MX2015002619A - Composiciones de gluconato de clorhexidina, sistemas de resinas y articulos. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones que contienen gluconato de clorhexidina solubilizado en vehículos hidrófobos. Se describen, además, sistemas de resma que contienen las composiciones de gluconato de clorhexidina, que incluyen adhesivos y artículos que incorporan tales sistemas de resina, que incluyen artículos médicos tales como vendajes.

Description

COMPOSICIONES DE GLUCONATO DE CLORHEXIDINA, SISTEMAS DE RESINAS Y ARTÍCULOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con composiciones que contienen gluconato de clorhexidina solubilizado en vehículos hidrófobos, y sistemas de resina que contienen tales composiciones de gluconato de clorhexidina, que incluyen adhesivos. La presente descripción se relaciona, además, con artículos que incorporan tales sistemas de resina, que incluyen artículos médicos tales como vendajes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En resumen, en un aspecto, la presente descripción proporciona una composición que comprende gluconato de clorhexidina solubilizado en un vehículo hidrófobo que tiene un balance hidrófilo-lipófilo no mayor que 10 como se determina mediante el uso del método HLB. En algunas modalidades, el vehículo hidrófobo comprende dos grupos de enlaces de hidrógeno próximos, en donde al menos uno de los grupos de enlaces de hidrógeno es un donante de hidrógeno. En algunas modalidades, el vehículo hidrófobo comprende un grupo éster, por ejemplo, un monoacilglicerilo. En algunas modalidades, el vehículo hidrófobo comprende un grupo éster, por ejemplo, dipropilenglicol y monoalquil éteres de glicerilo.

En algunas modalidades, el vehículo hidrófobo comprende un REF. =254990 alcohol que tiene grupos hidroxilo próximos, por ejemplo, 1,2-octanodiol, 1,2-decanodiol, y combinaciones de estos.

En algunas modalidades, la composición comprende no más de 1 parte en peso de vehículo hidrófilo por 1 parte en peso de gluconato de clorhexidina. En algunas modalidades, la composición comprende no más de 0.1 partes en peso vehículo hidrófilo por 1 parte en peso de gluconato de clorhexidina. En algunas modalidades, la composición comprende no más de 0.1 partes en peso de agua por 1 parte en peso de gluconato de clorhexidina.

En algunas modalidades, la composición comprende, además, un sistema de resina que comprende un polímero. En algunas modalidades, el sistema de resina comprende una fase hidrófoba, en donde el vehículo hidrófobo plastifica la fase hidrófoba. En algunas modalidades, el polímero comprende un polímero de acrilato. En algunas modalidades, el polímero comprende un polímero copolímero de bloque. En algunas modalidades, el sistema de resina es un adhesivo sensible a la presión.

En algunas modalidades, la composición comprende al menos 0.2 % en peso de CHG, con base en el peso total de la composición. En algunas modalidades, la composición comprende al menos 0.5 % en peso y no más de 5.0 % en peso de CHG, con base en el peso total de la composición.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona un artículo que comprende un sustrato y una composición de conformidad con la presente descripción unido a al menos una porción de una superficie del sustrato. En algunas modalidades, la composición es un adhesivo sensible a la presión. En algunas modalidades, el sustrato se selecciona del grupo que consiste en películas, tela no tejida, tejido y combinaciones de estos. En algunas modalidades, el sustrato comprende al menos uno de polialquilenos, poliésteres, poliamidas, y poliuretanos. En algunas modalidades, el artículo es un artículo médico, por ejemplo, un vendaje o un apósito.

El resumen anterior de la presente descripción no tiene el propósito de describir cada modalidad de la presente invención. Los detalles de una o más modalidades de la presente invención se exponen, además, en la descripción que se da a continuación. Otras características, otros objetivos y otras ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Fig.1 ilustra un artículo ilustrativo que incorpora una composición de conformidad con algunas modalidades de la presente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El digluconato de clorhexidina, referido comúnmente como “gluconato de clorhexidina” o “CHG,” es un antimicrobiano útil en varias aplicaciones. El CHG se proporciona, frecuentemente, como una solución acuosa, en parte debido a que el CHG puede degradarse en una composición no acuosa. El CHG se proporciona en soluciones no acuosas mediante la sustitución de agua con un vehículo hidrófilo. Consistente con el uso típico, como se usa en la presente descripción, un “vehículo hidrófilo” es uno que tiene un balance hidrófilo/lipófilo (“HLB”) no mayor de 10. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos núm.6,458,341 (Rozzi et al., concedida el 1 de octubre de 2002) describe soluciones no acuosas que contienen CHG y un glicol de solubilización, que es un vehículo hidrófilo ilustrativo.

Sorprendentemente, los presentes inventores descubrieron que el CHG puede solubilizarse en una amplia variedad de vehículos hidrófobos. Consistente con el uso típico, como se usa en la presente descripción, un “vehículo hidrófobo” es uno que tiene un balance hidrófilo-lipófilo (“HLB”) no mayor que 10. Los ejemplos de tales vehículos hidrófobos incluyen monoacilglicéridos descritos en la solicitud de los Estados Unidos copresentada núm.61/694,080 (expediente número 69119US002) titulada “Chlorhexidine Gluconate Solubilized in a Hydrophobic Monoacylglyceride”.

Existen al menos tres métodos definidos para preparar soluciones de CHG en un vehículo no acuoso. El primer método implica el mezclado de una solución acuosa de CHG con un vehículo de ebullición relativamente alta, y después aplicar un vacío en una mezcla para eliminar el agua (el “Método de vacío'). El segundo método implica la liofilización de CHG, y después la disolución de CHG en un vehículo (el “Método de liofilización”). El tercer método implica la generación de CHG in si tu mediante la reacción de la gluconolactona, una cantidad limitada de agua, y una base libre de clorhexidina (el “Método In Situ”). Cada método parece dar un producto final similar, pero cada método tiene ventajas y desventajas. Por ejemplo, la vía de la liofilización no requiere la exposición de CHG a calor sostenido, lo que ayuda a prevenir la degradación. La vía de estabilización con vacío del líquido es, fácilmente, escalable mediante el uso de equipamiento industrial fácilmente disponible, por ejemplo, hervidores. El método de generación in situ no requiere de reactores equipados con vacío.

Todos los métodos pueden dejar pequeñas cantidades de agua. Por ello, como se usa en la presente descripción, “no acuosa” se refiere a las composiciones que pueden contener pequeñas cantidades de agua, por ejemplo, menos de 1 % en peso. En algunas modalidades, las composiciones contienen menos de 0.5 % en peso, por ejemplo, menos de 0.1 % en peso o aun menos de 0.01 % en peso de agua. En algunas modalidades, las composiciones comprenden no más de 1 parte en peso de agua por 1 parte en peso CHG, no más de 0.5 partes en peso, no más de 0.1 partes en peso, o aun no más de 0.01 partes en peso de agua por 1 parte en peso CHG.

En algunas modalidades, las composiciones contienen poco o ningún vehículo hidrófilo. Como se usa en la presente descripción, el agua se considera un componente separado independiente de cualquiera de los vehículos hidrófilos; por lo tanto, las cantidades más abajo son exclusivas de cualquier agua que puede estar presente en la composición. En algunas modalidades, las composiciones comprenden no más de 2 partes en peso de vehículo hidrófilo por 1 parte en peso de CHG, por ejemplo, no más de 1 parte en peso, no más de 0.5 partes en peso, o aun no más de 0.1 partes en peso de vehículo hidrófilo por 1 parte en peso de CHG.

En la presente descripción, los valores HLB se calculan mediante el uso del método de Griffin (Griffin WC; J. Soc. of Cosmetic Chemists 5, 259 (1954)). Por lo tanto, como se usa en la presente descripción, el “Método HLB” implica un cálculo en base a lo siguiente: HLB = (E + P) / 5, donde E es el porcentaje en peso del contenido de oxietileno y P es el porcentaje en peso del contenido de alcohol polihídrico (glicerol, sorbitol, etc). Para los compuestos en la presente descripción, se incluyeron en la definición de P los segmentos de glicerol con dos grupos hidroxilo, los segmentos de glicerol con un grupo hidroxilo, y los segmentos que contienen hidroxilo de cualesquiera moléculas polihídricas adicionales.

Como se usa en la presente descripción, los vehículos hidrófilos tienen un valor HLB calculado mediante el uso del Método HLB mayor que 10. En algunas modalidades, el vehículo hidrófilo tiene un valor HLB mayor que 11, por ejemplo, mayor que 12. Los vehículos hidrófobos tienen un valor HLB calculado mediante el uso del Método HLB de no más de 10. En algunas modalidades, el vehículo hidrófobo tiene un valor HLB no mayor que 9, por ejemplo, no mayor que 7.

Otros métodos de cálculo de HLB están disponibles y pueden requerirse cuando se determina el valor HLB para compuestos que carecen de los grupos E y P, definidos anteriormente. Aunque los valores calculados de HLB pueden variar en dependencia del método usado, se espera que las tendencias y la hidrofobicidad relativa de los materiales sean similares.

En algunas modalidades, los vehículos hidrófobos tienen grupos hidroxilo próximos, por ejemplo, los grupos hidroxilo vecinales, pueden ser útiles. Como se usa en la presente descripción, los grupos “próximos” se refieren a grupos separados por no más de tres átomos de carbono, como se ilustra en las Fórmulas I (grupos hidroxilo separados por dos átomos de carbono) y II (grupos hidroxilo separados por tres átomos de carbono). En algunas modalidades, los grupos próximos pueden ser vecinales, es decir, separados por dos átomos de carbono, como se ilustra en la Fórmula I.

(II); en donde RC=0 es el grupo acilo. La representación de 1-monoacilglicéridos (Fórmula I) y 2-monoacilglicéridos (Fórmula II) solo pretende ilustrar el significado de grupos próximos y vecinales y no se pretende, y no limita la presente invención a dichos monoacilglicéridos.

En algunas modalidades, las composiciones comprenden al menos 5 % en peso de CHG disuelto en el vehículo no acuoso con base en el peso combinado del CHG y del vehículo. En algunas modalidades, las composiciones comprenden al menos 10 %, al menos 15 %, o aun al menos 20 % en peso de CHG disuelto en el vehículo no acuoso.

En algunas modalidades, las composiciones de la presente descripción que comprende CHG solubilizado en un vehículo hidrófobo pueden aplicarse, directamente, a un sustrato, por ejemplo, rociarse o de cualquier otra forma recubrirse sobre un sustrato poroso y no poroso. Sin embargo, adicionalmente al descubrimiento de que el CHG podría solubilizarse en vehículos hidrófobos, los presentes inventores descubrieron, además, que, cuando se solubiliza en un vehículo hidrófobo, el CHG podría incorporarse en un sistema de resina de manera que el CHG se mantiene disponible y eficaz como un agente antimicrobiano.

Dependiendo del vehículo hidrófobo, el CHG puede incorporarse en una amplia variedad de sistemas de resina. En algunas modalidades, uno o más componentes de los sistemas de resina son en sí hidrófobos y, por lo tanto, son compatibles con el vehículo hidrófobo. En algunas modalidades, el sistema de resina puede incluir componentes y/o fases hidrófilas e hidrófobas, en donde el vehículo hidrófobo es compatible con al menos la porción hidrófoba. En algunas modalidades, el vehículo hidrófobo se selecciona de manera que plastifique (es decir, sea compatible con y disminuya la temperatura de transición del vidrio de) el componente o fase hidrófoba. En algunas modalidades, el vehículo hidrófobo es capaz de migrar a través del sistema de resina y portar el CHG solubilizado. Por ejemplo, en algunas modalidades, el vehículo hidrófobo y el CHG solubilizado son capaces de migrar a una superficie de una capa del sistema de resina y proporcionar un suministro renovable de CHG a la superficie.

Generalmente, el sistema de resina incluye al menos un polímero. En algunas modalidades, el sistema de resina incluye al menos un polímero o fase hidrófoba. Los polímeros adecuados incluyen poliésteres, poliéster polioles, poliuretanos, polialquilenos, acrilatos, caucho, copolímeros en bloque, y combinaciones de estos. En algunas aplicaciones, el sistema de resina puede ser un adhesivo, por ejemplo, un adhesivo sensible a la presión (PSA, por sus siglas en inglés).

En algunas modalidades, el PSA comprende un polímero o copolímero acrílico que comprende el producto de reacción de una mezcla que comprende al menos un monómero de alquil (met)acrilato . Como se usa en la presente descripción, “ (met)acrilato” se refiere a un acrilato y/o metacrilato. Por ejemplo, butil (met)acrilato se refiere a butil acrilato y/o butil metacrilato. En algunas modalidades, la mezcla puede incluir, además, un agente de reticulación.

En algunas modalidades, el grupo alquilo de al menos un alquil (met)acrilato contiene de 4 a 18 átomos de carbono. En algunas modalidades, este grupo alquilo contiene al menos 5 átomos de carbono. En algunas modalidades, este grupo alquilo contiene no más de 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo del primer alquil (met)acrilato tiene ocho átomos de carbono, por ejemplo, isooctilo (met)acrilato y/o 2-etilhexil (met)crilato.

En algunas modalidades, la mezcla puede comprender uno o más monómeros adicionales que incluyen uno o más alquil(met)acrilatos adicionales En algunas modalidades, el grupo alquilo de al menos uno de los alquil (met)acrilatos adicionales contiene no más de 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo de al menos uno de los alquil (met)acrilatos tiene 4 átomos de carbono, por ejemplo, butil (met)acrilato. En algunas modalidades, el grupo alquilo de al menos un alquil (met)acrilato tiene 1 a 2 átomos de carbono, por ejemplo, acrilato de metilo y/o acrilato de etilo.

Los ejemplos de monómeros polares adecuados que pueden ser copolimerizados con los monómeros de alquil (met)acrilato incluyen monómeros acídicos tales como monómeros de ácido carboxílico así como varias acrilamidas. Los ejemplos particulares de monómeros polares incluyen ácidos vinil carboxílicos tales como ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itaconico, ácido maleico, ácido fumárico, y acrilato de 2-hidroxietilo o metacrilato. Otros monómeros polares adecuados incluyen N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas N-sustituidas y N,N-disustituidas tales como N-etil acrilamida, N-hidroxietil acrilamida, N,N-dimetil acrilamida, N,N-dietil acrilamida, y N-etil,N-dihidroxietil acrilamida, acrilonitrilo, metacrilonitrilo y anhídrido maleico. Pueden emplearse varias combinaciones de tales monómeros polares.

Opcionalmente, uno o más comonómeros monoetiIónicamente insaturados pueden polimerizarse con los monómeros de acrilato o de metacrilato. Un grupo de comonómeros útiles incluye aquellos que tienen una temperatura de transición vitrea del homopolímero mayor que la temperatura de transición vitrea del homopolímero de (met)acrilato. Los ejemplos de co-monómeros adecuados que caen dentro de este grupo incluyen ácido acrílico, acrilamidas, metacrilamidas, acrilamidas sustituidas (tales como N,N-dimetil acrilamida), ácido itaconico, ácido metacrílico, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, acetato de vinilo, N-vinilo pirrolidona, acrilato de isobornilo, ciano etil acrilato, N-vinilcaprolactama , anhídrido aleico, hidroxialquil (met)-acrilatos, N,N-dimetil aminoetil (met)acrilato, N,N-dietilacrilamida, beta-carboxietil acrilato, vinil ásteres de los ácidos neodecanoico, neononanoico, neopentanoico, 2-etilhexanoico, o propiónico (p. ej., los disponibles de Union Carbide Corp. of Danbury, Connecticut, bajo la designación VYNATES) , cloruro de vinilideno, estireno, viniltolueno, y éteres de alquil vinilo.

Un segundo grupo de comonómeros monoetilénicamente insaturados que pueden polimerizarse con los monómeros de acrilato o de metacrilato incluyen los que tienen una temperatura de transición vitrea del homopolímero (Tg) menor que la temperatura de transición vitrea del homopolímero de (met)acrilato . Los ejemplos de comonómeros adecuados que caen dentro de esta clase incluyen el acrilato de etoxietoxietilo (Tg= -71 grados Celsius) y un acrilato 400 de metoxipolietilenglicol (Tg= -65 grados Celsius; disponibles de Shin Nakamura Chemical Co., Ltd. Japón, bajo la designación “NK Ester AM-90G”).

En algunas modalidades, el PSA comprende un copolímero de bloque. En algunas modalidades, el copolímero de bloque es un copolímero de bloque estirénico, es decir, un copolímero de bloque que comprende al menos un segmento duro de estireno, y al menos un segmento suave elastomérico. Los copolímeros de bloques estirénicos ilustrativos incluyen dímeros tales como estireno-butadieno (SB) y estireno-isopreno (SI). Los copolímeros de bloques estirénicos ilustrativos adicionales incluyen los copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno (SIS), estireno-butadieno-estireno (SBS), estireno-etileno/butadieno-estireno (SEBS), y estireno-etileno/propileno-estireno. En algunas modalidades, pueden usarse los copolímeros de bloques radiales y de estrella. Los copolímeros de bloques estirénicos disponibles comercialmente incluyen los disponibles bajo la designación comercial KRATON de Kraton Polymers LLC. que incluyen, por ejemplo, los copolímeros de bloques SBS y SIS KRATON D; y los copolímeros de bloques SEBS y SEPS KRATON G. Los copolímeros de bloques estirénicos di y tri bloques adicionales disponibles comercialmente incluyen los disponibles bajo las designaciones comerciales SEPTON e HYBAR de Kuraray Co. Ltd., los disponibles bajo la designación comercial FINAPRENE de Total Petrochemicals, y los disponibles bajo la designación comercial VECTOR de Dexco Polymers LP.

Los sistemas de resina de la presente descripción pueden contener cualquiera de una variedad de aditivos conocidos que incluyen, por ejemplo, reticuladores, fotoiniciadores, agentes de curado, adherentes, plastificantes , rellenadores, colorantes, pigmentos y similares. Como se usa en la presente descripción, los términos adherente y plastificante se usan con relación al material o fase en la que se incorporan. Por lo tanto, un “adherente” es un material que es compatible con y aumenta la temperatura de transición vitrea de un material; mientras que un “plastificante” es un material que es compatible con y disminuye la temperatura de transición vitrea de un material.

Ejemplos. Objetos y ventajas de varias modalidades de la presente invención se ilustran, además, mediante los ejemplos más adelante, pero los materiales particulares y las cantidades de estos citados en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, no deben interpretarse, indebidamente, como limitantes de la presente invención. A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las partes y porcentajes están con base en peso, toda el agua es agua destilada, y todos los pesos moleculares son el peso molecular promedio en peso.

Tamizaje de la solubilidad. Las pruebas de tamizaje se dirigieron a determinar la solubilidad de CHG en una amplia variedad de vehículos. Las pruebas se dirigieron mediante el uso del Método de vacío y el Método de liofilización.

Método de Vacío. Se añadió una muestra de 25 g de una solución de CHG/agua (20 % en peso de solución en agua, obtenida de Xttrium Laboratories Inc., Chicago, Illinois) a 45 g del vehículo de interés en un matraz de fondo redondo de 200 mi. Se puso el matraz en un baño de aceite a 60 °C y se agitó con una barra de agitación magnética. Se aplicó vacío (menor que 3.3 kilopascal (25 torrio)) hasta que el burbujeo se detuvo y el peso estuvo cerca del valor teórico de 50 gramos, usualmente de 30 a 90 minutos. En algunos casos, el vehículo fue algo volátil y el peso de la solución disminuyó, significativamente, por debajo de 50 gramos. En esos casos, después que se eliminó casi toda el agua, se añadió el vehículo adicional para llevar el peso final a 50 gramos. Se determinó la concentración resultante de CHG y el agua residual. Además, el estado final de la solución se evaluó, cualitativamente, para determinar si la mezcla era transparente o aparentemente homogénea, o claramente no homogénea.

Los resultados obtenidos mediante el uso de alcoholes simples (es decir, los compuestos con grupos solo hidroxilo, enlaces carbono-carbono, y enlaces carbono-hidrógeno) se resumen en las Tablas la y Ib. Los resultados obtenidos mediante el uso de compuestos con grupos éster se resumen en las Tablas 2a y 2b. Los resultados obtenidos mediante el uso de compuestos con grupos éter se resumen en las Tablas 3a y 3b.

Tabla la. Alcoholes simples como los vehículos no acuosos que proporcionan solubilidad en CHG buena.

Tabla Ib. Alcoholes simples como los vehículos no acuosos que proporcionan solubilidad en CHG pobre.

Se identifican muchas tendencias de los datos en las Tablas la y Ib. Los 1,2-dioles parecen impartir solubilidad en CHG. Otros dioles vecinales no siempre imparten solubilidad, particularmente cuando están estéricamente impedidos (p. ej., 2,3-dimetilo- 2,3-butanodiol). Los 1,3 dioles parecen proporcionar alguna solubilidad, pero pueden requerir temperatura elevada. El 1,4-butanodiol, que tiene dos grupos alcoholes primarios, proporciona solubilidad. Otros dioles separados igualmente por cuatro átomos de carbono pero con grupos alcoholes secundarios no proporcionan buena solubilidad (p. ej., 2,5-hexanodiol y 1,4-ciclohexanodiol). Incluso el 1,5-pentanodiol y el 1 ,8-octanodiol tienen dos grupos alcoholes primarios, los grupos alcoholes parecen estar, ampliamente, separados para impartir solubilidad buena.

Tabla 2a. Vehículos con grupos áster que proporcionan solubilidad en CHG buena.

ND = no determinado Tabla 2b. Vehículos con grupos ester que proporcionan solubilidad en CHG pobre.

Las tendencias observadas para los ásteres en las Tablas 2a y 2b fueron similares a las tendencias identificadas para los alcoholes simples. Los monoglicéridos tienden a tener un contenido significativo de 1,2-dioles y producen, generalmente, soluciones homogéneas. Los tartratos tienen, además, dioles vecinales, pero ellos no tienen grupos hidroxilo terminales. Los tartratos con cadenas alquilo cortas producen soluciones homogéneas, pero cuando los grupos alquilo se hacen más voluminosos, los tartratos no producen mucha homogeneidad. Con los ásteres de ácidos grasos de los oligómeros de glicerol, parece que el número de grupos hidroxilo necesita ser grande comparado al número de grupos de ácidos grasos no polares para alcanzar la homogeneidad.

Tabla 3a. Vehículos con grupos éter que proporcionan solubilidad en CHG buena.

Tabla 3b. Vehículos con grupos éster que proporcionan solubilidad en CHG pobre.

Las tendencias observadas con los éteres son algo diferentes de las observadas para los vehículos que contienen alcoholes simples y ésteres. Los glicoles de oligoetileno con grupos hidroxilo en cada extremo de la cadena tienden a dar soluciones homogéneas. Como uno de los grupos hidroxilo se reemplaza con un éter la aparición de la homogeneidad parece depender del tamaño de ese grupo éter. Por otra parte, los oligómeros de propilenglicol son mucho menos probables para dar soluciones homogéneas, y aun el caso más favorable, dipropilenglicol, solo produce homogeneidad a temperaturas elevadas o a concentraciones relativamente bajas.

Con base en lo anterior, los presentes inventores descubrieron que el CHG puede solubilizarse en una amplia variedad de vehículos hidrófobos, como se resume en la Tabla 4 . Se incluyen los valores HLB calculados de conformidad con el Método HLB. Confiando en estos métodos de prueba y las tendencias observadas en los resultados, el experto en la téenica podrá identificar sin dificultad adicional dichos vehículos hidrófobos.

Tabla 4. Sumario de vehículos hidrófobos que proporcionan solubilidad en CHG buena.

El método de liofilización. El CHG liofilizado se preparó mediante la liofilización de la solución acuosa de CHG (20 % en peso de solución en agua, obtenida de Xttrium Laboratories Inc., Chicago, Illinois).

Para los vehículos con viscosidad inferior, se midió una muestra de 5 mi del vehículo no acuoso de interés en un frasco de vidrio. Para los vehículos con superior viscosidad que fueron difíciles de transferir mediante volumen, se pesó una muestra de 5 gramos en el frasco. Luego, se añadió 0.01 g de CHG liofilizado al frasco. La muestra se tapó y se mezcló mediante agitación por 30 segundos. La muestra se observó, inmediatamente, y después se observó, nuevamente, después de 2 minutos y nuevamente después de 24 horas. Después de 24 horas, la muestra se colocó en un horno a 50 °C por 2 horas y después se extrajo y se observó inmediatamente. Las muestras se dejaron enfriar a temperatura ambiente y se hizo una observación final. Los resultados se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5. Vehículos evaluados mediante el uso de 0.2 % en peso de CHG liofilizado obtenido mediante liofilización.

Generalmente, los resultados fueron similares a los observados mediante el uso del Método de vacío, Específicamente, los grupos funcionales polares, particularmente cuando estuvieron juntos tendieron a proporcionar solubilidad en CHG. Para algunos vehículos, el CHG fue soluble en las concentraciones bajas usadas con el Método de liofilización, pero al menos insoluble parcialmente en las concentraciones superiores usadas en el Método de vacío.

Generalmente, el CHG se añade a una composición tal que su concentración final es al menos 0.2 % en peso, en algunas modalidades, al menos 0.5 % en peso, en algunas modalidades, al menos 1.0 % en peso, en otras modalidades, al menos 2.0 % en peso, en aún otras implementaciones, al menos 5.0 % en peso y en algunos casos excede 10 % en peso, con base en el peso total de la composición. Generalmente, la concentración de CHG es no más de 25 % en peso, con mayor preferencia, no más de 20 % en peso y, con la máxima preferencia, no más de 15 % en peso, con base en el peso total de la composición. Un intervalo típico de concentración de CHG para mejorar las muertes activas es al menos 0.5 % en peso y no más de 5.0 % en peso, con base en el peso total de la composición.

Como se ilustra en los ejemplos más adelante, las composiciones que comprenden CHG solubilizado en dichos vehículos pueden incorporarse en una amplia variedad de sistemas de resina y en la preparación de una amplia variedad de artículos. Los materiales usados en la preparación de los ejemplos se resumen en la Tabla 6a y 6b.

Tabla 6a. Sumario de los materiales usados en la preparación de los ejemplos.

Tabla 6b. Sumario de los vehículos usados en la preparación de los ejemplos.

* Valor estimado con base en la información de la composición disponible ** Valor estimado con base en los valores de la literatura y los cálculos modificados que incluyen los grupos C=0 y glicerol como componentes hidrófilos.

Soluciones de CHG. Las soluciones que contienen CHG fueron ya sea un 20 % en peso de solución acuosa de CHG o un 10-20 % p/p de solución de CHG en un vehículo no acuoso. Las soluciones no acuosas se prepararon mediante la liofilización de la solución acuosa de CHG para producir CHG liofilizado. Dividido muy fino, el CHG liofilizado se solubilizó después en un vehículo no acuoso a temperatura ambiente con agitación continua por ocho horas Procedimiento de preparación del adhesivo. Las composiciones adhesivas se prepararon mediante la mezcla simultánea de un adhesivo sensible a la presión con base en solvente y una solución de CHG en un vehículo no acuoso a través de agitación manual simple.

Procedimiento de recubrimiento del adhesivo. Las composiciones adhesivas se recubrieron extendiéndolas a mano mediante la aplicación de una capa uniforme del adhesivo sobre la superficie de liberación de un revestimiento de liberación adecuado mediante el uso de un recubridor con borde de cuchillo. El espesor del adhesivo húmedo estaba en el intervalo de 50 a 510 mieras (2-20 milímetros). Los adhesivos recubiertos se secaron en un horno solvente por 1 a 10 minutos a temperaturas entre 65 y 93 °C (150 y 200 °F).

Procedimiento de laminación del adhesivo. Los adhesivos secos se usaron para preparar muestras de artículos adhesivos mediante la laminación del adhesivo seco a un soporte adecuado mediante el uso de rodillos de agarre a temperatura ambiente.

Análisis de disponibilidad de CHG en la superficie. En algunas modalidades, una cantidad discreta de CHG debería estar disponible en la superficie del adhesivo. La disponibilidad en la superficie se determinó mediante la exposición de la superficie del adhesivo seco a agua en un estado de reposo, de conformidad con el método más adelante. Una muestra de un artículo adhesivo suficiente para cubrir un área circular de 660 milímetros cuadrados se cortó de una sección grande de un artículo adhesivo preparado descrito anteriormente. El agua (4.0 mi) se pipeteó en un vaso de vidrio. El revestimiento de liberación se eliminó por exposición de una superficie del adhesivo seco, y la muestra se aplicó, uniformemente, a la parte superior del vaso de vidrio y se presionó fuerte para sellar el adhesivo al vaso de vidrio de manera que este no se saliera cuando se invirtiera. La muestra se invirtió después. Después que transcurre el tiempo de prueba deseado, la muestra se revirtió y se abrió inmediatamente. Una alícuota del agua se transfirió a un frasco LC para el análisis. Las muestras se analizaron por HPLC en fase reversa mediante el uso de la detección de la absorbancia en un sistema HPLC Agilent 1200 que consiste en una bomba de gradiente cuaternario, un automuestreador, un compartimiento de columna caliente y un detector de longitud de onda variable. Se inyectaron porciones de 5.0 mcL de las soluciones muestra en una columna C18 de 3 micrómetros MACMOD Analytical Inc. 150 x 3 mm ACE. La columna se equilibró con agua/metanol 80/20 v/v que contiene amortiguador de formiato amónico 40 mM pH 3.7 a 0.50 ml/min y 40 °C. Después de la inyección las muestras se eluyeron con un gradiente lineal de 30 min para agua/metanol 80/20 v/v que contiene amortiguador de formiato amónico 40 mM pH 3.7. Esta composición de eluyente se mantuvo isocráticamente por 5 minutos antes de reequilibrar el eluyente inicial. Se usó la detección de la absorbancia de la señal a 254±2 nm para cuantificar la concentración de gluconato de clorhexidina de la muestra contra las soluciones estándar que contienen acetato de clorhexidina (“CHA”). Se aplicó una fracción molar de 1.435 a la cuantificación para dar cuenta de la relación molar de CHG/CHA (898/626).

Análisis de muertes en tiempo directo. Las muestras de muchos adhesivos recubiertos se sometieron a una prueba de desempeño antimicrobiano de conformidad con el estudio de muertes en tiempo de 5 a 30 minutos más adelante. Se preparó una suspensión de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, ATCC #33592) a una concentración de 1 x 108 ufe (unidades formadoras de colonias) por mililitro (mi) en agua amortiguada con fosfato (pbw) mediante el uso de un estándar de turbidez de equivalencia 0.5 McFarland. Mediante el uso de una pipeta Eppendorf, se transfirieron 50 micro litros (pL) de esta suspensión como 15 a 16 gotas separadas a la superficie adhesiva de una sección con diámetro de 2.5 cm de una película adhesiva. Estas muestras inoculadas se incubaron después a temperatura ambiente (23 +/- 2 °C) por 5 a 30 minutos. Después de la incubación, las muestras se colocaron en 20 mi de amortiguador de neutralización y se sometieron a ultrasonido por un minuto seguido de la agitación con vórtice por dos minutos. Las porciones de la solución resultante se diluyeron en serie con pbw. La solución pura y las diluciones se colocaron en placas de conteo aeróbico 3M PETRIFILM (3M Company) y se incubaron por al menos 24 horas. Las placas 3M PETRIFILM se contaron después mediante el uso de un lector de placas 3M PETRIFILM (modelo 6499, 3M Company).

Conjunto de Ejemplos A. Estos ejemplos muestran la eficacia antimicrobiana de muchos CHG que contienen sistemas de resina mediante el uso del análisis de muertes en tiempo directo. Generalmente, el CHG se solubilizó en un vehículo hidrófobo. El vehículo hidrófobo fue compatible con y se plastificó (es decir, redujo el Tg de) la fase hidrófoba del adhesivo base. Las formulaciones se prepararon mediante la premezcla del (de los) vehículo(s) hidrófobo(s) con CHG acuoso, mediante la dilución con heptano y la mezcla de la solución con el adhesivo con base en solvente. La mezcla resultante se recubrió sobre un revestimiento de liberación de silicona a 4.6 mg/centímetro cuadrado, se secó y se laminó a Película-1. Cuando la fase de agua se evaporó del adhesivo, esta dejó atrás el CHG solubilizado en el vehículo hidrófobo, el que se dispersó en el adhesivo. Los adhesivos se probaron para la actividad antimicrobiana mediante el uso del análisis de muerte en tiempo directo con un período de incubación de 5 minutos. Las formulaciones y los resultados de la reducción log se muestran en la Tabla 7. Todos los ejemplos que contienen CHG solubilizado en un vehículo que plastificó el adhesivo mostraron buena actividad bactericida a los cinco minutos con relación a la muestra sin CHG, es decir, Ejemplo comparativo (CE-1).

Tabla 7. Composiciones de la muestra (% en peso) preparadas con PSA 3, y reducciones log.

El pentanodiol (CE-2) y el propanodiol (CE-3) son vehículos hidrófilos (HLB > 10) que solubilizan, eficazmente, el CHG pero no plastifican los dominios hidrófobos ricos en acrilato de isooctilo del adhesivo. La actividad antimicrobiana de estas composiciones es muy pobre. En contraste, el uso de vehículos hidrófobos tales como 1,2-decanodiol, monocaprilato de glicerilo, e isoestearato de glicerilo (HLB < 10) proporcionó solubilidad en CHG buena y compatibilidad buena con los dominios hidrófobos que resultan en reducciones log muy altas.

Conjunto de datos C. Estos ejemplos demuestran la importancia del uso de al menos un vehículo capaz de disolver CHG como un plastificante en el sistema adhesivo con el objetivo de obtener actividad en la superficie. Las formulaciones se prepararon mediante la premezcla del vehículo o las mezclas de vehículos con CHG acuoso, mediante la dilución con heptano, y mediante la mezcla de la solución con un adhesivo con base en solvente. Las mezclas se recubrieron en un revestimiento de liberación de silicona a 4.6 mg/centímetro cuadrado, se secaron y se laminaron a Película 1. Los adhesivos se probaron para la actividad antimicrobiana mediante el uso del análisis de muertes en tiempo directo, con un período de incubación de 15 minutos.

Tabla 9. Composiciones (¾ en peso) y reducción log.

Los experimentos de disolución mediante el uso de CHG liofilizado mostraron que mientras GMIS-2 fue un buen solvente para CHG, la solubilidad de CHG en GMIS-1 y trioleato de sorbítán fue limitada. Las pruebas analíticas mostraron que GMIS-2 contenía una fracción en peso superior de compuestos monoesterificados que GMIS-1, el que se cree que contribuye al mejoramiento de la solubilidad de CHG. En consecuencia, las dos muestras adhesivas que contenían GMIS-1 (CE-6) o GMIS y trioleato de sorbitán (CE-5) mostraron eficacia muy pequeña con los resultados en comparación con CE-4, que no contenía CHG. Las tres formulaciones restantes, cada una de las que usó un(os) vehículo(s) hidrófobo(s) que solubilizaron el CHG, mostraron una muerte bacteriana casi completa.

Una vez incorporadas en un sistema de resina, las composiciones que comprenden CHG solubilizado en un vehículo hidrófobo pueden ser adecuadas para una amplia variedad de aplicaciones. Por ejemplo, tales composiciones pueden incorporarse en una amplia variedad de artículos que incluyen artículos médicos. Los artículos médicos ilustrativos incluyen vendajes (p. ej., vendajes quirúrgicos y vendajes de incisión), y apósitos (p. ej., apósitos para heridas y apósitos I.V.).

Un artículo ilustrativo se ilustra en la FIG. 1. El artículo 100 incluye sustrato 110 y la composición que contiene CHG 120 adherida a al menos una porción de al menos una superficie del sustrato. En algunas modalidades, se prefiere tener un suministro renovable de CHG disponible en la superficie de la composición 125 para proporcionar el efecto antimicrobiano persistente deseado.

Generalmente, cualquier sustrato conocido puede usarse que incluye, por ejemplo, películas, telas no tejidas, tejidos, y combinaciones de estos.Los sustratos pueden prepararse a partir de una amplia variedad de materiales que incluyen, por ejemplo, al menos uno de polialquileños, poliésteres, poliamidas, y poliuretanos. En algunas modalidades, la composición 120 se enlaza, directamente, al sustrato 110, como se muestra en la FIG. 1. En algunas modalidades, la composición puede enlazarse indirectamente al sustrato a través de una o más capas intermedias que incluyen, por ejemplo, las capas de unión usadas para promover la adhesión Los ejemplos que siguen ilustran las modalidades ilustrativas de artículos de la presente descripción.

Conjunto de datos D. Estos ejemplos mostraron el efecto de la carga del vehículo en la disponibilidad de la superficie y la actividad antimicrobiana. Las formulaciones se prepararon mediante la premezcla de MCM-1 con CHG acuoso, mediante la dilución con heptano, y mediante la mezcla de la solución con un adhesivo con base en solvente (PSA-1) . El MCM-1 es un vehículo hidrófobo que plastifica la fase hidrófoba del adhesivo PSA-1. La mezcla se recubrió en un revestimiento de liberación de silicona a 4.6 mg/ centímetro cuadrado, se secó y se laminó a Película-1. La extracción de la superficie del adhesivo terminado se realizó de conformidad can el análisis de disponibilidad en la superficie de CHG para cuantificar el CHG liberado en agua quiescente despues de 30 minutos. Como la fracción plastif icante en el adhesivo aumentó, existió un incremento concomitante en la cantidad de CHG liberado por unidad de tiempo. El efecto de la diferencia en la liberación puede verse, además , en los datos de muertes en tiempo directo . Las composiciones , la disponibilidad en la superficie (“SA”) reportada como microgramos por centímetro cuadrado, y los resultados de las muertes en tiempo directo se resumen en la Tabla 10.

Tabla 10 . Composiciones (¾ en peso) , SA (microgramos/centímetro cuadrado) y reducciones log .

Análisis de adhesión del vendaje. Se usó la piel de cerdo como un sustituto de la piel humana para evaluar el desempeño adhesivo de las muestras de artículos adhesivos. El método de ensayo descrito en J. Bone Joint Surg. Am.2012 Jul 3; 94 (13):1187-92, “Comparison of two preoperative skin antiseptic preparations and resultant surgical incise drape adhesión to skin in healthy volunteers” se siguió con las excepciones que siguen. En resumen, los cerdos con eutanasia recién aplicada se cortaron y afeitaron antes del estudio de la piel con alcohol isopropílico. Cada área en estudio se dejó secar por aproximadamente 5 minutos y no más de 6 minutos. Las tiras cortadas de 1.3 cm por 7.6 cm (0.5 pulgadas por 3 pulgadas) se aplicaron en duplicado sobre el área en estudio de manera que el eje largo de la tira tendida se orientó perpendicular a la columna del cerdo. Para asegurar la aplicación uniforme de las muestras de vendaje a la piel, un rodillo de 2 kg (4.5 Ib) se rodó sobre las muestras de vendaje una vez hacia atrás y hacia adelante, sin usar presión adicional, inmediatamente después se colocaron las muestras de vendaje en el sitio de prueba. Después que las muestras de vendaje se presionaron en su lugar con el rodillo, estas se dejaron adherir por más de 5 minutos +/-30 segundos antes de aplicar cualquiera de los retos salinos.

Una gasa de 10 cm por 10 cm (4 pulgadas por 4 pulgadas) que se había empapado en una solución salina al 0.9 % se colocó sobre la muestra de vendaje inmediatamente después del tiempo especificado de adhesión. Una solución salina adicional se añadió a la gasa a intervalos de 10 minutos +/- 2 minutos durante el período de reto para mantenerla saturada. La gasa se retiró después de 30 minutos +/- 30 segundos. Inmediatamente después de quitar la gasa de cada muestra, la muestra de vendaje se retiró, mecánicamente, mediante el uso de un aparato de desprendimiento. La tasa de estiramiento fue 30.5 cm por minuto (12 pulgadas/min) a un ángulo de aproximadamente 90 grados a la piel. Se usó el software de captación de datos para registrar la fuerza de desprendimiento de la adhesión.

Conjunto de datos E. Estos ejemplos demuestran la capacidad de los artículos adhesivos preparados a partir de adhesivos plastificados con un vehículo hidrófobo que contiene CHG de adherirse bien a los cerdos con eutanasia aplicada bajo irrigación simulada. La muestra control usada fue un vendaje de incisión antimicrobiano comercializado bajo el nombre comercial IOBAN de 3M Company, St. Paul, Minnesota. Tres formulaciones de adhesivo con base en solvente, que contienen CHG se prepararon mediante la combinación de 25 partes en peso de PSA-3 (proporcionado como 100 partes en peso de una solución que contiene 25 % en peso de PSA-3 disuelto en acetato de etilo/metanol) con 25 partes en peso de vehículo(s) hidrófobo(s), 5 partes en peso de una solución acuosa de CHG al 20 % en peso, y 75 partes en peso de etanol. Cada adhesivo se recubrió en un revestimiento de silicona a 4.6 mg/centímetro cuadrado, se secó, y se laminó a Película-1 para preparar los artículos adhesivos. Las composiciones resultantes de los adhesivos secos se resumen en la Tabla 11. Los resultados de la adhesión a la piel de cerdo bajo reto húmedo se resumen, además, en la Tabla 11. Los valores reportados son el promedio y las desviaciones estándar se basan en seis réplicas.

Tabla 11. Composiciones (¾ en peso) y resultados de adhesión en gramos por 1.2 cm.

VI = pentaoleato de decaglicerol (HLB = 7.2) V2 = monocaprilato de glicerol (HLB = 8.4) V3 = 1,2-decanodiol (HLB = 7.0) En algunas modalidades, la capacidad para esterilizar el artículo adhesivo final que contiene CHG con, por ejemplo, óxido de etileno (EO) o irradiación gamma, es una característica de desempeño altamente deseada. Por ejemplo, en algunas modalidades, puede ser deseable incluir el artículo adhesivo en estuches y esterilizarse mediante EO como una parte de los estuches. Se evaluó el efecto de la esterilización con EO en la formulación adhesiva del Ejemplo El. La muestra se sometió a un ciclo estándar de EO y se probó para la actividad antimicrobiana mediante el uso del análisis de muertes en tiempo directo a períodos de incubación de 5 minutos y 30 minutos. No se detectaron bacterias después de la enumeración a ambos períodos de incubación, lo que indica la muerte completa. Los ciclos de esterilización no tienen efecto perjudicial en la actividad de CHG en el artículo adhesivo.

Se conoce que el CHG acuoso es inestable a la irradiación gamma. Con el objetivo de evaluar los efectos de la radiación gamma en el CHG disuelto en solventes no acuosos, se prepararon dos muestras con una composición de 65 % de PSA-3 p/p, 33 % de MCM-1 p/p y 2 % de CHG p/p. El Ejemplo F1 se preparó sin agua con la fuente de CHG que es un 20 % p/p de solución de CHG liofilizado predisuelto en MCM-1. En el Ejemplo F2, la fuente de CHG fue un 20 % p/p de solución en agua, con el agua eliminada durante el secado. Las muestras se expusieron a dos dosis diferentes de radiación gamma: 25 y 45 kGy. Estas muestras irradiadas se probaron después mediante el uso del análisis de muertes en tiempo directo después de 5 minutos de incubación. Los resultados se muestran en la Tabla 12. Sorprendentemente, no existió efecto negativo de la irradiación gamma observado en el CHG solubilizado en los vehículos no acuosos. Además, las actividades fueron las mismas cuando el CHG se predisolvió en el vehículo o cuando se disolvió in situ a través de la evaporación de agua.

Tabla 12. Reducción Log como una función de la radiación gamma.

Se evaluó el efecto del envejecimiento acelerado en la actividad de CHG en el adhesivo de un artículo adhesivo. Los artículos adhesivos se prepararon que contenían 58 % p/p de PSA-2, 20 % p/p de triacetina, 20 % p/p de monocaprilato de glicerilo, y 2 % p/p de CHG. Estas muestras se envejecieron a 66 °C (150 °F) por seis semanas. Este programa agresivo de envejecimiento corresponde a dos años de envejecimiento a temperatura ambiente mediante el uso de la regla de Van't Hoff. Las muestras se extrajeron del horno de envejecimiento al final de las seis semanas y se probaron para la actividad antimicrobiana mediante el uso del análisis de muertes en tiempo directo después de 5 y 30 minutos de incubación. Las muestras envejecidas mostraron una reducción log de 0.2 después de 5 minutos y una reducción log de 3.1 después de 30 minutos de incubación. Por lo tanto, existió actividad antimicrobiana considerable aun después de este tratamiento térmico extremo.

Conjunto de datos H. En algunas modalidades, puede desearse un valor del índice de transmisión de vapor de humedad (MVTR, por sus siglas en inglés), por ejemplo, puede ser deseable para materiales de vendaje de incisión de CHG para evitar la acumulación de humedad y el remojado de la piel bajo el vendaje de incisión cuando este se aplica para cirugías muy largas. Las propiedades de permeabilidad del soporte y del adhesivo (tipo y peso del recubrimiento) tienen un impacto en el MVTR.

Para evaluar el MVTR de varios ejemplos de vendaje, se prepararon las formulaciones de reserva a continuación. La Formulación HA contenía 49 % en peso de PSA 2, 22.5 % monoisoestearato de glicerol (GMIS-2), 22.5 % de isoestearato de sorbítán, 5 % de glicerol, y 1 % de CHG. La formulación HB fue idéntica excepto que se usó etilhexil glicerina en lugar del isoestearato de sorbitán. Los ejemplos de vendaje Hl- H4 se prepararon mediante la laminación de las formulaciones HA o HB a un soporte de película HYTREL. Las capas de unión se usaron en los ejemplos H2-H4 para ayudar en el enlace de las formulaciones al soporte HYTREL.

Análisis del índice de transmisión de vapor de humedad (MVTR). El MVTR se determinó mediante el uso de una variación del método ASTM E96-80. La película se colocó boca abajo del adhesivo sobre la abertura de un recipiente de vidrio estándar lleno hasta la mitad con agua destilada. El MVTR se determinó primero dejando equilibrar la muestra 24 horas a las condiciones de la prueba de 39 grados C y 20 % de humedad ambiente relativa y mediante la medición de la pérdida de peso de agua que ocurre durante las 24 horas que siguen. Tabla 13. Composiciones e índice de transmisión de vapor de humedad (g/metro cuadrado /24 horas).

Conjunto de datos J. La función primaria de un vendaje de incisión es adherirse bien a la piel, lo que proporciona una barrera física que evita la transferencia de microorganismos residentes en la piel a la herida quirúrgica. Este requerimiento de desempeño es un reto a cumplir por un adhesivo inocuo a la piel.

Después de aplicar la película adhesiva al paciente, se hace una incisión con un bisturí. Las capas más profundas del tejido se cortan mediante el uso de una combinación de instrumentos quirúrgicos para ganar acceso al área de interés.

El desempeño adhesivo de un vendaje de incisión debe evaluarse mediante el uso de una combinación de métodos para asegurar el desempeño adecuado en el quirófano. El vendaje debe mantenerse adherido a la piel todo el camino hasta el borde durante toda la manipulación realizada en una cirugía típica. En una cirugía típica, un cirujano y la enfermera pueden insertar y retirar sus manos, instrumentos quirúrgicos, implantes, huesos y tejido múltiples veces en el transcurso de muchas horas. El vendaje adhesivo se expone, además, a volúmenes grandes de irrigación de fluidos, salina, sangre, y otros fluidos corporales, y debe mantener esta adhesión. Después de soportar los retos de un procedimiento quirúrgico, el vendaje adhesivo debe ser aun relativamente fácil de retirar de la piel, sin causar dolor significativo o daño de la piel cerca de la incisión.

La prueba de desprendimiento en piel humana o porcina es una manera aceptada de evaluar el desempeño de una cinta o película adhesiva en la piel. En resumen, las tiras de soporte adhesivo recubierto se aplican al sujeto, se adhieren por un tiempo de permanencia fijo, y se retiran mediante el uso de un dispositivo que mide la fuerza promedio de extracción a 90 grados. Mientras mayor es la fuerza de extracción (o valor de desprendimiento), es más difícil retirar el adhesivo de la superficie de la piel. El valor de desprendimiento puede dar un indicio de la capacidad de la construcción adhesiva para mantenerse adherida a la piel. Para un vendaje de incisión, un valor de desprendimiento deseable es el valor máximo que no causa dolor significativo o daño a la piel tras la extracción.

Con base en el desempeño histórico de producto de los productos de 3M SteriDrape (TM) y Ioban (TM), las pruebas típicas de desprendimiento en seco no predicen con exactitud las características de desempeño de un vendaje de incisión. Para una mejor imitación de las condiciones quirúrgicas reales, la prueba de desprendimiento se realiza después de una exposición relativamente prolongada a condiciones húmed s. Se encontró que este tipo de prueba predice con más exactitud el desempeño de los vendajes de incisión durante la cirugía.

Los adhesivos que contienen CHG se prepararon mediante el uso de una variedad de PSA y vehículos bases. Las formulaciones adhesivas se resumen en las Tablas 14a, 14b, y 14c. Todas las capas de la formulación activa se recubrieron a 4.6 mg/centímetro cuadrado.

Tabla 14a. Composiciones (¾ en peso) para formulaciones preparadas con PSA-1.

* GMO = monooleato de glicerol Tabla 14b. Composiciones (¾ en peso) para formulaciones preparadas con PSA-2.

Tabla 14c. Composiciones (¾ en peso) para formulaciones preparadas con PSA-3.

* GMO = monooleato de glicerol Muestras de vendaje de incisión preparadas mediante el uso de estos adhesivos y probadas para el desempeño de adhesión mediante la prueba de desprendimiento bajo condiciones húmedas en la piel lateral de un cerdo recién sacrificado. Después que se sacrificó el animal, se eliminó el pelo mediante afeitada con una rasuradora mediante el uso de solo agua. Se usó después IPA al 70 % para limpiar la superficie de la piel, y se dejó secar por 10 minutos. Las muestras de vendaje cortadas en tiras de 1.3 cm por 7.6 cm (0.5 pulgadas por 3 pulgadas) se aplicaron después a la piel preparada de manera que el eje largo de la muestra de vendaje se orientó perpendicular a la columna. Los vendajes después se dejaron adherir por más de 5 minutos. Después del tiempo de permanencia, las piezas de gasa de 10 cm por 10 cm (4 pulgadas por 4 pulgadas) empapadas en solución salina al 0.9 % se colocaron sobre las muestras de vendaje. Una solución salina adicional se añadió a la gasa a intervalos de diez minutos durante el período de reto para mantenerla saturada por más de treinta minutos. Después de treinta minutos, se retiró la gasa húmeda y las muestras de vendaje se retiraron a un ángulo de 90 grados, mecánicamente con un aparato de desprendimiento. La fuerza de extracción para cada tira se registró mediante el uso de cuatro réplicas. Los resultados se compararon con unos productos disponibles comercialmente; Vendaje antimicrobiano de Incisión Ioban (TM) 2 (“vendaje 1”) disponible de 3M Company, St. Paul, Minnesota. Los promedios y desviaciones estándar se reportan en la Tabla 15.

Estos ejemplos se probaron además para determinar adicionalmente el desempeño potencial en aplicaciones reales. Para la prueba de cirugía simulada, la piel de la barriga porcina recién extraída con tejido subyacente intacto (espesor en el intervalo de 1.3 a 3.8 cm) (0.5 pulgadas a 1.5 pulgadas) se estiró en una tabla con clavos. El pelo se eliminó mediante corte en seco con una rasuradora eléctrica (cuchilla #50). La piel se limpió después con IPA al 70 % y se dejó secar por 15 minutos. Aproximadamente muestras de vendaje de 7.6 por 12.7 cm (3 pulgadas por 5 pulgadas) se aplicaron después a la piel, se alisaron con gasa y se dejaron adherir por cinco minutos. Después del tiempo de permanencia, se usó una cuchilla de bisturí nueva núm.10 para hacer una incisión poco profunda de 6 cm a través de las primeras pocas capas de la piel mediante el uso de un golpe único de la cuchilla. Después la cuchilla se usó para cortar a través del tejido restante mediante el uso de muchos golpes, pero sin alterar adicionalmente el corte inicial. Después que se hizo la incisión, se usó manos con guantes para estirar y extender la incisión de un modo semi agresivo, garantizando que la interfase vendaje/piel se contacte y frote con los guantes. Esto continuó por dos minutos.

Después de dos minutos, los bordes de la incisión se examinaron para las áreas donde el vendaje adhesivo se despegó de la piel. El vendaje 1 se mantuvo adherido al borde de la incisión alrededor de toda la herida. La prueba repetida de estos productos mediante el uso de este método demostró que este vendaje fiable no se despega del borde de la herida en más de 1 cm del borde total de la incisión (12 cm por una incisión de 6 cm). Por ello, el desempeño de este vendaje comercial bajo condiciones quirúrgicas simuladas se usó como el criterio de aceptación para el desempeño experimental del vendaje. Estos resultados se muestran, además, en la Tabla 15. Tabla 15: Resultados de la prueba de desprendimiento de adhesión y de la prueba de cirugía simulada para el Conjunto de Ejemplo J.

Los resultados muestran que muchas de las muestras de vendaje experimentales tuvieron valores de desprendimiento promedios mayores que o equivalentes al producto de vendaje de incisión Ioban (TM). Basado en los datos de la fuerza de desprendimiento, se podría esperar que estos vendajes pudieran desempeñarse igual o mejor que tales vendajes de incisión comerciales. Los datos muestran, además, observaciones de pruebas de desempeño más rigurosas de las muestras de vendaje de incisión bajo condiciones que imitan la cirugía. En esta prueba, algunos de los vendajes experimentales que tienen un valor de desprendimiento alto y que no se desempeñan bien bajo condiciones quirúrgicas simuladas; por lo tanto, la fuerza de desprendimiento sola no puede usarse para predecir el desempeño adhesivo de las construcciones de vendaje de incisión experimentales.

Conjunto de datos K. En algunas modalidades, las propiedades disipativas estáticas de un artículo adhesivo pueden ser importantes para un manejo y aplicación seguros y adecuados. Cuando el revestimiento se elimina de un adhesivo, puede ocurrir la acumulación de la estática. Tal estática puede provocar que ocurra bloqueo, y puede hacer que la película de vendaje se atraiga a sí misma, lo que hace que el producto sea muy difícil de aplicar. En algunas modalidades, podría requerirse una construcción final que cumpla con las especificaciones para minimizar el riesgo de generación de chispa por NFPA 99. Las especificaciones requieren que el artículo pase una prueba de desintegración estática donde 5 kV de carga se disipan en menos de 0.5 segundos.

Análisis de disipación estática. En algunas modalidades, el artículo adhesivo debe cumplir las especificaciones para minimizar el riesgo de generación de chispa por NFPA 99. Las especificaciones requieren que el artículo pase una prueba de desintegración estática donde 5 kV de carga se disipan en menos de 0.5 segundos (por el método de prueba industrial: IST 40.2-92 “Desintegración electrostática”).

Generalmente, los adhesivos por sí mismos son muy hidrófobos y no son disipativos estáticos. Usualmente un recubrimiento anti estática se pone en el soporte o el revestimiento para cumplir estas especificaciones. En algunas modalidades, las formulaciones adhesivas pueden prepararse con vehículos que imparten propiedades disipativas estáticas. Las formulaciones adhesivas descritas en la Tabla 16a recubierta a 4.6 mg/centímetro cuadrado en la Película-1 se probaron para la disipación estática. Los resultados de la disipación estática se muestran en la Tabla 16b. Las formulaciones Kl, K2, y K3 cumplieron, fácilmente, los requerimientos de disipación estática de NFPA.

Tabla 16a. Composiciones (¾ en peso) para el conjunto de datos K.

Tabla 16b. Resultados de disipación estática.

Conjunto de datos L. Las muestras ex vivo se dirigieron mediante el uso de las composiciones resumidas en la Tabla 17. La solución de muestreo estándar (“SSS”) fue 75 mM de agua amortiguada con fosfato (KH2PO4 al 0.04 %, Na2HP04 al 1.01 %) que contiene TRITON X-100 al 0.1 % con Polisorbato 80 al 3 %, lecitina al 0.3 % y tiosulfato sódico al 0.1 % en pH 7.9 ± 0.1. Varios procedimientos se usaron para evaluar el desempeño con los resultados resumidos en las Tablas 18a, 18b, y c.

Tabla 17. Composiciones (¾p/p) para el conjunto de datos L.

Procedimiento I: Análisis de vendajes en piel porcina sembrada con Serratia marcescens . Este experimento evaluó los efectos de los vendajes activos y placebos en la piel intacta bajo los vendajes después que ambos estuvieron en lugar por 4 horas. La recuperación de las bacterias sembradas de la piel y el vendaje se combinaron para determinar el efecto antimicrobiano total. 1. Cortar piel abdominal porcina en dos secciones y extender sobre una tabla. Quitar el pelo mediante el corte y limpiar la contaminación burda. 2. Preparar una suspensión de 108 ufc/ml de Serratia marcescens en agua amortiguada con fosfato (PBW) de una placa de crecimiento toda la noche. Diluir 1:10 en PBW para una suspensión de trabajo de 107 ufc/ml. Esta se usa para inocular la piel. 3. Saturar la esponja de un aplicador DURAPREP 8635 (disponible de 3M Co.) con la suspensión de trabajo de Serratia. Iniciar en el medio del área y pasar la esponja sobre la piel hacia atrás y hacia adelante, partiendo del centro en ambas direcciones. Resaturar la misma esponja y repetir con suspensión fresca, cambiando la dirección 90 grados. Luego usar la misma esponja pero no resaturar. Pasar desde el centro hacia afuera en una tercera dirección. Dejar secar, completamente, la piel (30 minutos). 4. Marcar tres áreas en el centro del área a vendar mediante el marcado del fondo de un anillo quirúrgico con un marcador de piel estéril y tocar la piel. Eliminar los revestimientos de las piezas de vendaje y aplicar a la piel. Alisar la parte superior con gasa estéril. Marcar las áreas en el vendaje para que correspondan con las áreas marcadas sobre la piel. 5. Recolectar dos muestras de línea base de áreas inoculadas alrededor de los vendajes mediante el método de recogida de microorganismos por lavado (ASTM E1874-09). 6. Dejar los vendajes en su lugar por cuatro horas a 35 °C. 7. Después de cuatro horas sobre la piel, retirar cada vendaje y colocar sobre un revestimiento limpio. Limpiar las áreas marcadas de la piel debajo del vendaje mediante el uso del método de recogida de microorganismos por lavado (ASTM E1874-09). Diluir en serie las soluciones colectadas; extender en placa las soluciones puras y diluidas en placas de Agar de Tripticasa de Soya (TSA). 8. Cortar con troquel tres muestras de 25 m de las áreas marcadas en cada vendaje. Transferir, separadamente, cada una a 20 mi de un amortiguador de neutralización (Difeo) que contiene tiosulfato sódico al 0.1 %. Someter a ultrasonido por un minuto y agita, vigorosamente, con vórtice por dos minutos. Diluir en serie y extender en placa las soluciones puras y diluidas en placas TSA. 9. Incubar las placas a 32 °C por tres días. 10. Contar solo las colonias rojas (Serratia) sobre las placas. Calcular las bacterias recuperadas por centímetro cuadrado. Añadir las bacterias de la piel y de los sitios de vendaje que se correlacionan, y convertir a log 10. Calcular el promedio de los sitios triplicados por vendaje.

Tabla 18a: Recuperación Log (n=3) para vendajes sobre piel porcina sembrada ( Serratia marcescens) .

Procecimiento II: Modelo de incisión sobre la piel porcina sembrada ( Serratia marcescens) . Este modelo evalúa los vendajes activos y placebos en un procedimiento quirúrgico simulado con incisiones poco profundas a través de la piel, retracción y manipulación. El uso de bacterias sembradas localiza las bacterias de interés inicialmente en la superficie de la piel y puede diferenciarse de la flora normal. 1. Extender y clavar la piel abdominal porcina a la tabla. Cortar el pelo y limpiar la contaminación burda. 2. Preparar una suspensión de 108 ufc/ml de Serratia marcescens en agua amortiguada con fosfato (PBW) de una placa de crecimiento toda la noche. Diluir 1:10 en PBW para una suspensión de trabajo de 107 ufc/ml. Esta se usa para inocular la piel. 3. Saturar la esponja de un aplicador DURAPREP 8635 con la suspensión de trabajo de Serratia. Iniciar en el medio del área y pasar la esponja sobre la piel hacia atrás y hacia adelante, partiendo del centro en ambas direcciones. Resaturar la misma esponja y repetir con suspensión fresca, cambiando la dirección 90 grados. Luego usar la misma esponja pero no resaturar. Pasar desde el centro en una tercera dirección. Dejar secar completamente la piel (30 minutos). 4. Recolectar las muestras de línea base de las bacterias. Colocar la plantilla metálica estéril sobre la piel (en el área NO cubierta por los vendajes). Prehumedecer el hisopo estéril en 1 mi de SSS y frotar el hisopo sobre la piel dentro de la plantilla por 30 segundos. Regresar el hisopo a un tubo de 1 mi, agitar con vórtice 30 segundos, diluir en serie y colocar en placa TSA. 5. Aplicar el vendaje a la piel, mediante el uso de gasa estéril para colocar, suavemente, el vendaje y adherirlo a la piel. 6. Dejar cada vendaje por cinco minutos. 7. Con una cuchilla de bisturí estéril (núm.10), hacer una incisión de seis centímetros a través del vendaje. Cortar a través de la capa de grasa y en el músculo, pero no completamente a través de la pieza de piel para evitar la contaminación de la parte de abajo de la sección de piel (aproximadamente 1 a 2 cm de profundidad). 8. Con los dedos enguantados estériles, manipular la incisión por un minuto. Usar los primeros dos dedos en cada mano para mover alrededor del interior de la incisión y estirar en los bordes de la herida. 9. Controlar el levantamiento del vendaje a lo largo del borde de la incisión. 10. Retraer la incisión aproximadamente tres centímetros con el retractor estéril 5.5" eitlaner de acero inoxidable. 11. Humedecer la gasa estéril (dos piezas de gasa de 12 hojas) con 25 mi de agua amortiguada con fosfato estéril (PBW) y colocar sin apretar sobre la incisión retraída. 12. Repetir el proceso para un total de tres incisiones en cada sección de vendaje. 13. Cubrir la piel con bandeja de lámina de metal (flojo) e incubar a 35 °C para un total de cuatro horas. 14. Después de una hora, sacar la piel de la incubadora y quitar la gasa y los retractores. Manipular los bordes de la incisión por quince segundos mediante la frotación con los dedos enguantados alrededor de la incisión (en la parte superior del vendaje). Reemplazar los retractores (mantener los retractores correspondientes a sus incisiones originales) y cubrir con gasa nueva humedecida. Cubrir con bandeja de lámina metálica y regresar a incubadora a 35 °C. 15. Repetir la etapa 14 después de un total de dos horas y nuevamente después de un total de tres horas. 16. Después de cuatro horas, retirar la gasa y los retractores. Evaluar cada incisión para el despegue del vendaje y el fluido visible bajo los vendajes. 17. Recolectar las bacterias a lo largo de los bordes de cada incisión. Prehumedecer el hisopo estéril en un tubo de 1 mi de SSS y rodar el hisopo dos veces alrededor del interior de la incisión. Romper el hisopo en el tubo de SSS y agitar con vórtice por treinta segundos. (Muestra “en la incisión”) 18. Desprender el vendaje de la piel. Buscar la humedad en la piel que puede haber migrado bajo el vendaje. 19. Recolectar las bacterias de la piel alrededor del borde de la incisión. Prehumedecer un hisopo estéril en un tubo de 1 mi de SSS y rodar el hisopo una vez alrededor del borde de la incisión sobre la superficie de la piel. Romper el hisopo en el tubo de SSS y agitar con vórtice por treinta segundos. (Muestra de “piel circundante”) 20. Diluir en serie las soluciones con hisopos y extender en placa cada una sobre placas de Agar de Tripticasa de Soya. 21. Incubar las placas por tres días a 32 °C. 22. Calcular las bacterias por mi (hisopo). Calcular la media de las incisiones por vendaje. Convertir a log 10 ufc/hisopo.

Tabla 18b. Recuperación Log (n=9) modelo de incisión en piel porcina sembrada (Serratia marcescens ) .

Existen diferencias entre los vendajes placebos y activos con respecto a los bordes de incisión y en la piel que rodea inmediatamente la incisión. En ambos casos, existe una recuperación log inferior del vendaje activo (L2) que del vendaje placebo (Ll). El vendaje activo es superior al vendaje placebo en la incisión (95 % de confianza).

Procedimiento III: Modelo de incisión en piel porcina (Flora Normal). Este modelo evalúa los vendajes activos y placebos en un procedimiento quirúrgico simulado con incisiones poco profundas a través de la piel, retracción y manipulación. El Procedimiento III fue idéntico al Procedimiento II, excepto que las Etapas 2 y 3 no se realizaron. Además, una solución de muestreo estándar modificada se preparó con Tamol (“SST”) que contiene 75 mM de agua amortiguada con fosfato (KH2PO4 al 0.04 %, Na2HP04 al 1.01 %) que contiene TRITON X-100 al 0.1 % con Polisorbato 80 al 1 %, lecitina al 0.3 % y se usó Tamol al 1 % con pH 7.9 ± 0.1.

Tabla 18c. Recuperación Log (n=6) Modelo de incisión en piel porcina (flora normal).

Existen diferencias entre los vendajes placebos y activos con respecto a los bordes de la incisión y en la piel que rodea inmediatamente la incisión. La diferencia log de 1 es estadísticamente significativa con un valor p de < 0.001. Además existe una diferencia log de 1 en la superficie de la piel, sin embargo, no fue estadísticamente significativa (valor p de 0.17).

El experto en la téenica reconocerá diversas modificaciones y alteraciones de la presente invención sin separarse del alcance y espíritu de la presente invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1 . Una composición caracterizada porque comprende gluconato de clorhexidina solubilizado en un vehículo hidrófobo que tiene un balance hidrófilo-lipófilo no mayor que 10 determinado mediante el uso del Método HLB.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrófobo conprende dos grupos de enlaces de hidrógeno próximos, en donde al menos uno de los grupos de enlaces de hidrógeno es un donante de hidrógeno.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrófobo comprende un grupo éster.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el vehículo hidrófobo comprende un monoacilglicerilo.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el grupo alquilo del monoacilglicerilo es un grupo alquilo de C8 a C18.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el monoacilglicerilo se selecciona del grupo que consiste en monocaprilato de glicerol, monolaurato de glicerol, monoisoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, y combinaciones de estos.

7 . La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrófobo comprende un grupo éter.

8 . La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el vehículo hidrófobo comprende dipropilenglicol.

9 . La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el vehículo hidrófobo comprende un monoalquil éter de glicerilo.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el monoalquil éter de glicerilo es etilhexilglicerina.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrófobo comprende un alcohol que tiene grupos hidroxilo próximos.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el alcohol se selecciona del grupo que consiste en 1,2-octanodiol, 1,2-decano diol y combinaciones de estos.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende no más de 0.1 partes en peso de agua por 1 parte en peso de gluconato de clorhexidina.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, un sistema de resina que comprende un polímero.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el sistema de resina comprende una fase hidrófoba, en donde el vehículo hidrófobo plastifica la fase hidrófoba.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero comprende un polímero de acrilato.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero comprende un polímero copolímero de bloque.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el sistema de resina es un adhesivo sensible a la presión.

19. Un artículo que comprende un sustrato y la composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está unido al menos una porción de una superficie del sustrato.

20. El artículo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el artículo es un artículo médico.

21. El artículo de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el artículo médico es un vendaje.

22. El artículo de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el artículo médico es un apósito.