JP2016502509A - がんを治療するのに有効なインゲノール誘導化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、がんを治療するのに有効な新規なインゲノール誘導化合物に関する。他の実施態様として、本発明は、医薬組成物、薬剤、用途、がんを治療する方法及び投与形態に関する。
がんは、共通して、組織及び臓器に侵入する無秩序な細胞生長性を有し、身体の他の領域まで広がること(いわゆる転移)ができる100を超える疾患群に与えられた名前である。
がんを治療する新規な方法に関する調査は、継続的に続けるプロセスであり、この流れの中で、新規な有効成分が、低毒性と相まって、がんの治療に有効であるとして開発された。
化学式I
Bは、-CH=CH-、[-CH2-]x又は[-CH2-]yであり、
xは、1から10、好ましくは2から6の範囲の整数であり、
yは、1から10、好ましくは8から10の範囲の整数であり、
但し、Aがフェニルの場合は、Bは-CH=CH-であり、
AがCH3-の場合は、Bは[-CH2-]xであり、
AがCH2=CH-の場合は、Bは[-CH2-]yである。
3-シンナミル-インゲノール
インゲノールA
いくつかのがん細胞株は、in vitroで試験して(試験は後述する)、μm(マイクロモル)での、細胞活性を50%阻害するのに必要な濃度である50%抑制濃度(IC50)を決定した。
試験がん細胞は、25又は75cm2のポリエチレンの培養バイアル又は培養プレートにおいて、10%ウシ胎児血清(Life Technologies)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)を補充したDEMEM培地(ダルベッコ変法イーグル培地)又はRPMI培地(ロズウェルパーク記念研究所)1640(いずれもAmerican company Life Technologiesが提供)にて、37℃、5%CO2及び90%湿度、1x106の平均密度で、コンフルエンスに達するまで生育させた。コンフルエンスに達した後、細胞をトリプシン処理(0.05%トリプシン溶液/0.53mM EDTA - TripLE Express製品(Life Technologies))して、平板培養し、以下の試験のために上述の条件下に維持した。
この測定のために、製造業者が比色法と記載している製品「Cell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(米国企業Promegaが提供)を用いて水溶液中の細胞生存アッセイを使用し、細胞毒性又は増殖中の生細胞数を測定した。CellTiter 96には、テトラゾリウム化合物[(3-(4,5-ジメチル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、分子内塩; MTS]及び電子結合試薬(フェナジンエトサルフェート; PES)を含ませている。PESは、化学的安定性が向上しており、MTSとの組み合わせによって色が安定した溶液を形成することができる。種々の試験及びコントロールサンプルにおいて測定した吸光度によって、各サンプルにおける生細胞数が同程度であるか否かを決定することができる。このアッセイのために、3-5×103の細胞を96穴プレートに同じのものを3つ播種して、本発明の化合物の希釈物(0、2.5、5、7.5、10及び20μM-DMSO(ジメチルスルホキシド)にて希釈)をそこに加えた。細胞がわずか1%のDMSO/ウェルを受けるように化合物の希釈を行った。吸光度は、72時間の処理後、ELISAプレートリーダー(Flash Varioskan装置(米国企業Thermo Scientificが提供))を用いて490nmで測定した。データを収集して、DMSOだけで処理したサンプルの平均生存度(生存度を100%とした)に関して正規化した。実験は、実験的及び生物学的に3つ同時に行った。
3-シンナミル-インゲノール
本発明、特に、上で示すものから導き出される製品は、代謝の後の有毒分解産物を発生させる可能性が低い点で卓越している。
本発明のインゲノール誘導体は、例えば、植物原料(例:国際特許出願WO2007000618に記載の、ミドリサンゴL.のラテックスからのブタノール抽出物をクロマトグラフィーから分離した有効画分)、又は、任意の他の適切な原料(例えば、遊離塩基性インゲノール、テルペン等)からの合成又は半合成プロセスによる、当業者に知られている種々の方法によって調製することができる。
「リポソーム」という用語は、それ自身を自発的に水性媒体に配置する1又は複数の同心性のリン脂質二重層からなる小さい小胞を意味する。それらは、医薬徐放システムとして使用することができる。リポソームは、有効成分を化学、物理的及び酵素分解から保護することができ、標的サイトにおける薬の濃度を高めることができ、疎水性薬物を可溶化するために無毒性の賦形剤として用いることができ、そして、循環系における小胞及び薬の寿命を伸ばすことができることから、有効成分の薬動学的特性及び毒性に対してポジティブな効果を発揮する。
「ナノ粒子」という用語は、制御された薬剤放出システムとして使用する際に潜在的に有利な特性を示し、有効成分又は薬をカプセル化又は保護することができる極薄(一般的に直径が1から100ナノメートル)の粒子を意味する。ナノ粒子は、有効成分を化学、物理的及び酵素分解から保護することができ、標的サイトにおける薬の濃度を高めることができ、疎水性薬物を可溶化するために無毒性の賦形剤として用いることができ、そして、循環系における小胞及び薬の寿命を伸ばすことができることから、有効成分の薬動学的特性及び毒性に対してポジティブな効果を発揮する。
「有効成分」という用語は、生物活性物質を意味する。
国際特許出願WO2007000618に記載の、ミドリサンゴL.からのラテックスのブタノール抽出物(以下インゲノールプール)をクロマトグラフィーにて分離した有効画分からインゲノールを得るプロセス。
加水分解反応は、300mLのメタノール及び6mLのナトリウムメトキシドにおいて溶出した18gのインゲノールプールを用いて実施した。反応は、1.5mL/分にて、7分で5-70%のABグラジエントにおいて、4.6×50mm、3μmのカラムを用いて、YMC Pro C18にて214及び290nmでHPLC分析を行なうことによって30分毎にモニターした。溶媒:溶媒A-0.1%のTFAを含む水、溶媒B-0.08%のTFAを含むアセトニトリル。
反応は、1mlの氷酢酸によって中和した。その後の精製は、75%の酢酸エチルを含むヘプタン溶液を300gのシリカを含むフラッシュカラムに加えて実施した。カラムを同じ溶媒で平衡化させた。インゲノールを100gの酢酸エチルにて溶出させた。溶出は、紫外線検出器にて290nmでモニターした。1つにまとめた画分を蒸発させた。
実施例3
ヒドロキシル基5及び20を保護するためのインゲノール-5,20-アセトニド中間体の調製
インゲノールアセトニド形成のために、76,0 mgの(1S)-(+)-10-ショウノウスルホン酸(C2107; 0.0104重量当量; 99%)と250mLのアセトン(34,1体積当量)にて溶出された、実施例2(1,00 当量; 21,1mmol)由来の7,34gの加水分解インゲノールにおいて反応を実施した。反応は、1.5mL/分にて、7分で5-70%のABグラジエントにおいて、4.6×50mm、3μmのカラムを用いて、YMC Pro C18にて214及び290nmでHPLC分析を行なうことによって15分毎にモニターした。溶媒:溶媒A-0.1%のTFAを含む水、溶媒B-0.08%のTFAを含むアセトニトリル。1.5時間の反応後、78%の5,20-インゲノールアセトニド及び9.8%のインゲノールが検出された。反応は、140μLのトリエチルアミン(47.9m当量; 1.01mmol)を用いて中和した。5,20-インゲノールアセトニドの精製は、35℃/30'/10Torrでの蒸発によって実施して、トルエンから結晶化した。
実施例4
実施例3の5,20アセトニドのエステル化、得られた中間体の脱保護、インゲノール3-ドデカノアート(インゲノールC)の調製。
当業者にとって公知であり既に言及したインゲノールA及びBは、ドデカン酸、桂皮無水物又は酸(インゲノールA用)及びカプロン酸又は無水物(インゲノールB用)の代わりに、この実施例で述べる方法と類似の方法にて調製することができる。
エステル化
実施例3に従って生産した3.60gの5,20-インゲノールアセトニド(1.00当量; 9.27mmol)は、4.17gのドデカン酸(1.50当量; 13.9mmol)及び4.53gの炭酸セシウム(1.50当量; 13.9mmol)と80mLのアセトニトリル(22.2当量)にて溶出させた。
反応は、1.5mL/分にて、7分で5-70%のABグラジエントにおいて、4.6×50mm、3μmのカラムを用いて、YMC Pro C18にて214及び290nmでHPLC分析を行なうことによって15分毎にモニターした。溶媒:溶媒A-0.1%のTFAを含む水、溶媒B-0.08%のTFAを含むアセトニトリル。
次に、得られた中間体である5,20-イソプロピリデン-インゲノール-3-ドデカノアートを抽出及び精製した。
ジクロロメタン及び水での合成におけるこのステップでの製品の抽出を実施した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させて、35℃/30'/10Torrで蒸発させた。続いて、これを、5%の酢酸エチルを含むヘプタンに可溶化して80gのシリカを含むフラッシュカラムに加えて精製した。カラムを同じ溶媒で平衡化させた。その後で、カラムを、5%の酢酸エチルを含むヘプタン溶液にて洗浄した。中間体である5,20-イソプロピリデン-インゲノール-3-ドデカノアートを、10%の酢酸エチルを含むヘプタン溶液にて溶出した。溶出は紫外線検出器にて290nmでHPLCによってモニターした。1つにまとめた画分を35℃/30'/10mbarで蒸発させた。
脱保護
中間構造の脱保護のために、4.90gの5,20-イソプロピリデン-インゲノール-3-ドデカノアート(1.00当量、8.29mmol; 96%)を、4.60mLの1N塩酸(1M; 0.555当量; 4.60mmol)と80mLのメタノール(19.9体積当量)にて溶出した。続いて、これを、トルエン及び水にて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させて、35℃/30'/10Torrで蒸発させた。
インゲノール3-ドデカノアートインゲノールは、ほぼ97%の純度にて得られた。
当業者は、本願明細書に含まれる教示によって、本発明の利点を容易に評価することができ、添付の特許請求の範囲において定義している本発明の要旨を逸脱しない範囲内で、明示していない実施形態の修正形態及び等価な変更形態を提案する方法を知っているだろう。
Claims (30)
- 化学式Iを有するインゲノール誘導化合物であって、
化学式I
Bは、-CH=CH-、[-CH2-]x又は[-CH2-]yであり、
xは、1から10の範囲の整数であり、
yは、1から10の範囲の整数であり、
但し、Aがフェニルの場合、Bは、-CH=CH-であり、
AがCH3-の場合、Bは、[-CH2-]xであり、
AがCH2=CH-の場合、Bは、[-CH2-]yである、がんを治療するためのインゲノール誘導化合物。 - 前記がんは、乳がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、大腸がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、頭部がんと頸部がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、脳ガンである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、前立腺がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、絨毛がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、子宮頸がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、白血病である、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、皮膚がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、肺がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、食道がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、膵臓がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、膀胱がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 前記がんは、卵巣がんである、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- xは、2から6の範囲内であり、
yは、8から10の範囲内である、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。 - 3-シンナミル-インゲノール、3-ヘキサノイル-インゲノール、3-ドデカノイル-インゲノール又は3-ドデカ-11-エノイル-インゲノールのうちの1つ又は複数である、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 化学式Iの化合物のアイソマー、代謝産物、結晶、水和物、溶媒和物又は医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載のがんを治療するための化合物。
- 以下の構造
- 1又は複数の化学式Iの化合物及び1又は複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 化学式Iの化合物以外に少なくとも一つの追加の有効成分を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも一つの有効成分は、抗腫瘍薬、抗レトロウイルス薬、抗生物質、抗悪液質薬、神経学的有効成分、抗糖尿病薬、抗高血圧薬及びプロトンポンプ阻害剤の中から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 薬物療法において使用される、請求項20から22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1に規定する少なくとも一つの化学式Iの化合物を含む、医薬品。
- 薬物療法において使用される、請求項24に記載の医薬品。
- がんを治療するのに有効な製品の調製において使用される、請求項1に記載の1又は複数の化学式Iのインゲノール誘導体の使用。
- がんを治療する方法であって、
請求項1に記載の1又は複数の化学式1のインゲノール誘導体をかかる治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。 - がんを治療する方法であって、
請求項20から22のいずれかに記載の組成物又は請求項24に記載の医薬品を、かかる治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。 - がんの治療において使用される、請求項1に記載の1又は複数の化学式Iのインゲノール誘導化合物の使用。
- 請求項1に記載の1又は複数の化学式Iの化合物を0.01から5000mg含む、がんを治療するための投与形態。
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