MXPA00001255A - Analogos de acido antranilico - Google Patents
Analogos de acido antranilicoInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) en donde:R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 10átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 10átomos de carbono, sulfo sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10átomos de carbon, haloalquilsulfonilo de 1 a 10átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10átomos de carbono y arilo de 6 a 12átomos de carbono;con la condición de que (I) R1, R2 y R3 no puedan todos simultáneamente ser hidrógeno y (2) cuando R1 y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser meta-CF3;R4 , R5 y R6 son, independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi de 1 a 10átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10átomos de carbono, amino-alquilamino de 1 a 10átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 10átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10átomos de carbono, alquilo de 1 a 10átomos de carbonoy arilo de 6 a 12átomos de carbono;R 7 es hidrógeno, catión metálico, acetilamido, alcoxiacetoilo o una porción relacionada que libera el carboxilato in vivo;y x, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13átomos de carbono, isoxazol, tiazol, isotiazol, furano, tiofeno, 2H-pirrol, pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-oxadiazol o 1, 2, 3-triazol unidos al esqueleto de carbono;o sales farmacéuticamente aceptables de los mismosútiles en el tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso a través de la modulación del canal de potasio y canal de cloruro.
Description
ANÁLOGOS DE ACIDO ANTRANILICO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona a una serie novedosa de amidas derivadas de ácido antranílico (I) que tienen actividad farmacológica, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso en el tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, vía la modulación de canal de potasio y de canal de cloruro. Tales trastornos incluyen, pero no están limitados a: incontinencia urinaria, asma, labor prematura, síndrome de intestino irritable, * insuficiencia cardíaca congestiva, angina y enfermedad vascular cerebral . La modulación de los canales de potasio permanece en la vanguardia de los procedimientos actuales para controlar el potencial de membrana celular de descanso y afectar la excitabilidad celular. Existe una amplia variedad de canales de potasio discretos y estos han sido totalmente clasificados de acuerdo a la estructura, función, propiedades farmacológicas, y mecanismos de acoplamiento en varios estudios recientes [Rudy, B.
REF.: 32605 Neuroscience 1988, 25, 129-149; Atwal, K., Medicinal Research Reviews 1992, 12, 569-591; Gopalakrishnan, M. et al., Drug Development Research 1993, 28, 95-127; Primeau, J. et al., Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 391-406; Edwards, G. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1996, 5 (11), 1453-1464]. El potencial terapéutico para los moduladores de canal de potasio en trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos del sistema nervioso central, asma bronquial, y vejiga irritable está siendo ampliamente explorado . Los intereses de investigación en la modulación de canales de cloruro están creciendo a un ritmo acelerado [Strange, K. et al., Kidney International 1995, 48, 994-1003; Franciolini, F. et al., Biochimica et Biphysica Acta 1990, 247] . Varios estados de enfermedad potencialmente capaces de la modulación de canal de cloruro incluyen asma bronquial, arritmias cardíacas, fibrosis cística, y enfermedad del riñon. Harita et al., describe un proceso para la fabricación de una clase de derivados de ácido carboxílico amida aromáticos meta-sustituidos en la Solicitud de Patente Japonesa No. 49-102692, y también para la formación de un método para la fabricación de derivados de ácido cinámico aromáticos en la Solicitud de Patente Japonesa No. 49-42465. Varias patentes y solicitudes de patente se enfocan particularmente en las reivindicaciones que poseen agentes de actividad anti-alérgica/anti-asmática/anti-histamínica : Sato et al., reportan un grupo de derivados de ácido antranílico (subrayar Tranilast® como un agente antialérgico) en la Solicitud de Patente Japonesa No. 57-179976; relacionados a estos antranilatos es una reivindicación por Aoyanagí et al., en la Solicitud de Patente Japonesa No. 58-79436 que describe un método para fabricar derivados de ácido antranílico; también se relaciona la Patente Húngara HU 200 996 B que enfatiza la producción de varios análogos de Tranilast®; y Yukihiko, en la Patente Japonesa No. J6 0019-754-A, también ha indicado un método para la preparación de derivados de ácido antranílico donde la porción estirenilo se limita estrictamente a alcoxi, hidroxi o aciloxi. Además, la Patente Japonesa No. JO 2218-654-A por Tsumoro et al, la cual revela una clase de derivados de ácido amino-benzoico que son útiles como inhibidores de transcriptasa inversa. También por Tsumoro et al., Patente No. J6 0097-946-A describe una serie de derivados de carboxamida sustituidos que exhiben actividad como antagonistas de leucotrieno e inhibidores de fosfolipasa.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos representados por la fórmula:
(D en donde Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; con la condición: (1) que Ri, R2 y R3 puedan no todos simultáneamente ser hidrógeno, y (2) cuando Rx y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser meta-CF3; R4, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, catión metálico, acetilamido, alcoxiacetoilo o una porción relacionada que libera el carboxilato i n vi vo ; X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furano, tiofeno, 2H-pirrol, pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3-oxadiazol o 1 , 2 , 3-triazol unidos al esqueleto de carbono. En más aspectos preferidos de la invención se incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde: Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, perhaloalcoxi , amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, arilsul fonamido de 6 a 12 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono, arilcarboxamido de 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, ariloilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilo de 2 a 22 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhalosul fonilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilsul fonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilsulfonilo de 2 a 22 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, haloarilo, perhaloarilo,
(C ~t*S>v porción aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono: con la condición: .(¿"que Rx, R2 y R3 puedan no todos simultáneaiüSWl ser hidrógeno, y (2) cuando Ri y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser tpeta-CF3; R4 , R5 y Re son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi, perhaloalcoxi , amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, arilamino, aralquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamilo, alquilsul fonamido de 1 a 10 átomos de carbono, arilsulfonamido de 6 a 12 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono, arilcarboxamido de 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, ariloilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilo de 2 a 22 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhalosulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilsulfonilo de 2 a 22 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de cadena -*
ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo cíclico o bicíclico de 3 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono
(olefínico sencillo o múltiple), arilo, haloarilo, perhaloarilo, aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, un catión de metal alcalino, un catión de metal alcalinotérreo, acetilamido, alcoxiacetoilo, o porciones relacionadas que liberan el carboxilato i n vi vo ; y X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, o isotiazol, unidos al esqueleto de carbono. Todavía aspectos más preferidos de esta invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde : Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 son como definen posteriormente en la presente; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un catión metálico, una porción seleccionada de:
en donde : R9, Rio, Rn y R?2, son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo cíclico o bicíclico de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, o isotiazol, unidos al esqueleto de carbono. Un aspecto más preferido de esta invención incluye compuestos de la fórmula (I) en donde R7 puede ser hidrógeno, o un catión metálico como se describe previamente . Se entiende que la definición de los compuestos de la fórmula (I) cuando Ri, R2, R3, R4 , Rs, R6, R7, o el sistema de anillo formado por X, Y y Z contienen carbonos asimétricos, abarcan todos los estereoisómeros posibles y mezclas de los mismos que poseen actividad discutida posteriormente. En particular, esto abarca modificaciones racémicas y cualesquiera isómeros ópticos que poseen la actividad indicada. Pueden ser obtenidos isómeros ópticos en forma pura por técnicas de separación estándar o síntesis específica de enantiómero. Se entiende que esta invención abarca todas las formas cristalinas de compuestos de la fórmula (I) . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos derivados de tales ácidos orgánicos e inorgánicos como: ácidos láctico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. Donde Ri, R2, R3, R4 , Rs Re, o el sistema de anillo formado por X, Y y Z contiene un grupo carboxilo, sales de los compuestos en esta invención pueden ser formados con bases tales como metales alcalinos (Na, K, Li) o metales alcalinotérreos (Ca o Mg) . La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) . Se muestran los métodos de preparación en los Esquemas 1 a 4. Pueden ser preparados isoxazoles de la fórmula (I) (Esquema 1) por cicloadición de óxido de nitrilo de un compuesto de la fórmula (II) con un óxido de nitrilo apropiado (III) para dar un heterociclo (IV) . Como en lo anterior, la saponificación da un ácido carboxílico intermediario (V)
Esquema 1
donde Ri, R2 y R3 son equivalentes a Ri, R2 , y R3 mencionados anteriormente, y donde A puede ser opcionalmente seleccionado de los grupos Ri, R2, R3, R4 Rs , Re o R7. Pueden ser preparados oxazoles de la fórmula
(I) (Esquema 2) vía condensación del cloruro de benzoilo apropiado (VI) con isocianoacetato de metilo
(VII) para dar el heterociclo (VIII) . Como en lo anterior, la saponificación produce el ácido carboxílico intermediario (IV), Esquema 2
donde Ri, R2 y R3 son equivalentes a Ri, R2 , y R3 mencionados anteriormente. En un sentido más general, también pueden ser preparados los compuestos de la fórmula (I) (Esquema 3) por la reacción de una olefina hetero o carbocíclica activada apropiadamente de la fórmula (IX) con un patrón de acoplamiento adecuado de la fórmula (X) para producir una serie de compuestos de la fórmula (XI) donde ejemplos típicos de los intermediarios activados tienen M como O-tri fluorometansulfonato, y M' como un trialquilestannante, o alternativamente M como bromo o yodo con M' como ácido borónico.
Esquema 3
donde X, Y, Z, Ri, R2 y R3 son equivalentes a X, Y, Z, Ri/ R2/ y R3 mencionados anteriormente. Como en lo anterior, la saponificación llevará al ácido carboxílico intermediario (XII) . Los intermediarios de ácido carboxílico (V) ,
(VI), o (XII) acoplados subsecuentemente pueden ser acoplados (Esquema 4) a la amina de un ácido antranílico derivatizado apropiadamente de la fórmula
(XIII) utilizando uno de los procedimientos de acoplamiento estabilizados siguientes (Método A;
(C0C1)2, cat. DMF, CH2C12, después agregar el cloruro de ácido puro a una solución de ácido antranílico en hidróxido de sodio; Método B: diisopropilcarbodiimida, DMAP, CH2C12, después agregar antranilato de metilo; o Método C: (C0C1)2, cat. DMF, CH2C12, o S0C12 seguido por tratamiento del cloruro de ácido puro con trietilamina y antranilato de metilo) para producir amidas de la fórmula (I). Si se utilizan los esteres de (XIII), después la saponificación final produce los ácidos libres (R7=H) .
Esquema 4
Además para CH2C12, se pueden llevar a cabo las reacciones mencionadas en lo anterior en solventes apróticos tales como dietiléter, dicloroetano, dioxano o THF a temperaturas de baja a ambientales. Donde se utiliza el hidróxido de sodio como una base, otras bases inorgánicas que pueden también ser suficientes son el hidróxido de litio o hidróxido de potasio, etc. De manera similar, puede ser opcionalmente sustituida la trietilamina con cualquier trialquilamina. Como se menciona previamente, los compuestos de la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, han sido encontrados para relajar el músculo liso. Son por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, trastornos que implican contracción del músculo liso excesiva del tracto urinario (tal como incontinencia), o del tracto gastro-intestinal
(tal como síndrome del intestino irritable), asma, y pérdida de cabello. Además, los compuestos de la fórmula (I) son activos como activadores de canal de potasio que los llevan para ser útiles para el tratamiento de enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto, ansiedad, anoxia cerebral y otros trastornos neurodegenerativos. Por otra parte, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden también ser activos como bloqueadores de canal de cloruro, los cuales otra vez los llevan a ser útiles para el tratamiento de los trastornos de estado anteriores . Se caracterizan los compuestos de la presente invención por sus potentes propiedades que relajan el músculo liso in vi tro . Los compuestos de esta invención ejercen su actividad relajadora del músculo liso vía activación de los canales de potasio y/o bloqueo de canales de cloruro (Tabla 1) . No se muestra que el compuesto comparativo, Tranilast® sea potente o relajante del músculo liso selectivo de la vejiga. Por consiguiente la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son adaptadas de preferencia para administración oral. Sin embargo, pueden ser adaptadas para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral para pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca.
Con el fin de obtener la consistencia de administración, se prefiere que la composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en sobrecitos o frascos pequeños. Tales formas de dosis unitarias pueden contener de 0.1 a 100 mg de un compuesto de la invención y de preferencia de 2 a 50 mg . Todavía formas de dosis unitarias adicionales preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente en un intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o de preferencia en un intervalo de dosis dé 0.1 a 10 mg/kg. Tales composiciones pueden ser administradas de 1 a 6 veces al día, más usualmente de 1 a 4 veces al día. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas con excipientes convencionales, tales como un agente de relleno, un agente desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizante y similares. Se formulan de una manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a aquélla utilizada para los agentes antihipertensos conocidos, diuréticos y agentes ß-bloqueadores.
La presente invención además proporciona un compuesto de la invención para uso como una sustancia terapéutica activa. Los compuestos de la fórmula (I) son de uso particular en la inducción de la relajación del músculo liso. La presente invención además proporciona un método para tratar trastornos del músculo liso en mamíferos incluyendo el hombre, que comprende administrar al mamífero afligido una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención . Se presentan los siguientes ejemplos para ilustrar mas que limitar los métodos para la producción de compuestos representativos de la invenció .
EJEMPLOS Ejemplo 1 Acido 2-{ [2- (4-tri luorometil-fenil) -ciclopent-1 encarbonil ] -amino} -benzoico
Etapa 1) Preparación del metiléster de ácido ( O- trifluoromet ilsul fonil ) -ciclopenten-2-oico A una solución homogénea de 2-carbometoxi-ciclopentanona (4.00 ml, 32.2 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) a 0°C se agrega trietilamina (5.84 ml, 41.9 mmoles). Se mantiene la mezcla resultante a 0°C, a la cual se agrega vía una bomba de jeringa durante 0.5 horas anhídrido trifluorometan-sulfonilo (6.50 ml, 38.7 mmoles) . Después de la adición completa, se mantiene la temperatura por unas 2 horas adicionales, después de lo cual se diluye subsecuentemente con EtOAc (50 ml ) , se filtra a través de un cojinete corto de Si02, se eluye con EtOAc-hexanos al 30%, se concentra y se somete a cromatografía instantánea (elución con EtOAc-hexanos al 10%) para producir 6.14 g (69%) de un aceite amarillo pálido: RMN XH (CDC13) d 3.79 (s, 3 H) , 2.68-2.78 (m, 4 H) , 1.88-2.08 (m, 2 H) .
Etapa 2) Preparación del metiléster de ácido 2- [4- trifluorometi 1-fenil ) -ciclopentenoico A una mezcla del triflato de enol anterior (1.77 g, 6.44 mmoles), 4- ( tri fluorometil )- fenil-trimetilestannoso [Morlein, S.M. J. Organomet . Chem . 1987, 31 9, 29-39] (1.81 g, 5.86 mmoles), y cloruro de litio anhidro (745 mg, 17.6 mmoles) en dioxano anhidro se agrega tetrakis- ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (203 mg, 0.176 mmoles) . Se calienta la mezcla resultante a 110°C, luego se agita por 12 horas. Después del
enfriamiento a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción a una suspensión, se disuelve en éter (100 ml ) , se filtra a través de cojinete corto de Si02, se concentra adicionalmente, después se somete a cromatografía instantánea (elución con éter-éter de petróleo al 5%) produciendo 1.155 g (73%) de un aceite incoloro, claro: RMN XH (CDC13) d 7.50 (ABc, 4 H) , 3.63 (s, 3 H) , 2.85 (m, 4 H) , 2.02 (m, 2 H) .
Etapa 3) Preparación de ácido 2- [ 4- ( trifluorometil- fenil) ] -ciclopentenoico A una solución homogénea del metiléster anterior (1.60 g, 5.92 mmoles) en THF (20 ml ) a temperatura ambiente se agrega LiOH 1.00 N (17.8 ml, 17.8 mmoles) . Se agita vigorosamente la mezcla de bifásica resultante por 16 horas, después de lo cual se eliminan todos los volátiles por evaporación giratoria. Se lava la solución acuosa restante con éter (3 x 100 ml ) , se acidifica a pH 2 con HCl concentrado (1.73 ml ) , y se divide con éter (300 ml). Se satura entonces la fase acuosa con NH4C1 sólido, y se extrae de nuevo (2 x 150 ml ) . Se secan los extractos orgánicos combinados sobre MgS04, se tratan con Norita, se filtran a través de celita, y se concentran a un sólido. La trituración con éter-hexanos seguido por filtración y secado in va cuo produce 1.38 g (91%) de un sólido blanquecino. RMN ?E (DMSO- 6) d 12.37 (s, 1 H), 7.65 (ABc, 4 H), 2.75-2.91 (m, 4 H) , 1.92-2.02 (m, 2 H) .
Etapa 4) Preparación de ácido 2-{ [2- (4-trifluorometil- fenil) -ciclopent-1-encarbonil] -amino}-benzoico A una mezcla heterogénea del ácido carboxílico anterior (500 mg, 1.95 mmoles) y DMF anhidro (4 gotas) en CH2C12 anhidro (3 ml ) a 0°C se agrega en gotas cloruro de oxalilo (340 µl, 3.90 mmoles) . Se calienta la mezcla de resultante a temperatura ambiente y se agita por 2.5 horas, después de lo cual se concentra a un aceite café claro y se purga del exceso de cloruro de oxalilo i n va c uo . Se agrega entonces el cloruro ácido puro a una solución homogénea de ácido antranílico (535 mg, 3.90 mmoles) en NaOH acuoso 2.5 N (3.12 ml, 7.80 mmoles) a 5°C, resultando en la formación instantánea de un precipitado blanco. Se calienta entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después de lo cual se diluye con una cantidad mínima de agua para facilitar la agitación, que se continúa por 1.5 horas adicionales. Se acidifica la mezcla a pH 2 por adición de HCl concentrado (0.75 ml ) , se diluye con HCl 2.0 N, y se agita por 1.5 horas. La filtración de la suspensión seguida por lavado con agua, secado con aire y recristalización subsecuente de MeOH produce 118 mg (16%) de un sólido cristalino blanquecino: p.f. 225.1-225.9 °C; RMN ?E (DMSO-d6) d 13.51 (s amplio, 1 H), 11.28 (s, 1 H) , 8.56 (dd, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.60 (ABc, 4 H) , 7.12 (ddd, 1 H) , 2.91 (m, 4 H), 2.03 ( , 2 H) ; IR (KBr) 3121, 2966, 1700, 1662, 1636, 1586, 1528, 1450, 1381, 1321, 1205, 1163, 1131, 1066, 1017, 837, 755, 694 cm-1; EM (m/z) 375 [M+]. Análisis elemental para C2oH?6F3N03: Calculado: C, 64.00; H, 4.30; N, 3.73. Encontrado: C, 63.79; H, 4.08; N, 3.57.
Ejemplo 2 Acido 2-{ [5- (4-trifluorometil-fenil ) -oxazol-4- carbonil ] -amino}benzoico
Etapa 1) Preparación del metiléster de ácido 5- (4- trifluorometil-fenil ) -oxazol-4-carboxí lico
A una mezcla de cloruro de 4-trifluoro- etilbenzoilo (8.42 g, 40.4 mmoles) y trietilamina
(12.3 g, 122 mmoles) en THF anhidro se agrega isocianoacetato de metilo (3.60 g, 36.3 mmoles) . Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente por 72 horas después de lo cual se eliminan todos los volátiles vía evaporación giratoria, dando un residuo que se divide entre EtOAc (300 ml ) y agua (100 ml) . Se extrae la fase orgánica con NaHC03 saturado (100 ml), se lava con salmuera (100 ml ) , se seca sobre MgS04, se trata con norita, se filtra a través de celita, y luego se concentra para producir 9.27 g (94.2%) de un sólido café que se somete a la siguiente reacción sin otra purificación.
Etapa 2) Preparación de ácido 5- ( 4-tri fluorometil- fenil) -oxazol-4-carboxílico Se prepara de una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 1 el intermediario del título (83%) del metiléster de ácido 5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -oxazol-4-carboxí lico comercialmente disponible.
Etapa 3) Preparación del metiléster de ácido 2- { [ 5- (4-trifluorometil-fenil ) -oxazol-4- carbonil ] -amino } -benzoico Se prepara en una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1 el cloruro de 5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -oxazol-4-carbonilo a partir del ácido carboxílico anterior. Se prepara el intermediario del título en una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 15 a partir del cloruro ácido indicado y antranilato de metilo. El sometimiento a instantánea (elución con éter-hexanos al 17%) produce un sólido blanco (92%) .
Etapa 4) Preparación de ácido 2-{ [5- (4-trifluorometil- fenil) -oxazol-4-carbonil] -amino } -benzoico Se prepara en una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo 1 el compuesto del título (45%) del metiléster anterior: p.f. 231-232°C; RMN lH (DMSO-d6) d 13.53 (s amplio, 1 H) , 12.51 (s, 1 H) , 8.74-8.78 (m, 2 H), 8.16 (ABc, 4 H) , 8.02 (dd, 1 H) , 7.62 (ddd, 1 H), 7.21 (ddd, 1 H) ; IR (KBr) 3449, 3245, 3080, 3022, 2647, 2559, 1669, 1607, 1585, 1519, 1466, 1451, 1410, 1327, 1261, 1151, 1126, 1060, 1017, 993, 880, 848792, 761, 662 c "1; EM (m/z) 376 [M+] . Análisis elemental para C?8HnF3N204 : Calculado: C, 57.46; H, 2.95; N, 7.45. Encontrado: C, 57.62; H, 3.19; N, 7.01.
Ejemplo 3
Sal de litio de ácido 2- { [5- (4 -trifluorometil-fenil ) - oxazol - -carbonil ] -amino} -benzoico A una mezcla sólida de ácido 2-{[5-(4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-carbonil ] -amino} -benzoico (500 mg, 1.33 mmoles) y polvo de hidruro de litio (10.6 mg, 1.33 mmoles) bajo una atmósfera de N2 se agrega THF (15 ml, se destila de benzofenona cetilo de sodio), a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla heterogénea a reflujo por 40 horas, produciendo un precipitado blanco copioso, después de lo cual se enfría a temperatura ambiente, se diluye con THF (85 ml ) , se filtra a través de celita, y se concentra a un sólido blanco. Se tritura entonces el sólido con éter (40 ml, se destila de benzofenona cetilo de sodio) por 72 horas, produciendo una suspensión blanca fina, se filtra sobre una atmósfera de N2 , se lava con éter (40 ml ) , y finalmente se seca bajo alto vacío a 80°C produciendo 311 mg (61%) de un polvo blanco: p.f. 356.3-357.3°C (descomposición); RMN XH (DMSO-d6) d 15.13 (s, 1 H) , 8.69 (s, 1 H), 8.63 (dd, 1 H) , 8r42 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H) , 7.30 (ddd, 1 H), 7.00 (ddd, 1 H) ; IR (KBr) 3412, 3140, 3091, 3062, 2920, 1651, 1590, 1527, 1449, 1375, 1324, 1160, 1126, 1073, 1062901, 883, 780, 759, 680 cm"1; EM (m/z) 389 [ (M+Li)+] . Análisis elemental para C?8H?0F3N204Li : Calculado: C, 56.51; H, 2.62; N, 7.33. Encontrado: C, 56.02; H, 2.44; N, 7.28.
Ejemplo 4 Acido 2-{ [3-metil-5- (4-tri luorometil-fenil) -isoxazol 4-carbonil ] -amino} -benzoico
Etapa 1) Preparación del metiléster de ácido 3- [4- ( trifluorometil-fenil) ]prop-2-inoico A una solución homogénea de trifenilfosfina
(75.32 g, 287.1 mmoles) y a, a, a-p-tolualdehído (10.0 g'r
57.43 mmoles) en CH2C12 (250 ml) a 0°C se agrega tetrabromuro de carbono (47.62 g, 143.6 mmoles) como una solución en CH2C12 (50 ml ) . Se agi'ta la mezcla de reacción a 0°C por 5 minutos, después se calienta a temperatura ambiente y se agita por unas 4.5 horas adicionales, después de lo cual se vacía en una suspensión vigorosamente agitada de celita (100 g) en éter de petróleo (1500 ml) . Se agita la mezcla resultante por 0.5 horas, se filtra a través de un cojinete de Si02, y se concentra a un aceite café. Se disuelve el aceite en éter de petróleo (150 ml), se trata con Norita, se filtran a través de celita, y se concentran para producir 13.82 g (73%) del dibromoolefina intermediaria como un aceite incoloro, claro . Sin otra purificación, se disuelve el dibromoolefina en THF anhidro (115 ml) y se enfría a -78°C. Se agrega en gotas a esta solución vía una bomba de jeringa durante 1 hora butil-litio 2.5 M (18.4 ml, 46.0 mmoles) . Se agita entonces la mezcla de resultante por 0.5 horas a -78°C, después se trata con cloroformiato de metilo (5.00 ml, 64.7 mmoles), seguido por calentamiento lento a temperatura ambiente, después de lo cual se concentra a un residuo aceitoso que se divide entre éter (500 ml) y agua (250 ml) . Se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml), se seca sobre MgS04, se trata con norita, se filtra, concentra y somete a cromatografía instantánea (elución con éter-éter de petróleo al 2%) produciendo 3.13 g (66%) de un sólido blanco: RMN XH (DMSO-d6) d 7.86 (ABc, 4 H) , 3.79 (s, 3 H).
Etapa 2) Preparación del metiléster de ácido 3- metil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -isoxazol- 4-carboxí lico A una solución homogénea del metiléster de ácido 3- [4- (trifluorometil-fenil )] -prop-2-inoico (1.00 g, 4.38 mmoles) e isocianato de fenilo (857 µl, 7.89 mmoles) en benceno anhidro (2.5 ml) a temperatura ambiente se agrega en gotas una solución homogénea de nitroetano (315 µl, 4.38 mmoles) y trietilamina destilada (5 gotas) en benceno (1.5 ml) . Se agita la mezcla resultante por 10 minutos, punto en el cual se forma un precipitado. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo por 12 horas, después de lo cual se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter (100 ml ) , y se filtra para eliminar todos los sólidos. Se divide entonces el filtrado consecutivamente con NaOH 1.0 N (50 ml ) , agua (50 ml), y salmuera (50 ml ) . Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, tratado con Norita, se concentra, después se somete a cromatografía instantánea (elución de gradiente: éter-éter de petróleo al 10 a 15 a 20%) produciendo 900 mg (72%) de un sólido blanco: RMN 1H (DMSO-d6) d 8.00 (ABc, 4 H), 3.77 (s, 3 H) , 2.44 (s, 3 H) .
Etapa 3) Preparación de ácido 3-metil-5- ( 4- tri flúorometi 1-fenil) -isoxazol-4-carboxí lico
A una solución homogénea del metiléster anterior (865.0 mg, 3.19 mmoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se agrega LiOH 1.00 N (9.57 ml, 9.57 mmoles) . Se agita vigorosamente la mezcla bifásica resultante por 16 horas, después de lo cual se eliminan todos los volátiles por evaporación giratoria. Se lava la solución acuosa restante con éter (3 x 50 ml ) , se acidifica a pH 2 con HCl concentrado (0.93 ml ) , y se divide con éter (300 ml) .
Se satura entonces la fase acuosa con NH4C1 sólido, y se extrae de nuevo (2 x 150 ml ) . Se secan los extractos orgánicos combinados sobre MgS04, se tratan con Norita, se filtran a través de celita, y se concentran a un sólido. La trituración con éter-hexanos seguido por filtración y secado in va c uo para producir 735 mg (89%) de un sólido cristalino blanco.
Etapa 4) Preparación de ácido 2- { [ 3-metil-5- ( - trifluoromet il-fenil ) -isoxazol-4-carbonil ] - amino } -benzoico A una mezcla heterogénea del ácido carboxílico anterior (1.00 g, 4.34 mmoles) y DMF anhidro (2 gotas) en CH2C12 anhidro (5 ml ) a 0°C se agrega en gotas cloruro de oxalilo (760 µl, 8.69 mmoles) . Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita por 2.5 horas, después de lo cual se concentra a una mezcla amarilla heterogénea y se purga del exceso de cloruro de oxalilo i n va c uo . Se agrega entonces cloruro ácido a una solución homogénea de ácido antranílico (1.19 g, 8.69 mmoles) en NaOH acuoso 2.5 N (6.95 ml, 17.4 mmoles) a 5°C, resultando en la formación instantánea de un precipitado blanco. Se calienta entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después de lo cual se diluye con una cantidad mínima de agua para facilitar el agitamiento, que se continúa por 1.5 horas adicionales. Se acidifica la mezcla a pH 2 por adición de HCl concentrado (1.63 ml ) , se diluye con HCl 2.0 N y se agita por 1.5 horas. La filtración de la suspensión seguido por lavado con agua, secado con aire y recristalización subsecuente de MeOH. El compuesto del título que se separa del material inicial sin reaccionar por metilación exhaustiva de los grupos ácidos con ( trimetilsilil ) diazometano . Se saponifica entonces el metiléster de ácido 2- { [ 3-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -isoxazol-4-carbonil] -amino} -benzoico en una manera similar a la Etapa 2 de este Ejemplo para dar el compuesto del título (60%) : p.f. 204.6-205.5°C; RMN 1H (DMSO-d6) d 13.52 (s amplio, 1 H), 11.47 (s, 1 H) , 8.42 (d, 1 H), 7.97 (ABc, 4 H), 7.93 (dd, 1 H) , 7.64 (ddd, 1 H) , 7.23 (ddd, 1 H), 2.47 (s, 3 H); IR (KBr) 3374, 3118, 2987, 2656, 1681, 1659, 1604, 1585, 1532, 1441, 1263, 1166, 1075, 1014, 905, 847, 762, 719, 701 c "1; EM (m/z) 380 [M+] . Análisis elemental para C?9H?3F3N204 : Calculado: C, 58.47; H, 3.36; N, 7.18. Encontrado: C, 58.22; H, 3.24; N, 7.02.
Se establece la actividad de relajación del músculo liso de los compuestos de esta invención de acuerdo con los procedimientos de prueba estándar farmacéuticamente aceptables con compuestos representativos como sigue: Se llevan inconscientes ratas Sprague-Dawley
(150-200 g) por asfixia con C02 y después se eutanizan por dislocación cervical. Se elimina la vejiga en solución de sal fisiológica caliente (37°C) (PSS) de la siguiente composición ( M) : NaCl, 118.4; KCl, 4.7; CaCl2, 2.5; MgS04, 4.7; H20, 1.2; NaHC03, 24.9; KH2P04, 1.2; glucosa, 11.1; EDTA, 0.023; gasificado con 02 al 95%; C02 al 2/5%; pH 7.4. Se abre la vejiga y después se corta en tiras de 1-2 mm de ancho y 7-10 mm de longitud. Se suspenden subsecuentemente las tiras en un baño de tejido de 10 ml bajo una tensión de descanso inicial de 1.5 g. Se mantienen las tiras en su lugar por dos sujetadores quirúrgicos uno de los cuales se une a un gancho fijo mientras que el otro se une a un traductor de fuerza isométrico. Las preparaciones, que usualmente exhiben contracciones espontáneas pequeñas, se permiten recuperar por un período de 1 hora antes de un desafío con carbacol 0.1 mM . Se lava entonces el cabacol y el tejido se deja relajar a su nivel de descanso de actividad.
Después de un período de 30 minutos adicionales de recuperación, se introduce KCl 15 mM adicional en el baño de tejido. Este incremento en la concentración de KCl resulta en un gran incremento en la amplitud de 5 contracciones espontáneas (e iniciación de contracciones en tiras detenidas previamente) superimpuestas después de un pequeño incremento en el tono basal. Después de la estabilización de este nivel mejorado de actividad contráctil, los aumentos incrementados en la
concentración del compuesto de prueba o vehículo se introducen en el baño de tejido. Se mide la actividad contráctil para cada compuesto o concentración de vehículo durante el último minuto de un desafío de 30 minutos . 15 Se mide la fuerza isométrica desarrollada por las tiras de vejiga utilizando una concentración requerida para sacar el 50% de inhibición de actividad contráctil del pre-fármaco (concentración IC50) y se calcula de esta curva de concentración-respuesta. El
porcentaje de inhibición máximo de la actividad contráctil evocada por un compuesto de prueba se registra también para concentraciones de compuesto de prueba menores o igual a 30 µM. Se muestran los resultados de este estudio en
la Tabla I.
^f^8^ *á&f^S8*s*í Tabla I
Inhibición de Contracciones en Tiras de Vejiga de Rata Ai sladas e Indicación de Selectividad
Ejemplo # n ICso/µM ICso/µM IC50 (A) / Vejiga (B) n Aorta (A) IC50 (B) 1 5 11.04±4.04 — — — 2 2 17.9±5.8 — — — 3 4 17.5112.4 2 7.3510.25 0.42 4 2 11.913.95 — — — Tranilas !tߧ 2 14.414.5 5 15.5918.96 1.08
§ Tranilast es el ácido (E) -2- [3- (3, 4-dimetoxi-fenil) - acriloilamino] -benzoico. * Por ciento de inhibición a 30 µM
Además, puede ser probada la capacidad de los compuestos para inhibir la hiperactividad de vejiga hipertrofiada (detrussor) músculo liso en ratas hembras conscientes con vejigas hipertrofiadas y de ese modo se puede aliviar la incontinencia urinaria en ratas de acuerdo al protocolo descrito por Malmgrem
(A. Malmgrem, K.E. Andersson, C. Sjogren, P.O. Andersson, Effects of Pinacidil and Cromakalim (BRL
3
34915) on Bladder Function in Rats with Detrusor Instability, J. Urol . 142:1134, 1989.)= Se utilizan ratas Sprague-Dawley hembras con un intervalo en peso de 190-210 g. Se preparan hasta 25 animales cada vez. Después del desarrollo de la hipertrofia de vejiga se utilizan 4-8 animales por prueba . Se disuelven compuestos en PEG-200 y se administran por gavage gástrico o intravenosamente en un volumen de 5 ml/kg. Se administran para la selección primaria todos los fármacos en una dosis arbitraria de 10 mg/kg p.o. a grupos de 4 ratas. Son anestesiados los animales con halotano. A través de una incisión de línea media se expone la vejiga y la uretra y se ata una ligadura de 4-0 seda alrededor de la uretra próxima en presencia de una varilla de acero inoxidable (1 mm de diámetro) para producir una oclusión parcial. Se elimina entonces la varilla. Se cierra la región abdominal utilizando grapas quirúrgicas y cada rata recibe 150,000 unidades de bicilina C-R. Se permite que los animales de seis semanas desarrollen suficiente hipertrofia de vejiga. Después de seis semanas, se elimina la ligadura bajo anestesia de halotano y un catéter (PE 60) con un corte que se coloca en la cabeza de la vejiga y se asegura con una sutura de hilo fruncida. Se acanala el catéter bajo la piel y se exterioriza a través de una abertura en la parte posterior del cuello. Se sutma la incisión abdominal y se sella el extremo libre del catéter. Con el fin de evitar infecciones las ratas reciben una inyección de bicilina C-R (150,000 unidades/rata) . Se utilizan dos días más tarde los animales en evaluaciones cistométricas . Se colocan los animales en jaulas metabólicas y se une el catéter (utilizando un conector wt") a un transductor de presión Statham (Modelo P23Db) y a una bomba de infusión Harvard. Un vaso de plástico unido a un transductor de desplazamiento de fuerza (Grass FT03) se coloca bajo la jaula de una rata para recolectar y registrar el volumen de orina. Se permite a los animales descansar 15-30 minutos antes de que se inicie la infusión salina (20 ml/hora por 20 minutos) por el primer período de cistometría. Dos horas después del primer período de cistometría, se dosifican las ratas con el vehículo o el compuesto de prueba y una hora más tarde se realiza una segunda cistometría . Se registran las siguientes variables urodinámicas :
Presión de vejiga basal = presión de vejiga más aja^^fante la cistometría
Presión de umbral = presión de vejiga inmediatamente antes a la micturición Volumen de micturición = volumen esperado Presión de micturición = presión pico durante el evacuado Actividad espontánea = amplitud media de las fuctuaciones de presión de la vejiga durante el rellenado
Presentación de resultados: El valor medio de cada variable se calcula antes y después de la administración del compuesto. Para cada compuesto los cambios en las variables medidas se comparan a los valores obtenidos antes del tratamiento y se expresan como porcentaje de inhibición. Se someten también los datos a un análisis de 2 caminos de variación para determinar los cambios significativos (p<0.05) en la variable medida .
Criterio para la Actividad: El descubrimiento más característico en este modelo de rata es las contracciones de la '3$
vejiga espontáneas que se desarrollan durante el llenado. Los compuestos que exhiben contracciones espontáneas por al menos 50% a 10 mg/kg p.o. o i.v. (dosis elegida arbitraria) son considerados activos. Por lo tanto, los compuestos de esta invención, tienen un efecto pronunciado en la contractibilidad del músculo liso, y son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria, vejiga irritable y enfermedad del intestino, asma, hipertensión, infarto, y enfermedades similares como se mencionan en lo anterior, que son adecuadas para el tratamiento con compuestos de activación de canal de potasio y/o de bloqueo de canal de cloruro por administración, oral, parenteral, o por aspiración a un paciente que necesita del mismo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Claims (12)
1. Un compuesto que tiene la fórmula: (D caracterizado porque: Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilammo de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; con la condición: (1) que Ri, R2 y R3 puedan no todos simultáneamente ser hidrógeno, y (2) cuando Ri y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser meta-CF3; R4, Rs y Re son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, catión metálico, acetilamido, alcoxiacetoilo o una porción relacionada que libera el carboxilato i n vi vo ; y X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furano, tiofeno, 2H-pirrol, pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, pirazol, 1 , 2, 3-oxadiazol o 1 , 2 , 3-triazol unidos al esqueleto de carbono.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, perhaloalcoxi , amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsul fonamido de 1 a 10 átomos de carbono, arilsulfonamido de 6 a 12 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono, arilcarboxamido de 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, ariloilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilo de 2 a 22 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhalosul fonilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilsul fonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilsulfonilo de 2 a 22 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de i-as. : 2íS- 3 t¿&J. €Jéíf carbono, arilo, haloarilo, perhaloarilo, porción aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono: con la condición: (1) que Ri, R2 y R3 puedan no todos simultáneamente ser hidrógeno, y (2) cuando Ri y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser meta-CF3; R4, R5 y Re son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi, perhaloalcoxi , amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, arilamino, aralquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamilo, alquilsul fonamido de 1 a 10 átomos de carbono, arilsulfonamido de 6 a 12 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono, arilcarboxamido de 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, ariloilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilo de 2 a 22 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhalosulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilsulfonilo de 2 a 22 átomos de carbono, carboxilo de 1 a "10 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 1 a " 10 átomos de carbono, alquilo cíclico o bicíclico de 3 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono (olefínico sencillo o múltiple), arilo, haloarilo, perhaloarilo, aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, un catión de metal alcalino, un catión de metal alcalinotérreo, acetilamido, alcoxiacetoilo, o porciones relacionadas que liberan el carboxilato i n vi vo ; y X, Y y Z pueden formar un. anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, o isotiazol, unidos al esqueleto de carbono.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un catión metálico, una porción seleccionada de: Rg O en donde R9, Rio, Rii y R?2, son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo cíclico o bicíclico de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, o isotiazol, unidos al esqueleto de carbono.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 puede ser hidrógeno, o un catión metálico.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 2-{[2- ( 4-trifluorometil-fenil) -ciclopent-1-encarbonil ] -amino}-benzoico .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 2-{[5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -oxazol-4-carbonil] -amino } -benzoico .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sal de litio del ácido 2- {[( 5-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-carbonil] -amino} -benzoico.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 2-{[3- ( -tri fluorometil-fenil ) -isoxazol-4-carbonil] -amino } -benzoico .
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene la fórmula: (D en donde Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; con la condición: (1) que Ri, R2 y R3 puedan no todos simultáneamente ser hidrógeno, y (2) cuando Ri y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser -77eta-CF3; R4 , R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquí lsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, catión metálico, acetilamido, alcoxiacetoilo o una porción relacionada que libera el carboxilato in vivo; y X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furano, tiofeno, 2H-pirrol, pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-oxadiazol o 1, 2, 3-triazol unidos al esqueleto de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un portador farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 • Uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de una composición para reducir los efectos adeversos de las contracciones del músculo liso. (D ¿¿^^^^^¿ a & ¿&¿¡, . Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; con la condición: (1) que Ri, R2 y R3 puedan no todos simultáneamente ser hidrógeno, y (2) cuando Ri y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser meta-CF3; R4 , Rs y Re son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, catión metálico, acetilamido, alcoxiacetoilo o una porción relacionada que libera el carboxilato in vi vo ; y X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furano, tiofeno, 2H-pirrol, pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3-oxadiazol o 1 , 2 , 3- triazol unidos al esqueleto de carbono; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la contracción adversamente del músculo liso provoca incontinencia urinaria .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la contracción adversamente del músculo liso provoca síndrome del intestino irritable. *- » « RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos de la fórmula (I) en donde: Rx, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; con la condición de que (I) Ri, R2 y R3 no puedan todos simultáneamente ser hidrógeno y (2) cuando Ri y R2 sean hidrógeno, R3 pueda no ser meta-CF3; R4/ s y e son, independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, carboalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, amino-alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarboxamido de 2 a 10 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, catión metálico, acetilamido, alcoxiacetoilo o una porción relacionada que libera el carboxilato in vivo; y X, Y y Z pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 13 átomos de carbono, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furano, tiofeno, 2H-pirrol, pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, pirazol, 1,2,3-oxadiazol o 1 , 2 , 3-triazol unidos al esqueleto de carbono; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso a través de la modulación del canal de potasio y canal de cloruro . (D
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/905,930 | 1997-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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