MX2015005525A - Compuestos derivados de ingenol utiles para trata de cancer. - Google Patents
Compuestos derivados de ingenol utiles para trata de cancer.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con nuevos compuestos derivados de ingenol para tratar cáncer; en otros aspectos, la invención se relaciona con una composición farmacéutica, medicamento, método para tratar cáncer y forma de dosificación.
Description
COMPUESTOS DERIVADOS DE INGENOL ÚTILES PARA TRATAR CÁNCER
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona por lo general con nuevos compuestos derivados de ingenol útiles para tratar cáncer. En otros aspectos, la invención se relaciona con una composición farmacéutica, medicamento, uso, método para tratar cáncer y forma de dosificación.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN
Cáncer es el nombre que se le da a un grupo de más de 100 enfermedades que tienen, en común, el crecimiento desorganizado de células que invaden los tejidos y órganos, y que se pueden esparcir a otras regiones del cuerpo, en lo que se denomina metástasis.
Los diferentes tipos de cáncer corresponden a varios tipos de célula del cuerpo. Por ejemplo, existen varios tipos de cánceres de piel, ya que la piel comprende más de un tipo de célula. Si el cáncer inicia en tejidos epiteliales, tal como la piel o la mucosa, se denomina carcinoma. Si inicia en tejidos conectivos, tal como huesos, músculos o cartílago, se denomina sarcoma. Otras características que diferencian un tipo de cáncer de otros son la velocidad de la multiplicación celular y su capacidad para invadir tejidos y órganos, en la cercanía o lejanamente de su origen.
La dificultad para el tratamiento efectivo de cáncer se relaciona con el establecimiento de la distinción entre células malignas y normales del cuerpo. Ambas se derivan de la misma fuente y son muy similares, y por esta razón, no hay un reconocimiento importante por medio del sistema inmune con respecto a la amenaza. Hasta ahora, el cáncer puede ser tratado por cirugía, quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia (terapia de anticuerpo monoclonal). La elección del tratamiento depende de la ubicación, grado del tumor y etapa de la enfermedad, así como de la condición general del paciente. La eliminación completa del tumor sin daño al resto del organismo es el principal objetivo del tratamiento. Algunas veces, esto se puede lograr a través de cirugía, pero la tendencia de la enfermedad de invadir tejidos adyacentes o esparcirse en sitios lejanos (metástasis) con frecuencia limita su efectividad. La efectividad de la quimioterapia es, en la mayoría de los casos, limitada por su toxicidad a otros tejidos (células) del organismo, así como la radioterapia, que también puede dañar tejidos normales. En la inmunoterapia, las células cancerígenas desarrollan mecanismos para escapar de la respuesta inmune, un fenómeno conocido como resistencia al tratamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las figuras que se describen a continuación se refieren a valores CI50 obtenidos al exponer las líneas tumorales humanas a los compuestos de la invención.
La figura 1 - líneas HB4A, MDA-MB-231, MDA-MB-468, BT20, HT587T, MCF7 y MCF7/AZ, relacionadas con cáncer de mama.
La figura 2 - líneas SW480, SW620, COI 15, HCT15, HT29, SK-CO-10, DLD1, LOVO, DIFI y Caco2, relacionadas con cáncer colorrectal.
La figura 3 - líneas JHU28, JHU13, JHU12, HN13, SCC25, SCC4, SCC14 y FADLI, relacionadas con cáncer de cuello y cabeza.
La figura 4 - líneas H292 y A549, relacionadas con cáncer de pulmón; líneas GRM, C0L0858, C0L0679, A375, WN1617, WN9, WMM852, WN793 y SKMEL37, relacionadas con melanoma; línea A431m, relacionada con carcinoma epidermoide; y líneas DAOY y ONS76, relacionadas con meduloblastoma;
La figura 5 - líneas PC-3 LNCaP y PNT2, relacionadas con cáncer de próstata; líneas T24, 5637, HT1376 y MCR, relacionadas con cáncer de vejiga; línea JEG3, relacionada con coriocarcinoma; líneas S1HA, CASKI, C33 y HELA, relacionadas con cáncer cervical.
La figura 6 - líneas KYSE30, KYSE70, KYSE279 y KYSE410, relacionadas con cáncer de esófago; líneas MiaPaCa-2, PANC1, PSN-1 y BXPC-3, relacionadas con cáncer de páncreas.
La figura 7 - líneas U87-MG, U373, U251, GAMG, SW1088, SW1783, NHA, SNB19, RES 186, RES259, KNS42, UW479 y SF188, relacionadas con gliomas.
La figura 8 - línea Jurkat, de leucemia, y líneas PA-1 y SW626, relacionadas con cáncer de ovario.
La figura 9 - algunas líneas de células cancerosas con el valor obtenido con el compuesto temozolomida (que se indica como TMZ), un fármaco que se utiliza en el tratamiento de cáncer de cerebro.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La búsqueda de nuevas maneras de tratar cáncer es un procedimiento en progreso constante, y dentro de esta dinámica, se han desarrollado nuevos principios activos para ser útiles en el tratamiento de cáncer, combinado con baja toxicidad.
En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con compuestos derivados de ingenol, de fórmula I
FÓRMULA I
en donde
A es fenilo, CH3- Y B es -CH=CH-,
en donde x es un entero que oscila entre 1 y 10, preferiblemente entre 2 y 6, y y es un entero que oscila entre 1 y 10, preferiblemente entre 8 y 10,
a condición de que:
cuando A es fenilo, B es -CH=CH-;
cuando
cuando
para tratar cáncer.
Particularmente, y sin excluir otras alternativas, los compuestos derivados de ingenol de la invención son adecuados para el tratamiento de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro (por ejemplo, glioma y meduloblastoma), cáncer de próstata, cáncer de vejiga, coriocarcinoma, cáncer cervical, leucemia, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma epidermoide y melanoma), cáncer de esófago, cáncer de páncreas y cáncer de ovario.
Ejemplos particulares de los derivados de ingenol adecuados para la invención, en un sentido no limitativo, son:
3-cinamil-ingenol
3-dodecanoil-ingenol
Los productos derivados de la invención, particularmente los que se ilustraron arriba, destacan por el bajo potencial para generar productos tóxicos de degradación después del metabolismo.
La fórmula I abarca los isómeros de las estructuras que se ilustran en la presente, así como sus derivados farmacéuticamente activos, por ejemplo, sales, profármacos, metabolitos, cristales, hidratos y solvatos.
Los derivados farmacéuticamente activos son aquéllos que exhiben normalmente una conducta similar a la molécula de base libre.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I están dentro de los derivados farmacéuticamente activos. Un contraión particular, que es parte de cualquier sal de un compuesto de la invención, normalmente no presenta naturaleza crítica, siempre que la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya a calidades indeseables de la sal como un todo.
Sin excluir algunas otras, las sales de adición ácidas se pueden citar como sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales inorgánicas, por ejemplo, ácidos clorhídricos, bromhídricos, sulfúricos, nítricos y fosfóricos, o sales orgánicas, por ejemplo, de ácidos acéticos, propiónicos, hexanoicos, heptanoicos, glicólicos, pirúvicos, lácticos, malónicos, succínicos, málicos, maleicos, fumáricos, tartáricos, cítricos, benzoicos, cinámicos, metansulfónicos, p-clorobencensulfónicos, 2-naftalensulfónicos, p-toluensulfónicos, canforsulfónicos, trimetil acéticos, t-butil acéticos, lauril sulfúricos, glucónicos, glutáricos, hidroxinaftoicos, salicílicos, esteáricos, mucónicos, mandélicos y 2-hidroxietan sulfónicos.
Sin excluir cualesquiera otras, las sales de adición ácidas se pueden citar como sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de aminas primarias, secundarias o terciarias (por ejemplo, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, triisopropilamina, tri-n-propilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanoles, trometamina, diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, teobromina, purina, morfolina, etc. En algunas posibles modalidades, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tipo haluro de alquilo, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo o butilo, bromuros y yoduros; haluros de cadena larga, tales como cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros.
Los derivados de ingenol de la invención se pueden preparar de diferentes maneras conocidas para un experto en la téenica, por medio de procedimientos sintéticos o semi-sintéticos, por ejemplo, a partir de materias primas vegetales (como la fracción activa resultante de la separación cromatográfica de un extracto butanólico de látex de Euphorbia tirucalli L, que se describe en la solicitud de patente internacional W02007000618), o a partir de cualquier otra materia prima apropiada, por ejemplo, ingenol de base libre, terpenos, etc.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" se relaciona con sustancias inertes usadas en composiciones farmacéuticas como diluyentes, vehículos o aditivos sin actividad del medicamento per se. Se pueden citar las siguientes publicaciones como fuentes de información en dichos excipientes: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a Edición o posterior, Lippincott, Williams and Wilkins publishing house; "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., 7a edición, Lippincott, Williams & Wilkins Publishing House; "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (2000) A. H. Kibbe et al, 3a edición, American Pharmaceutical Association Publishing House.
Los derivados de ingenol de la invención, y las composiciones que los contienen se pueden administrar a un paciente humano o animal (no humano) por cualquier vía apropiada, por ejemplo, vía oral, parenteral, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, transdérmica, sublingual, rectal, intramuscular, transbucal, intra-nasal, liposomal, inhalación, vaginal, subcutánea, intra-adiposa, intra-ocular, intra-articular o intratecal, usando un catéter o stent, etc.
No hay restricciones particulares con respecto a las formas de dosificación que contienen los compuestos derivados de ingenol de la invención. Por ejemplo, se pueden usar tabletas, trociscos, cápsulas, gránulos, pellas y similares para administración oral sólida. Para administración oral líquida se pueden usar soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones, aceites, etc. Otras formas apropiadas de dosificación son liposomas y nanopartículas, o cualquier otra forma conocida para un experto en la téenica. La forma de dosificación puede ser de liberación inmediata, sostenida o controlada.
El término "liposoma" significa vesículas pequeñas que consisten en una o más bicapas de fosfolípidos concéntricos que por sí mismos se disponen espontáneamente en un medio acuoso. Se pueden usar como sistemas de liberación controlada de medicamento. Los liposomas pueden proteger los principios activos de degradación química, física y enzimática, habilitar el incremento de concentración de fármaco en el sitio objetivo, se pueden usar como excipientes no tóxicos para solubilizar fármacos hidrófobos y pueden extender el tiempo de vida de la vesícula y el fármaco en la circulación, generando efectos positivos sobre las características de farmacocinética y toxicidad del principio activo.
El término "nanopartículas" significa partículas ultra-delgadas, normalmente de 1 a 100 nanómetros de diámetro que pueden encapsular o proteger los principios activos o fármacos y presentan potencialmente propiedades ventajosas cuando se usan como un sistema de liberación controlada de fármaco. Las nanopartículas pueden proteger el principio activo de degradación química, física o enzimática, habilitar el incremento de la concentración del fármaco en el sitio
objetivo, se pueden usar como excipientes no tóxicos para solubilizar fármacos hidrófobos y pueden extender el tiempo de vida del fármaco en circulación, produciendo efectos positivos sobre la farmacocinética y toxicidad del principio activo.
En un aspecto particular, la composición de la invención comprende, además de uno o más compuestos derivados de ingenol de fórmula I, por lo menos un principio activo adicional diferente del mismo, por ejemplo, elegido entre un agente antitumoral, agente anti-retroviral, antibiótico, agente antitumoral, agente anti-caquexia, agente neurológico, agente anti-diabético, agente anti-hipertensivo, inhibidores de bomba de protones, etc.
La expresión "principio activo" significa una sustancia biológicamente activa.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un medicamento que comprende uno o más compuestos derivados de ingenol de fórmula I.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de uno o más compuestos derivados de ingenol de fórmula I en la preparación de un producto útil para el tratamiento de cáncer. En incluso otro aspecto particular, la invención se relaciona con un método para tratar cáncer, que se caracteriza porque uno o más compuestos derivados de ingenol de fórmula I se administran a un paciente, tal como o en forma de una composición.
En incluso otro aspecto particular, la invención se relaciona con el uso de uno o más compuestos derivados de ingenol de fórmula I para tratar cáncer.
En incluso otro aspecto particular, la invención se relaciona con una forma de dosificación para tratar cáncer, que se caracteriza por contener entre 0.01 y 5000 mg de uno o más derivados de ingenol de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1. Una dosificación adecuada para el tratamiento, de acuerdo con la invención, se puede administrar una vez, o varias veces seguidas conforme avance el tiempo.
EJEMPLOS
Ejemplos particulares de las modalidades de la invención se dan a continuación, con relación a los derivados del ingenol, sin pretender de ninguna forma limitar la invención a sólo dichos ejemplos.
En los ejemplos que siguen se usaron los siguientes derivados de ingenol de fórmula I, que se ilustran abajo, en la presente denominados ingenol A, ingenol B e ingenol C, para facilidad de referencia. Cabe señalar que hay indicaciones de la conformación estéreo espacial para cada compuesto.
INGENOL A
EJEMPLO 1
Varias líneas de células cancerosas se probaron in vitro - la prueba se describe abajo - para determinar la concentración inhibitoria del 50% (CI50), que es la concentración necesaria para inhibir 50% de la actividad celular, en mm (micromol).
Preparación de las células utilizadas en las pruebas
Las células cancerosas probadas se hicieron crecer en medio DEMEM (Dulbecco's Modified Eagle Médium) o medio RPMI (Roswell Park Memorial Institute) 1640, ambos suministrados por American company Life Technologies, complementados con 10% de suero bovino fetal (Life Technologies) y 1% de penicilina/estreptomicina(Life Technologies) en frascos de cultivo de 25 o 75 cm2, de polietileno o en placas de cultivo, con densidad promedio de 1 x 106, a 37 °C, 5% de CO2 y 90% de humedad, hasta que se alcanzó la confluencia. Después de la confluencia, las células fueron tripsinizadas (0.05% de solución de tripsina/0.53 mM de EDTA - TripLE Express product, Life Technologies), colocadas en placas y mantenidas bajo las condiciones descritas anteriormente para las pruebas que siguen.
Determinación de
Se utilizó una prueba de viabilidad celular en solución acuosa para esta determinación, utilizando el producto "Cell Títer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay", distribuido por American company Promega, que se describe por el fabricante como un método colorimétrico para determinar el número de células viables en la proliferación o pruebas de citotoxicidad. CelITiter 96 contiene el compuesto de tetrazolio [(3-(4,5-dimetil-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sales interiores; MTS] y un reactivo de acoplamiento de electrones (etosulfato de fenazina; PES). PES tiene una estabilidad química mejorada, que permite su combinación con MTS para formar una solución de color estable. La absorbencia medida en diferentes muestras de control y prueba permite determinar si el número de células vivas en cada muestra es similar. Para esta prueba, se sembraron células 3-5 x 103 en placas de 96 pozos, por triplicado, y las diluciones de los compuestos de la invención (0; 2.5; 5; 7.5, 10 y 20 mM - diluidos en DMSO - dimetil sulfóxido) se agregaron a las mismas. Las diluciones del compuesto se hicieron de manera que las células se sometieran solo a 1% de DMSO/pozo. La absorbancia se midió con un lector de placas ELISA (equipo Flash Varioskan, distribuido por American company Thermo Scientific) a 490 nm después de 72 horas de tratamiento. Los datos fueron recolectados y normalizados en relación con la supervivencia promedio de muestras tratadas
sólo con DMSO (considerada el 100% de la viabilidad). Los experimentos se llevaron a cabo por triplicados experimentales y biológicos.
Los resultados de los valores de absorbancia fueron convertidos en el porcentaje de la viabilidad celular, en donde las células en presencia del vehículo (DMSO) fueron utilizados como control, correspondiendo al 100% de supervivencia. Se realizó el análisis de regresión no lineal utilizando el programa Graphpad Prism (distribuido por American company Graphpad Software) en los resultados de viabilidad, dando como resultado la ecuación que se utilizó para calcular la concentración de la sustancia que se requiere para producir el 50% de la reducción de la viabilidad celular (CI50).
Como se pueden ver en las figuras 1 a 8, los compuestos derivados de ingenol, de acuerdo con la invención, tienen actividad anticancerígena, que se demuestra en las pruebas ¡n-vitro de CI50 (50% de la Concentración Máxima Inhibitoria) para un gran número de líneas de cáncer.
Como se puede ver en la figura 9, los productos de las pruebas realizadas con derivados de ingenol de la invención, en comparación con temozolomida, un producto antitumoral utilizado en la clínica de oncología para tratar cáncer de cerebro, fue más potente y efectivo.
EJEMPLO 2
Procedimiento para obtener inaenol a partir de una fracción activa resultante de la separación cromatoqráfica de un extracto butanólico de látex de Euohorbia tirucalli L. fde aguí en adelante, fuente de ¡habhoP. aue se describe en la solicitud de patente internacional W02007000618
Se llevó a cabo una reacción de hidrólisis con 18 g de fuente de ingenol eluidos en 300 mL de metanol y 6 mL de metóxido de sodio. La reacción se monitoreó por medio de análisis de HPLC cada 30 minutos a 214 y 290 nm en YMC Pro C18, 4.6 x 50 mm, columna de 3 mm, con gradiente A-B de 5 a 70 % en 7 minutos, en 1.5 mL/min. Solventes: solvente A - 0.1 % de TFA en agua, solvente B - 0.08 % de TFA en acetonitrilo.
La reacción se neutralizó con 1 mi de ácido acético glacial. La purificación subsecuente se realizó en una solución de acetato de etilo al 75 % en heptano aplicada en una columna instantánea que contiene 300 g de sílice. La columna se balanceó con el mismo solvente. El ingenol se eluyó en 100 g de acetato de etilo. La elución se monitoreó con un detector UV a 290 nm. Las fracciones combinadas se evaporaron.
EJEMPLO 3
Preparación del intermediario inqenol-5.20-acetónido para proteger los grupos hidroxilo
5 v 20
Se realizó una reacción para formación de acetónido de ingenol en 7.34 g de ingenol hidrolizado a partir del Ejemplo 2 (1.00 equiv.; 21.1 mmoles) eluido en 250 mL de acetona (34.1 volEquiv) con 76.0 mg de (lS)-(+)-10-ácido canforsulfónico (C2107; 0.0104 en peso Equiv.; 99 %). La reacción se monitoreó por medio de análisis de HPLC cada 15 minutos a 214 y 290 nm en YMC Pro C18, 4,6 x 50 mm, columna de 3 mm, con gradiente A-B de 5 a 70 % en 7 minutos, en 1,5 mL/min. Solventes: solvente A - 0.1 % de TFA en agua, solvente B - 0.08 % de TFA en acetonitrilo. Después de 1.5 horas de reacción, se detectaron 78 % de acetónido de 5,20-ingenol y 9.8 % de ingenol. La reacción se neutralizó con 140 mL de trietilamina (47.9 mEq; 1.01 mmoles). La purificación del acetónido de 5.20-ingenol se condujo por evaporación a 35 °C/30 minutos/10 Torr, seguido de cristalización de tolueno.
EJEMPLO 4
La esterificación de 5.20acetónido del ejemplo 3, seguido por desprotección del intermediario obtenido, para preparar 3-dodecanoato de inqenol (ingenol C1
Los Ingenoles A y B, mencionados anteriormente, como lo sabe el experto en la téenica, se pueden preparar en una manera similar a la que se describe en este ejemplo, utilizando, en lugar de ácido dodecanolco, anhídrido o ácido cinámico (para el ingenol A) y anhídrido o ácido caprolco (para el ingenol B).
Esterificación
3.60 g de acetónido de 5,20-ingenol (1.00 equiv.; 9.27 mmoles), producidos de conformidad con el Ejemplo 3, se eluyeron en 80 mL de acetonitrilo (22.2 volEquiv) con 4.17 g de ácido dodecanoico (1.50 equiv.; 13.9 mmoles) y 4.53 g de carbonato de cesio (1.50 equiv.; 13.9 mmoles).
La reacción se monitoreó por medio de análisis de HPLC cada 15 minutos a 214 y 290 nm en YMC Pro C18, 4,6 x 50 mm, columna de 3 pm, con gradiente A-B de 5 a 70 % en 7 minutos, en 1,5 mL/min. Solventes: solvente A - 0.1 % de TFA en agua, solvente B - 0.08 % de TFA en acetonitrilo.
El intermediario obtenido, dodecanoato de 5,20-isopropilideno-ingenol-3, después se sometió a extracción y purificación.
Se realizó la extracción del producto de este paso de la síntesis en diclorometano y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a 35 °C/30 minutos/ 10 Torr. Esto fue seguido por purificación a través de solubilización en 5 % de acetato de etilo en heptano, y después se aplicó en una columna instantánea que contiene 80 g de sílice. La columna se balanceó con el mismo solvente. A partir de entonces, la columna se lavó con 5 % de acetato de etilo en solución de heptano. El intermediario de dodecanoato de 5,20-isopropilideno-ingenol-3 se eluyó en 10 % de acetato de etilo en solución de heptano. La elución se monitoreó por medio de HPLC con un detector UV a 290 nm. Las fracciones combinadas se evaporaron a 35 °C/30'/10 mbar.
Desprotección
Para la desprotección de la estructura intermedia, 4.90 g de dodecanoato de 5,20-isopropilideno-ingenol-3 (1.00 equiv., 8.29 mmoles; 96 %) se eluyeron en 80 mL de metanol (19.9 volEquiv) más 4.60 mL de ácido clorhídrico 1N (1M; 0.555 equiv.; 4.60 mmoles). Esto fue seguido por extracción con tolueno y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a 35 °C/30 minutos/10 Torr.
El ingenol del ingenol de 3-dodecanoato se obtuvo con pureza de cerca del 97 %.
Un experto en la téenica puede evaluar fácilmente, por medio de las enseñanzas contenidas en la presente, las ventajas de la invención, y sabrá cómo proponer modificaciones y alternativas equivalentes a las modalidades que no se describieron expresamente sin apartarse del alcance de la invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (25)
1. El uso de un compuesto derivado de ingenol en la preparación de medicamento para tratar cáncer, en donde el compuesto tiene fórmula I FÓRMULA I en donde A es fenilo, CH3- o CH2=CH-, y B es -CH=CH-, [-CH2-]X o [-CH2-]y , en donde x es un entero que oscila entre 1 y 10, en donde y es un entero que oscila entre 1 y 10, a condición de que: cuando A es fenilo, B es -CH=CH-; cuando A es CH3-, B es [-CH2-]X; y cuando A es CH2=CH-, B es [-CH2-]y.
2. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de mama.
3. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer colorrectal.
4. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de cabeza y cuello.
5. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de cerebro.
6. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de próstata.
7. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es carcinoma.
8. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer cervical.
9. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es leucemia.
10. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de piel.
11. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de pulmón.
12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de esófago.
13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.
14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de vejiga.
15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de ovarlo.
16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde x varía entre 2 y 6 y y varía entre 8 y 10.
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-dnamil-ingenol, 3-hexanoil-lngenol, 3-dodecanoll-ingenol o 3-dodeca- 11-enoll-lngenol .
18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es un isómero, metabolito, cristal, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde dicho compuesto comprende una de las siguientes estructuras
20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de fórmula I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque contiene por lo menos un principio activo adicional además del compuesto de fórmula I.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho por lo menos otro principio activo se selecciona del grupo que comprende: un agente antitumoral, agente antirretroviral, antibiótico, agente anti-caquexia, principio activo neurológico, agente anti-diabético, agente antihipertensivo e inhibidores de bomba de protones.
23. El uso de una composición farmacéutica como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, para terapia médica.
24. Un medicamento, caracterizado porque contiene por lo menos un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1.
25. Una forma de dosificación para tratar cáncer, caracterizada porque comprende entre 0.01 y 5000 mg de uno o más compuestos de fórmula I de la reivindicación 1.
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