MXPA00000027A - Un proceso para la produccion selectiva de isomero z de un 3-(vinilo 2-substituido) -cefalosporina - Google Patents
Un proceso para la produccion selectiva de isomero z de un 3-(vinilo 2-substituido) -cefalosporinaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere para producir, a un gran nivel de selectividad y en una gran producción, el isómero Z de unácido amino 7-N-no substituido o substituido-3-[2-(tiazol-5-ilo 4-substituido o no substituido)vinil)]-3- cefem-4-carboxílico o unéster del mismo con la fórmula general (IV) (Ver Fórmula). En donde R1 indica unátomo de hidrógeno, un grupo aminoprotector monovalente o un grupo 2-(aminotiazol-4-ilo 2-N-protegido o no protegido)-2-alcoxiiminoacetilo, R2 indica unátomo de hidrógeno, o R1 y R2 al combinarse representan un grupo aminoprotector bivalente, R3 indica unátomo de hidrógeno, un grupo pivaloiloximetilo o un grupo carboxiloprotector y R5 indica un grupo alquilo y asísucesivamente, mediante un proceso que comprende la reacción de un grupo amino 7-N-no substituido o substituido 3-[(fosforanilideno tri-substituido)metil]-3- cefem-4-carboxílico o unéster del mismo que tiene la fórmula general (I) (Ver Fórmula) en donde R1, R2 y R3 tiene cada uno el mismo significado definido anteriormente, y R4 indica un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, con un tiazol-5-carbaldehido 4-substituido o no substituido en un solvente mezclado que comprende una mezcla de uno o más solventes de hidrocarbono clorinado con uno o más alcanoles inferiores a una temperatura baja de +5ºC o menos. En conformidad con los procesos de esta invención, la producción del isómero E del compuesto (IV) que tiene actividad antibacterial inferior a la del isómero Z puede eliminarse considerablemente. Además, el isómero Z de una gran pureza puede producirse en forma eficiente de manera fácil.
Description
DESCRIPCIÓN UN PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN SELECTIVA DE ISÓMERO Z DE UN 3-(VINILO 2-SUBSTITUIDO) -CEFALOSPORINA Campo Técnico Esta invención se refiere a un proceso nuevo para elaborar selectivamente en gran producción el isómero Z (isómero cis) de un antibiótico cefalospopna que tiene un grupo 2-(tiazol- 5-il-4-subst?tuido o no substituido) vinilo como el átomo sustituyente 3, o el isómero z (isómero Z) del ácido 7-am?no- 3- [2- ( tiazol-5-il-4 substituido o no substituido) vinil ] -3- cefem-4-carboxílico o un derivado protegido del mismo que puede utilizarse como un compuesto intermedio para la síntesis del antibiótico cefalosporina . Esta invención también se refiere a un proceso nuevo para producir en forma eficiente y fácil un isómero Z altamente puro (isómero cis) de un ácido 7- [2- (2-aminotiazol-4-?l) -2-alcoxiiminoacetamido] -3- [2- ( t?azol-5-?l 4-subst?tu?do o no substituido) vinil ] -3-cefem-4-carboxílico, o un ácido 7-amino-3- [2- (tiazol-5-il 4-subst?tu?do o no substituido) vinil ] -3-cefem-4-carboxílico o un derivado protegido del mismo. Antecedentes de la Técnica La 'especificación de la Publicación de Patente
Japonesa N° Hei 3-64503 (Patente Japonesa N° 1698887), la
Patente de los Estados Unidos N° 4,839,350 o la Patente Europea N° 0175610 revela el ácido 7-[2-metoxiim?no-2- (2- aminotiazol-4-il ) acetamido] -3-[2- ( 4-metiltiazol-5-?l ) vinil]-3- cefem-4-carboxílico (isómero sin, isómero cis) representado por la siguiente fórmula (A)
Este compuesto es un excelente antibiótico cefalospopna denominado " Cefditorén" . La excelente actividad antibacterial del Cefditorén contra la bacteria gram-negativa puede atribuirse al hecho de que el compuesto Cefditorén tiene la configuración Z de manera que el anillo de cefem y el grupo 4-met?ltiazol-5-ilo del Cefditorén están conectados en la configuración cis a la doble ligadura de carbono-carbono del grupo 3-vin?lo de la molécula del Cefditorén. El éster de pivaloiloximetilo de ácido 7-[2-metox?imino-2- (2-am?notia?ol-4-?l ) acetamido]-3-[2- (4-met?ltiazol-5-il ) vin?l]-3-cefem-4 -carboxílico (isómero sin, isómero cis), que se deriva esterificando el grupo 4-carboxilo del compuesto Cefditorén antes mencionado con el grupo pivaloiloximetilo, es representado por la siguiente fórmula
y es un pro-fármaco conocido con el nombre general de "Pivoxilo de Cefditorén" (consulte el "índice Merck" 12a Edición, Página 317) . Por lo general se sabe que en los casos de antibióticos de 3- (vinilo 2-substituido) -cefalosporina, el isómero z (isómero cis) es superior al isómero E (isómero trans) en las diversas propiedades de los antibióticos. Los antibióticos de 3- (vinilo 2-substituido) - cefalosporina ya mencionados incluyendo el Cefditorén, o los compuestos intermedios que pueden utilizarse para realizar la síntesis de los antibióticos pueden prepararse mediante varios procesos. Uno de los procesos disponibles para la producción de estos antibióticos es el conocido como la reacción de Wittig. Este proceso para la preparación de los antibióticos de 3- (vinilo 2-substituido) -cefalosporina o los compuestos intermedios para su síntesis que comprende usar la reacción de Wittig se revela, por ejemplo, en la primera publicación de Solicitud de Patente Japonesa KOKAI Hei-3-264590 o la correspondiente Patente de Estados Unidos N°.5, 233, 035 o la Publicación de la Solicitud de Patente Europea N° . 0175610A2; el "Journal of Antibiotics" XLIII, N°.8, páginas 1047-1050 (1990), "Chem. Pharm. Bull." Vol.39, N°.9, páginas 2433-2436 (1991), y la Publicación Internacional N° . WO95/09171 (publicada el 6 de abril de 1995) de la Solicitud de PCT N°.PCT/JP94 /01618 o la correspondiente especificación de la Publicación de Solicitud de Patente Europea M° . 0734965A1. Al conducir el paso de la reacción de Wittig de a*cuerdo con los procesos anteriores de la técnica, el producto de reacción resultante siempre se ha dado en la forma de una mezcla del isómero Z y el isómero E del compuesto producido. Por ejemplo, el "Journal of Antibiotics" XLIII,
N°.8, páginas 1047-1050 (1990), "Chem. Pharm. Bull." Vol.39,
N°.9, páginas 2433-2436 antes mencionado divulga un proceso para la preparación de tal 4-metoxibencil-éster del ácido 7— ß-fenilacetamido-3- [2- (4-metiltiazol-5-il) vinilo] -3-cefem-4- carboxílico, que puede usarse para la síntesis del antes mencionado ácido 7- [ ( Z) -2- (2-aminotiazol-4-il ) -2-metoxiimino-acetamido] -3 ( Z ) - ( 4-metiltiazol-5-il ) vinil-cefem-4-carboxílico. En este proceso, se llevan a cabo los pasos para tratar el p-metoxibencil-éster de ácido 7—ß-fenilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico con el yoduro de sodio en acetona para producir el correspondiente derivado de 3-yodometilo; tratando este derivado con trifenilfosfina para producir el correspondiente derivado de yoduro de trifenilfosfonio; y llevar a cabo la reacción de este derivado de yoduro de trifenilfosfonio con 5-formii-4-metiltiazol mediante la reacción de Wittig a temperatura ambiente en un medio de reacción heterogénea que comprende diclorometano (es decir cloruro de metileno) y agua en la presencia del carbonato de hidrógeno de sodio, para por medio del mismo producir el 4-metox?benc?l-éster del ácido 7— ß-f enil acet amido- 3- [2- (4-metiltiazol-5-il) vinil] -3-cef em-4 -carboxílico . El proceso antes mencionado puede expresarse mediante el siguiente esquema de la reacción:
"?-CHzCO- Nal
En el proceso antes mencionado, se produce, como un producto intermedio, el 4-metoxibencil-éster del ácido 7—ß- fenilacetamido-3- [(trifenilfosforanilideno)metil] -3-cefem-4 - carboxílico de la fórmula (F) anterior, que entonces se hace reaccionar con 5-formil-4-metiltiazol mediante la reacción de Wittig para producir 4-metoxibencil-éster de ácido 7—ß- fen?lacetamido-3- [2- (4-metiltiazol-5-il) vinil] -3-cefem-4- carboxílico de la fórmula (H) . En la literatura antes mencionada se describe cómo el producto de la reacción de la fórmula (H) se obtiene en la forma de una mezcla del isómero Z (isómero cis) y el isómero E (isómero trans) del compuesto (H) en una proporción de mezcla de 4.7:1. La literatura anterior "Journal of Antibiotics" describe que es difícil separar en la mezcla del isómero Z y el isómero E del compuesto de la fórmula (H) uno de otro aún mediante el tratamiento de una técnica cromatográfica de columna. Entonces, la literatura revela también que el isómero Z del producto objetivo podría separarse sólo llevando a cabo un método que comprende la remoción del grupo 7-fenilacetilo del compuesto de la fórmula (H) por medio de una técnica de desprotección, condensando la posición 7 del producto desprotegido con ácido 2- (2-tritilaminotiazol-4-il) -2-metoxiimino acético, sometiendo al producto de condensación resultante a una reacción de desprotección, para después someter el producto desprotegido resultante a una cromatografía de columna con una resina porosa no iónica, sometiendo después el producto resultante así purificado a una cristalización fraccional. De ese modo, la producción del 5 isómero Z deseado como se recolectó al final fue en gran medida necesariamente baja. Además, la especificación de la Primera Publicación de Solicitud de Patente Japonesa KOKAI Hei-7-188250 o la correspondiente Patente de Estados Unidos N° .5, 616, 703 o de 10 la Publicación de Solicitud de Patente Europea N° . 658558A1 divulga que el producto de la reacción, que comprendía ácido 7 -amino-3- [2- ( 4-met?ltiazol-5-?l ) vinil ] -3-cefem-4 -carboxílico o un derivado del mismo que tiene la siguiente fórmula (J)
donde R es un grupo protector de tipo sililo o un átomo de hidrógeno y que fue producido por medio de la reacción de 20 Wittig, es una mezcla del isómero Z y el isómero E. La especificación de la Primera Publicación de Solicitud de Patente Japonesa KOKAI He?-7-188250 también revela un método para la separación del isómero Z que comprende convertir la mezcla Z/E del ácido 7-am?no-3- [2- (4-metiltiazol-5-?l )
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^tm mmiá vinil ] -3-cefem-4-carboxílico en una sal amínica correspondiente y someter la sal amínica así obtenida a un paso de recristalización. Esta publicación divulga además que cuando la mezcla Z/E se somete a una cromatografía, puede obtenerse el isómero Z, del que fue removido lo más posible, el isómero E de una actividad inferior. Además, la Publicación Internacional de PCT N° . WO95/09171 antes mencionada divulga un proceso que comprende los pasos para tratar un compuesto haloideo de fosfonio representado por la siguiente fórmula (K)
donde X es CH o N, Ru es un grupo amino o un grupo amino protegido, R es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxiimino, R13 es un átomo de hidrógeno, un catión formador de sales o un grupo protector de carboxilos, Rio es un grupo arilo, por ejemplo, un grupo fenilo y W es un átomo halógeno, con una base de carbonato de hidrógeno de sodio en acetona, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o agua a temperatura ambiente, para producir un compuesto de triarilo fosforanilideno representado por la siguiente fórmula (L) donde Ru, R12, R y R1 tienen los mismos significados antes definidos, haciendo la reacción después del compuesto de la fórmula (L) con un tiazol-5-carbaldehído 4-substituido o no substituido de la siguiente fórmula (C )
donde R14 es un átomo de hidrógeno, R15 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo haloinferior o un átomo halógeno, por medio de la reacción de Wittig a temperatura ambiente o bajo enfriamiento en cloruro de metileno, agua con cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano, para producir un compuesto 3-vinilo-cefem representado por la siguiente fórmula (N)
donde Rí l , R12, R13 , R14 y R15 tienen los mismos significados antes definidos. En este proceso de técnica anterior, el producto resultante de la repetición que comprende el compuesto 3-vinilo-cefem de la fórmula (N) como se obtiene llevando a cabo la reacción del compuesto fosforanilideno de la fórmula (L) con el compuesto aldehido de la fórmula (C ) por medio de la reacción de Wittig, también tenía la forma de una mezcla del isómero Z (isómero cis) y el isómero E (isómero trans) del compuesto (H) . A fin de separar y recuperar el isómero Z deseado del compuesto 3-vinilo-cefem de la fórmula (N) , fue necesario para el proceso antes mencionado que la solución de la reacción, tal como se obtiene por medio del paso de la reacción de Wittíg, se lavara primero con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secara después sobre sulfato de magnesio anhidro y después que se concentrara bajo una presión reducida y que el residuo de concentrado resultante se purificara además por medio de una cromatografía para separar el isómero Z del isómero E. De ese modo, en este proceso de técnica anterior, la producción del isómero Z deseado del compuesto 3-vin?lo-cefem de la fórmula (N) , de hecho, tampoco fue suficientemente alta. Con el compuesto anterior que comprende el uso de la reacción de Wittig, no pudo encontrarse ningún caso anterior donde se use un alcanol inferior en el medio de reacción para la reacción de Wittig. Por lo tanto, cuando se ha llevado a cabo el proceso para la producción de un compuesto cefalosporina que
jggj tiene el grupo 3-vinilo [2- (t?azol-5-ilo 4-substitu?do o no substituido) ] que comprende producir la reacción del ácido 7- [2- (2-aminotiazol-4-il ) 2-alcoxiim?noacetamido] - [3- (fosforanilideno tri-substituido) metil] -3-cefem-4 -carboxílico o un éster del mismo como el que contiene el compuesto de la fórmula (L) anterior, o un ácido 7-amino o 7-amino N- protegido-3-[ (fosforanilideno tp-substituido) metil] -3-cefem- 4-carboxílico o un éster del mismo, con un tiazol-5- carbaldehído 4-substituido o no substituido de la fórmula (G' ) por medio de la reacción de Wittig, se presentó una demanda para proporcionar el proceso nuevo para la producción de los compuestos 3- (vinilo 2-substituido) -cefalosporina que serían capaces de producir selectivamente el isómero Z deseado (isómero cis) de los compuestos 3- (vinilo 2-substituido) -cefalosporina en una proporción significativamente superior que la del isómero E no deseado (isómero trans) de los compuestos 3-(vin?lo 2-substituido) -cefalosporina . También se presentó una demanda para proporcionar un proceso nuevo para la producción de los compuestos 3- (vinilo 2-substituido) -cefalosporina que sería capaz de recuperar el isómero Z deseado del producto final cefalosporina en gran producción y con una gran pureza directamente de la solución de reacción resultante de la reacción de Wittig, sin incluir cualquier necesidad de realizar cualquier paso adicional de purificación específica para separar el isómero Z deseado del isómero E según se formó . Divulgación de la Invención De ese modo los anteriores procesos de la técnica para la producción del 3- (vinilo 2-substituido) - cefalosporina, que comprende usar la reacción de Wittig, tienen varios inconvenientes en cuanto a que la selectividad de la producción del isómero Z es muy deficiente en comparación con la del isómero E, en forma que la separación del isómero Z del isómero E ha requerido algunas operaciones adicionales y complicadas, y la producción real del isómero Z es insatisfactoriamente baja. Además, al practicar los anteriores procesos de la técnica antes mencionados, se empleó el procedimiento convencional en forma que el paso de la reacción de Wittig se realizó usando, en casi todos los casos, cloruro de metileno o agua y cloruro de metileno como el medio de reacción, y usando temperaturas ambiente como la temperatura de la reacción . Nosotros, los inventores de la presente, realizamos amplias investigaciones con la intención de proporcionar el proceso nuevo para la producción de los compuestos de 3- (vinilo 2-substituido) -cefalosporina que no tiene los inconvenientes de los anteriores procesos de la técnica como ya se mencionó. En particular, hemos estudiado concéntricamente en el medio de la reacción, la temperatura de la reacción y las demás condiciones de reacción que se encuentran disponibles para la reacción de Wittig. Como resultado, ahora hemos descubierto sorprendentemente que, si un solvente mezclado, que comprende una mezcla de un solvente de hidrocarbono clorinado con un alcanol inferior mezclado a cierta relación de mezcla (por volumen) , se usa como el medio de reacción para la reacción de Wittig, y si, al mismo tiempo, se usa una temperatura de 5°C o menos, de preferencia de 0°C ~ -50°C como la temperatura de reacción para la reacción de Wittig, es posible que se produzca el isómero Z deseado de los compuestos 3- (vinilo 2-substituido) -cefalosporina en una proporción significativamente más grande que la del isómero E no deseado en la solución de reacción de la reacción de Wittig, en forma que la selectividad de la producción del isómero Z deseado es de ese modo mejorada y la producción del isómero Z es aumentada. Sobre la base de estos descubrimientos realizados por nosotros, terminamos esta invención . Por lo tanto, de acuerdo a un primer aspecto de esta invención, se proporciona un proceso para la producción
. ¿ut^ . ^ - .. ,..^ selectiva del isómero Z de un ácido amino 7-N-no substituido o substituido-3-[2- ( tiazol-5-il 4-substituido o no substituido) v?nil]-3-cefem-4-carboxílico o un éster del mismo representado por la siguiente fórmula general (IV)
en donde R1 indica un átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector monovalente, o R1 indica un grupo 2- (aminotiazol-4-ilo 2-N-protegido o no protegido) -2- alcoxiiminoacetilo que tiene la siguiente fórmula (II)
en donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector monovalente y R° es un átomo de hidrógeno, o R5 y R6 al combinarse forman un grupo aminoprotector bivalente y R es un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono y en donde R2 indica un átomo de hidrógeno o R1 y R2 al combinarse forman un grupo aminoprotector bivalente y R3 indica un átomo de hidrógeno, grupo pivaloiloximetilo o un grupo formador de esteres como un grupo protector de carboxilos, y R3 indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, grupo trifluorometilo o un grupo cloro, que se caracteriza en que el proceso comprende llevar a cabo la reacción de un ácido amino 7-N-no substituido o substituido 3[(fosforanilideno tri-substituido) metil] -3-cefem-4 - carboxílico o un éster del mismo representado por la siguiente fórmula general (I)
en donde R1, R^ y R3 tiene cada uno el mismo significado antes definido y R4 indica un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono o un grupo arilo, o un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I')
En donde R1, R2, R3 y R4 tiene cada uno el mismo significado antes definido, con un tiazol-5-carbaldehído 4-substituido o no substituido representado por la siguiente fórmula (III)
^^ ?m ¡a m ^^^^ donde R tiene el mismo significado antes definido, en un solvente mezclado que comprende uno o más solventes de hidrocarbono clorinado y uno o más alcanoles inferiores mezclados juntos en una proporción de mezcla (por volumen) de un margen de 1:3 a 1:0.25, a una temperatura de +5°C a -50°C. El proceso en conformidad con el primer aspecto de esta invención es diferente de los anteriores procesos de técnica mencionados para la producción de los compuestos de cefalosporina 3-(2-v?nilo substituido) usando la reacción de Wittig, en que el proceso de esta invención emplea como medio de reacción un solvente mezclado hecho de una combinación del solvente de hidrocarbono clorinado con el alcanol inferior mezclados conjuntamente a una cierta proporción de mezcla específica, y en que el proceso de esta invención emplea como temperatura de reacción una temperatura de 5°C o menos. Sin embargo, el proceso de esta invención no tiene diferencias significativas con respecto a los demás procedimientos y las condiciones de la reacción de aquéllos de los anteriores procesos de la técnica. A pesar de esas pequeñas diferencias sobre los anteriores procesos de la técnica, el proceso de esta invención puede lograr la producción del isómero Z deseado a partir de los compuestos de cefem de la fórmula (IV) a un nivel de gran selectividad y de gran producción que la del isómero E. Esto es may inesperado. El compuesto de la fórmula general (I) que se usa como el material inicial en el proceso del primer aspecto de esta invención puede prepararse mediante un método que comprende los pasos de (i) €ratando un compuesto 3-halometil- 3-cefem de la siguiente fórmula general (V)
en donde R1, R2 y R3 tiene cada uno el mismo significado antes definido y W es un átomo de cloro o un átomo de bromo, con yoduro de sodio o yoduro de potasio en un medio de reacción, por ejemplo, acetona o un solvente mezclado preparado de una mezcla de cloruro de metileno o cloroformo con agua a temperatura ambiente, para producir un compuesto de 3-yodometilo-3-cefem de la siguiente fórmula general (IV)
donde R1, R2 y R3 tiene cada uno el mismo significado definido anteriormente; (ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con una tri-alquilfosfina o una tri-arilfosfina de la siguiente fórmula general (VIII) P(R4)3 (VII)
donde R4 es un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de cadena recta, o un grupo arilo, de preferencia un grupo fenilo o un grupo
(C?~C4 ) alquilfenilo substituido, en un medio de reacción de la misma naturaleza que la usada en el anterior paso (i) a temperatura ambiente, para producir un compuesto tri-alquil (o aril ) fosfonio metilo de la siguiente fórmula general
( VI I I )
donde Rl, R2 , R3 y R4 cada uno tiene el mismo significado anteriormente definido; y (III) hacer reaccionar el compuesto fosfoniometilo de la fórmula (VIII) con una solución acuosa de una base como el carbonato de hidrógeno de sodio o de hidróxido de sodio en un medio de reacción preparado de, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo y agua a temperatura ambiente o bajo enfriamiento por hielo para producir el compuesto tri-alquil (o aril ) fosforanilideno de la fórmula general (I) demostrada anteriormente. Como el compuesto inicial, un compuesto de fórmula general (I' ) puede usarse en lugar del compuest-íflE e la anterior fórmula general
(I) . Es conveniente que la solución de la reacción que se obtuvo en el anterior paso (iii) y que contiene el compuesto de la fórmula general (I) se use como tal directamente en el proceso de esta invención, de manera que el proceso de esta invención pueda continuar femó proceso de "un crisol", sin separación del compuesto de la fórmula general (I) de la solución de reacción del paso (iii) para preparar el compuesto ( I ) . En el compuesto de la fórmula general (I) o (I') usado como compuesto inicial, el grupo aminoprotector monovalente que puede representarse por R1 y (o) R5, no tiene limitación en particular, en tanto sea el grupo aminoprotector que se usa convencionalmente en la síntesis de los compuestos de penicilina y cefalosporina . Como ejemplos de esos grupos aminoprotectores monovalente, puede señalarse un grupo mono (o bi o tri) fenilalquilo substituido o no substituido, por ejemplo el grupo bencilo, el grupo benzhidrilo, el grupo trifilo; un grupo alcanoilo, por ejemplo, el grupo formilo, el grupo acetilo; un grupo alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, el grupo metoxicarbonilo; un grupo acilo aromático, por ejemplo, el grupo benzoilo, el grupo tolilo; el grupo heterocíclico carbonilo, por ejemplo, el grupo tiazolilcarbonilo, el grupo tetrazolilcarbonilo; un grupo alcanoilo substituido con un grupo arilo o ariloxi, por ^^ínplo, el grupo fenilacetilo, el grupo fenoxiacetilo; un grupo aralquiloxicarbonilo, por ejemplo, el grupo benzi.loxicarbonilo; o un grupo alcanoilo substituido por un grupo heterocíclico, por ejemplo, el grupo imidazolilacetilo, el grupo tíazolilacetilo; y similares. Se prefiere particularmente el* grupo fenilacetilo como el grupo aminoprotector. En los casos donde R1 y R2' o R5 y R6 al combinarse representan un grupo aminoprotector bivalente, ejemplo de dicho grupo aminoprotector bivalente son el grupo aralquilideno substituido o no substituido, por ejemplo, el grupo bencilideno, el grupo salicilideno y el grupo tetrahidro-piranilideno. Además, en tales compuestos de la fórmula general
(I) o (I') donde R3 representa un grupo formador de esteres como el grupo carboxilprotector, dicho compuesto formador de esteres no tiene limitación particular, en tanto sea el grupo carboxilprotector disponible en la posición 3 o la posición 4 de las penicilinas o cefalosporinas en su síntesis. Como tales grupos formadores de esteres para R3, se ejemplifican un grupo alquilo inferior, por ejemplo, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo t-butilo; un grupo alquenilo inferior, por ejemplo, el grupo vinilo, el grupo alilo; un grupo alcoxialquilo inferior, por ejemplo, el grupo metoximetilo, el grupo etoximetilo; un grupo alquiltioalquilo inferior, por ejemplo, el grupo alcanoiloxialquilo, por ejemplo, el grupo
^^^^^^^^^^agsga^ggggí^s acetoximetilo, el grupo butijíiloximetilo; el grupo mono (o bi o tro) fenilalquilo substituido o no substituido, por ejemplo, el grupo bencilo, el grupo 4-metoxibencilo, el grupo tritilo, y similares. Se prefiere en particular al grupo 4- metoxibencilo como el grupo carboxiprotector . Además, R4 representa un grupo alquilo inferior o un grupo arilo. El grupo alquilo inferior para R4 puede ser un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, en particular el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo n- ó t- butilo. El grupo particularmente preferido es el n-butilo. Como un grupo arilo para R4, el grupo fenilo es el que se prefiere especialmente. Ejemplos de los solventes de hidrocarbono clorinado, que constituye el solvente mezclado que debe usarse como medio de reacción en el proceso en conformidad con el primer aspecto de esta invención, incluye monocloro-, dicloro-, o tricloro- (C?~C2) alcano, de preferencia cloruro de metileno (principalmente, diclorometano) o cloroformo, o dicloroetano, o una mezcla de dos o más de ellos. El otro compuesto del solvente mezclado que debe usarse en el proceso de esta invención es un alcanol inferior. El alcanol inferior puede incluir un alcanol de 1-6 átomos de carbono, de preferencia metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o una mezcla de dos o más de ellos. En particular el solvente mezclado de preferencia para usarse es tr^ -mezcla que consiste en esencia de cloroformo y n-propanol . En el proceso de acuerdo con esta invención, se usa como el medio de reacción un solvente mezclado preparado de una combinación del (los) solvente (s) de hidrocarbono clorinado con el (los) solventé (s) de alcanol mezclados en una relación de mezcla (por volumen) de un margen de 1:3 - 1:0.25. Dicho solvente mezclado preparado de la combinación del hidrocarbono clorinado con el alcanol que tiene la relación de mezcla en un margen de preferencia de 1:1 - 1:0.28, en especial es conveniente usar mejor aún de 1:0.5 - 1:0.4. Cuando la proporción de mezcla del hidrocarbono clorinado para el alcanol presente en el solvente mezclado como se emplea está fuera del margen de 1:3 ~ 1:0.25, la cantidad del isómero E cuando se produce aumenta, mientras que la cantidad del isómero Z cuando se produce disminuye. La temperatura de reacción usada también influencia en gran medida la cantidad del isómero Z al producirse. En el proceso de esta invención, la reacción se realiza a una temperatura de reacción de margen +5°C - -50°C, en particular de 0°C - -50°C. En particular, cuando la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen de -10°C - -30°C, la cantidad del isómero E cuando se produce disminuye en forma notable, de manera que la cantidad de isómero Z al producirse se incrementa mucho en comparación con la del isómero E.
=s a¡|¡^ Se producen buenos resultados si se practica el proceso en conformidad con el primer aspecto de esta invención de manera que la proporción de mezcla (por volumen) del solvente de hidrocarbono clorinado y el alcanol inferior en el solvente mezclado al producirse se establece en ei margen de 1:1 - 1:0.28, mejor aún en el margen de 1:0.5 - 1:0.4, y que también la reacción de un compuesto de fórmula
(I) (o I') con un compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo a una temperatura en el margen de -10°C - -30°C, de preferencia -18°C - -23°C. Posteriormente, se obtiene el resultado en que la cantidad del isómero Z producida es aumentada en una forma sorprendente en comparación con la del isómero E, cuando el proceso de acuerdo con el primer aspecto de esta invención se lleva a cabo para conducir la reacción en un solvente mezclado que comprende cloroformo o diclorometano y n-propanol mezclándose en una proporción de mezcla (por volumen) en el margen de 1:0.25 - 1:0.4, a una temperatura en el margen de -18°C - -23°C. El proceso en conformidad con el primer aspecto de esta invención puede practicarse en forma conveniente disolviendo el compuesto de la fórmula (I) o (I') en el solvente mezclado, según se usa; enfriando la solución resultante a una temperatura de reacción requerida; agregando a la solución enfriada un carbaldehído de fórmula (III) en una cantidad estoiquiométricamente requerida o en exceso o en gran exceso; agitando la '^ezcla de reacción resultante mientras se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura de reacción baja requerida para llevar a cabo la reacción durante 12 -20 horas. Después de la terminación de la reacción, la solución de reacción resultante se lava con una solución acuosa de pirosulfito de potasio agregada, según sea necesario, para eliminar el compuesto residual de aldehido. Después, si el compuesto de carbaldehído de la fórmula (III) se hizo reaccionar incidentalmente con el grupo amino del compuesto de la fórmula (I) para formar la base de Schiff. es preferible agregar una solución de etanol de reactivo Girard a la solución de reacción a fin de descomponer la base Schiff. La solución de reacción, que recibió previamente el tratamiento anterior, se lava entonces con una solución acuosa de cloruro de sodio y después se concentra evaporando el solvente bajo una presión reducida o una presión atmosférica. A la solución concentrada resultante o el residuo sólido se agrega metanol, acetato de etilo o acetato de butilo, y se deja reposar la mezcla resultante durante cierto tiempo para depositar el isómero Z deseado por cristalización. En este momento, la presencia de una cantidad pequeña o una cantidad muy pequeña del isómero E producida secundariamente no tiene mala influencia en la cristalización
lIÜffliilTlflíp Tí" ——-- --*" ""- - * del isómero Z. De ese modo, los cristales del isómero Z así obtenidos son de gran puresra. Por lo tanto, no se requiere (n) paso(s) adicional (es ) de purificación como la recristalización y la cromatografía para remover el isómero E. Además, llevamos a cabo, como un ejemplo del proceso acorde al primer aspecto de esta invención, el experimento en donde el éster 4-metoxibencilo de ácido 7- fenilace amido-3- [(trifenil-fosforanil-ideno)metil] -3-cefem- 4-carboxílico como un ejemplo del compuesto de la fórmula (I) se disolvió en un solvente mezclado consistente en una mezcla de cloruro de metileno y n-propanol en una proporción de mezcla (por volumen) de 1:0.4, agregando después a la solución resultante 4-metiltiazol-5-ilo-5-carbaldehído, y se hace reaccionar la mezcla de reacción resultante a una temperatura de reacción de -20°C ± 2°C durante 14 horas bajo agitación (ver el Ejemplo 3 proporcionado en lo sucesivo) . Después de la terminación de la reacción, la solución de reacción resultante fue sometida a una cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para determinar la proporción cuantitativa del isómero Z al isómero E del éster 4-metoxibencilo de ácido 7-fenilacetamido-3- [2- ( -metiltiazol-5-il ) vinil ] -3-cefem-4-carboxílico como se produce en la solución de la reacción. Las condiciones para la determinación por medio de HPLC son las siguientes:
Columna: YMC A-312; Diametro . Omm X Altura 150mm Fase móvil: 0.05M de solución amortiguadora de fosfato- acetonitplo (1:1) Longitud de onda para detectar haz: 274 nm Se descubrió que el valor de la proporción (Z:E) del área (Z) bajo el punto rfíáximo de absorción del isómero Z para el área (E) ba o el punto máximo de absorción del isómero E medido en la cromatografía asi obtenida fue 45.4:1. Una muestra auténtica de cada uno del isómero Z y el isómero E se preparó mediante otro camino y se prepararon adicionalmente los datos de HPLC de estas muestras. Tomando en cuenta los datos de HPLC asi preparados, se evaluó el valor de la proporción (Z:E) de 45.1:1 para la proporción del área (Z) al área (E) definida anteriormente, revelando que la proporción de peso del isómero Z al isómero E presente en la solución de reacción anterior obtenida en el experimento anterior era de 94.6:5.4. Por medio de comparación, este último experimento se repitió salvo que la temperatura de reacción se fijó en el margen de +25°C ± 2°C en lugar de la temperatura de reacción en el margen de -20°C ± 2°C. La solución de la reacción resultante obtenida en el presente se determinó por medio de HPLC de la misma manera que ia anterior. Mediante cálculo de los datos numéricos de la proporción de área (Z:E) del área (Z) ba o el punto máximo de absorción del isómero Z al área (E) bajo el punto máximo de absorción del isómero E calculado en el cromatograma así obtenido en el experimento comparativo, se descubrió que la cantidad de isómero E presente en la solución de reacción como se obtiene en el experimento comparativo fue considerablemente mucho mayor en comparación con la cantidad del isómero Z presente en la misma . Aunque los experimentos mostrados anteriormente son simplemente una ilustración, los resultados de la prueba anterior de estos experimentos pueden apoyar que el isómero Z puede ser producido notablemente con preferencia al isómero E de acuerdo con el proceso de esta invención de primer aspecto . Incidentalmente, cuando el compuesto 3-vinilo-3-cefem de la fórmula general (IV) según se produce mediante el proceso de acuerdo con el primer aspecto de esta invención tiene el grupo aminoprotector residual o/y el grupo carboxilprotector residual, dicho grupo protector puede ser removido a través de un medio convencional. Entonces, cuando el producto desprotegido deseado se ha recuperado de una forma usual afuera de la solución de reacción proveniente de la reacción de desprotección antes mencionada, todavía es posible que pueda obtenerse el isómero Z en la forma del producto desprotegido con una gran pureza. Nosotros, los inventores de esta invención, llevamos más lejos nuestras^ -nvestigaciones . Como resultado, descubrimos que cuando el proceso en conformidad con el primer aspecto de esta invención se lleva a cabo eligiendo cloruro de metileno o cloroformo como el solvente de hidrocarbono clorinado a ser usado en el solvente mezclado y se elige n-propanol como el alcanol inferior y además cuando la reacción entre el compuesto de la fórmula (I) y el compuesto de la fórmula (III) se realiza en dicho solvente mezclado en particular de la mezcla de los dos solventes anteriores mezclados en una proporción de mezcla (por volumen) en el margen de 1:1 - 1:0.28, y se realiza particularmente a una temperatura de margen -10°C - -30°C, la cantidad del isómero Z del producto de la fórmula (IV) según es producido en la solución de reacción resultante es aumentada considerablemente mucho más que la del isómero E. Además, descubrimos que cuando la solución de reacción así obtenida se somete a los tratamientos posteriores mencionados a continuación, para recuperar el isómero Z de los mismos, los cristales del isómero Z según se recolectan pueden obtenerse a una gran pureza y en una gran producción. Por lo tanto, de acuerdo con el segundo aspecto de esta invención, se proporciona un proceso para la producción de un isómero Z altamente puro de un ácido amino 7-no substituido o substituido-3 [2- (tiazol-5-il 4 substituido o no substituido) vinil] -3-cefem-4-carboxílico o un éster del mismo que tiene la fórmula (IV) _sntepor, cuyo proceso comprende llevar a cabo la reacción de un ácido amino 7-N-no substituido o substitu?do-3- [( fosforanilideno tri- substituido) metil] -3-cefem-4-carboxílico o un éster del mismo que tiene la siguiente fórmula general (I)
en donde R1 indica un átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector monovalente, o R1 representa un grupo 2- (aminotiazol-4-il 2-N-proteg?do o no protegido) -2-alcoxiiminoacetilo de la siguiente fórmula (II)
en donde R^ es un átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector monovalente y RD es un átomo de hidrógeno, o R5 y RD al combinarse forman un grupo aminoprotector bivalente, y R es un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, y en donde R" representa un átomo de hidrógeno, o R1 y R" al combinarse forman un grupo aminoprotector bivalente y R3 representa un átomo de hidrógeno, grupo pivaloiloximetilo o un grupo formador de esteres como un grupo carboxilprotector y R4 representa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono o un
ajaaÉ*fc-^e=— -~ -*" — -•""• grupo arilo, o un compuesíap representado por la siguiente fórmula general (I') "*R2 I
en donde R , R"-' R y R tienen el mismo significado definido anteriormente, con un tiazol-5-carbaldehído 4-substituido o no substituido representado por la siguiente fórmula (III)
donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, grupo trifluorometilo o grupo cloro, en un solvente mezclado que comprende una mezcla de cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano con n-propanol según se mezcla en una proporción de mezcla (por volumen) con un margen de desde 1:1 a 1:0.28, a una temperatura en el margen de -10°C a -30°C, para por medio de la misma obtener la solución de reacción que contiene el isómero Z del ácido amino 7-N-no substituido o subst?tuido-3- [2- (tiazol-5-il 4-substituido o no substituido) vinil ] -3-4-carboxílico o un éster del mismo que tiene la fórmula (IV)
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donde R1, R2, R3 y Rfa tienen el mismo significado definido anteriormente, lavando después la solución de reacción con una solución acuosa de pírosulfito de potasio, para concentrar después la solución de la reacción, agregar a la solución concentrada resultante metanol o acetato de butilo o una mezcla de los mismos de manera que se cristalice el isómero Z del compuesto de la fórmula (IV) fuera de la solución. En el proceso en conformidad con el segundo aspecto de esta invención, la reacción entre el compuesto inicial de la fórmula (I) o (I') y el compuesto de carbaldehído de la fórmula (III) puede llevarse a cabo casi en la misma forma que aquélla para la reacción correspondiente en el proceso acorde al primer aspecto de esta invención. Además, en el proceso acorde al segundo aspecto de esta invención, los cristales del isómero Z pueden obtenerse mediante el paso de cristalización del isómero Z a partir de metanol o acetato de butilo agregado a la solución concentrada, y los cristales del isómero Z así obtenido contienen sólo una cantidad muy pequeña del isómero E. De ese modo, el isómero Z obtenido en esa manera se encuentra en la forma de cristales con alto grado de pureza del isómero Z, y en la mayoría de los casos, no requiere purificación adicional.
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Como queda claro '?ÉÉjjfi-0 anterior, esta invención es particularmente útil para la preparación de antibióticos de 3- (vinil 2-substitu?dof*5-cefalosporina y también para la preparación de los compuestos intermedios que van a usarse para la síntesis de dichos antibióticos de cefalospopna . Mejor modo para realizar la invención Los siguientes Ejemplos ilustran en forma más concreta esta invención, pero sin limitarla a los mismos. Por cierto, en los Ejemplos que se proporcionan a continuación, ya sea la solución de reacción que comprende el isómero Z y el isómero E del compuesto de la fórmula (IV) según se forma, o las otras soluciones se sometieron a HPLC a fin de evaluar la proporción entre estos isómeros Z y E. Las condiciones que se usaron para la determinación de HPLC son las mismas que se usaron para la determinación de HPLC descritas a continuación en el presente, que son las siguientes : Columna: YMC A-312; Diámetro 6. Omm X Altura 150mm Fase móvil: 0.05M de solución amortiguadora de fosfato-acetonitplo (1:1 por volumen) Longitud de onda para detectar haz: 274 nm E emplo 1 (a) En un medio de reacción heterogéneo que comprende cloroformo (30 mi) y agua (30 mi), se disolvió 4-metoxibencil 7- ( 4-acetilaminobenx?lidenoimino) -3-clorometil- 3-cefem-4-carboxilato (5 g) ,. trifenilfosfina (2.7 g) y yoduro de sodio (1.5 g) . La mezcla de reacción resultante se sometió a una reacción agitando a una temperatura de 32 ± 1°C durante 2.5 horas. La capa de cloroformo que contenía yoduro de 4- metoxibencil 7- ( 4-acetilaminobencilidenoimino) -3- trifenilfosfonio-metil-3-cefem-4-carboxilato formado de ese modo, fue entonces separado de la solución de reacción resultante . La capa de cloroformo así separada fue enfriada a 3
± 1°C, y después se agregó a la misma una solución acuosa de NaOH fría (conteniendo 0.51 g de NaOH disuelto en 30 mi de agua) . La mezcla resultante se sometió a una reacción de aproximadamente 3°C durante 30 minutos. (b) La capa de cloroformo con 4-metoxibencil 7- (4-acetilaminobencilidenoimino) -3- [ (trifenil-fosforanilideno) metil ] -3-cefem-4-carboxilato así formada se separó de la solución de reacción resultante y después se deshidrató sobre sulfato de magnesio. El volumen de líquido del cloroformo en la capa de cloroformo así deshidratado se ajustó a 54 mi agregando una cantidad apropiada de cloroformo a la capa de cloroformo deshidratada. La solución de cloroformo resultante de dicho compuesto 3- ( trifenil-fosforanilideno) metil-cefem así formado se enfrió a -25°C ± 2°C, a lo que después se agregó 21.5 mi de n-propanol. La proporcí^^ de mezcla (por volumen) de cloroformo a n-propanol presente en la solución resultante fue de 1:0.4. A la solución mencionada se agregó 4-metiltiazol-5- carbaldehído (9.3 g) , y la mezcla de reacción resultante se sometió a una reacción bajo agitación durante 14 horas, mientras era enfriada a -20°c ± 2°c. La solución de reacción resultante fue lavada con una solución acuosa de pirosulfito de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio bajo enfriamiento por hielo y después fue concentrada. La solución concentrada resultante fue agregada con metanol para llevar a cabo la cristalización del producto objetivo, para ello se recolectaron cristales (2.51 g; producen 43.8 %) de 4-metoxibencil 7-(4-acetilaminobencilidenoimino) -3- [2- ( 4-metiltiazol-5-il) vinil] -3-cefem-4-carboxilato . Los cristales fueron disueltos en acetonitrilo y cloruro de metileno, y la solución resultante se analizó mediante HPLC bajo las mismas condiciones antes mencionadas. De ese modo se observó que la proporción del área bajo el punto máximo de absorción del isómero Z al área bajo el punto máximo de absorción del isómero E era 32.3:1. Según se evalúa a partir de este valor numérico de la proporción de área (Z:E), se demuestra que la cantidad del isómero E es mucho más pequeña en comparación con la del isómero Z .
ligl¡¡¡^^^lí^^^^^^^^^^^^^aÉ?fct A continuación se demuestran los datos de XH-NMR del compuesto anterior recolectado en este Ejemplo. XH-NMR: s (CDC13) 2.18 (3H, d, J=7.0 Hz) 2.41 (3H, s) 2.24 (1H, d, J=18.3 Hz) 3.49 (1H, d, J=18.3 Hz) 3.78 (3H, s) 5.10 (1H, d, J=12.1 Hz) 5.15 (1H, d, J=12.1 Hz) 5.23 (1H, d, J=5.1 Hz) 5.41 (1H, d, J=5.1 Hz) 6.30 (1H, d, J=11.7 Hz) 6.54 (1H, d, J=11.7 Hz) 6.79-7.82 (8H, m) 8.58 (1H, s) 8.78 (1H, s) Ejemplo 2 (a) Como el compuesto inicial se usó 4-metoxibencil 7- [ ( Z) -2- (2-tptilaminotiazol-4-il ) -2-metoxiiminoacetamido] -3-cloromet?l-3-cefem-4 -carboxilato (2.6 g) . Este compuesto se hizo reaccionar con trifenilfosfina y yoduro de sodio en la misma forma que en el Ejemplo l(a) . El producto de reacción resultante recibió tratamiento con una solución acuosa fría de NaOH en la misma forma que el Ejemplo Ka) . (b) De ese modo se obtuvo una capa de cloroformo conteniendo 4-metoxibenc?l 7- [ ( Z ) -2- (2-tritilaminotiazol-4- ílo) -2-metoxiiminoacetam?do] -3- [ (trifenilfosforanilideno) metil ] -3-cefem-4-carboxilato . Después se hizo reaccionar este compuesto 3- ( trifenilfosforanilideno) met?l-3-cefem con 4-metiltiazol-5-carbaldehído en un solvente mezclado preparado de una mezcla de cloroformo con n-propanol (1:0.4) a una temperatura en el margen de -20°C ± 2°C durante 14 horas de la misma manera que en el Ejemplo 1 (b) . De ese modo, se recolectaron cristales (2.30 g; producción: 80.8%) de 4-metoxibencil 7- [ ( Z ) -2- (2-tritilaminotiazol-4-ilo) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [2- (-met?ltiazol-5-il) vinil] -3-cefem-4-carboxilato . El producto resultante se sometió a HPLC bajo las mismas condiciones antes mencionadas. El resultado del análisis de HPLC demostró que la relación del área bajo el punto máximo de absorción del isómero Z al área bajo el punto máximo de absorción del isómero E en el cromatograma obtenido para el producto anterior, era de 21.3:1. XH-NMR: s (CDC1 ) 2.42 (3H, s) 2.24 (1H, d, J=18.7 Hz) 3.48 (1H, d, J=18.7 Hz) 3.80 (3H, s) 4.07 (3H, s) 5.09 (1H, d, J=12.0 Hz) 5.13 (1H, d, J=12.0 Hz) 5.98 (1H, m) 6.29 (1H, d, J=11.7 Hz) 6.59 (1H, d, J=11.7 Hz) 6.81-7.71 (19H, m) 8.58 (1H, s) Ejemplo 3 Como el compuesto inicial se usó 4-metoxibencil 7- fenilacetamido-3-clorometilo-3-cefem-4-carboxilato (10.5 g) . La reacción de este compuesto de cefem con los reactivos y los tratamientos posteriores de los productos de reacción se realizaron de la misma forma que en el Ejemplo l(a) y (b) . De ese modo se recolectaron cristales (10.2 g; producción: 90.9%) de 4 metoxibencil 7-fenilacetamido-3- [2- ( 4-met?ltiazol-5-il) vinil] -3-cefem-4-carboxilato . Este producto recolectado de esa forma se analizó sometiéndolo a HPLC bajo las mismas condiciones de medición que las antes mencionadas. Como resultado, se descubrió que la proporción del área bajo el punto máximo de absorción del isómero Z al área bajo el punto máximo de absorción del isómero E, en el cromatograma obtenido para dicho producto era de 45.4:1. A partir de este valor numérico, la relación
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de peso del isómero Z al isómero E presente en dicho producto se calculó de 17.4:1, de cuya relación corresponde a 94.6:5.4 por conversión numérica. A partir de esto puede verse que la proporción del isómero E en el producto recolectado es en extremo pequeña en comparación con la del isómero Z. ^-NMR: s (CDC13) 2.40 (3H, s) 3.21 (1H, d, J=18 Hz) 3.46 (1H, d, J=18 Hz) 3.67 (2H, d, J=3.5 Hz) 3.81 (3H, s) 5.06 (1H, d, J=5 Hz) 5.07 (1H, d, J=5 Hz) 5.15 (1H, d, J=12 Hz) 5.88 (1H, dd, J=5 Hz y 9 Hz) 6.30 (1H, d, J=12 Hz) 6.8-7.4 (9H, m) 8.60 (1H, s) Ejemplo 4 Como el compuesto inicial se usó t-butil 7-fenilacetamido-3-bromomet?lo-3-cefem-4-carboxilato (2.8 g) . La reacción de este compuesto de cefem con los reactivos y tratamientos posteriores de los productos de reacción se realizaron en la misma forma que en el Ejemplo l(a) y (b) . De ese modo, se recolectaron cristales (0.54 g; producción: 54.3%) de t-butilo 7-fenilacetamido-3- [2- ( 4-metiltiazol-5- il) vinil] -3-cefem-4-carboxilato . Este producto recolectado de esa manera fue analizado sometiéndolo a HPLC bajo las mismas condiciones de medición ya mencionadas. Como resultado, se descubrió que la proporción del área ba o el punto máximo de absorción del isómero Z para el área ba o el punto máximo de absorción del isómero E en el cromatograma obtenido para dicho producto fue de 29.4:1. A partir de este valor numérico, la relación de peso del isómero Z para el isómero E presente en el producto se calculó de 11.5:1, de cuya relación corresponde a 92:8 por conversión numérica. De esto puede verse que la proporción del isómero E en el producto recolectado es extremadamente pequeña en comparación con la del isómero Z. XH-NMR: s (CDC13) 1.35 (9H, s) 2.44 (3H, s) 3.18 (1H, d, J=18.3 Hz) 3.44 (1H, d, J=18.3 Hz) 3.65 (2H, d, J=2.6 Hz) 5.05 (1H, d, J=4.8 Hz) ) 5.87 (1H, m) 6.29 (1H, d, J=11.7 Hz) 5.61 (1H, d, J=11.7 Hz) 7.26-7.71 (5H, m) 8.61 (1H, s) Ejemplo 5 (a) Se disolvió 4-metoxibencil 7-amino-3- clorometil-3-cefem-4-carboxilato (1.1 g) , trifenilfosfina (0.55 g) y yoduro de sodio (0.32 g) en un medio de reacción heterogéneo consistente de cloroformo (6.5 mi) y agua (6.5 mi) . La mezcla de reacción resultante fue sometida a la reacción a una temperatura de 32°C ± 1°C durante 2 horas. La capa de cloroformo conteniendo el producto de reacción resultante deseado fue separada de la solución de reacción al formarse. Después de enfriar la capa de cloroformo así separada a 3°C ± 1°C, se agregó una solución acuosa fría de
NaOH (conteniendo 0.17g de NaOH disuelto en 8.6 mi de agua) a la capa de cloroformo enfriada, con la que la reacción posterior se condujo a una temperatura de 3°C ± 1°C durante 1 hora y 15 minutos. (b) Una capa de cloroformo con 4-metoxibencil 7-amino-3- [ ( trifenilfosforanilideno) metil] -3-cefem-4-carboxilato así producida se separó de la solución de reacción resultante. La capa de cloroformo así separada fue deshidratada sobre sulfato de magnesio y después se agregó una cantidad de cloroformo a la misma para ajustar el volumen de líquido del cloroformo presente en la capa de cloroformo a 12 mi. La solución resultante fue enfriada a 25°C ± 2°C, a lo que después se agregó 4.6 mi de n-propanol, seguido de una adición más de 1.9 g de 4-met?lt?azol-5-carbaldehído . La proporción de mezcla de cloroformo para el n-propanol presente en la mezcla de reacción resultante fue de 1:0.38 (por volumen) . La mezcla de reacción fue enfriada a -20°C ± 2°C y sometida a la reacción a -20°C ± 2CC bajo agitación. Después de la terminación de la reacción, la solución de reacción obtenida fue lavada con una solución acuosa de pirosulfito de potasio bajo enfriamiento por hielo y entonces se realizó la reacción con el reactivo T de Girard a 22°C durante 1 hora después de agregar una solución de etanol (6.7 mi) de reactivo T de Girard (0.67 g) . La solución de reacción resultante fue lavada con una solución acuosa de cloruro de sodio y después concentrada. La cristalización del producto de la reacción se realizó agregando acetato de butilo a la solución concentrada resultante. De ese modo, se recolectaron cristales (0.50 g; producción: 56.0%) de 4-metoxibencil 7-am?no-3- [2- (4-met?lt?azol-5-il) vinil] -3-cefem-4 -carboxilato . Este producto así recolectado se analizó sometiéndolo a HPLC bajo las mismas condiciones de medición que ya se mencionaron. Como resultado, se descubrió que la proporción del área bajo el punto máximo de absorción del isómero Z para el área bajo el punto máximo de absorción del isómero E en el cromatograma obtenido para el producto recolectado fue de 31.9:1. A partir de este valor numérico, la relación de peso
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del isómero Z para el isómero E presente en el producto se calculó de 13.3:1, de cuya relación corresponde a 93:7 por conversión numérica. De esto puede verse que la proporción del isómero E en el producto recolectado es extremadamente pequeña en comparación con la del isómero Z. XH-NMR: s (DMSO-d6) 2.43 (3H, s) 2.54 (2H, s) 3.79 (3H, s) 5.15 (2H, d, J=4.1 Hz) 5.22 (1H, d, J=5.1 Hz) 5.32 (1H, d, J=5.1 Hz) ) 6.58 (1H, d, J=12.1 Hz) 6.80 (1H, d, J=12.1 Hz) 9.59 (1H, s) Ejemplos 6 - 25 (a) Se disolvió 4-metoxibencil 7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato (6 g) , trifenilfosfina (3.4 g) y yoduro de sodio (1.94 g) en un medio de reacción heterogéneo consistente de un solvente de hidrocarbono clorinado (36 mi) como aparece en la siguiente Tabla 1 y agua (36 mi) . La mezcla de reacción resultante fue sometida a la reacción a una temperatura de 32°C ± 1°C durante 1.5 horas. Después de confirmar la desaparición del material inicial, la capa orgánica fue separada de la solución de reacción resultante y enfriada después a 3°C ± 1°C. A continuación se agregó una solución acuosa fría de NaOH (conteniendo 0.64 g de NaOH disuelto en 36 mi de agua) a la capa orgánica enfriada, con la que la reacción posterior se condujo a una temperatura de 3°C ± 1°C durante 30 minutos. (b) Después de confirmar la desaparición del material inicial, la capa orgánica conteniendo 4-metoxibencil 7-fenilacetamido-3- [(trifenilfosforanilideno)metil] -3-cefem- 4-carboxilato así producida se separó de la solución de reacción resultante y después deshidratada sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica así deshidratada fue enfriada a la temperatura de reacción respectiva que se muestra en la Tabla 1. Después de enfriar, dicha capa orgánica se agregó con un solvente de alcanol como se señala en la Tabla 1 de manera que el alcanol conforme era agregado y el solvente de hidrocarbono clorinado se hicieran presentes en la mezcla resultante en proporciones particulares (por volumen) de los mismos como se demuestra en la Tabla 1. Además se agregó 4-metiltiazol-5-carbaldehído (11.8 g) a la fase orgánica. La mezcla de reacción resultante fue entonces sometida a la reacción a una temperatura de reacción señalada en la Tabla 1 durante 14 horas. Después de la terminación de la reacción, la solución de reacción así obtenida se sometió a un análisis de HPLC a fin de determinar la proporción del isómero Z y el
jáj |¿ ^^gAMj|^~ isómero E de 4-metoxibencil 7-fenilacetamido-3- [2- (4- metiltiazol-5-il) vinil] -3-cefem-4-carboxilato producido en la solución de reacción. Las condiciones usadas para la determinación por medio del análisis de HPLC fueron las mismas que ya se mencionaron. Las condiciones de reacción usadas en los resultados del experimento obtenidos en los Ejemplos 6 - 25 se señalan resumidos en la siguiente Tabla l(a). En la tabla,
BtOH representa butanol, PrOH representa propanol y MeOH representa metanol. Ejemplos Comparativos 1 - 2 A manera de comparación, la reacción del compuesto trifenilfosforanilideno-metil cefem con 4-metiltiazol-5-carbaldehído según se ilustra en los Ejemplos 6 - 25. Después de la terminación de la reacción, la proporción del isómero Z para el isómero E presente en la solución de la reacción según se obtiene en la presente se midió por medio de análisis de HPLC en forma similar. Los resultados de los Ejemplos Comparativos 1 - 2 también se muestran en la siguiente Tabla 1 (b) . Estos resultados de la Tabla 1 (b) demuestran claramente que las proporciones del isómero Z y el isómero E presente en el compuesto del producto obtenido se diferencian grandemente, dependiendo del solvente mezclado usado y la temperatura de reacción usada. En particular, si la reacción se realiza a
?á g .¿faS afcáliWf una temperatura de -20°C ± 2°C, la proporción de área del isómero Z para el isómero E bajo el punto máximo de absorción del cromatograma del producto de reacción, puede alcanzar tales valores que el área del isómero Z es 20 veces o más y en ocasiones 30 veces o más alto que el área del isómero E. En consecuencia, los procesos de esba invención evidentemente pueden lograr la producción selectiva del isómero Z.
^jßa Tabla 1 Ej emplo Solvente mezclado Temperatura Proporción de área (Z:E) bajo Proporción de mezcla, de reacción picos máximos de absorción de N°. por volumen) (°C) isómero Z a isómero E en la cromatografía de HPLC de la solución de reacción CH2Cl2-BtOH (1 3) +3°C±2°C 14.8:1 CH,Cl:-BtOH (1 1) +3°C±2°C 16.9:1 CH2Cl2-iso-PrOH (1 1) +3°C±2°C 17.5:1 9 CH,Cl:-n-PrOH (1 1) +3°C±2°C 17.9:1 10 CH_Cl;-n-PrOH (2 1) +3°C±2°C 19.9:1 11 CH2Cl2-n-PrOH (4 1) +3°C±2°C 18.7:1 12 CH2Cl:-t-BuOH (4 1) +3°C±2°C 16.9:1 13 CH2Cl2-BtOH (2 1) -20±2 19.9:1 14 CH2Cl2-n-PrOH (3 2) -20±2 19.2:1 15 ClCH^CH.Cl,-n-PrOH (2 1) -20±2 16.2:1 16 CH2Cl2-n-PrOH (7: 2) -20±2 20.2:1 17 CH2Cl2-n-Pr0H (3: 1) -20±2 21.6:1 18 CH2Cl2-n-Pr0H (2: 1) -20±2 23.5:1 19 CH2Cl2-t-Bu0H (2: 1) -20±2 25.8:1 20 CH2Cl2-n-PrOH (5: 2) -20±2 28.8:1 21 CHCl3-n-PrOH (2: 1) -20±2 25.0:1 22 CHCl3-n-PrOH (5: 2) -20±2 31.0:1 23 CHCl3-n-PrOH (3: 1) -20±2 29.8:1 24 CHCl3-n-PrOH (7 2) -20±2 26.8:1 25 CHCl3-n-PrOH (4 1) -20±2 27.0:1
Tabla 1
Claims (7)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la producción selectiva del isómero Z de un ácido amino 7-N-no substituido o substituido 3- [2- ( tiazol-5-ilo 4-substituido o no substituido) vinil ] -3- cefem-4-carboxílico o un éster del mismo representado por la siguiente fórmula general (IV) en donde R1 denota un átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector monovalente, o R1 denota un grupo 2- (aminotiazol-4-ilo 2-N-protegido o no protegido) -2-alkoxiiminoacetilo que tiene la siguiente fórmula (II) donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector monovalente y RD es un átomo de hidrógeno, o R5 y R6 que combinados representan un grupo aminoprotector bivalente y R es un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, y en donde R" denota un átomo de hidrógeno, o R1 y R' combinados representan un grupo aminoprotector bivalente y R3 denota un átomo de hidrógeno, un grupo pivaloiloximetilos o un grupo formador de esteres como un grupo protector carboxilo, y R8 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo o un grupo cloro, que se caracteriza porque el proceso comprende hacer la reacción de un ácido amino 7-N-no substituido o substituido 3- [(fosforanilideno tp-substituído) metil] -3-cefem-4 - carboxílico o un éster del mismo representado por la siguiente fórmula (I) en donde R1, R' y R tiene cada uno el mismo significado antes definido y R4 denota un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono o un grupo arilo, o un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I') en donde R1, R2, R3 y R4 tiene cada uno el mismo significado antes definido con un tiazol-5-carbaldehido 4-substituido o no substituido representado por la siguiente fórmula (III) en donde R5 tiene el mismo significado antes definido, en un solvente mezclado que consiste de uno o más solventes de hidrocarbono clorinado y uno o más alcanoles mezclados en una proporción de mezcla (por volumen) en un margen de desde 1:3 a 1:0.25, a una temperatura de +5°C a -50°C.
- 2. Un proceso según la Reivindicación 1, en donde la reacción de un compuesto de la formula (I) con un compuesto de la fórmula (III) se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a -50°C.
- 3. Un proceso según la Reivindicación 1, en donde la proporción de mezcla de el solventes (s) de hidrocarbono clorinado con el alcanol (es) inferior presente en el solvente mezclado como se usa se encuentra en el margen de 1:1 a 1:0.28, mejor aún en el margen de 1:0.5 a 1:0.4, y en donde la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (III) se lleva a cabo a una temperatura en el margen de -10°C a -30°C, de referencia en el margen de -18°C a -23°C.
- 4. Un proceso según la Reivindicación 1, en donde el solvente de hidrocarbono clorinado es un alcano monocloro- bicloro- o tricloro- (Ci ~C2) , de preferencia cloruro de metileno, cloroformo o bicloroetano, o una combinación de dos o más de ellos .
- 5. Un proceso según la Reivindicación 1, en donde el alcanol inferior es un alcanol de 1 - 6 átomos de carbono, de preferencia de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o una combinación de dos o más de ellos .
- 6. Un proceso según la Reivindicación 1, en donde la reacción se realiza en un solvente mezclado que comprende una mezcla de cloroformo o cloruro de metileno con n-propanol según una proporción de mezcla (por volumen) en el margen de 1:0.25 a 1:0.4, a una temperatura en el margen de -18°C - - 23°C.
- 7. Un proceso para la producción de un isómero Z de muy alta pureza de un ácido amino 7-N-no substituido o substituido 3- [2- ( tiazol-5-il 4-substituido o no substituido) vinil ] -3-cefem-4 -carboxílico o un éster del mismo que tiene la siguiente fórmula general (IV) en donde R1 denota un átomo de hidrógeno o un grupo de aminoprotección monovalente, o R1 denota un grupo 2- (aminotiazol-4-ilo 2-N-protegido o no protegido) -2- alcoxiiminoacetilo que tiene la siguiente fórmula (II) donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector monovalente y R6 es un átomo de hidrógeno, o R5 y R6 al combinarse representan un grupo aminoprotector bivalente y R7 es un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, y en donde R2 denota un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 al combinarse representan un grupo aminoprotector bivalente y R3 denota un átomo de hidrógeno, un grupo pivaloiloximetilo o un grupo formador de esteres como un grupo carboxilprotector, y R8 denota un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo o un grupo cloro, caracterizado en que el proceso comprende hacer la reacción de un ácido amino 7-N-no substituido o substituido 3-[ (fosforanilideno tri-substituido) metil] -3-cefem-4-carboxílico o un éster del mismo que tiene la siguiente fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 tiene cada uno el mismo significado antes definido y R4 denota un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono o un grupo arilo, o un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I') donde R1, R2, R3 y R4 tiene cada uno el mismo significado definido anteriormente, con un tiazol-5-carbaldehído 4- substituido o no substituido representado por la siguiente fórmula (III) donde R tiene el mismo significado definido anteriormente, en un solvente mezclado que comprende una mezcla de cloruro de metileno, cloroformo o bicloroetano con n-propanol tal como se mezcla en una relación de mezcla (por volumen) de un margen de desde 1:1 a 1:0.28 a una temperatura en el margen de -10°C a -30°C, para por medio del mismo obtener la solución de la reacción que contiene el isómero Z del ácido amino 7-N-no substituido o substituido-3- [2- (tiazol-5-ilo 4- isdfe^ substituido o no substituido) vinil] -3-cefem-4-carboxílico o un éster del mismo de la anterior fórmula general (IV), lavando después la solución de reacción con una solución acuosa de pirosulfito de potasio, para entonces concentrar la solución de la reacción, agregar a la solución concentrada resultante metanol o acetato de butilo o una mezcla de los mismos de manera que se cristalice el isómero Z del compuesto de la fórmula (IV) fuera de la solución. RESUMEN Para poder producir, a un gran nivel de selectividad y en una gran producción, el isómero Z de un ácido amino 7-N-no substituido o substituido-3- [2- ( tiazol-5- ilo 4-substituido o no substituido) vinil] -3-cefem-4- carboxílico o un éster del mismo con la fórmula general (IV) En donde R1 indica un átomo de hidrógeno, un grupo aminoprotector monovalente o un grupo 2- (aminotiazol-4-ilo 2-N-protegido o no protegido) -2-alcoxiiminoacetilo, R2 indica un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 al combinarse representan un grupo aminoprotector bivalente, R3 indica un átomo de hidrógeno, un grupo pivaloiloximetilo o un grupo carboxiloprotector y R8 indica un grupo alquilo y así sucesivamente, mediante un proceso que comprende la reacción de un grupo amino 7-N-no substituido o substituido 3-[ (fosforanilideno tri-substituido) metil] -3-cefem-4 -carboxílico o un éster del mismo que tiene la fórmula general (I) en donde R1, R2 y R3 tiene cada uno el mismo significado definido anteriormente, y R indica un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, con un tiazol-5-carbaldehído 4-substituido o no substituido en un solvente mezclado que comprende una mezcla de uno o más solventes de hidrocarbono clorinado con uno o más alcandés inferiores a una temperatura baja de +5°C o menos . En conformidad con los procesos de esta invención, la producción del isómero E del compuesto (IV) que tiene actividad antibacterial inferior a la del isómero Z puede eliminarse considerablemente. Además, el isómero Z de una gran pureza puede producirse en forma eficiente de manera fácil .
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP9/166948 | 1997-06-24 |
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