MXPA00002411A - Proceso para producir derivados de 4-hidroxi-2-oxo-pirano utiles como inhibidores de proteasa - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso novedoso y los intermediarios novedoso para preparar (R- (R*,R*)-N-(3-(1-(5-,6-dihidro-2-hidroxi-2- oxo-6-(2-feniletil)- 6-propil-2H-piran-3- IL)propil) fenil)-5- (trifluorometil) -2- piridinsulfonamida (XIX) que es un inhibidor de proteasaútil en le tratamiento de seres humanos infectados con el virus de VIH.

Description

PROCESO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE 4-HIDROXI-2-OXO-PIRANO ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PROTEASA ANTECEDENTE S DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención es un proceso novedoso e intermediarios novedosos para preparar [R-(R*,R*)]~ N-[3-[l-[5.6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-ß-propil-2H-piran-3-il] propil] fenil] -5- ( trifluorometil ) -2 -piridinsulfonamida (XIX) que es un inhibidor de proteasa útil en el tratamiento de seres humanos infectados con el virus VIH. 2. Descripción de la Técnica Relacionada [R- (R*,R*) ]-N-[3-[l-[5, 6-Dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-.feniletil)-6-propil-2H-piran-3- ... . - -il] propií] fenil] -5- ( trifluoromet il ) -2-piridinsulfonamida (XIX) se puede producir mediante el proceso establecido en las Publicaciones Internacionales WO95/30670 y W094/11361. J. Med . Chem . , 39(22), 4349 (1996) describe el éster cíclico (VI) aunque en la forma racémica.

Este documento también describe la transformación del éster cíclico (VI) para el inhibidor de proteasa (XIX) aunque mediante una trayectoria sintética diferente . J. Am . Chem . So c . , 111, 3627 (1997) describe el compuesto de amino (XVIII) . 5 Te trahedron Le t ters , 34(2), 277-280 (1993) describe un método para la conversión de un compuesto de ß-hidroxicarbonilo a un anillo similar a aquél de las fórmulas (VI) y (CVI) . El compuesto de ß- hidroxicarbonilo en la técnica anterior es un alcohol secundario y en la presente invención es un alcohol terciario. Además, los procesos son completamente diferentes del proceso de Te trahedron Let ters que no es operable sobre los alcoholes terciarios (VI) y (CIV) de la presente invención. 15 J. Med . Chem . , 39(23), 4630-4642 (1996) describe un método para producir compuestos similares *. a aquéllos de las fórmulas (VI) y (CIV) aunque en *:• ' ' forma' racémica a partir de materiales de partida diferentes de la presente invención mediante un 20 método no relacionado. La Publicación Internacional O95/14012 reivindica un compuesto cíclico similar a los compuestos cíclicos (VI), (XVII) y (XXV) de la presente invención aunque en forma racémica. El proceso de la presente invención produce estos compuestos en forma ópticamente pura.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describe el ácido (R) -3-hidroxi-3- (2-feniletil) exanoico (IV) y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se describe la ( 6R) -5 , 6-dihidro-4-hidroxi-6- [1- (2-fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona. Además se describe la [ 3a ( R) , 6 (R) ] 5 , 6-dihidro-4-hidroxi-3- [1- (3-nitrofenil) propil] -6- [1- (2-fenil) etil] —6-propil-2H-piran-2-ona (XVII) . Adicionalmente se describe el 3- (3-nitrofenil ) pentanoato de (S)metilo. También se describe la [3a (R) , 6 (R) ] 5, 6-dihidro-4-hidroxi-3- [ ( Z ) -1- (3-nitrofenil)propenil] -6-[1- (2-fenil) etil]—6-propil-2H-piran-2-ona. También se describe un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) (CVI) donde Ri es: alquilo de Ci-Cg, ciciohexilo , fenilo, -CH2-CH2-fR?_? donde Ri-i es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, -NH-CO-CH3, -N (-CO-CH3) 2; donde R2 es : alquilo de Ci-Ce, ciciohexilo, fenilo, -CH2-CH2-fR2-? donde R2_? es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, -NH-CO-CH3, -N (-CO-CH3)2; lo cual comprende: (1) poner en contacto una sal de la fórmula (CIV) con un ácido para producir un ácido libre, (2) extraer el ácido libre de la mezcla de reacción, (3) poner en contacto el ácido libre con un agente activante, (4) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente, (5) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (4) con un ácido, (6) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (5) con una base en presencia de un alcohol de C_.-C4, THF o DMF. Además se describe un proceso paras! la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) donde Ri es alquilo de C_.-C6, ciciohexilo, fenilo, -CH2-CH2-fR?_? donde R?__ es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, -NH-CO-CH3, -N(-CO-CH3)2 donde R es : alquilo de C_.-C6, ciciohexilo , fenilo, -CH2-CH2-fR2-! donde R2_? es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, *.- - -NH-CO-CH3, -N(-CO-CH3)2; que comprende: (1) poner en contacto el anión de la fórmula (CIV) o la forma de ácido libre de la misma con un agente activante, (2) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente, (3) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (4) con un ácido, (4) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (5) con una base en presencia de un alcohol de C_.-C4, THF o DMF.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es un proceso novedoso con intermediarios novedosos para preparar [R«-(R*,R*) ] -N-[3-[l-[5, 6-dihidro-4-hidorxi-2-oxo-ß- (2-feniletil) -6-?ropil-2H-piran-3-il] propil] fenil] -5-( trifluorometil) -2 -piridinsulfonamida (XIX) que se sabe que es un inhibidor de proteasa y también es útil en el tratamiento de seres humanos infectados con VIH.

El DIAGRAMA A describe la transformación de la cetona (I) al ceto-éster (II) correspondiente, al ácido (III) correspondiente, a la sal (IV) correspondiente, al ceto-alcohol (V) correspondiente y finalmente al éster cíclico (VI) correspondiente; véanse también los EJEMPLOS del 1 hasta el 4 y el método preferido, EJEMPLO 18. El DIAGRAMA B describe la transformación de 4 -clorotiofenol (VII) al cloroéter (VIII) correspondiente, al compuesto de bifenilo (IX) correspondiente; véanse también los EJEMPLOS 5 y 6. El DIAGRAMA C describe la condensación del compuesto de bifenilo (IX) con la sal (IV) para proporcionar el éster éter (X) , y las transformaciones del éster éter (X) al alcohol (XI) correspondiente y al aldehido (XII) correspondiente.

También se describe el acoplamiento del nitroéster (XIII) ópticamente puro con el aldehido (XII) para producir el nitroéter (XIV) correspondiente; véanse también los EJEMPLOS del 7 hasta el 10. El DIAGRAMA D describe la transformación del nitroéter (XIV) a la nitrocetona (XV) correspondiente, al nitroalcohol (XVI) correspondiente, al éster nitro-a, ß-insaturado (XVII) correspondiente, al compuesto de amino (XVIII) correspondiente y al inhibidor de proteasa (XIX) correspondiente; véanse también los EJEMPLOS del 11 hasta el 15. El DIAGRAMA E describe la preparación del nitroéster (XIII) ópticamente puro que se utiliza en el DIAGRAMA C. El DIAGRAMA E describe la resolución óptica del 1- ( 3-nitofenil ) propanol racémico (XX) para producir el 1- ( 3-nitrofenil) propanol (XXI) ópticamente puro y su transformación al metilsulfonato (XXII) correspondiente, al diéster (XXIII) correspondiente, al nitroácido (XXIV) correspondiente y al nitroéster (XIII) ópticamente puro correspondiente; véanse también las PREPARACIONES 1-5. El DIAGRAMA F describe una ruta alterna, y preferible, para la transformación del éster cíclico (VI) al correspondiente éster nitro-a, ß-insaturado fxvil) correspondiente. El éster cíclico (VI) tiene el aducto m-nitrofenilo agregado al mismo para tornarse en la 6 (R) -olefina (XXV), véase el EJEMPLO 16, que se hidrogena con el catalizador adecuado para producir el compuesto reducido, el éster nitro-a, ß-insaturado (XVII), véase el EJEMPLO 17. El éster nitro-a, ß-insaturado (XVII) luego se transforma al inhibidor de proteasa (XIX) como se analizó previamente . El DIAGRAMA G describe un proceso para producir hidroxilactonas ópticamente puras de la fórmula (CVI) . El proceso para la transformación de la sal de la fórmula (CIV) a la hidroxilactona de la fórmula (CVI) sigue los EJEMPLOS del 1 hasta el 4 y 18. Los grupos hidroxilo y amino del material de partida (Cl) se pueden proteger como es bien sabido por aquellos expertos en la técnica. Estos grupos protectores se pueden retirar en varios lugares en las etapas de proceso posteriores, por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, o llevarse a cabo hasta el producto donde pudieran ser retirados para elaborar el producto deseado. Para un experto en la técnica es evidente que existen varias maneras de producir la (CIV) ópticamente pura. No es importante la forma en que se realiza la resolución del EJEMPLO 3 que produce la (CIV) ópticamente pura. La invención de la presente es la conversión de la (CIV) ópticamente pura a la (CVI) ópticamente pura. El ácido (III) forma sales de adición base cuando se hace reaccionar con bases de suficiente resistencia. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen bases tanto inorgánicas como orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables se prefieren sobre los ácidos libres ya que producen compuestos que son más solubles en agua y menos cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de las siguientes bases, por ejemplo, hidróxido, amoniaco, trometamina (THAM) , 2-amino-2- ( hidroximetil) -1, 3-propanodiol, ( IR, 2S) -norefedrina, (ÍS, 2R) -norefedrina, (R) -2-amino-2-feniletanol, (S)-2-amino-2-feniletanol, (R) -1-feniletilamina y (S)-l-feniletilamina . Se prefiere que la sal sea la sal (1R,2S) -norefedrina. La [R- (R*, R*) ] -N- [3-[l- [5, 6-Dihidro-4 -hidroxi-2-oxo-6- (2-feniletil)-6-propil-2H-piran-3-il ] propil] fenil] -5- (trifluorometi 1 ) -2-piridinsulfonamida (XIX) , el compuesto del EJEMPLO 15 (COMPUESTO) , se sabe que es útil en el tratamiento de seres humanos infectados con VIH, véanse las Publicaciones Internacionales O95/30670 y W094/11361. Este COMPUESTO inhibe las proteinasas retrovirales y de esta forma inhibe la replicación del virus. El COMPUESTO de la presente invención es útil para inhibir la proteasa retroviral humana. El COMPUESTO es útil para tratar pacientes humanos infectados con un retrovirus humano, como por ejemplo, el virus de inmunodeficiencia humana (cepas de HIV-1 o HIV-2) o virus de leucemia de célula T humana (HTLV-I o HTLV-II) lo que da por resultado en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. Los pacientes que serán tratados podrían ser aquellos individuos (1) infectados con una o más cepas de un retrovirus humano según se determina por la presencia ya sea de anticuerpos virales medibles o antigenos en el suero y (2) en el caso de VIH, que tienen ya sea una infección de VIH asintomática o una infección que define el SIDA sintomático tal como por ejemplo (a) histoplasmosis diseminada, (b) isopsoriasis , (c) candidiasis bronquial y pulmonar que incluye neumonía neumocistica (d) linfoma que no es de Hodgkin o (e) sarcoma de Kaposi y que tienen menos de sesenta años de edad; o que tienen un conteo de linfocitos CD4+ absoluto de menos de 500/mm3 en la • 1 <f * sangre periférica. El tratamiento podria consistir en mantener un nivel inhibitorio del COMPUESTO de acuerdo con esta invención en el paciente en todo momento . El COMPUESTO de la presente invención es útil para tratar a pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que da por resultado en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedades relacionadas. Para esta indicación, estos compuestos se pueden administrar por las rutas oral, intranasal, transdérmica, subcutánea y parenteral (que incluyen la intramuscular e intravenosa) en dosis de 0.1 mg a 100 mg/kg de peso corporal por día. Se prefiere que los compuestos sean administrados oralmente. Aquellos expertos en la técnica podrían saber cómo formular el COMPUESTO en las formas de dosis farmacéuticas adecuadas. Los ejemplos de formas de dosis incluyen formulaciones orales, como por ejemplo, tabletas o cápsulas, o formulaciones parenterales, tales como por ejemplo soluciones estériles . Cuando el compuesto de esta invención se administra oralmente, una cantidad efectiva es desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por dia. Se prefiere que la cantidad efectiva sea de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por dia. Se prefiere en mayor grado que la cantidad sea de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 90 mg por kg de peso corporal. Se prefiere que los compuestos sean administrados de 2 a 5 veces al dia, de mayor preferencia 3 veces al día. Se prefiere que la dosis sea de aproximadamente 2,700 mg/dia aproximadamente 4, 500 mg/día. Las formas de dosis ya sea sólidas o fluidas se pueden preparar para administración oral. Se prefiere que los compuestos sean proporcionados en la forma de dosis sólida, de mayor preferencia como una cápsula . Cuando los compuestos de esta invención se administran parenteralmente, se pueden administrar mediante inyección o mediante infusión intravenosa.

Una cantidad efectiva es de aproximadamente 0.1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. Las soluciones parenterales se preparan al disolver los compuestos de esta invención en un vehículo acuoso y esterilizar mediante filtro la solución antes de colocarla en un frasco o ampolleta sellable adecuados. Las suspensiones .• parenterales se preparan -prácticamente en la misma forma excepto que se utiliza un vehiculo de suspensión estéril y los compuestos de esta invención se esterilizan con óxido de etileno o gas adecuado antes de ser suspendidos en el vehículo. La ruta exacta de administración, dosis, o frecuencia de administración se determinará fácilmente por aquellos expertos en la técnica y depende de la edad, peso, condición física general y/u otros síntomas clínicos específicos del paciente que será tratado.

DEFINICIONES Y CONVENCIONES Las siguientes definiciones y explicaciones son para los términos según se utilizan a través de todo el documento completo incluyendo tanto la especificación como las reivindicaciones.

DEFINICIONES Todas las temperaturas están en grados Centígrados . TLC se refiere a cromatografía de capa fina. HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión; 4.6*250 mm de columna de Zorbax C-8, fase móvil A = metanol, fase móvil B = 6.5 g * - - • • hidróxido de -t-butil amonio en agua, ph a 4.0 con ácido acético, gradiente de 65/35 A/B a 70/30 A/B durante 20 minutos, después ácido isocrático 70/30 A/B durante 5 minutos, luego gradiente a 90/10 A/B durante 20 minutos; la velocidad de flujo es de 1.0 ml/min; detección UV a 254 nm . THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a dimetilformamida.

MTBE se refiere a metil t-butiléter. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido . Solución salina se refiere a una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Cromatografia (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a la purificación/separación de los compuestos expresados como (soporte, eluyente) . Debe entenderse que las fracciones adecuadas se reúnen y se concentran para dar los compuestos deseados. CMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética C-13, los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) de campo descendente de TMS. NMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protónica), los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) de campo descendente de tetrametilsilano . MS se refiere a espectrometría de masa expresada como m/e, m/z o masa/unidad de carga. [M+H]+ se refiere al ion positivo de un precursor mas un átomo de hidrógeno. El se refiere a impacto electrónico. Cl se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo atómico rápido. Éter se refiere a dietiléter'.

Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la fabricación químico-farmacéutica desde un punto de vista fisico/quimico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad. Cuando se utilizan pares de solvente, las proporciones de los solventes utilizados serán en volumen/volumen (v/v) . Cuando la solubilidad de un sólido en un solvente se utilice, la proporción del sólido al solvente es peso/volumen (p/v) . COMPUESTO se refiere a [ R- (R* , R* ) ] -N- [ 3- [ 1- [5, 6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6- (2-feniletil) -6-propil-2H-piran-3-il] propil] fenil] -5- ( trifluorometil) -2-piridinsulfonamida (XIX) . Alquilo se refiere a alquilo de C_.-C4 que incluye isómeros de cadena tanto lineal como ramificada . Wi se refiere a etilo y t-butilo.

EJEMPLOS Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior, practicar la presente invención a su grado más amplio. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la invención y se proporcionan para ser interpretados simplemente como ilustrativos, y no como limitaciones de la descripción anterior de cualquier manera que ésta sea. Aquellos expertos en la técnica reconocerán rápidamente variaciones adecuadas para los procedimientos tanto para los reactivos como para las condiciones de reacción y técnicas.

PREPARACIÓN 1 Resolución De (±) -1- ( 3-nitrofenil ) - propanol (XX) Mediante la Conversión A (S) -1- (3-nitrofenil) propanol (XXI) y acetato de (R) -1- ( 3-nitrofenil ) propanol Se agrega lipasa PS-30 apoyada en Celite (Amano, 24 g) y acetato de isopropenilo (22.00 ml , 0.20 mol) a ( ±) -1- ( 3-nitrofenil ) propanol (XX, 24.00 g, 0.13 mol) en MTBE (240 mL ) . La mezcla se agita a 20-25° durante 2 días. Al término de este tiempo, el catalizador se retira mediante filtración, la torta de catalizador se lava con éter, y la mezcla se concentra bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de acetato-alcohol. La separación de la mezcla mediante cromatografía en gel de sílice proporciona acetato de (R) -1- ( 3-nitrofenil) propanol (13.03 g), [a]D = +68.7° (etanol, c = 1) y (S)-l-(3-nitrofenil) propanol (10.7 g) , [a]D = -33.0° (etanol, c = 1) • PREPARACIÓN 2 Mesilato de ( S ) -1- ( 3-nitrofenil ) - propanol (XXII) Se agrega diisopropiletilamina (1.07 g, 8.3 mmoles) a una mezcla de ( S ) -1- ( 3-nitrofenil ) propanol (XXI, PREPARACIÓN 1, 1 g 5.5 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) . La mezcla se enfría a -20° y se agrega cloruro de metansulfonilo (0.69 g, 6.02 mmoles). La reacción se mantiene a -20° durante 10 minutos, luego se mantiene a 0o durante 40 minutos. La reacción se diluye con cloruro de metileno, se agrega bicarbonato de sodio (5%) y las fases se separan. El cloruro de metileno se evapora para proporcionar el compuesto del título, [a]D = -79.9° (etanol, c = 1); TLC (gel de sílice GF, acetato de etilo/hexano, 20/80) Rf = 0.19; NMR (CDC13, TMS) 0.96- 1.01, 1.88-2.17, 2.89, 5.54-5.59, 7.57-7.62, 7.70- 7.73 y 8.20-8.24 d.

PREPARACIÓN 3 1- [ 1- ( 3-ni trofenil ) propil ] malonato de (S)-Dimetilo (XXIII) Se prepara una solución de etóxido de sodio (1.0 M) al disolver metal de sodio (1.27 g, 0.055 mol) en etanol absoluto (55 mL) . Se agrega malonato de dietilo (8.84 g, 0.055 mol) a la solución anterior a 0°. Se agrega en gotas mesilato de (S)-l-(3-nitrofeniljpropanol (XXII, PREPARACIÓN 2, 1.43 g, 5.5 mmoles) a la solución anterior de malonato de sodio (6.4 mL, 6.4 mmoles) a -20°. Después de 2 horas a -25°, se agrega una alícuota adicional de malonato de sodio (5 mL, 5.0 mmoles) a la reacción y luego se agita durante la noche a 20-25°. La reacción se concentra y se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 N) . La fase orgánica se sep iar'.a y el solvente se elimina para proporcionar el producto sin purificar, el cual se somete a cromatografía (gel de sílice; acetato de et ilo/hexano, 10/90) para proporcionar el compuesto del título, [a]D = +19.4° (etanol, c = 1); TLC (gel de sílice GF, acetato de etilo/hexano, 20/80) Rf = 0.48; NMR (CDC13, TMS) 0.70-0.75, 0.96-1.00, 1.27-1.32, 1.56-1.88, 3.37-3.45, 3.65-3.69, 3.86-3.96, 4.21-4.28, 7.44-7.4 7.54-7.57 08-8.11 d.

PREPARACIÓN 4 Ácido ( S ) -3- ( 3-Ni trofenil) pent anoico (XXIV) Se lleva a reflujo l-[l-(3-nitrofenil) propil] malonato de (S) -Dimetilo (XXIII, PREPARACIÓN 3, 0.73 g, 2.26 mmoles) en ácido clorhídrico (6 N, 10 mL) durante 18 horas. La reacción se enfría y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua, se separa y se condensa para proporcionar el compuesto del título, [a]D = 13.3° (metanol, c = 1); TLC (gel de sílice GF, ácido acético/acetato de etilo/hexano, 2/20/80) Rf = 0.46; NMR (CDC13, TMS) 0.78-0.83, 1.59-1.82, 2.59-2.78, 3.07-3.17, 7.44-7.54 y 8.04-8.10 d.

PREPARACIÓN 5 Metiléster del *• ácido (±)-3-(3- nitrofenil ) pentanoico (XIII) A una solución de ácido (±)-3-(3-nitrofenil) pentanoico (XXIV, 30.21 g, 135 mmoles) en metanol (250 mL) se agrega ácido sulfúrico concentrado (0.6 mL). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio (5% acuoso) . La capa acuosa se separa y se extrae nuevamente con dos porciones adicionales de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del titulo, TLC (gel de sílice GF) para ácido acético/acetato de etilo/hexano (2/20/80) Rf = 0.54, para acetato de etilo/hexano (20/80) Rf = 0.54; NMR (CDC1 , TMS) 0.80, 1.56-1.83, 2.55-2.75, 3.05-3.2, 3.57, 7.4-7.55 y 8.03-8.12 d.

PREPARACIÓN 6 Metiléster del ácido (S)-3-(3- nitrofenil ) pentanoico (XIII) Siguiendo el procedimiento general de la PREPARACIÓN 5 y sin hacer variaciones críticas pero iniciando con ácido ..(S) -3- ( 3-nitrofenil) pentanoico (XXIV, PREPARACIÓN 4) se obtuvo el compuesto del titulo.

EJEMPLO 1 Etil-3-hidroxi-3- (2-feniletil ) hexanoato (II) A una solución de diisopropilamina (32.2 ml, 230 mmoles) en tetrahidrofurano (240 ml) a -58° se agrega n-butil litio 2.63 M en hexano (87.4 ml, 230 mmoles) durante una hora. Después se agrega acetato de etilo (21.4 ml, 220 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante una hora durante cuyo tiempo la mezcla de reacción se enfría a -70°. Se agrega lentamente 1-fenil-3-hexanona (I, 35.2 g, 200 mmoles) durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agita fría durante 1 hora. La mezcla se detiene con cloruro de amonio acuoso (100 ml) y se calienta a 20-25°. La mezcla se acidifica luego con ácido clorhídrico (4 M) . El producto deseado se extrae en metil t-butiléter, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar el compuesto del título, TLC Rf = 0.71 (acetato de etilo/hexano, 30/70); NMR (CDC13) 7.28-7.12, 4.13, 3.60, 2.73-2.63, 2.50, 1.83-1.77, 1.58-1.53, 1.41-1.36, 1.24 y 0.93 d; CMR (CDCI3) 173.0, 143.2, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 125.8, 72.8, 60.6, 42.9, 41.3, 30.1, 17.0, 14.6 y 14.2 d; MS (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 282 (100), 264 (63), 247 (10), 194 (13), 172 (5), 159 (5) .

EJEMPLO 2 Acido 3-hidroxi-3- ( 2-feniletil) exanoico (III) Se disuelve etil-3-hidroxi-3- (2-feniletil) exanoato (II, EJEMPLO 1, 200 mmoles) en metanol (423 ml) y se agrega hidróxido de sodio 2M (150 ml, 300 inmoles) . La mezcla de reacción se agita a 20-25° durante la noche. El metanol se elimina y la mezcla acuosa restante se acidifica con ácido clorhídrico (4 M) . El producto deseado se extrae en metil t-butiléter y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto se concentra para proporcionar el compuesto del título, TLC Rf = 0.10 (acetato de etilo/hexano, 30/70); NMR (CDC13) 7.43-7.13, 2.77-2.62, 2.06, 1.87-1.76, 1.63-1.57, 1.45-1.31 y 0.93 d; CMR (CDC13) 176.9, 141.9, 128.4, 128.3, 125.9, 73.4, 42.7, 41.4, 40.9, 31.9, 17.0 y 14.5 d; MS (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 254 (100), 236 (28) , 218 (3) , 194 (3) , 159 (5) .

EJEMPLO 3 Sal de ( IR, 2S ) -norefedrina del ácido (R)-3- Hidroxi-3- (2-feniletil) hexanoico (IV) ' El ácido 3-hidroxi-3- (2-feniletil) hexanoico (III, EJEMPLO 2, 2.83 g, 11.97 mmoles se ajusta para metil t-butiléter) se disuelve en acetonitrilo (15 ml). Se agrega ( IR, 2S ) -Norefedrina (910 mg, 5.99 mmoles, 0.5 equiv.) y la mezcla se agita durante la noche a 20-25°. Después de aproximadamente una hora, el producto se comienza a precipitar. A la mañana siguiente la suspensión se enfría a 0° durante 1 hora antes de filtrar para recolectar la sal de hidroxiácido. La torta se lava con acetonitrilo (9 ml en frío) y se seca bajo presión reducida con calor para proporcionar el producto deseado. Este material (ca. 1.5 g) se suspende en acetonitrilo (21 ml) y se calienta a 70° durante 30 minutos. La solución resultante se enfria gradualmente a 20-25° como los precipitados del producto. Después de 2 horas a 20-25°, el producto se recolecta por filtración al vacío, se lava con acetonitrilo (21 ml) y se seca a 20-25° bajo presión reducida. Nuevamente, este material se suspende en acetonitrilo (21 ml) y se calienta a 70° durante 30 minutos. La solución resultante se enfría gradualmente a temperatura ambiente a 20-25° como los precipitados del producto. Después de 2 horas a 20-25°, el producto se recolecta por filtración al vacío, se lava con acetonitrilo (21 ml) y se seca a 20-25° bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, p. f. = 113-117°; NMR (metanol) 7.41-7.08, 5.18, 4.98, 3.15, 2.65-2.60, 2.34, 1.79-1.73, 1.56-1.52, 1.43-1.37, 1.06 y 0.92 d; CMR (metanol) 181.4, 144.6, 142.2, 130.2-129.3, 127.6, 127.1, 74.5, 73.9, 54.0, 46.4, 43.6, 43.4, 31.9, 31.9, 18.6, 15.7 y 12.9 d; MS (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 388 (25), 303 (15), 254 (30), 236 (7), 152 (100); [a] 25 16(C = 1.0, metanol: EJEMPLO 4 ( 6R) -5 , 6-dihidro- 4 -hidroxi- 6- [ 1 - ( 2- fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona (VI) Sal de ( IR, 2S) -norefedrina del ácido (R)-3-hidroxi-3- (2-feniletil ) -hexanoico, (IV, EJEMPLO 3, 81 g, 209 mmoles) se convierte al ácido libre, el ácido (R) -3-hidroxi-3- (2-feniletil ) hexanoico al suspender la sal en acetato de etilo (810) y agregar ácido clorhídrico (1 M, 810 ml ) . El ácido libre se extrae en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo recolectada se concentra a un aceite. El ácido libre se vuelve a disolver entonces en tetrahidrofurano (490 ml) y la solución se enfría a -10°. Se agrega carbonil-diimidazol (37.3 g, 230 mmoles) y la mezcla de reacción se agita fría durante 2 horas. Se agrega sal de magnesio de malonato de monoetilo (65.9 g, 230 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta gradualmente a 20-25° mientras se continúa agitando durante la noche. La reacción se detiene con ácido clorhídrico (1 M, 490 ml ) y se recolecta la capa orgánica. La capa orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio y se concentra a 294 ml conteniendo (R) -etil 5-hidroxi-7-fenil-5-propilheptanoato (V) . Se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.5 M, 460 ml, 230 mmoles) a la solución concentrada y la mezcla turbia resultante se agita a 20-25° durante la noche. Se agrega metil t-butiléter y la capa acuosa se recolecta. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico (4 M) y el producto se extrae en metil t-butiléter. La capa de metil t-butiléter se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para proporcionar el compuesto del título, TLC Rf = 0.22 (acetato de etilo/hexano, 50/50); NMR (CDC13) 7.29-7.13, 3.39, 2.70, 2.71-2.62, 1.98-1.93, 1.74-1.66, 1.45-1.34 y 0.93 d; CMR (CDC13) 176.89, 167.5, 140.4, 128.6, 128.4, 128.2, 128.2, 126.3, 83.2, 60.1, 47.1, 44.3, 40.7, 40.4, 29.6, 16.8 y 14.5 d; MS (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 278 (100), 254 (15), 236 (15), 217 (5), 195 (5), 159 (3).

EJEMPLO 5 (4-Fenilfenoxi) (4-clorotiofenoxi) metano (VIII) A una suspensión de paraformaldeido (36.24 g, 1.21 mol, 1.58 equiv.) en tolueno (243 ml ) a 22° se agrega ácido bromhídrico acuoso (48.5 % en peso, 652 ml, 5.86 mol, 7.68 equiv.) con una endoterma a 18°. La solución bibásica resultante se calienta a 40° y se agrega una solución de 4 -clorotiofenol (VII, 138.81 g, 0.960 mol, 1.26 equiv.) en tolueno (116 ml ) durante 1/2 hora mientras que se mantiene a 40-43° y se enjuaga con tolueno (50 ml) . La mezcla se calienta entonces a 50° y se agita durante 1 hora. La mezcla se recolecta a 10°, las fases se separan, y la fase acuosa se lava con tolueno (250 ml) . Las fases orgánicas combinadas se tratan con agua helada (500 ml) , hexanos (350 ml ) y las fases se separan. La fase acuosa se lava entonces con tolueno (200 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para proporcionar bromometíltio-4-clorobenceno sin purificar (268.01 g), NMR 7.43, 7.34, 4.79 d; CMR 134.37, 132.05, 131.78, 129.46, 37.32 d; HRMS (EI+) calculado para C7H6BrCLS = 235.9063, encontrado = 235.9063. A una solución de 4-fenilfenol (129.91 g, 0.763 mol, 1.00 equiv.) en DMF (400 mí) a -10° se agrega una solución de t-butóxido de potasio en THF (20 % en peso, 429.40 g , 0.765 mol, 1.00 equiv.) seguida por THF (50 ml), mientras que se mantiene a menos de 5o. La mezcla se concentra a 557 g netos en peso y se agrega DMF (33 ml ) seguido por el bromometiltio-4-clorobenceno sin purificar preparado anteriormente con una exoterma libre de 22° a 70°.

El bromometiltio-4-clorobenceno sin purificar se enjuaga con DMF (50 ml) y la suspensión resultante se agita a 80° durante 1/2 hora. La mezcla se enfria a 22° y se agregan hexanos (400 ml) seguidos por agua (500 ml) . El precipitado se recolecta por filtración al vacío y se lava con agua (1500 ml) y metanol (300 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para proporcionar un sólido (251.25 g). El sólido se disuelve en cloruro de metileno (11) y se seca sobre sulfato de magnesio y se lava con cloruro de metileno (200 ml) . Se realiza entonces una concentración a volumen constante (1300-1800 ml ) mientras que se agrega un total de 1.35 1 de metanol y terminando en 1344 g netos en peso. El precipitado resultante se recolecta a 20-25° por filtración al vacío, se lava con metanol (1 1) y se seca a 65° bajo presión reducida para proporcionar l compuesto del título, *. p. f. = 99-101°; TLC ( Rf = 0.64, acetato de etilo/hexanos, 1/9); HPLC (rt) = 9.67 minutos; NMR (CDC13) 7.55-6.99 y 5.44 d; CMR (CDC13) 155.99, 140.52, 135.28, 133.48, 132.06, 129.18, 128.75, 128.24, 126.90, 126.80, 116.34, 73.15 d; MS (Cl, NH3) m/z (intensidad relativa) 346 (1.7), 344 (3.5), 328 (3.8), 326 (8.1), 201 (11), 200 (100).

EJEMPLO 6 l-Clorometoxi-4-fenilbenceno (IX) A una mezcla de ( 4 -fenil fenoxi ) (4-clorotiofenoxi)metano (VIII, EJEMPLO 5, 176.45 g, 539.9 mmoles) en cloruro de metileno (750 ml ) a 21° se agrega una solución de cloruro de sulfurilo (73.32 g, 543.2 mmoles, 1.01 equiv.) en cloruro de metileno (150 ml) mientras que se mantiene a <23° durante 8 minutos. La mezcla se agita a 20° durante 11 minutos luego se enfría 3°. Se agrega una mezcla de ciclohexeno (60.7 ml, 599 mmoles, 1.11 equiv.) en cloruro de metileno (100 ml) durante 10 minutos a 3-5°, luego se calienta 19° y se agita durante 10 minutos. La mezcla se concentra a 600 ml de volumen total y se agregan hexanos (500 ml) . La mezcla se concentra a 500 ml y se agregan hexanos (300 ml ) . La suspensión resultante se concentra a 500 ml y se agrega pentano (1.3 1) . La suspensión se enfría a -50° y el precipitado se recolecta por filtración al vacio y se lava con pentano a -30° (700 ml) y se seca para proporcionar un sólido (115.28 g) . Una porción (110.34 g) del sólido se disuelve en cloruro de metileno (200 ml). Se agrega hexano (1 1) y la mezcla se concentra a 949 g. Se agrega hexano (200 ml) y la mezcla, se concentra a 589 g. Se agrega hexano (500 ml) , la suspensión se enfría a -30°, el precipitado se recolecta por filtración al vacío, se lava con hexano (300 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del título, p. f. 67-70°; TLC Rf = 0.68 (acetato de etilo/hexanos, 8/92); HPLC rt = 6.45 minutos; NMR 7.80-7.13 y 5.89 d; CMR (CDC13) 155.03, 140.34, 136.49, 128.78, 128.35, 127.10, 126.88, 116.39 y 77.16 d; HRMS (EI+) calculado para C?3HuC10 = 218.0498, encontrado = 218.0493.

EJEMPLO 7 ( R) -{ 4 -fenil fenoxi ) metil-3- ( 2 -feniletil ) -3- [ ( 4-fenilfenoxi ) metoxi ] hexanoato (X) A una suspensión de sal de (-) norefedrina del ácido (R) -3-hidroxi-3- (2-feniletil) hexanoico (IV, EJEMPLO 4, 25.04 g, 64.62 mmoles) en agua (185 ml) y MTBE (185 ml ) a 20-25° se agrega ácido clorhídrico acuoso (37.5 % en peso, 7.51 g, 77.24 mmoles, 1.20 equi-v. ) / ajustando el pH de 8.04 a 1.30. Las fases ' ' ' • ' - ' se separan y la fase acuosa se lava con MTBE (185 ml). Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Al concentrado se agrega entonces tolueno (77 ml) , N,N-diisopropiletilamina (96 ml, 551 mmoles, 8.53 equiv.), y l-clorometoxi-4-fenilbenceno (IX, EJEMPLO 6, 71.88 g, 328.68 mmoles, 5.09 equiv.). La mezcla se calienta entonces a 110° y se agita a 110-117° durante 5 horas. La mezcla se enfría a 65° y se agrega metanol (800 ml) . La suspensión resultante se enfría a -30° y el producto se recolecta por filtración al vacío, se lava con metanol (200 ml ) y se seca para proporcionar el producto sin purificar. Se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos) seguida por la cristalización para proporcionar el compuesto del título, p. f. = 104.0-105.5°; TLC Rf = 0.50 (15% de acetato de etilo/hexanos); HPLC rt = 13.8 minutos; NMR (CDC13) 7.51-7.04, 5.78, 5.32, 2.75, 2.64-2.58, 2.03-1.97, 1.78-1.72, 1.41-1.28 y 0.86 d; CMR (CDCI3) 169.38, 157.14, 156.14, 142.04, 140.71, 140.41, 135.85, 134.56, 128.75, 128.68, 128.35, 128.29, 128.09, 126.97, 126.81, 126.73, 125.78, 116.13, 87.34, 85.20, 80.40, 41.19, 38.80, 38.61, 29.73, 16.74, 14.35 d; MS (Cl, NH3) m/z (intensidad relativa) 620 (1.7), 619 (7.8), 618 (19), 418 (13), 266 (100); [a]25D = -4 (C = 1.0, cloruro de metileno).

EJEMPLO 8 (R) -3- (2-fenilet il ) -3- [ ( 4 -fenilfenoxi ) - metoxi ] hexanol (XI) A una suspensión de (R) -( 4-fenilfenoxi ) metil-3- (2-feniletil) -3- [(4-fenilfenoxi) metoxi] exanoato sin purificar (X, EJEMPLO 7, 56.5 % en peso, 49.32 g, 46.38 mmoles) en tolueno (500 ml) se agrega una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1.52 M, 85 ml, 129.2 mmoles, 2.79 equiv.) mientras que se mantiene a -20°. La mezcla se calienta lentamente a 1° durante 2.5 horas, luego se agita 1/2 hora. Se agrega acetona (8.0 ml , 108.5 mmoles, 2.34 equiv.) y la mezcla se cánula en una solución de 18° de monohidrato de ácido cítrico (136 g, 647.2 mmoles, 14.0 equiv.) en agua (433 ml ) con exoterma controlada a 28°, enjuagando con tolueno (100 ml). La mezcla se agita a 20-25° durante 1.5 horas y los productos insolubles se eliminan mediante filtración al vacío, lavando con tolueno. Las fases se separan y el filtrado y la fase acuosa se lavan con tolueno (2 x 300 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, luego se lavan con hidróxido de sodio acuoso (0.5 M, 2 x 500 ml). Las fases orgánicas se concentran a 137 g netos en peso y se agrega metanol (250 ml ) . La suspensión resultante se concentra y se agrega metanol (250 ml) . La mezcla se concentra nuevamente y se agrega metanol (250 ml) . La suspensión se enfria a -60° y los productos insolubles se eliminan mediante filtración. El filtrado se concentra a 60 g netos en peso, se agrega hexano (500 ml ) , y la mezcla se concentra a 22 g neto en peso. Se agrega hexano (500 ml) y la mezcla se concentra nuevamente a 40 g netos en peso. Se agrega cloruro de metileno (25 ml) seguido por la adición lenta de hexano (500 ml) y pentano (250 ml) con enfriamiento a -55°. El producto se recolecta por filtración al vacío, se lava con pentano (200 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para proporcionar el producto deseado. Se obtiene una muestra analítica por cromatografía (acetato de etilo/hexano) seguida por cristalización (cloruro de metileno/hexano) para proporcionar el compuesto del titulo, p. f. = 49-53°; TLC Rf = 0.14 (15% de acetato de etilo/hexano); HPLC rt = 9.18 minutos; NMR (CDC13) 7.56-7.07, 5.36, 3.76-3.74, 2.63-2.58, 1.94-1.88, 1.70-1.65, 1.38-1.30, 0.93 d; CMR (CDC13) 157.05, 142.25, 140.73, 134.68, 128.70, 128.42, 128.29, 128.21, 126.76, 125.85, 116.07, 87.05, 81.85, 58.89, 38.77, 38.60, 38.23, 29.90, 17.04, 14.62 d; MS (Cl, NH3) m/z (intensidad relativa) 423 (2.3), 422 (9.9), 252 (100); [a] 25D = 6(C = 1.0, cloruro de metileno).

EJEMPLO 9 (R) -3- ( 2-feniletil ) -3- [ (4-fenilfenoxi ) - metoxi ] hexanol (XII) A una mezcla de (R) -3- (2-feniletil ) -3- [( 4-fenilfenoxi) metoxi] hexanol sin purificar (XI, EJEMPLO 8, 91.1 % en peso, 15.40 g, 34.68 mmoles) en cloruro de metileno (47 ml) a 0° se agrega una solución de bromuro de potasio (0.4057 g, 3.409 mmoles, 0.098 equiv.) y bicarbonato de sodio (1.557 g, 18.53 mmoles, 0.53 equiv.) en agua (20.5 ml ) seguido por 4-hidroxi-2,2, 6, 6-tetrametilpiperidiniloxi, radical libre (0.3060 g, 1.776 mmoles, 0.051 equiv.). El hipoclorito de sodio acuoso (13.4 % en peso/vol, 26.6 ml, 47.88 mmoles, 1.38 equiv.) se agrega entonces mediante una jeringa de bomba durante 1 hora mientras que se mantiene a 1-5°. Una solución de pentahidrato de tiosulfato de sodio (0.5182 g, 2.088 mmoles, 0.0602 equiv.) en agua (14 ml ) se agrega entonces. Las fases se separan a 0° y la fase acuosa se separa con 2 x 50 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se filtran inmediatamente a través de magnesol (50.25 g) y se enjuagan a través de, cloruro de metileno (400 ml) . Los extractos se concentran a un aceite (30 g) y se agrega hexano (500 ml ) . La mezcla se concentra a 250 g netos en peso y se agrega hexano (100 ml) . La mezcla se concentra a 186 g netos en peso y se agrega pentano (300 ml ) . La suspensión resultante se enfría a -50° y se recolecta el producto deseado por filtración al vacio, se lava con pentano a -50° (100 ml) y se seca para proporcionar un sólido, analíticamente puro para proporcionar el compuesto del título, p. f. = 47.0-48.5°; TLC Rf = 0.41 (acetato de etilo/hexano, 10/90); HPLC rt = 10.95 minutos; NMR (CDC13) 9.79, 7.53, 7.40, 7.26, 7.20-7.08, 5.40, 2.67, 2.65-2.56, 1.99, 1.76, 1.38, 0.93 d; CMR (CDC13) 201.83, 156.90, 141.69, 140.68, 134.82, 128.72, 128.47, 128.29, 128.24, 126.77, 125.99, 116.03, 87.19, 80.36, 50.14, 39.21, 39.14, 29.74, 16.86, 14.45 d; MS (Cl, NH3) m/z (intensidad relativa) 420 (3.5), 220 (100); [a]25D = 14 (C = 1.0, cloruro de metileno) .

EJEMPLO 10 (3S), (7R) 4 -Carbometoxi-3- ( 3-nitrofenil ) -7- ( 2-feniletil) -7- [ ( 4-fenilfenoxi ) - metoxi] decan-5-ol (mezcla de diaestereoisómeros ente C-4 y C-5) (XVI) A una mezcla de 3- ( 3-nit.j:ofenil ) pentanoato de (S) -metilo también conocido como metiléster del ácido (S) -3- (3-Nitrofenil)pentanoico (XIII, PREPARACIÓN 6, 3.78 g, 15.932 mmoles) en THF (55 ml) a -80°, se agrega una solución de hexamet ildisilazida de sodio en THF (0.935 M, 17.5 ml, 16.36 mmoles, 1.027 equiv.) durante 7 minutos mientras que se mantiene entre -80 y -85°. La mezcla resultante se calienta entonces a -74° y se agita entre -74 y -76° durante 18 minutos.

La mezcla se enfría a -90° y se agrega una solución de (R)-3-(2-feniletil)-3-[ (4-fenilfenoxi) metoxi] -hexanol (XII, EJEMPLO 9, 6.50 g, 16.147 mmoles, 1.013 equiv.) en THF durante 10 minutos mientras que se mantiene entre -85 y 90°, y se enjuaga con THF (20 ml) . La mezcla se calienta entonces a -71° y se agrega una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (90 ml), seguida por agua (90 ml) y MTBE (90 ml) y la mezcla se calienta a 20-25°. Las fases se separan y la fase acuosa se lava con MTBE (90 ml). Los extractos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a un aceite. Se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título, TLC Rf = 0.16, 0.24 (acetato de etilo/hexanos, /90); HPLC rt = 12.52, 12.68, 12.97 minutos; MS (electroespray, acetato de sodio) m/z (intensidad Í--relativa) 662.5 (10?f.

EJEMPLO 11 (3S), (7R) 4 -Carbometoxi-3- ( 3 -nitrofenil ) -7- (2-feniletil) -7- [ (4-fenilfenoxi) etoxi] - decan-5-ona (mezcla de diaestereoisómeros en C-4) Una solución de (3S), (7R) -carbometoxi-3- ( 3-nitrofenil) -7- (2-feniletil) -7- [ (4-fenilfenoxi) -metoxi]decan-5-ol (XIV, EJEMPLO 10, 11.12 g, 79.0 % en peso, 13.73 mmoles) en cloruro de metileno (530 ml) se agrega a una mezcla molida de clorocromato de piridinio (16.099 g, 74.685 mmoles, 5.44 eq) , acetato de sodio (6.984 g, 85.14 mmoles, 6.20 eq) y florisil (5.181 g) mientras que se mantiene a menos de 11°. La mezcla se calienta a 21° y se agita a 20-25° durante 20 horas. La suspensión resultante se filtra a través de magnesol (47.7 g) y se enjuaga con cloruro de metileno (375 ml ) . El filtrado se concentra a un aceite. Se obtiene una muestra analítica del compuesto del título mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos): TLC Rf = 0.34 (acetato de etilo/hexanos, 10/90); HPLC rt = 13.02, 13.23 minutos; NMR (CDC13) 8.05-8.01, 7.60-7.00, 5.37, 5.21, 4.03, 3.94, 3.75, 3.58-3.43, 3.39, 2.96, 2.78-1.37, 1.20, 0.91, 0.71-0.61 d; CMR (CDC13) 200.89, 200.60, 168.29, 167.81, 157.10, 157.05, 148.38, 148.30, 143.58, 143.32, 141.99, 141.93, 140.73, 140.69, 135.29, 135.01, 134.78, 129.38, 129.23, 128.75, 128.45, 128.36, 128.23, 126.77, 125.91, 125.80, 122.96, 122.80, 122.04, 122.00, 116.16, 87.14, 86.92, 80.93, 80.44, 66.34, 65.92, 52.79, 52.35, 49.02, 48.62, 46.28, 46.20, 38.70, 38.51, 38.43, 37.99, 30.10, 29.52, 26.92, 26.71, 16.64, 16.39, 14.39, 14.16, 11.81, 11.58; MS (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 656 (2.8), 655 (6.1), 136 (100) .

EJEMPLO 12 (3S),(7R) 4 -carbometoxi-7-hidroxi-3- ( 3- nitrofenil) -7- ( 2-feniletil ) -decan-5-ona (mezcla de diaestereoisómeros en C-4) (XVI) A una mezcla de (3S),(7R) 4-carbometoxi-3- ( 3-nitrofenil) -7- (2-feniletil) -7- [ (4 -fenil fenoxi) -metoxi]decan-5-ona (XV, EJEMPLO 11, 9.14 g, 83.7 % en peso, 11.995 mmoles) en THF (20 ml) a 23° se agrega una solución de ácido sulfúrico en metanol (0.524 M, 20 ml , 10.48 mmoles, 0.87 eq) . La mezcla se deja reposar a 23° durante 22 horas, luego se agrega una solución de bicarbonato de sodio (3.52 g, 41.90 mmoles, 3.49 eq) en agua (50 ml ) , seguida por MTBE (50 ml) . Las fases se separan y la fase acuosa se lava con MTBE (30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con hidróxido de sodio acuoso (0.5 M, 2 x 50 ml) a 5°, luego con agua (2 x 10 ml), luego dos veces con una mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml ) y agua (35 ml ) . Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a un aceite. Se obtiene una muestra analítica de los compuestos del título mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos) : TLC Rf 0.39 (acetato de etilo/hexanos, 25/75); HPLC rt = 8.15, 8.50 minutos; NMR (CDC13) 8.15-7.85, 7.48-7.01, 3.99, 3.92, 3.78, 3.50-3.39, 3.38, 3.32-1.21, 0.82 y 0.74-0.67 6; CMR (CDC13) 205.20, 204.99, 168.00, 167.46, 148.38, 143.10, 142.04, 141.97. 135.23, 134.99, 129.47, 129.33, 128.46, 128.41, 128.28, 128.18, 125.85, 122.82, 122.58, 122.17, 73.83, 73.49, 66.63, 66.36, 52.92, 52.50, 50.79, 50.60, 46.25, 46.17, 41.57, 41.01, 40.83, 30.03, 29.60, 26.95, 17.05, 16.90, 14.55, 14.43, 11.74 y 11.47 d.

EJEMPLO 13 [3a(R) , 6(R) ] 5, 6-dihidro-4-hidroxi-3- [ 1- ( 3- nitrofenil) propil] -6- [1- (2 -fenil) etil] -6- propil-2H-piran-2-ona (XVII) Se agrega una solución a 4 ° de hidróxido de sodio acuoso (1 M, 11.4 ml, 11.4 mmoles, 1.89 equiv.) en metanol (35 ml ) a (3S), (7R) 4 -carbometoxi-7-hidroxi-3- (3-nitrofenil) -7- (2-feniletil) -decan-5-ona sin purificar (mezcla de diaestereoisómeros en C-4) (XVI, EJEMPLO 12, 73.3 % en peso, 3.740 g, 6.018 mmoles) y se enjuaga con metanol (45 ml ) , mientras que se mantiene a <5°. La mezcla se agita vigorosamente para disolver la mayoría del aceite sin purificar, luego se agita moderadamente a 0-5° durante 67 horas. La mezcla se enfría a -5° y se agregan hexanos (90 ml ) . Las fases se separan a <5° y la fase orgánica se lava a <5° con una mezcla de metanol (50 ml) y agua (7 ml) . El pH de la fase acuosa combinada se ajusta de 12.55 a 6.24 en <5° con ácido acético (1.52 g, 25.31 mmoles, 4.21 equiv.) . La fase acuosa se concentra, se extrae con cloruro de metileno (2 x 40 ml ) , se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra para proporcionar un producto sin purificar. A una muestra del producto sin purificar (0.401 g) se agrega éter (1.0 ml ) . La suspensión resultante se enfría a -30° y el precipitado se recolecta por filtración al vacío, se lava con éter frío y se seca en una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título, TLC Rf = 0.49 (acetato de etilo/hexanos, 1/1); HPLC rt = 6.93 minutos; NMR (CDC13/CD30D, 1/1) 8.08, 7.80, 7.56, 7.22, 7.07-6.88, 3.98, 3.33-3.30, 2.50-2.37, 1.92-1.70, 1.58-1.50, 1.22-1.14, 0.76 y 0.72 d; CMR (CDC13/CD30D, 1/1) 169.05, 166.66, 148.66, 147.79, 141.99, 135.30, ' 129.21, 129.02, 128.70, 126.55, 123.51, 121.23, 105.13, 81.39, 42.58, 40.39, 40.09, 36.76, 30.38, 24.95, 17.44, 14.54 y 13.04 d.

EJEMPLO 14 [3a(R) , 6 (R) ] 3- [1- ( 3-Aminofenil ) propil] -5, 6- dihidro-4 -hidroxi- 6- [1- (2- fenil) etil] -6- propil-2H-pí ran-2-ona (XVIII) A una solución de [ 3a (R) , 6 (R) ] 5, 6-dihidro-4-hidroxi-3- [1- (3-nitrofenil) propil] -6- [1- (2-fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona (XVII, EJEMPLO 13, 0.6993 g, 1.651 mmoles) en THF (50 ml) se agrega paladio sobre carbono (5%, 50% de humedad en agua, 0.2574 g, 0.06048 mmoles, 0.0366 equiv.) y la mezcla se hidrogena a 50 psi en un agitador Parr durante 21 horas. Se agrega celite (2.07 g) y el catalizador se elimina mediante filtración al vacío y se enjuaga con THF. El filtrado se concentra para proporcionar el compuesto del título, TLC Rf = 0.45 (acetato de etilo/hexanos, 1/1); HPLC rt = 5.18 minutos.

EJEMPLO 15 [R- (R*,R*) ] -N- [3-[l- [5, 6-dihidro-4-hidroxi- 2-0x0-6- (2-feniletil) -6-propil-2H-piran-3- il] propil ] fenil] -5- ( trifluorometil ) -2- piridinsulfonamida (XIX) A una mezcla de [ 3a ( R) , 6R] 3- [ 1- ( 3-aminofenil ) propil] -5, 6-dihidro-4-hidroxi-6- fl- (2-fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona (XVIII, EJEMPLO 14, 0.555 g, 1.378 mmoles sin purificar con base en los compuestos del título XIX), en cloruro de metileno (3.10 ml), DMSO (0.100 ml, 1.409 mmoles, 1.02 equiv.) y piridina (0.56 ml, 6.92 mmoles, 5.02 equiv.) se agrega la mezcla sin purificar de 5- (trifluorometil ) -2-piridinsulfonilo en cloruro de metileno preparado en lo anterior (5-23 ml, ~2.3 mmoles con base en tiol, ~1.7 equiv.) de -25 a -30° durante 2 horas, titulando con la mezcla de cloruro de 5- (trifluorometil) -2-piridinsulfonilo a un punto final de HPLC de 1.4% en área de [ 3a (R) , 6R] 3- [ 1- ( 3-aminofenil ) ] -5 , 6-dihidro-4 -hidroxi-6- [1- (2-fenil ) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona residual (XVIII, EJEMPLO 14). Se agrega ácido clorhídrico acuoso (1 M, 6.2 ml, 6.2 mmoles, 4.50 equiv.) y acetato de etilo (5.2 ml ) y las fases se separan. La fase acuosa se lava con cloruro de metileno (10 ml ) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Este concentrado se carga en una columna de gel de sílice (9.76 g de gel de sílice) se envasa con acetato de etilo/hexanos (10/90) y el producto se eluye con las siguientes mezclas de acetato de etilo en hexanos (50 ml 10%, 100 ml 20%, 100 ml 30%, y 50 ml 40%) . El eluyente se combina y se concentra a un aceite con una caña de acetato de etilo. El acetato de etilo se agrega (5.2 ml) y el producto se precipita mediante la adición lenta de heptano (15 ml). La suspensión resultante se enfría a -30° y el precipitado se recolecta por filtración al vacío, se lava con una mezcla a -30° de acetato de etilo (1 ml) y heptano (4 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título, p. f. = 86.89°; TLC Rf = 0.66 (acetato de etilo/hexano, 50/50); NMR (CD3OD) 8.94, 8.19, 8.02, 7.25-6.97, 3.93, 2.68-2.52, 2.15-2.09, 1.96-1.64, 1.33, 0.88 y 0.83 d; CMR (CD30D) 169.9, 167.0, 161.6, 148.1, 147.6, 142.8, 137.7, 137.0, 130.1, 129.5, 129.3, 127.0, 126.1, 124.2, 122.6, 120.3, 106.2, 81.9, 43.6, 40.5, 40.5, 37.4, 30.9, 25.8, 17.9, 14.7 y 13.3 d; MS (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 621 (1.7), 620 (5.4), 604 (1.1), 603 (3.4), 411 (12), 394 (12), 148 (100); IR (calentamiento) 1596, 1413, 1359, 1326, 1177, 1149, 1074 y 720 cm"1 (la misma forma en estado sólido como referencia) .

EJEMPLO 16 [3a(R) , 6 (R) ] 5, 6-Dihidro-4 -hidroxi-3- [ (Z) -1- (3-nitrofenil)propenil] -6- [1- (2- fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XXV, componente principal) y [ 3a (R) , 6R] 5 , 6- dihiro-4-hidroxi-3-[(E)-l-(3-nitrofenil) - propenil] -6- [1- (2-fenil) etil] -6-propil-2H- piran-2-ona (XXV, componente menor) La (6R) -5, 6-dihidro-4-hidroxi-6- [1- (2- fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona (VI, EJEMPLO 4, 50.0 187 mmoles ) se combina con m-nitropropiofenona (33.5 g, 187.2 mmoles) y 375 ml de THF. Se agrega piridina (31.0 mL, 374 mmoles), y la mezcla resultante se agita y se enfría por de bajo de -5°. Se prepara una solución al agregar tetracloruro de titanio (31. ml, 280 mmoles) a 80 ml de tolueno, y esta solución se agrega a la mezcla de una manera controlada para mantener la temperatura de reacción por debajo de 10°. Se utiliza tolueno (15 ml ) para enjuagar toda la solución de tetracloruro de titanio y al terminar esta adición, la mezcla de reacción se calienta entre 35 y 45° y se mantiene en ese intervalo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfría 0° y se agrega agua (200 ml ) en una .porción simple. Esta mezcla se agita hasta que t Vod*os los sólidos se disuelven. La mezcla se calienta a al menos 15° y luego se transfiere a un embudo separador utilizando agua (250 ml ) y acetato de etilo (500 ml) para diluir la mezcla. La capa acuosa se separa, se elimina, se extrae con acetato de etilo (150 ml) y se desecha. La capa orgánica principal se lava secuencialmente con ácido clorhídrico (1 N, 2 150 ml ) , agua (150 ml) y bicarbonato de sodio saturado (150 ml ) . Cada lavado se extrae con el extracto de acetato de etilo (150 ml) antes de desecharlo. En este punto, la capa orgánica principal y el extracto se combinan y se concentran bajo presión reducida para proporcionar un concentrado. El concentrado se disuelve entonces en cloruro de metileno (350 ml) . Esta solución se extrae con un total de 500 ml de hidróxido de sodio 1 N (4 50 ml, luego 3 * 100 ml) . Los extractos acuosos combinados se lavan con un total de 500 ml de cloruro de metileno (4 50 ml, luego 3 100 ml ) y luego se tratan con ácido clorhídrico (3 N, 150 ml ) . La mezcla acidificada se extrae con cloruro de metileno (400 ml, luego 6 x 100 ml ) y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (200 ml ) y luego con solución salina (200 ml) . Después del secado adicional con sulfato de sodio anhidro, la ,* mezcla se filtra a través de una almohadilla de magnesol y luego se concentra bajo presión reducida para proporcionar la mezcla de los compuestos del título, TLC Rf = 0.18 para (Z) -isómero, 0.28 para (E)- isómero (acetato de etilo/hexano, 1/1); CMR (CDC13) 166.93, 166.53, 148.27, 142.53, 142.39, 140.96, 132.23, 132.12, 131.82, 131.74, 129.87, 129.12, 128.55, 128.14, 126.16, 121.67, 120.56, 101.09, 81.77, 39.78, 35.23, 29.73, 16.91, 15.75, 15.69 y 14.23 d; MS (CI+NH3) m/z (intensidad relativa) 439 (100), 422 (18), 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9) .

EJEMPLO 17 [3a(R) , 6(R) ] 5, 6-dihidro-4 -hidroxi-3- [1- (3- nitrofenil)propil]-6-[l-(2-fenil)etil]-6- propil-2H-piran-2-ona (XXII) La [3a(R) , 6 (R) ] 5, 6-Dihidro-4 -hidroxi -3- [ (Z) -1- ( 3 -nitrofenil) propeni 1] -6- [1- (2 -fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona (XXV, EJEMPLO 16, 4.24 g, 10 mmoles) y el [ ( 1 , 5-ciclooctadien) rodio ( I ) -1 , 2-bis- (2R, 5R) -dimeti1-fosfolano) enceno] tetrafluoruroborato (6.0 mg, 0.01 mmoles) se combinan en una atmósfera inerte y se disuelven en 20 ml de metanol desoxigenado. La atmósfera se reemplaza con hidrógeno a una presión de 80 psig o más y la reacción se calienta a 55° y sea agita durante 24 horas. Al término de este periodo, la reacción se enfría a 20-25° y el hidrógeno se reemplaza con una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de una mezcla de metanol/agua (3/1) para proporcionar el compuesto del título, TLC Rf = 0.49 (acetato de etilo/hexanos, 1/1); HPLC rt = 6.93 minutos; NMR (CDC13/CD30D, 1/1) 8.08, 7.80, 7.56, 7.22, 7.07-6.88, 3.98, 3.33-3.30, 2.50-2.37, 1.92-1.70, 1.58-1.50, 1.22-1.14, 0.76 y 0.72 d; CMR (CDCI3/CD3OD, 1/1) 169.05, 166.66, 148.66, 147.79, 141.99, 135.30, 129.21, 129.02, 128.70, 126.55, 123.51, 121.23, 105.13, 81.39, 42.58, 40.39, 40.09, 36,76, 30.38, 24.95, 17.44, 14.54 y 13.04 d.

EJEMPLO 18 (6R) -5, 6-dihidro-4 -hidroxi-6- [1- (2-fenil) - etíl] -6-propil-2H-piran-2-ona (CVI) La sal ( IR, 2S ) -norefedrina del ácido (R)-3-hidroxi-3- (2-feniletil) hexanoico (CIV, 180 g; 486 mmoles) se convierte al ácido ( R) -3-hidroxi-3- (2-feniletil ) hexanoico al suspender la sal en cloruro de metileno (1100 ml) y agregar ácido clorhídrico (2 M, 720 ml) . El ácido libre se extrae en el cloruro de metileno y la mezcla se seca azeotrópicamente mediante destilación atmosférica con una adición en incrementos de cloruro de metileno (700 ml total) . La mezcla de ácido libre (350 ml ) se agrega a una suspensión de carbonilo-dii idazol (90.5 g, 558 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml) y piridina (210 ml) a desde -10 hasta 0°. La mezcla se calienta a 0° y se agita durante una hora.

Una suspensión de sal de magnesio del monoetiléster de malonato se prepara al agregar una suspensión de acetona de monoetiléster de malonato de potasio (144 g, 846 mmoles en 350 ml de acetona) a una suspensión de cloruro de magnesio (72 g, 756 mmoles) que ha sido preparada por la adición lenta de acetona (250 ml ) a una suspensión de cloruro de magnesio en cloruro de metileno (100 ml) . La preparación de la sal de malonato se termina mediante destilación atmosférica a un volumen de 350 ml . La mezcla de ( R) -3-Hidroxi-3- ( 2-feniletil ) -hexanoil imidazol, a partir de la activación de carbonilo-diimidazol , se agrega a la suspensión de malonato de etilo-magnesio a 10-20°. La mezcla se calienta a 20-25° y se agita durante aproximadamente 16 horas. La reacción se detiene con la adición de ácido clorhídrico (5 N, 850 ml). Se agrega cloruro de metileno (125 ml) y las fases se separan. El producto que contiene la capa orgánica se lava con ácido clorhídrico (ÍN, 400 ml) y luego con solución de bicarbonato de sodio saturado (500 ml) . La fase orgánica se concentra bajo vacío a aproximadamente 200 ml, se agrega metanol (700 ml ) , y la concentración al vacío continúa a un volumen final de 150 ml . A la solución metanólica del 5-hidroxi-3- oxo-5- (2-feniletil) -octanoato de (R)-etilo se agrega una solución metanólica de hidróxido de potasio (59.5 g de 85%; 902 mmoles disueltos en 200 ml de metanol) a 15-20°. La mezcla se agita durante 16 horas a 20°. Se agrega agua (350 ml) y el producto que contiene la capa acuosa se lava dos veces con t-butiléter de metilo (350 ml, cada lavado). La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico (6 M, 220 ml) y el producto se extrae con tolueno (550 ml) . La mezcla de tolueno se lava con agua (150 ml) y se concentra bajo presión reducida a 200 ml . El producto se cristaliza mediante la adición de octano ramificado (aproximadamente 400 ml en dos porciones permitiendo que ocurra la cristalización entre las adiciones). Al enfriarse, el producto se aisla mediante filtración al vacío, se lava con octano ramificado, y se seca a 20-25° para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 195, 6-dihidro- -hidroxi-6- [1- (2- (4- sustituido) fenil) etil] -6-isopropil-2H- piran-2-onas (CVI) Siguiendo el procedimiento general de los EJEMPLOS 1 a 4 y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con 4-hidroxi-, 4-amino-, 4 -monoalquilamino o 4 -dialquilamino-fenil-2-met il-3-pentanona (Cl), se obtiene el compuesto del titulo.

EJEMPLO 20 (6S) -5, 6-dihidro-4 -hidroxi-6- [1- (2- fenil)etil]-6-fenil-2H-piran-2-onas (CVI) Siguiendo el procedimiento general de los EJEMPLOS 1 a 4 y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con 1 , 3-difenil-1-propanona (Cl), se obtiene el compuesto del titulo.

EJEMPLO 21 t-Butil-3-hidroxi-3- ( 2-feniletil ) hexanoato (II) Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no críticas, pero utilizando acetato de t-butilo en lugar de acetato de etilo, se obtiene el compuesto del título. Se prefiere utilizar el acetato de t-butilo.

DIAGRAMA A DIAGRAMA B (IX) DIAGRAMA C DIAGRAMA C - continuación DIAGRAMAD DIAGRAMA D - continuación (xrx) DIAGRAMA E NO, DIAGRAMA F OCVID DIAGRAMA G HO O OJ7 (CU) O — WT

Claims (26)

1. RE IVINDICAC IONES 1 . Acido (R) -3-Hidroxi-3- (2-f eni l eti l ) hexanoico ( IV) y sus sales farmacéuticamente aceptables
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de hidróxido, amoniaco, trometamina (THAM) , 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanodiol, (IR, 2S) -norefedrina, ( 1S , 2R) -norefedrina, (R)-2-amino-2-feniletanol, (S) -2-amino-2-feniletanol , (R)-1-feniletilamina y (S) -1-feniletilamina .
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal (IR, 2S) -norefedrina del ácido (R) -3-hidroxi-3- ( 2-feniletil) hexanoico.
4. 4. (6R) -5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6- [1- (2-fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona.
5. 5. [3a(R),6(R)]5, 6-Dihidro-4 -hidroxi-3- [1-(3-nitrofenil) propil] -6- [1- (2-fenil) etil] -6-propil-2H-piran-2-ona (XVII) .
6. 3- (3-nitrofenil)pentanoato de (S)-metilo .
7. 7. [3a(R),6(R)]5, 6-Dihidro-4 -hidroxi -3-[ (Z) -1- (3 -nitrofenil) propenil] -6-[l-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona.
8. 8. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI)

   caracterizado porque Ri es: alquilo de C_.-C6, ciciohexilo, fenilo, -CH2-CH2-fR?_? donde R?-? es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, -NH-CO-CH3, -N(-CO-CH3)2;

   donde R2 es: alquilo de C?-C6, ciciohexilo, fenilo, -CH2-CH2-fR2-? donde R2-? es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, -NH-CO-CH3, -N(-CO-CH3)2; el cual comprende: (1) poner en contacto una sal de la fórmula (CIV)

   con un ácido para producir un ácido libre, (2) extraer el ácido libre de la mezcla de reacción, (3) poner en contacto el ácido libre con un agente activante, (4) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente, (5) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (4) con un ácido, (6) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (5) con una base en presencia de un alcohol de C_.-C4, THF o DMF.
9. 9. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI)

   caracterizado porque Ri es: ;• alquilo de C_.-Cß, ciciohexilo, fenilo, -CH2-CH2-fR?_? donde R?-? es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, -NH-CO-CH3, -N(-CO-CH3)2; donde R2 es: alquilo de C?-C6, ciciohexilo, fenilo, -CH2-CH2-fR2-? donde R2_? es -OH (y sus formas protegidas), -NH2 (y sus formas protegidas), -H, -NH-C0-CH3, -N(-C0-CH3)2; el cual comprende: (1) poner en contacto el anión de la fórmula (CIV)

   o la forma de ácido libre de la misma con un agente activante, (2) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente, (3) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (4) con un ácido, (4) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (5) con una base en presencia de un alcohol de C?-C4, THF o DMF.
10. 10. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el ácido de la etapa (1) es un ácido inorgánico o ácido orgánico.
11. 11. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido cítrico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético , sulfato ácido de sodio, sulfato ácido de potasio.
12. 12. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la extracción del ácido libre se realiza con un solvente orgánico no polar.
13. 13. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el solvente orgánico no polar se selecciona del grupo que consiste de cloruro de metileno, tolueno, benceno, acetato de metilo, acetato de etilo, metil ter-butiléter , etiléter y hexano.
14. 14. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque el agente activante es carbonil-diimidazol .
15. 15. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque el proceso de la etapa (3) se realiza en presencia de una base.
16. 16. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, dimet ilanilina, dietilanilina, 2 , 6-lutidina, trietilamina, tributilamina y colidina.
17. 17. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque el monoéster de malonato se selecciona del grupo que consiste de KO-CO-CH2-CO-0-Rß donde Re es alquilo o fenilo de C_.-C4.
18. 18. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el monoéster de malonato es el éster de Ci o C2.
19. 19. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque el metal divalente se selecciona del grupo que consiste de Mg+2, Ca+2 y Zn+2.
20. 20. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el metal divalente es Mg+2.
21. 21. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque el ácido de la etapa (5) se selecciona del grupo que consiste de ácido inorgánico o ácido orgánico.
22. 22. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido cítrico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, sulfato ácido de sodio, sulfato ácido de potasio.
23. 23. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque la base en la etapa (6) se selecciona del grupo que consiste de bases orgánicas y bases inorgánicas.
24. 24. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de hidróxido, alcóxido de C_.-C y carbonato.
25. 25. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque el monoéster de malonato en exceso se elimina mediante extracción antes de la etapa (6) .
26. 26. Un proceso para la producción de la hidroxilactona de la fórmula (CVI) de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el monoéster de malonato se elimina mediante extracción con una base seleccionada del grupo que consiste de hidróxido, bases de amina terciaria, carbonato y bicarbonato .