MX2015002254A - Estratificacion de riesgo para marcador multiple. - Google Patents

Abstract

La medición de concentraciones de ST2 circulante y péptido natriurético (por ejemplo, NT-proBNP) es útil para la evaluación pronostica de sujetos, en particular para la predicción de resultados clínicos adversos, por ejemplo, mortalidad, trasplante, e insuficiencia cardiaca.

Description

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO PARA MARCADOR MÚLTIPLE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos para predecir el riesgo de mortalidad, en sujetos con enfermedad cardiovascular, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, basada en marcadores múltiples incluyendo una combinación de biomarcadores (por ejemplo, ST2) y otros parámetros clínicos (por ejemplo, edad).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La evaluación clínica para la determinación del riesgo de mortalidad debido a insuficiencia cardiaca no puede ser siempre sencilla. La decisión de tratar a un sujeto de manera agresiva o conservadora, o de admitir al sujeto como un paciente hospitalizado o de enviarlo a casa, puede algunas veces hacerse únicamente en una evaluación clínica del médico o "corazonada" en cuanto a la afección actual del individuo. Una fórmula para determinar una probabilidad en el sujeto de mortalidad deberá aumentar significativamente la capacidad del médico para tomar las decisiones informadas de tratamiento, mejorar el cuidado del paciente y reducir los costos de salud generales. Un enfoque de marcador múltiple para estratificación de riesgo se ha propuesto generalmente para pacientes con síndromes coronarios agudos, ver, por ejemplo, Sabatine et al., Circulationl05(15):1760-3 (2002)), y métodos para predecir el riesgo de un evento cardiaco adverso mayor are describe en la Patente de E.U.A. No. 8090562.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está basada, al menos en parte, en el descubrimiento de que marcadores múltiples, incluyendo niveles de suero del biomarcador ST2 (también conocido como Receptor de Interleucina 1 tipo 1 (IL1RL-1, por sus siglas en inglés)), en combinación con parámetros clínicos tales como edad y niveles de al menos otro biomarcador, por ejemplo, troponina o un péptido natriurético (NP, por sus siglas en inglés) tal como el fragmento de terminal N inactivo de péptido natriurético tipo cerebro (NT-pro-BNP, por sus siglas en inglés), puede usarse para predecir la probabilidad de mortalidad debido a CVD dentro de un periodo de tiempo específico, por ejemplo, 30 días, 3 o 6 meses, o un año o más (por ejemplo, 2, 5 o 10 años).

Se proporcionan en la presente métodos para evaluar el riesgo de mortalidad para un sujeto (por ejemplo, un sujeto que tiene o se ha diagnosticado con insuficiencia cardiaca) dentro de un periodo de tiempo específico (por ejemplo, dentro de 3 meses, 6 meses, o un año o más (por ejemplo, 2, 5, o 10 años) que incluye determinar un registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple para un sujeto basado en la edad del sujeto; el nivel de ST2 en el sujeto, en combinación con uno o más de un logaritmo natural de un nivel de un péptido natriurético cerebral (BNP, por sus siglas en inglés) en el sujeto; un nivel de troponina en el sujeto; un registro de Asociación del Corazón en Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés); un antecedente de enfermedad cardiovascular (CAD, por sus siglas en inglés); un logaritmo natural de una presión sanguínea sistólica; una medición de función renal o un logaritmo natural de un nivel de hemoglobina (Hgb, por sus siglas en inglés), y edad; y comparar el registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple con un registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple de referencia; en donde la presencia de un registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple que está en o arriba del registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo de mortalidad incrementado dentro del periodo de tiempo específico, y la presencia de un registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple que está debajo del registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo de mortalidad disminuido dentro del periodo de tiempo especifico (por ejemplo, dentro de un año).

En algunas modalidades, el registro de riesgo se determina usando uno de los siguientes algoritmos: (1) EDAD + ST2 + ln_SBP + CAD + ln_NTpro-BNP (2) EDAD + ST2 + ln_NTpro-BNP (3) EDAD + ST2 + Troponina + NYHA (4) EDAD + ST2 + [Troponina 0 NYHA] (5) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb (6) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb (7) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb +ln_SBP (8) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb + ln_SBP +ln_NTpro-BNP.

En algunas modalidades, el nivel de ST2 se determina y compara con un umbral y la presencia de un nivel en o arriba del umbral se registra como "1" y la presencia de un nivel debajo del umbral se registra como "0". En algunas modalidades, el nivel de umbral de ST2 es 35 o 50 ng/mL. En algunas modalidades, el algoritmo r(l) o (2) se usa y el nivel de umbral de ST2 es 35 ng/mL. En algunas modalidades, el algoritmo (3) o (4) se usa y el nivel de umbral de ST2 es 50 ng/mL. En algunas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado con una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca). En algunas modalidades, el registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple de referencia representa un registro correspondiente a un riesgo bajo de muerte dentro de un periodo de tiempo especifico (por ejemplo, dentro de 3 meses, 6 meses, 1, 2, 5 o 10 años). En algunas modalidades, la muestra contiene suero, sangre, plasma, orina, o tejido corporal.

En algunas modalidades, el sujeto tiene un BMI de 25-29, un BMI de ³ 30, o insuficiencia renal. Algunas modalidades incluyen además dar de alta al sujeto o tratar al sujeto en una base de hospitalización basada en la presencia de un riesgo de mortalidad incrementado determinado usando cualquiera de los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, un sujeto identificado como que tiene un riesgo de mortalidad incrementado dentro del periodo de tiempo especifico (por ejemplo, dentro de 3 meses, 6 meses, 1, 2, 5 o 10 años) se trata en una basa de hospitalización (por ejemplo, recientemente admitido en un hospital u hospitalización continua) o un sujeto identificado como que tiene un riesgo de mortalidad disminuido dentro del periodo de tiempo especifico (por ejemplo, dentro de 3 meses, 6 meses, 1, 2, 5 o 10 años) está dado de alta de un hospital o continua siendo tratado en una base de paciente externo. Algunas modalidades incluyen además seleccionar y/o realizar monitoreo cardiaco incrementado (por ejemplo, cualquiera de los ejemplos de monitoreo cardiaco incrementado descritos en la presente o conocidos en la téenica) en un sujeto identificado como que tiene un riesgo de mortalidad incrementado dentro del periodo de tiempo especifico (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), o seleccionar y/o realizar monitoreo de frecuencia baja (por ejemplo, monitoreo cardiaco) en un sujeto (por ejemplo, mayor que 6 meses entre los exámenes, mayor que 9 meses entre los exámenes, o un año o mayor entre los exámenes) identificados como que tienen un riesgo de mortalidad reducido dentro del periodo de tiempo especifico (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente). Como se describe en la presente, el monitoreo cardiaco incrementado puede ser, por ejemplo, el monitoreo de función cardiaca en un sujeto (por ejemplo, electrocardiograma (por ejemplo, electrocardiografía ambulatoria), radiografía de tórax, ecocardiografía, prueba de tensión, to ografía computarízada, formación de imágenes de resonancia magnética, tomografía de emisión de positrón, y cateterización cardiaca) o el monitoreo de niveles de ST2 soluble en el sujeto con el paso del tiempo. El monitoreo cardiaco incrementado también puede incluir frecuencia incrementada de visitas clínicas (por ejemplo, alrededor de una vez cada mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, o una vez cada seis meses). También proporcionados son métodos para seleccionar un tratamiento para un sujeto que recibe un tratamiento para un trastorno cardiovascular que incluye determinar el riesgo de mortalidad del sujeto durante un periodo de tiempo especifico (por ejemplo, dentro de cualquiera de los periodos de tiempo descritos en la presente, por ejemplo, dentro de 3 meses, 6 meses, 1, 2, 5 o 10 años) usando cualquiera de los métodos descritos en la presente, y seleccionar la continuación del tratamiento para un sujeto determinado para tener un riesgo de mortalidad reducido durante el periodo de tiempo especifico (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente) o seleccionar un nuevo (alterno) tratamiento cardiovascular para un sujeto determinado para tener un riesgo de mortalidad incrementado durante el periodo de tiempo especifico (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente). Como se describe en la presente, un nuevo tratamiento puede significar administración de una nueva combinación de agentes terapéuticos, administración de un nuevo agente terapéutico, una diferente dosificación del agente terapéutico previamente administrado, una diferente frecuencia de administración del agente terapéutico previamente administrado, o una ruta diferente de administración del agente terapéutico previamente administrado. Algunas modalidades incluyen además administrar el tratamiento seleccionado a un sujeto.

También se proporcionan métodos para seleccionar un sujeto para un estudio clínico que incluye determinar un riesgo de mortalidad en el sujeto dentro de un periodo de tiempo especifico (por ejemplo, cualquiera de los periodos de tiempo específicos descritos en la presente, por ejemplo, dentro de 3 meses, 6 meses, 1, 2, 5 o 10 años) (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente) y seleccionar un sujeto determinado para tener un riesgo de mortalidad incrementado dentro del periodo de tiempo específico para participación de un estudio clínico.

También se proporcionan en la presente métodos para determinar si un riesgo de mortalidad en el sujeto (por ejemplo, provocado por un trastorno cardiovascular) se incrementa o disminuye con el paso del tiempo. Estos métodos incluyen determinar un primer registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple en un sujeto en un primer punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), determinando un segundo registro de riesgo de marcador múltiple en un sujeto en un segundo punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), comparar el segundo registro de riesgo de marcador múltiple al primer registro de riesgo de marcador múltiple, e identificar un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple elevado como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple que tiene un riesgo de mortalidad incrementado con el paso del tiempo o identificar un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple disminuido como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple que tiene un riesgo de mortalidad disminuido con el paso del tiempo.

También se proporcionan métodos para determinar la eficacia de un tratamiento para un trastorno cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca) en un sujeto que incluye, determinar un primer registro de riesgo de marcador múltiple en un sujeto en un primer punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), determinar un segundo registro de riesgo de marcador múltiple en un sujeto en un segundo punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), donde dos o más dosis de un tratamiento para un trastorno cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca) se administran al sujeto entre el primero y el segundo puntos de tiempo, comparar el segundo registro de riesgo de marcador múltiple al primer registro de riesgo de marcador múltiple, e identificar el tratamiento como efectivo en un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple disminuido como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple, o identificar el tratamiento que no es efectivo en un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple elevado como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple. Algunas modalidades incluyen además seleccionar el tratamiento identificado que está siendo efectivo en el sujeto, y/o continuo para administrar el tratamiento seleccionado al sujeto.

También se proporcionan métodos para seleccionar un tratamiento a un sujeto que incluye determinar un primer registro de riesgo de marcador múltiple a un sujeto en un primer punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), determinar un segundo registro de riesgo de marcador múltiple a un sujeto en un segundo punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), comparar el segundo registro de riesgo de marcador múltiple con el primer registro de riesgo de marcador múltiple, y seleccionar tratamiento para el paciente hospitalizado (por ejemplo, tratamiento para el paciente hospitalizado continuo o admisión al hospital inicial) para un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple elevado como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple o seleccionar el tratamiento del paciente ambulatorio (por ejemplo, tratamiento para el paciente ambulatorio continuo o alta hospitalaria) para un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple disminuido como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple. Algunos métodos incluyen además admitir el sujeto al hospital, tratamiento para el paciente hospitalizado continuo, alta del sujeto, o tratamiento del paciente ambulatorio continuo basado en la comparación del segundo y primer registros de riesgo de marcador múltiple (por ejemplo, como se selecciona arriba).

También se proporcionan métodos para seleccionar un tratamiento para un sujeto que incluye determinar un primer registro de riesgo de marcador múltiple para un sujeto en un primer punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), determinar un segundo registro de riesgo de marcador múltiple para un sujeto en un segundo punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), comparar el segundo registro de riesgo de marcador múltiple al primer registro de riesgo de marcador múltiple, y seleccionar monitoreo cardiaco incrementado para un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple elevado como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple o seleccionar monitoreo de frecuencia baja (por ejemplo, monitoreo cardiaco) (por ejemplo, mayor que 6 meses entre los exámenes, mayor que 9 meses entre los exámenes, o un año o mayor entre los exámenes) para un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple disminuido como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple. Como se describe en la presente, monitoreo cardiaco incrementado puede ser, por ejemplo, el monitoreo de función cardiaca en un sujeto (por ejemplo, electrocardiograma (por ejemplo, electrocardiografía ambulatoria) , radiografía de tórax, ecocardiografía, prueba de tensión, tomografía computarizada, formación de imágenes de resonancia magnética, tomografía de emisión de positrón, y cateterización .cardiaca) o el monitoreo de los niveles de ST2 soluble en el sujeto con el paso del tiempo. El monitoreo cardiaco incrementado también puede incluir frecuencia incrementada de visitas clínicas (por ejemplo, alrededor de una vez cada mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, o una vez cada seis meses). Algunos métodos incluyen además administrar el tratamiento seleccionado al sujeto.

También se proporcionan métodos para seleccionar un tratamiento para un sujeto que incluye determinar un primer registro de riesgo de marcador múltiple en un sujeto en un primer punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), determinar un segundo registro de riesgo de marcador múltiple en el sujeto en un segundo punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), donde un sujeto se ha administrado al menos dos dosis de tratamiento (por ejemplo, un tratamiento de una enfermedad cardiovascular) entre el primer punto de tiempo y el segundo punto de tiempo, comparar el primer registro de riesgo de marcador múltiple con el segundo registro de riesgo de marcador múltiple, y seleccionar un nuevo tratamiento para un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple elevado como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple o seleccionar el mismo tratamiento para un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple disminuido comparado con el primer registro de riesgo de marcador múltiple. Algunas modalidades incluyen además administrar el tratamiento seleccionado al sujeto. Como se describe en la presente, un nuevo tratamiento puede significar administración de una nueva combinación de agentes terapéuticos, administración de un nuevo agente terapéutico, una diferente dosificación del agente terapéutico previamente administrado, una diferente frecuencia de administración del agente terapéutico previamente administrado, o una ruta diferente de administración del agente terapéutico previamente administrado.

También se proporcionan métodos para seleccionar un sujeto para participación en un estudio clínico de un tratamiento para enfermedad cardiovascular que incluye determinar un primer registro de riesgo de marcador múltiple en un sujeto en un primer punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), determinando un segundo registro de riesgo de marcador múltiple en el sujeto en un segundo punto de tiempo (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente), y seleccionar un sujeto que tiene un segundo registro de riesgo de marcador múltiple elevado como se compara con el primer registro de riesgo de marcador múltiple para participación en un estudio clínico de una enfermedad cardiovascular.

Como se usa en la presente, una "muestra" incluye cualquier tejido o fluido corporal, por ejemplo, uno o más de sangre, suero, plasma, orina, y tejido corporal. En ciertas modalidades, una muestra es una muestra de suero, plasma, o sangre.

Un anticuerpo que "enlaza específicamente a" un antígeno, enlaza preferencialmente al antigeno en una muestra que contiene otras proteínas.

Los métodos y kits descritos en la presente tienen un número de ventajas. Por ejemplo, los métodos pueden usarse para determinar si un paciente deberá admitirse o mantenerse como un paciente hospitalizado para evaluación adicional, a pesar de si se ha hecho un diagnóstico definitivo. Por ejemplo, los métodos pueden usarse para estratificación de riesgo de un sujeto dado, por ejemplo, para hacer decisiones con respecto al nivel de agresividad de tratamiento que es apropiado para el sujeto, con base en su registro de riesgo de marcador múltiple como se determina por un método descrito en la presente. Las mejores decisiones de tratamiento pueden llevar a mortalidad y morbilidad reducida, y mejor asignación de recursos para el cuidado de la salud escasos. Los métodos descritos en la presente pueden usarse para hacer evaluaciones generales en cuanto a si un paciente deberá probarse además para determinar un diagnóstico específico. Los métodos descritos en la presente también pueden usarse para estratificación de riesgo de la población de pacientes, por ejemplo, para proporcionar información sobre desempeño clínico o respuesta esperada para úna intervención terapéutica. Los métodos descritos en la presente pueden usarse a pesar de la causa subyacente o último diagnóstico, y por lo tanto no se limitan como indicaciones específicas.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos téenicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Los métodos y materiales se describen en la presente para uso en la presente invención; otros, métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica también pueden usarse. Los materiales, métodos, y ejemplos son ilustrativos únicamente y no se pretenden para limitarse.

Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, secuencias, entradas de bases de datos, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. Además, la presente solicitud incorpora como referencia los contenidos completos de la Solicitud de Patente de E.U.A. No.11/789,169, y solicitudes de patente internacionales nos. PCT/US2007/067626, PCT/US2007/067914, y PCT/US2007/068024..

En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, controlarán.

Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada y Figuras, y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra las estadísticas en resumen para las variables individuales para mortalidad en 1 año.

La Figura 2 muestra l^s estadísticas en resumen para las variables individuales para mortalidad en 5 años.

Las Figuras 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 y 24 muestran revisiones de linealidad y evaluaciones de punto de corte realizadas para cada variable.

Las Figuras 25 y 26 proporcionan un resumen de los resultados para cada variable.

Las Figuras 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 y 34 muestran los resultados de diversos enfoques heurísticos usados para identificar los mejores modelos para predecir el riesgo de muerte, incluyendo hacia atrás, hacia adelante, y selección de etapas. La selección en cada caso se hizo con base en AIC (Criterio de Información de Akaike) o BIC (Criterio de Información Bayesiano).

La Figura 35 muestra el análisis de co-linealidad de diversas variables con el riesgo de muerte.

La Figura 36 es un resumen del desempeño univariado de cada variable.

Las Figuras 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 y 49 muestran los resultados de revisiones de linealidad realizadas para cada variable.

La Figura 50 proporciona un resumen de los resultados para cada variable.

La Figura 51 muestra selección del marcador basado en AIC.

La Figura 52 muestra selección del marcador con base en BIC.

La Figura 53 y 54 muestran una comparación de dos modelos ([Edad + Ln_SBP + CAD + ST2 >=35 + LN_NTBNP] y [Edad + ST2 >=35 + LN_NTBNP].

La Figura 55 muestra estimados AUC de remuestreo para el modelo de 5 parámetros y de 3 parámetros.

La Figura 56 es una gráfica que muestra el calibre del modelo para el modelo de 5 parámetros y de 3 parámetros.

La Figura 57 es una lista de los parámetros del modelo ejemplar.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La evaluación clínica de los pacientes, particularmente pacientes con síntomas no específicos tales como disnea o dolor de pecho, es a menudo un desafío. Los resultados descritos en la presente proporcionan evidencia de que los registro de riesgo de marcador múltiple basados en marcadores múltiples.incluyendo la edad del sujeto y niveles de ST2, más parámetros clínicos adicionales incluyendo uno o más de: presión sanguínea sistólica, la presencia de enfermedad de la arteria coronaria, registro de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA), mediciones de la función, niveles de troponina y/o niveles de NT-proBNP son útiles en la evaluación pronostica de pacientes, a pesar de la causa subyacente de su enfermedad. El registro de riesgo de marcador múltiple es un indicador poderoso de enfermedad severa y muerte inminente, como se demuestra en la presente en diversas poblaciones de insuficiencia cardiaca diferentes. Predicción de Muerte Como se demuestra en la presente, un algoritmo que toma en cuenta los marcadores múltiples incluyendo concentraciones elevadas de ST2 soluble y la edad del sujeto puede usarse para predecir exactamente un riesgo de muerte en el sujeto dentro de un periodo de tiempo específico (por ejemplo, dentro de 3 meses, dentro de seis meses, dentro de 1, 2, 5 o 10 años).

Metodología General- Determinación de un Registro de Riesgo de Marcador Múl tiple en el Sujeto En general, los métodos descritos en la presente incluyen determinar los valores para cada uno de los marcadores en el algoritmo de riesgo, incluyendo evaluar los niveles (por ejemplo, niveles en sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal) de ST2 soluble en un sujeto, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo, un humano; determinar la edad del sujeto, por ejemplo, al cuestionar al sujeto o los amigos de la familia del sujeto, o registros médicos; y uno o más de los siguientes: determinar la historia del sujeto de la enfermedad de la arteria coronaria, por ejemplo, al cuestionar al sujeto o los amigos de la familia del sujeto, o registros médicos, o usando métodos de diagnóstico de rutina; determinar la presión sanguínea sistólica del sujeto (SBP); y/o determinar uno o más de un nivel de Troponina; NTpro-BNP; registro NYHA; y función renal. Estos marcadores, en combinación, proporcionan información con respecto a la probabilidad del sujeto de mortalidad, por ejemplo, dentro de un periodo de tiempo específico, por ejemplo, dentro de 3 meses, 6 meses, 1, 2, 5 o 10 años.

Evaluar los niveles circulantes de un marcador tales como ST2 soluble, NTpro-BNP, o troponina en un sujeto típicamente incluye obtener una muestra biológica, por ejemplo, suero, plasma o sangre, del sujeto. Los niveles de un marcador en la muestra pueden determinarse al medir los niveles de polipéptido en la muestra, usando métodos conocidos en la téenica y/o descritos en la presente, por ejemplo, inmunoensayos tales como ensayos inmunosorbentes ligados a la enzima (ELISA, por sus siglas en ingles). Por ejemplo, en algunas modalidades un anticuerpo monoclonal está en contacto con la muestra; el enlace del anticuerpo luego se detecta y opcionalmente cuantifica, y los niveles de la proteina se determinan con base en los niveles del enlace del anticuerpo. Alternativamente, los niveles de mARN pueden medirse, de nuevo usando métodos conocidos en la téenica y/o descritos en la presente, por ejemplo, por PCR cuantitativo o análisis Northern blotting.

En algunas modalidades, los valores o niveles del marcador luego pueden usarse en un algoritmo para determinar un registro de riesgo de marcador múltiple, por ejemplo, un algoritmo determinado con base en análisis estadístico de una población de sujetos. Los algoritmos ejemplares incluyen los siguientes: (1) EDAD+ ln_SBP + CAD + ST2 + ln_NTpro-BNP (2) EDAD + ST2 + ln_NTpro-BNP En estas modalidades, el nivel de ST2 soluble se determina y compara con un umbral, por ejemplo, 35 o 50 ng/mL, y la presencia de un nivel en o arriba del umbral se registra como "1" y la presencia de un nivel debajo del umbral se registra como "0". En algunas modalidades, en los algoritmos (1) y (2) el nivel de umbral de ST2 soluble es 35 ng/mL. (3) EDAD + ST2 + Troponina + NYHA (4) EDAD + ST2 + [Troponina O NYHA] En algunas modalidades, el nivel de ST2 soluble se determina y compara con un umbral, por ejemplo, 35 o 50 ng/mL, y la presencia de un nivel en o arriba del umbral se registra como "1" y la presencia de un nivel debajo del umbral se registra como "0". En algunas modalidades, en los algoritmos (3) o (4) el nivel de umbral de ST2 es 50 ng/mL.

En algunas modalidades, el nivel de hemoglobina (Hgb) también se determina, por ejemplo, en un algoritmo que comprende: (5) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb En algunas modalidades, el registro NYHA se determina, y la presencia de un registro NYHA en o arriba de un umbral se registra como "1" y la presencia de un nivel debajo del umbral se registra como "0". En algunas modalidades, en los algoritmos (3) o (4) o (5) el registro de umbral es 3.

En algunas modalidades, el nivel de troponina se determina y compara con un umbral, por ejemplo, un nivel que representa un umbral debajo del cual los individuos saludables caen, y arriba del cual los individuos se identifican como que tienen una afección cardiovascular, por ejemplo, 35 o 50 mg/mL, y la presencia de un nivel en o arriba del umbral se registra como "1" y la presencia de un nivel debajo del umbral se registra como "0". En algunas modalidades, en los algoritmos (3) o (4) o (5) el nivel de umbral de troponina es 16 mg/mL.

En algunas modalidades, el registro de riesgo de marcador múltiple se calcula usando un dispositivo de computadora, por ejemplo, una computadora personal.

Una vez que un registro de riesgo de marcador múltiple se ha determinado, el registro de riesgo de marcador múltiple puede compararse con un registro de referencia. En algunas modalidades, el registro de referencia representará un nivel de umbral, arriba del cual el sujeto tiene riesgo incrementado de muerte, y/o tiene una enfermedad severa. El registro de referencia elegido puede depender de la metodología usada para medir uno o más de los marcadores, por ejemplo, los niveles de ST2 soluble. Por ejemplo, en algunas modalidades, donde los niveles circulantes de ST2 soluble se determinan usando un inmunoensayo, por ejemplo, como se describe en la presente, y un registro arriba de tal nivel de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo incrementado de muerte.

Un registro de referencia también puede ser registro de riesgo de marcador múltiple calculado para un sujeto saludable (por ejemplo, un sujeto no diagnosticado con un trastorno cardiovascular (por ejemplo, no diagnosticado con insuficiencia cardiaca) o no se presenta con dos o más síntomas de un trastorno cardiovascular). Un registro de referencia también puede ser un registro de riesgo de marcador múltiple calculado para un sujeto no diagnosticado con un trastorno cardiovascular (por ejemplo, no diagnosticado con insuficiencia cardiaca), no se presenta con dos o más síntomas de un trastorno cardiovascular, y no identificado como que tiene un riesgo incrementado de desarrollar un trastorno cardiovascular (por ejemplo, sin antecedentes familiares de una enfermedad cardiovascular).

En algunas modalidades, más de un registro de riesgo de marcador múltiple se determina usando un método descrito en la presente, y un cambio en el registro indica si el sujeto tiene un riesgo incrementado o disminuido de muerte. Un registro que incrementa significa que el sujeto tiene un riesgo incrementado de muerte inminente, por ejemplo, un pronóstico pobre de manera incrementada, y que un tratamiento no está trabajando o deberá cambiarse o iniciarse. Un registro que disminuye con el paso del tiempo indica que el sujeto tiene un riesgo disminuido de muerte inminente, por ejemplo, un pronóstico positivo de manera incrementado, y puede ser indicativo de la eficacia de un tratamiento, por ejemplo, y el tratamiento deberá continuarse, o, si el registro se vuelve suficientemente bajo, posiblemente se descontinúa. Como un ejemplo, los registros incrementados pueden indicar una necesidad para tratamiento más agresivo u hospitalización (por ejemplo, admisión inicial u hospitalización en un escenario más agudo, por ejemplo, en una unidad de cuidado intensivo, o el uso de telemetría u otros métodos para vigilar el estado cardiaco del sujeto), mientras que los registros disminuidos pueden indicar la posibilidad de tratamiento menos agresivo, una hospitalización corta, o dar de alta. Esta información permite a un médico que trata hacer decisiones del tratamiento más exactas; por ejemplo, .el sujeto puede admitirse al hospital como un paciente hospitalizado, por ejemplo, en un departamento para el cuidado crítico o agudo.

La prueba adicional puede realizarse, por ejemplo, para determinar la afección actual del sujeto. El tratamiento más agresivo puede administrarse ya sea antes o después de la prueba adicional. Por ejemplo, en el caso de un infarto al miocardio sospechado (MI), al sujeto se le pueden enviar estudios de formación de imágenes más extensos y/o cateterización cardiaca.

En álgunas modalidades, los métodos incluyen el uso de métodos de diagnóstico adicionales para identificar patología subyacente. Cualquiera de los métodos de diagnóstico conocidos en la téenica pueden usare, y alguien de experiencia en la técnica será capaz de seleccionar métodos de diagnóstico que son apropiados para los síntomas del sujeto. En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente incluyen otros métodos de diagnóstico además de o como una alternativa para la medición de otros biomarcadores, por ejemplo, mediciones físicas de función cardiaca o función pulmonar como se conocen en la téenica.

En algunos ejemplos, un sujeto que se ha identificado que tiene un riesgo de mortalidad elevado (o uno o más de los miembros de la familia inmediatos del sujeto) se informa de los síntomas de un trastorno cardiovascular (por ejemplo, síntomas de insuficiencia cardiaca o MI) y/o se instruyen para vigilar al sujeto para el desarrollo u ocurrencia de uno o más síntomas de la enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca o MI). En algunos ejemplos, uno o más miembros de la familia lineal de un sujeto identificado como que tiene un riesgo elevado de mortalidad también son probados para la presencia de un trastorno cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca) o los métodos se realizan en tales miembros de la familia para determinar su riesgo de enfermedad cardiovascular o su riesgo de mortalidad (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente).

ST2 El gen ST2 es un miembro de la familia del receptor de interleucina-1, cuyo producto de proteína existe tanto como una forma de trans-membrana, así como un receptor soluble que es detectable en suero (Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3):189-93 (1995); Kumar et al., J. Biol. Chem.270(46):27905-13 (1995); Yanagisawa et al., FEBS Lett.302(1):51-3 (1992); Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2):151-9 (2000)). ST2 se describió para ser sobre-regulado marcadamente en un modelo experimental de insuficiencia cardiaca (Weinberg et al., Circulation 106(23):2961-6 (2002)), y los resultados preliminares sugieren que las concentraciones ST2 pueden elevarse en aquellos con HF severo crónico (Weinberg et al., Circulation 107(5):721-6 (2003)) así como en aquellos con infarto al miocardio agudo (MI) (Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-90 (2004)).

La forma de trans-membrana de ST2 se cree que juega un papel al modular las respuestas de células tipo 2 auxiliares T (Lohning et al., Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A.95(12):6930-5 (1998); Schmitz et al., Immunity 23(5):479-90 (2005)), y puede jugar un papel en el desarrollo de tolerancia en estados de inflamación severa o crónica (Brint et al., Nat. Immunol. 5(4):373-9 (2004)), mientras que la forma soluble de ST2 se sobre-regula en fibroblastos estimuladas por crecimiento (Yanagisawa et al., 1992, supra). Los datos experimentales sugieren que el gen ST2 se sobre-regule marcadamente en estados de estiramiento de miocitos (Weinberg et al., 2002, supra) en una manera análoga a la inducción del gen BNP (Bruneau et al., Cardiovasc. Res. 28(10):1519-25 (1994)).

Tominaga, FEBS Lett. 258:301-304 (1989), los genes de morina aislados que se expresaron específicamente por estimulación con crecimiento en células BALB/c-3T3; que denominan uno de estos genes St2. El gen St2 codifica dos productos de proteina: ST2, que es una forma secretada soluble; y ST2L, una forma de receptor de transmembrana que es muy similar a los receptores de interleucina-1. El Comité de Nomenclatura HUGO designado el homólogo humano, la clonación del cual se describió en Tominaga et al., Biochim. Biophys. Acta. 1171:215-218 (1992), como Receptor Tipo 1 de Interleucina 1 (IL1RL1). Los dos términos se usan intercambiablemente en la presente.

La secuencia mARN de la isoforma soluble, más corta de ST2 humano puede encontrarse en el GenBank No. de Acc. NM_003856.2, y la secuencia de polipéptido está en el GenBank No. de Acc. NP_003847.2; la secuencia de mARN para la forma más larga de ST2 humano está en el GenBank No. de Acc. NM_016232.4; la secuencia de polipéptido está en el GenBank No. de Acc. NP_057316.3. La información adicional está disponible en las bases de datos públicas en GenID: 9173, MIM ID # 601203, y UniGen No. Hs.66. En general, en los métodos descritos en la presente, la forma soluble de polipéptido ST2 se mide.

Los métodos para detectar y medir ST2 se conocen en la téenica, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones de Patente de E.U.A. Nos. 2003/0124624, 2004/0048286 y 2005/0130136, los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. Los kits para medir el polipéptido ST2 también están comercialmente disponibles, por ejemplo, el kit ELISA ST2 fabricado por Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. (MBL International Corp., Woburn, MA), no. 7638. Además, los dispositivos para medir ST2 y otros biomarcadores se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. No. 2005/0250156.

Otros Biomarcadores y Variables Clínicas Los métodos descritos en la presente también pueden incluir medición de los niveles de otros biomarcadores o variables clínicos además de ST2, incluyendo troponina y NT-proBNP. Otros marcadores o variables clínicas también pueden determinarse, por ejemplo, edad, presión sanguínea, género, estado de diabetes, estado del fumador, CRP, IL-6, dímeros D, BUN, enzimas de la función hepática, albúmina, mediciones de la función renal, por ejemplo, creatinina, tasa de aclaramiento de creatinina, o tasa de filtración glomerular, y/o endotoxina bacteriana. Los métodos para medir estos biomarcadores se conocen en la téenica, ver, por ejemplo, Publicaciones de Patente de E.U.A. Nos. 2004/0048286 y 2005/0130136 para Lee et al.; Dhalla et al., Mol. Cell. Biochem. 87:85-92 (1989); Moe et al., Am. Heart. J.139:587-95 (2000); Januzzi et al., Eur. Heart J.27(3):330-7 (2006); Maisel et al., J. Am. Coll. Cardiol.44(6):1328-33 (2004); y Maisel et al., N. Engl. J. Med. 347(3):161-7 (2002), los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. Las enzimas de función hepática incluyen alanina transaminasa (ALT); aspartato transaminasa (AST); fosfatasa alcalina (ALP); y bilirrubina total (TBIL).

En estas modalidades, un registro de riesgo de marcador múltiple y niveles de uno o más biomarcadores adicionales se determinan, y la información del registro y una comparación de los biomarcadores con sus niveles de referencia respectivos proporcionan información adicional con respecto al riesgo de muerte en el sujeto, que puede proporcionar información especifica y más exacta con respecto al riesgo en el sujeto. Los niveles luego pueden compararse con un nivel de referencia, por ejemplo, un umbral en o arriba del cual el sujeto tiene un riesgo incrementado de muerte.

Seleccionar un tratamiento - Agresivo contra Conservador Una vez que se ha determinado que un sujeto tiene un registro de riesgo de marcador múltiple arriba de un registro de referencia predeterminado, la información puede usarse en una variedad de formas. Por ejemplo, si el sujeto tiene un registro elevado, por ejemplo, como se compara con un nivel de referencia, una decisión para tratar agresivamente puede hacerse, y el sujeto puede, por ejemplo, admitirse a un hospital para tratamiento como un paciente hospitalizado, por ejemplo, en un departamento para el cuidado critico o agudo. Los kits de prueba portátiles podrán permitir al personal médico de emergencia evaluar un sujeto en el campo, para determinar si deberán transportarse al ED. Las decisiones de prioridad, por ejemplo, en un ED u otro entorno clínico, también pueden hacerse con base en información proporcionada por un método descrito en la presente. Aquellos pacientes con registros altos pueden priorizarse sobre aquellos con registros inferiores. Los métodos adicionales para seleccionar un tratamiento para un sujeto con base en la determinación de un riesgo en el sujeto o mortalidad (con base en un registro de riesgo de marcador múltiple sencillo o un primer y segundo registro de riesgo de marcador múltiple determinado para el sujeto) (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en la presente) se conocen en la téenica y descritos en la presente, por ejemplo, en la sección de Sumario de arriba. Algunos ejemplos de cualquiera de los métodos para seleccionar un tratamiento descrito en la presente incluyen además modificar el archivo clínico del sujeto (por ejemplo, un medio legible en computadora) para indicar que el sujeto deberá administrarse con el tratamiento seleccionado, admitirse al hospital, darse de alta del hospital, continuar hospitalizado, continúa para tratarse en una base de paciente externo, recibir monitoreo cardiaco (por ejemplo, cualquiera de los métodos de monitoreo cardiaco descritos en la presente), o recibir monitoreo de frecuencia baja (por ejemplo, cualquiera de los métodos de monitoreo de frecuencia baja descritos en la presente) (como se determina usando cualquiera de los métodos descritos en la presente). Los métodos adicionales incluyen administrar o realizar el tratamiento seleccionado en un sujeto.

Los métodos descritos en la presente también proporcionan información con respecto a si un sujeto está mejorando, por ejemplo, respondiendo a un tratamiento, por ejemplo, si un sujeto hospitalizado ha mejorado suficientemente para darlo de alta y seguir en un base de paciente externo. En general, estos métodos incluirán determinar un registro de riesgo de marcador múltiple para el sujeto múltiples veces. Una disminución en el registro de riesgo de marcador múltiple con el paso del tiempo indica que el sujeto es probable para mejorarse. El registro de riesgo de marcador múltiple más resistente también puede compararse con un registro de referencia, como se describe en la presente, para determinar si el sujeto ha mejorado suficientemente para darse de alta.

El sujeto también puede considerarse para inclusión en una prueba clínica, por ejemplo, de un tratamiento que lleva un riesgo relativamente alto. El sujeto puede tratarse con un régimen que lleva un riesgo relativamente superior que deberá considerarse apropiado para alguien quien tiene un riesgo inferior de muerte inminente, por ejemplo, muerte dentro de 30 días o dentro de 1 año de presentación.

Más allá del entorno clínico, la información con respecto a un registro de riesgo de marcador múltiple en el sujeto puede usarse en otras formas, por ejemplo, para decisiones de pago por terceras partes pagadoras, o para ajustar las primas médicas o seguros de vida por los proveedores de seguros. Por ejemplo, un registro de riesgo de marcador múltiple alto, por ejemplo, un registro en o arriba de un registro de umbral predeterminado, puede usarse para decidir incrementar las primas de seguro para el sujeto. Poblaciones de Pacientes Los métodos descritos en la presente son útiles en el contexto clínico de pacientes con un trastorno cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca). Como un ejemplo, un registro de riesgo de marcador múltiple puede determinarse en cualquier momento, y si el registro de riesgo de marcador múltiple se eleva, el proveedor del cuidado de la salud puede actuar apropiadamente. En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente se usan en sujetos quienes tienen insuficiencia cardiaca (HF), por ejemplo, descompensación aguda, por ejemplo, insuficiencia cardiaca (ADHF) o insuficiencia cardiaca crónica (CHF); métodos para diagnosticar HF y ADHF se conocen en la téenica.

Métodos Implementados por Computadora Cualquiera de los métodos descritos en la presente puede implementarse en un sistema. Por ejemplo, un sistema puede incluir un procesador, memoria, y un dispositivo de almacenamiento. La memoria puede incluir un sistema operativo (OS), tal como Linux, UNIX, o Windows® XP, una pila TCP/IP para comunicación con una red (no se muestra), y un proceso para calcular uno o más registros de riesgo de marcado múltiple de acuerdo con los métodos descritos en este documento y también, opcionalmente, comparar un segundo registro de riesgo de marcador múltiple determinado de un sujeto en un primer punto de tiempo con un primer registro de riesgo de marcador múltiple determinado en un primer punto de tiempo o comparar un registro de riesgo de marcador múltiple determinado con un valor de referencia (por ejemplo un registro de riesgo de marcador múltiple de un sujeto saludable). En estas implementaciones, el sistema también incluye un enlace para un dispositivo de entrada/salida (I/O) para exhibición de una interfaz del usuario gráfica (GUI) para un usuario. En algunas implementaciones, el sistema está en comunicación con una interfaz del usuario que permite a una persona ingresar a la información clínica sobre el paciente.

En algunas implementaciones, el cálculo de uno o más de la funcionalidad de registro de riesgo de marcador múltiple puede implementarse dentro de un ambiente de red. Por ejemplo, un ambiente de red puede proporcionar a los usuarios (por ejemplo, individuos tales como médicos) acceder a la información recolectada, producida, y/o almacenada. Varias téenicas y metodologías pueden implementarse para intercambiar información entre los usuarios y el procesador. Por ejemplo, una o más redes (por ejemplo, la Internet) puede emplearse para intercambiar información con los dispositivos del usuario. Varios tipos de dispositivos de computación y dispositivos de exhibición pueden emplearse para intercambio de información. Por ejemplo, los dispositivos de computación portátiles (por ejemplo, un teléfono celular, dispositivo de computadora tipo tableta, etc.) pueden intercambiar información a través de una o más redes (por ejemplo, la Internet) con el procesador. Otros tipos de dispositivos de computación tales como una computadora laptop y otros sistemas de computadora también pueden usarse para intercambiar información con el proceso para calcular uno o más registros de riesgo del marcador múltiple. Un dispositivo de exhibición tal como una televisión de pantalla de cristal liquido (LCD, por sus siglas en inglés) u otro dispositivo de exhibición también puede presentar información del procesador. Uno o más tipos de protocolos de información (por ejemplo, protocolos de transferencia de archivo, etc.) pueden implementarse para intercambiar información. Los dispositivos del usuario también pueden presentar uno o más tipos de interfaces (por ejemplo, interfaces del usuario gráficas) para intercambiar información entre el usuario y el procesador. Por ejemplo, un navegador de red puede ejecutarse por un dispositivo del usuario para establecer una conexión con un sitio web (o página web) del procesador y proporcionar un vehículo para intercambiar información. El procesador puede incluir software y hardware configurado para calcular uno o más registros de riesgo de marcador múltiple en un sujeto (por ejemplo, usando cualquiera de los métodos descritos en este documento).

Las operaciones pueden incluir además proporcionar una salida como un resultado del riesgo de mortalidad en el sujeto o cambio en el riesgo de mortalidad. La salida puede proporcionarse, por ejemplo, al exhibir una representación de la salida de un dispositivo de exhibición, o datos almacenados que representan la salida en un dispositivo de almacenamiento no transitorio legible en computadora. La salida puede identificar uno o más tratamientos (por ejemplo, cualquiera de los descritos en la presente) que se seleccionan para el sujeto, identificar un tratamiento como que es efectivo o no efectivo en el sujeto, seleccionar un sujeto para participación en un estudio clínico, o identificar un sujeto que tiene un riesgo de mortalidad incrementado, disminuido, que incrementa, o que disminuye el riesgo de mortalidad dentro de un periodo de tiempo específico (por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en la presente).

En algunos ejemplos, un dispositivo de computadora o dispositivo de computadora móvil puede usarse para implementar las téenicas descritas en la presente. Por ejemplo, una porción o todas de las operaciones de un modelador de comodidad puede ejecutarse por un dispositivo de computadora (ubicado, por ejemplo, dentro del procesador) y/o por el dispositivo de computadora móvil (que puede operarse por un usuario final). El dispositivo de computadora se pretende para representar varias formas de computadoras digitales, incluyendo, por ejemplo, laptops, desktops, estaciones de trabajo, asistentes digitales personales, servidores, servidores blade, mainframes, y otras computadoras apropiadas. El dispositivo de computación se pretende para representar varias formas de dispositivos móviles, incluyendo, por ejemplo, asistentes digitales personales, teléfonos celulares, teléfonos inteligentes, y otros dispositivos de computación similares. Los componentes mostrados aquí, sus conexiones y relaciones, y sus funciones, pretenden ser ejemplos, y no se pretenden para limitar las implementaciones de los métodos descritos y/o reivindicados en este documento.

Un dispositivo de computación puede incluir un procesador, una memoria, un dispositivo de almacenamiento, una interfaz de velocidad alta que conecta a la memoria y puertos de expansión de alta velocidad, y una interfaz de velocidad baja que conecta a un bus de velocidad baja y un dispositivo de almacenamiento. Cada uno de estos componentes pueden interconectarse usando varios buses, y pueden montarse en una tarjeta madre común o en otras maneras como sea apropiado. El procesador puede procesar instrucciones para ejecución dentro del dispositivo de computación, incluyendo instrucciones almacenadas en memoria o en el dispositivo de almacenamiento para exhibir datos gráficos para un GUI en un dispositivo de entrada/salida externo, incluyendo, por ejemplo, una pantalla acoplada a una interfaz de velocidad alta. En otras implementaciones, pueden usarse procesadores múltiples y/o buses múltiples, como sea apropiado, junto con múltiples memorias y tipos de memoria. También, múltiples dispositivos de computación pueden conectarse, con cada dispositivo que proporciona porciones de las operaciones necesarias (por ejemplo, como un banco servidor, un grupo de servidores blade, o un sistema de procesador múltiple).

Una memqria que almacena datos puede estar dentro del dispositivo de computación. En una implementación, la memoria es una unidad o unidades de memoria volátiles. En otra implementación, la memoria es una unidad o unidades de memoria no volátiles. La memoria también puede ser otra forma de medio legible en computadora no transitoria, incluyendo, por ejemplo, un disco óptico o magnético.

El dispositivo de almacenamiento puede ser capaz de proporcionar almacenamiento de masa para el dispositivo de computación. En una implementación, el dispositivo de almacenamiento puede ser o contener un medio legible con computadora no transitorio, incluyendo, por ejemplo, un dispositivo de disquete, un dispositivo de disco duro, un dispositivo de disco óptico, o un dispositivo de cinta, una memoria flash u otro dispositivo de memoria en estado sólido similar, o una matriz de dispositivos, incluyendo dispositivos en una red de área de almacenamiento u otras configuraciones. Un producto del programa de computadora puede incrustarse tangiblemente en un portador de datos. El producto del programa de computadora también puede contener instrucciones que, cuando se ejecutan, realizan uno o más métodos, incluyendo, por ejemplo, aquellos descritos en la presente. El portador de datos puede ser medio legible en máquina o computadora, incluyendo, por ejemplo, memoria, dispositivo de almacenamiento, memoria en un procesador, y los similares.

Un controlador de alta velocidad puede usarse para manejar operaciones intensivas de ancho de banda para el dispositivo de computación, mientras que el controlador de velocidad baja puede manejar operaciones intensivas de ancho de banda inferior. Tal asignación de funciones es un ejemplo único. En una implementación, un controlador de velocidad alta puede acoplarse a una memoria, una pantalla (por ejemplo, a través de un acelerador o procesador de gráficos), y para los puertos de expansión de velocidad alta, que pueden aceptar varias tarjetas de expansión (no se muestran). En la implementación, el controlador de velocidad baja puede acoplarse a un dispositivo de almacenamiento y un puerto de expansión de velocidad baja. El puerto de expansión de velocidad baja, que puede incluir varios puertos de comunicación (por ejemplo, USB, Bluetooth®, Ethernet, Ethernet inalámbrico), puede acoplarse a uno o más dispositivos de entrada/salida, incluyendo, por ejemplo, un teclado, un dispositivo apuntador, un escáner, o un dispositivo de red incluyendo, por ejemplo, un interruptor o un router, por ejemplo, a través de un adaptador de red.

Como se muestra en la téenica, un dispositivo de computadora puede implementarse en un número de diferentes formas. Por ejemplo, puede implementarse como servidor estándar, o múltiples veces en un grupo de tales servidores. También puede implementarse como parte de una computadora personal incluyendo, por ejemplo, computadora laptop. En algunos ejemplos, los componentes del dispositivo de computación pueden combinarse con otros componentes en un dispositivo móvil (no se muestra), incluyendo, por ejemplo, dispositivo. Cada uno de tales dispositivos pueden contener uno o más de dispositivos de computación, y un sistema completo puede hacerse de múltiples dispositivos de computación que se comunican uno con el otro.

Un dispositivo de computación puede incluir un procesador, una memoria, un dispositivo de entrada/salida incluyendo, por ejemplo, una pantalla, una interfaz de comunicación, y un transmisor, entre otros componentes. El dispositivo también puede proporcionarse con un dispositivo de almacenamiento, incluyendo, por ejemplo, un microdrive u otro dispositivo, para proporcionar almacenamiento adicional. Cada uno de estos componentes pueden interconectarse usando varios buses, y diversos de los componentes pueden montarse en una tarjeta madre común o en otras maneras como sea apropiado.

El procesador puede ejecutar instrucciones dentro del dispositivo de computación, incluyendo instrucciones almacenadas en la memoria. El procesador puede implementarse como un chipset de chips que incluye procesadores análogos y digitales separados y múltiples. El procesador puede proporcionar, por ejemplo, para coordinación de los otros componentes del dispositivo, incluyendo, por ejemplo, control para las interfaces del usuario, las aplicaciones se ejecutan por el dispositivo, y la comunicación inalámbrica por el dispositivo.

El procesador puede comunicarse con un usuario a través de una interfaz de control y una interfaz de pantalla acoplada a la pantalla. La pantalla puede ser, por ejemplo, una pantalla LCD TFT (Pantalla de Cristal Liquido de Transistor de Película Delgado) o una OLED (Diodo que Emite Luz Orgánica), u otra teenología de pantalla apropiada. La interfaz de pantalla puede incluir circuito apropiado para la pantalla de conducción para presentar gráficos y otros datos a un usuario. La interfaz de control también puede recibir comando de un usuario y convertirlos para sumisión al procesador. Además, una interfaz externa puede comunicarse con el procesador, a fin de permitir la comunicación del área cerca del dispositivo con otros dispositivos. La interfaz externa puede proporcionar, por ejemplo, para comunicación cableada en algunas implementaciones, o para comunicación inalámbrica en otras implementaciones, y también pueden usarse interfaces múltiples.

La memoria puede almacenar datos dentro del dispositivo de computación. La memoria puede implementarse como uno o más de un medio o medios legibles en computadora, una unidad o unidades de memoria volátil, o una unidad o unidades de memoria no volátiles. Una memoria de expansión también puede proporcionarse y conectarse al dispositivo a través de una interfaz de expansión, que puede incluir, por ejemplo, una interfaz de tarjeta SIMM (Módulo de Memoria En Línea Sencilla). Tal memoria de expansión puede proporcionar espacio de almacenamiento extra para el dispositivo, o también pueden almacenar aplicaciones u otros datos para el dispositivo. Específicamente, la memoria de expansión puede incluir instrucciones para llevar a cabo o complementar los procesos descritos arriba, y también pueden incluir datos de seguridad. De esta manera, por ejemplo, la memoria de expansión puede proporcionarse como un módulo de seguridad para el dispositivo, y puede programarse con instrucciones que permiten asegurar el uso del dispositivo. Además, las aplicaciones seguras pueden proporcionarse a través de las tarjetas SIMM, junto con datos adicionales, incluyendo, por ejemplo, colocando datos identificados en la tarjeta SIMM en una manera que no se puede acceder ilegalmente (hackable).

La memoria puede incluir, por ejemplo, memoria flash y/o memoria NVRAM, como se discute a continuación. En una implementación, un producto del programa de computadora se incorpora tangiblemente en un portador de datos. El producto del programa de computadora contiene instrucciones que, cuando se ejecutan, realizan uno o más métodos, incluyendo, por ejemplo, cualquiera de los métodos descritos en la presente. El portador de datos es un medio legible en máquina o computadora, incluyendo, por ejemplo, memoria, memoria de expansión, y/o memoria en un procesador que puede recibirse, por ejemplo, sobre un transmisor o una interfaz externa.

El dispositivo puede comunicarse inalámbricamente a través de una interfaz de comunicación, que puede tener un circuito que calcula el registro de riesgo de marcador múltiple donde sea necesario, o donde se desee. La interfaz de comunicación puede proporcionarse para comunicaciones bajo varios modos o protocolos, incluyendo, por ejemplo, llamadas de voz GSM, SMS, EMS, o mensajería MMS, CDMA, TDMA, PDC, CDMA, CDMA2000, o GPRS, entre otros. Tal comunicación puede ocurrir, por ejemplo, a través de un transmisor de radio frecuencia. Además, puede ocurrir la comunicación de rango corto, incluyendo, por ejemplo, usando un Bluetooth®, WiFi, u otro transceptor (no se muestra). Además, un módulo receptor de GPS (Sistema de Posicionamiento Global) puede proporcionar datos relacionados con la ubicación y navegación adicional para el dispositivo, que pueden usarse como sea apropiado por aplicaciones que se ejecutan en el dispositivo.

El dispositivo también puede comunicarse de forma audible usando un codee de audio, que puede recibir datos hablados de un usuario y convertirlos a datos digitales utilizadles. El código de audio puede igualmente generar sonido audible para un usuario, incluyendo, por ejemplo, a través de un altavoz, por ejemplo, en un auricular del dispositivo. Tal sonido puede incluir sonido de llamadas telefónicas de voz, puede incluir sonido registrado (por ejemplo, mensajes de voz, archivos de música, y los similares) y también pueden incluir sonido generado por aplicaciones que operan en el dispositivo.

Como se muestra en la téenica, el dispositivo de computación puede imple entarse en un número de diferentes formas. Por ejemplo, puede implementarse como teléfono celular. También puede implementarse como parte del teléfono inteligente, asistente digital personal, u otro dispositivo móvil similar.

Varias implementaciones de cualquiera de los sistemas y métodos descritos en la presente pueden realizarse en circuito electrónico digital, circuito integrado, especialmente designado ASICs (circuitos integrados específicos para la aplicación), hardware para computadora, firmware, software, y/o combinaciones de los mismos. Estas varias implementaciones pueden incluir implementaciones en uno o más programas de computadora que son ejecutables y/o interpretables en un sistema programable incluyendo al menos un procesador programable, que puede ser de propósito general o especial, acoplado para recibir datos e instrucciones de, y para transmitir datos e instrucciones a, un sistema de almacenamiento, al menos un dispositivo de entrada, y al menos un dispositivo de salida.

Estos programas de computadora (también conocidos como programas, software, aplicaciones para software o código) incluyen instrucciones de máquina para un procesador programable, y pueden implementarse en un lenguaje de programación orientado a objetos y/o.de procesamiento de nivel alto, .y/o en lenguaje de ensamble/máquina. Como se usa en la presente, los términos medio legible en computadora y medio legible en máquina se refieren a un producto, aparato y/o dispositivo del programa de computadora (por ejemplo, discos magnéticos, discos ópticos, memoria, Dispositivos Lógicos- Programables (PLDs)) usados para proporcionar instrucciones de la máquina y/o datos para un procesador programable, incluyendo un medio legible en máquina que recibe instrucciones de la máquina.

Para proporcionar la interacción con un usuario, los sistemas y téenicas descritas aquí pueden implementarse en una computadora que tiene un dispositivo de pantalla (por ejemplo, un monitor CRT (tubo de rayos de cátodo) o LCD (pantalla de cristal liquido)) para visualizar datos al usuario y un teclado y un dispositivo apuntador (por ejemplo, un ratón o un bola de desplazamiento) por el cual el usuario puede proporcionar la entrada a la computadora. Otros tipos de dispositivos pueden usarse para proporcionar la interacción con un usuario también; por ejemplo, la retroalimentación proporcionada para el usuario puede ser una forma de retroalimentación sensorial (por ejemplo, retroalimentación visual, retroalimentación auditiva, o retroalimentación táctil); y la entrada del usuario puede recibirse en una forma, incluyendo entrada acústica, de voz, o táctil.

Cualquiera de los sistemas y métodos descritos en la presente pueden implementarse en un sistema de computación que incluye un componente del extremo posterior (por ejemplo, como un servidor de datos), o que incluye un componente intermedio (por ejemplo, un servidor de aplicación), o que incluye un componente del extremo frontal (por ejemplo, una computadora del cliente que tiene una interfaz del usuario o un navegador Web a través del cual un usuario puede interactuar con una implementación de cualquiera de los sistemas y métodos descritos en la presente), o una combinación de tales componentes de extremo posterior, intermedio, o de extremo frontal. Los componentes del sistema pueden interconectarse por una forma o medio de comunicación de datos digitales (por ejemplo, una red de comunicación). Los ejemplos de redes de comunicación incluyen: una red de área local (LAN), una red de área amplia (WAN), y la Internet.

El sistema de computación puede incluir clientes y servidores. Un cliente y servidor están generalmente remotos uno del otro y típicamente interactúan a través de una red de comunicación. La relación de cliente y servidor surge en virtud de los programas de computadora que corren en las computadoras respectivas y que tienen una relación cliente-servidor uno del otro.

EJEMPLOS La invención se describe además en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.

Ejemplo 1. Modelo predicho basado en el Estudio de Barcelona El objetivo de este ejemplo fue construir un modelo de insuficiencia cardiaca de datos en el Cohorte de Barcelona, para predecir la Mortalidad en 1 Año y Mortalidad de Estudio (5 Años).

Resumen del estudio. El estudio en Barcelona fue un estudio ciego, prospectivo de 891 pacientes ambulatorios referidos con la unidad de insuficiencia cardiaca integrada en un hospital para el cuidado terciario. La mayoría de los pacientes se refirieron de cardiología (70.5%) y medicina interna (15.1%); 5% vienen de la sala de emergencias o unidad de corta estancia. Las admisiones de los clínicos para el cuidado primario fueron pocas.

Criterio de enrolamiento. Los pacientes se enrolaron quienes han sido ya sea referidos para la unidad de insuficiencia cardiaca para insuficiencia cardiaca, independiente de etiología, o quienes tienen función ventricular deprimida severamente después del infarto al miocardio agudo (AMI).

Evaluación del paciente. Todos los sujetos fueron sometidos a evaluación clínica que incluye antecedente relevante, examen físico detallado, ecocardiograma, y análisis de sangre. Un diagnóstico de insuficiencia cardiaca se confirmó por evaluación clínica física.

Información de muestreo bioquímico. Las muestras de sangre venosas se obtuvieron en el enrolamiento del estudio, se procesaron, y almacenaron a -80°C hasta el tiempo de la medición del Ensayo Presage ST2.

Este estudio se ajusta a los principios de la Declaración de Helsinki y se aprobó por los comités éticos locales. Todos los participantes proporcionan consentimiento informado, por escrito.

Cohorte de Estudio del Programa Clínico. Todos de los 891 participantes del estudio de Barcelona se incluyen en el Cohorte de Estudio del Programa Clínico de Ensayo Presage ST2. A través de estos pacientes, 78 pacientes (8.8%) logran el punto final de todas las causas de mortalidad dentro de un año.

Los modelos se crearon con base en las siguientes variables cuantitativas: Edad; ST2; fracción de expulsión ventricular izquierda (LVEF); indice de masa corporal (BMI); NT-proBNP; Troponina (cTnTl); Creatinina; Tasa de Filtración Glomerular Estimada (eGFR); presión de sangre sistólica (SBP); presión de sangre diastólica (DBP); y Hemoglobina (Hgb), y las siguientes variables discretas: registro de Asocación Cardiaca en Nueve York (NYHA); Etnicidad; Sexo; antecedentes de la Enfermedad de la Arteria Coronaria (CAD); Diabetes; e hipertensión (HTN).

Las siguientes mediciones estadísticas se hicieron: Media [IQR]; Diferencias entre Eventos y Censurado; HR Estandarizado - crudo y ln transformado; AUC; Prueba de Normalidad (Prueba de Shapiro Wilks). Las variables discretas se evaluaron con cuentas y HR. Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. Las Evaluaciones de Corte-punto y Revisiones de Linealidad también se realizaron, ver Figuras 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 y 24, con un resumen en la Fig.25. basados en este análisis, un conjunto de variables estuvo definido que incluye las variables mostradas en la Fig.26.

El modelo se construyó por análisis de todas las combinaciones de las variables mostradas en la Fig. 26, y todos los modelos de tamaño 1-5 se seleccionaron. Los parámetros de ajuste (por ejemplo AIC y BIC) se estimaron, como fue la discriminación (AUC). Un estimado de sobreajuste se hizo usando análisis de arranque. Un modelo de 3 o 5 parámetros se seleccionó para reducir la probabilidad de sobreajuste a menos que exista un sesgo sistemático en el conjunto de datos.

Diversos enfoques heurísticos se usaron para identificar los mejores modelos, incluyendo selección hacia atrás, hacia adelante y en etapas, y la selección se hizo basada en AIC (Criterio de Información de Akaike) o BIC (Criterio de Información Bayesiano).

Los resultados se muestran en las Figuras 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 y 34. Para los modelos de resultado de 1 año, los mejores modelos pequeños consisten de Edad, ST2, Troponina y NYHA >=3 con un desempeño impulsado de -0.79; los modelos de 3 parámetros contienen ST2, Edad + 1 de otro marcador con un desempeño impulsado de -0.78. La selección del marcador basada en AIC resulta en modelos que se sobreajustaron. La selección de marcador basada en BIC consiste de Troponina, Edad, ST2>=50, NYHA>=3, Troponina>=l6, y Hgb, con un desempeño impulsado de -0.80. Para los resultados del estudio, los mejores modelos pequeños consisten de Edad, ST2>=50, Troponina y NYHA >=3 + 1 marcador con un desempeño impulsado de 0.81-0.82; los modelos de 3 parámetros contienen Edad (10), ST2 (8), Troponina (7), o NHYA (5) con un desempeño impulsado de 0.79-0.80. La selección del marcador basada en AIC de nuevo resulta en modelos que se sobreajustaron, y la selección del marcador basada en BIC consiste de Troponina, ST2, Edad, y NYHA>=3 con un desempeño impulsado de 0.79-0.80.

Ejemplo 2. Modelo predictivo basado en Estudio PRIDE El objetivo del estudio descrito en este ejemplo fue desarrollar un algoritmo capaz de predecir la mortalidad de 1 año en sujetos que son ADHF positivo. Existieron 148 Controles y 61 Casos; el conjunto de datos es suficiente para soportar un modelo 3-6 parámetros.

Resumen del Estudio Precursor. La Investigación PRoBNP de Disnea en el estudio del Departamento de Emergencia (PRIDE) fue un estudio ciego prospectivo de 599 sujetos disneicos que se presentan al Departamento de Emergencia (ED) del Hospital General de assachusetts, en Boston, MA. PRIDE se realizó para el propósito de validar el uso de la prueba NT-proBNP (usando el dispositivo predicativo Elecsys ProBNP, Roche Diagnostics, Indianápolis, Indiana). El diseño y criterios de selección completos del estudio PRIDE se han descrito previamente en publicaciones revisadas en sus pares (Januzzi et al. 2005, Januzzi et al.2006).

Criterios de enrolamiento. Los criterios de enrolamiento PRIDE originales incluyen todos los pacientes de al menos 21 años de edad presentados en el ED con quejas de disnea.

Los criterios de exclusión originales fueron disnea seguido de trauma penetrante o terminante para el pecho, insuficiente renal (creatinina en el suero >2.5 mg/dl), infarto al miocardio de elevación ST, o diagnóstico de cambios electrocardiográficos de isquemia coronaria aguda, tales como depresión de segmento ST o elevación de segmento ST transitoria en presencia de síntomas sugestivas de la enfermedad de la arteria coronaria.

Otras exclusiones incluyen tratamiento con una dosis aguda (terapia sin mantenimiento) de un diurético de asa más de dos horas antes del enrolamiento, e incapacidad o falta de voluntad del paciente para proporcionar consentimiento informado por escrito (o en el sitio de otra manera incapaz de obtener consentimiento informado de la disposición de los familiares).

Evaluación del Paciente. El diagnóstico se registró por el médico del ED así como por el médico que atiende después de la admisión, ambos ciegos para las concentraciones del biomarcador. En el caso de un desacuerdo entre los dos médicos primarios, dos de los tres cardiólogos involucrados en el estudio adjudican el diagnóstico del paciente como cualquier insuficiencia cardiaca congestiva o disnea debido a causa no cardiaca.

Usando estos criterios, 599 pacientes se enrolaron en el sitio sencillo. De los 599 pacientes, 209 (34.8%) tienen un diagnóstico adjudicado de insuficiencia cardiaca congestiva. Todos los pacientes se vigilaron por un año para todas las causas de mortalidad.

Información de muestreo bioquímica . Las muestras de sangre (plasma en EDTA) se recolectaron en presentación y almacenaron a -80°C para análisis hasta el tiempo de la medición del Ensayo Presage ST2.

Todos los participantes proporcionan consentimiento informado, por escrito, y el protocolo PRIDE se aprobó por la Junta de Revisión Institucional participante.

Presagio de Cohorte del Programa Clínico del Ensayo ST2. El Programa Clínico incluye únicamente los 209 pacientes diagnosticados con insuficiencia cardiaca aguda, usando el punto final de todas las causas de mortalidad. A través de estos pacientes, 61 pacientes (29.1%) logran el punto final de todas las causas de mortalidad dentro de un año.

Los parámetros potenciales incluyen mediciones de ST2, NT-proBNP, Troponina, Edad, Función renal (Creatinina o eGFR), Hemoglobina, y Presión Sanguínea (por ejemplo, BP sistólico o diastólico). Los parámetros adicionales incluyen Género, Etnicidad, BMI, Hipertensión, Diabetes, CAD, y proteina reactiva C (CRP).

El enfoque de modelado fue basado en regresión logística, que es un modelo lineal con una salida de las probabilidades de tener un evento, y se relaciona directamente a la probabilidad de un evento (esto es riesgo). Las siguientes suposiciones se hicieron: una relación lineal entre riesgo (y) y X; los marcadores incluidos en el modelo son mutuamente exclusivos (independiente o no co-lineal; un coeficiente de correlación alrededor de 0.7 o superior se considera usualmente como evidencia de colinealidad); los marcadores deberán ser colectivamente exhaustivos (aunque este supuesto típicamente está relajado ya que es difícil conocer cuales marcadores pueden estar desaparecidos).

La covariancia entre los marcadores se evaluó, ya que fue la linealidad de la respuesta para riesgo. Transformar o términos no lineales se consideraron, y los marcadores se combinaron y seleccionaron bajo un análisis de impulso para estimar el desempeño verdadero. El desempeño de modelo también se evaluó bajo un análisis de impulso.

Los resultados del análisis de colinealidad se muestran en la Fig. 35; no se encontró colinealidad importante, excepto entre los marcadores de función renal. El desempeño de una variable de los varios marcadores se muestra en la Fig. 36. Los resultados de la revisión de linealidad se muestran en las Figs.37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 y 49. Un resumen de los resultados y variables se muestra en la Fig.50.

El modelo luego se creó. Los valores desaparecidos estuvieron implícitos para reforzar el conjunto de datos, y los marcadores se seleccionaron dentro de un bucle de arranque, usando selección delantera, selección hacia atrás, selección hacia adelante en etapas, y hacia atrás en etapas. El desempeño y selección del marcador se rastrearon.

El tamaño del modelo final como se determina por AIC y BIC era demasiado grande, como se muestra en las Figs. 51 y 52, así que las combinatorias se usaron para mejorar el modelo. Todos de los modelos (un total de 60,459) de tamaño 1-6 se evaluaron y el mejor se seleccionó con base en AIC/BIC. Los diez mejores modelos AIC todos contienen Edad, LN_SBP, CAD, y ST2 >= 35; 9 contienen LN_NTBNP. Nueve de los modelos tienen tamaño =6 (1 de tamaño =5). Los diez mejores Modelos BIC todos contienen Edad; 7 contienen LN_NTBNP, y 8 contienen ST2 >= 35. Los Modelos BIC fueron mucho menores (k=2(3), k=3(6), k=4(1).

Dos modelos se seleccionaron como los mejores. Los primeros [Edad + LN_SBP + CAD + ST2>=35 + LN_NTBNP] tienen un AUC fijo = 0.791, y los segundos [Edad + ST2>=35 + LN_NTBNP ] tienen un AUC fijo = 0.755 (pr(ROCl=ROC2)=0.0714). El segundo modelo fue más exigente que NTPro Solo (AUC=0.68; p=0.181), ST2 solo (AUC=0.692; p=0.233), y un modelo de ST2 y BNP (AUC=0.721; p=0.2735). Las comparaciones de los dos modelos se muestran en las Figs.53 y 54.

Como se muestra en la Fig.55, cuando se compara con los estimados "fuera de bolsa", el Modelo de cinco parámetros tiene un AUC Medio=0.758 (IQR: 0.726-0.788). El Modelo de tres Parámetros tiene un AUC Medio=0.738 (IQR :0.707-0.769). El modelo de 5 parámetros tiene un AUC superior en 77.5% de los replicados. El calibre del modelo, mostrado en la Fig.56, estaba cerca de la espera (rojo), como es usualmente el caso cuando una población de entrenamiento se usa.

Asumiendo una división media en el modelo de 5 parámetros, el modelo tiene una Sensibilidad =0.79, Especificidad =0.62, PPV=0.46, NPV=0.88, e índice de probabilidad = 6.0. Los parámetros del modelo ejemplar se muestran en la Fig.57.

OTRAS MODALIDADES Es para entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se pretende para ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para evaluar el riesgo de mortalidad para un sujeto dentro de un año, el método caracterizado porque comprende: determinar un registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple para un sujeto con base en: la edad del sujeto; el nivel de ST2 en el sujeto, en combinación con uno o más de un logaritmo natural de un nivel de un péptido natriurético cerebral (BNP) en el sujeto; un nivel de troponina en el sujeto; un registro de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA); un antecedente de enfermedad cardiovascular (CAD); un logaritmo natural de una presión sanguínea sistólica; una medición de función renal o un logaritmo natural de un nivel de hemoglobina (Hgb), edad; y comparar el registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple con un registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple de referencia; en donde la presencia de un registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple que está en o arriba del registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo de mortalidad incrementado dentro de un año.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el registro de riesgo se determina usando uno de los siguientes algoritmos: (9) EDAD + ST2 + ln_SBP + CAD + ln_NTpro-BNP (13) EDAD + ST2 + ln_NTpro-BNP (11) EDAD + ST2 + Troponina + NYHA (12) EDAD + ST2 + [Troponina O NYHA] (13) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb (14) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb (15) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb +ln_SBP (16) EDAD + ST2 + [Troponina Y/O NYHA] + ln_Hgb + ln_SBP +ln_NTpro-BNP

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el nivel de ST2 se determina y compara con un umbral y la presencia de un nivel en o arriba del umbral se registra como "1" y la presencia de un nivel debajo del umbral se registra como "0".

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el umbral es 35 o 50 ng/mL.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el algoritmo (1) o (2) se usa y el nivel de umbral de ST2 es 35 ng/ml.

6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el algoritmo (3) o (4) se usa y el nivel de umbral de ST2 es 50 ng/ml.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto se ha diagnosticado con insuficiencia cardiaca.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el registro de riesgo de mortalidad de marcador múltiple de referencia representa un registro correspondiente a un riesgo bajo de muerte dentro de un año o dentro de cinco años.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la muestra comprende suero, sangre, plasma, orina, o tejido corporal.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto tiene un BMI de 25-29, un BMI de ³ 30, o insuficiencia renal.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende descargar el sujeto o tratar el sujeto en una basa de hospitalización basada en la presencia de un riesgo de mortalidad incrementado.