6, específico para el antígeno de histocompatibilidad mayor, clase II; y el rom pimiento de la m ielina, según se Indicó por la tinción con un anticuerpo pa ra la proteína básica de la mielina . Estas características son sellos de las lesiones activas o de las placas que se ven en el sistema nervioso central de los pacientes con MS. Los linfocitos fueron numerados contando el número de células positivas a OX-22, en la región donde la tinción fue más intensa. El número de células en un solo campo de visión fue registrado y expresado como células/mm2. Las áreas de expresión de M HC clase II, rom pimiento de la barrera sangre-cerebro y de desmielinación, fue calculadas usando el análisis de imágenes auxiliado por computadora y los datos emitidos fueron expresados como mm2. Los efectos del compuesto de la invención fueron evaluados tratando ratas con 30 mg/kg, adm inistrados oralmente dos veces diariamente, empezando 5 días después de la segunda i nyección de BCG y continuando hasta el día 15. El com puesto de la invención fue form ulado en una vehículo de solución salina amortiguado con fosfatos, que contenía 0.01% de Tween 80. Los animales control recibieron el vehículo solamente.

Las áreas de fuga de la barrera sangre-cerebro, la expresión de M HC clase II, la desmielinación y el número de células T en los animales tratados con el com puesto de la invención, fueron com parados con los controles tratados con el vehículo utiliza ndo la prueba de T de Student.

Resultados En los animales tratados con el vehículo, la respuesta DTH estaba caracterizada por el rom pimiento de la barrera s a n g r e - c e r e b r o , infiltración de linfocitos, expresión de MHC clase II y desm ielinación . En los animales tratados con el compuesto de la invención, hubo reducciones significativas en el área de fuga de la barrera sangre-cerebro (p<0.05) y en los números de las células T infiltrantes (p<0.0001) . Se observaron reducciones en el área de desm ielinación y expresión de MHC, clase II, pero no alcanzaron im portancia estadística . Efecto del com puesto de la invención en el modelo DTH de MS: Vehículo Compuesto Fuga de la barrera sangre-cerebro 6.325±1.953 2.042±0.487 Infiltración de las células T 851.1±66.5 341.2±21.9 Expresión de MHC, clase II 1.763±0.370 1.318±0.300 Desmielinación 0.960±0.329 0.758±0.227 Los valores son el promedio ± el error estándar del promedio.

Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la" práctica la citada invención es el convencional para la manufactura de los objetos o sustancias a que la misma se refiere.

Claims (5)

1. REIVINDICACIO ES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. La N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, caracterizada porque es de la fórm ula (II) : o una sal, hidrato o solvato de la misma, farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Una composición farmacéutica, caracterizada porque com prende N1-[2,2-dimetil- lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-prop¡l]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, o una sal, hidrato o solvato, farmacéuticamente aceptables de la m isma, j unto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. 3. La composición, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque está adaptada para administración oral .
4. 4. El uso de N1-[2,2-dimetil-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-m e t o x i - s u c c i n a m i d a , o una sal, hidrato o solvato, farmacéuticamente aceptables de la misma, caracterizado porque es para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de artritis reumatoide, cánceres, esclerosis múltiple, el síndrome de G u i 11 a i n - B a r r e o la psoriasis, en mamíferos, incluyendo el hombre.
5. 5. Un método para el tratamiento de artritis reumatoide, cánceres, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre o psoriasis, en mam íferos, incluyendo el hom bre, caracterizado porque com prende la administración, al mamífero, de una cantidad efectiva de N1-[2/2-dimetil- lS-(pir¡din-2-ilcarbamoíl)-propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, o una sal, hidrato o solvato, farmacéuticamente aceptables de la misma, para reducir las manifestaciones sintomáticas y/o patológicas de la enfermedad. INHIBIDORES DE LA METALOPROTEINASA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe el compuesto N1-[2,2-dlmet¡l-lS-(piridin-2-ilcarbamoíl)-propil]-N4-hidroxi-2R-isobutil-3S-metoxi-succinamida, que es un inhibidor de la m e t a i o p r o t e i n a s a de matriz.