MX2014006855A - Composicion antimicrobiana. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición antimicrobiana y a un método para desinfección que involucra la composición antimicrobiana. Se refiere en particular a una composición antimicrobiana para aplicaciones de limpieza personal, cuidado oral o limpieza de superficies duras. Se encontró que las composiciones comprendiendo timol, alcoholes de p-menteno y un portador proporcionan acción antimicrobiana sinérgica. En un aspecto preferido, la composición también comprende 1 a 80% en peso de uno o más surfactantes.

Description

COMPOSICIÓN ANTI MICROBIANA Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición antimicrobiana y un método para desinfección que involucra la composición antimicrobiana. Se refiere en particular a una composición antimicrobiana para limpieza personal, cuidado oral o aplicaciones de limpieza de superficies duras.

Antecedentes de la invención Composiciones de limpieza o jabón sanitizantes y desinfectantes son de gran beneficio para los individuos, debido a que el uso apropiado generalmente puede reducir el número de gérmenes y patógenos a los que está expuesto el individuo. Así, tales composiciones pueden jugar, por ejemplo, un papel importante para reducir la ocurrencia y esparcimiento de enfermedades infecciosas.

Se conocen composiciones de jabón sanitizantes y desinfectantes que comprenden agente antimicrobiano basado en cloro, tal como triclosán. Tales composiciones requieren un tiempo de contacto bastante largo para proporcionar la acción antimicrobiana eficaz. En la práctica, los usuarios, en particular niños, no gastan mucho tiempo en la limpieza y como resultado la limpieza con tales composiciones no proporciona una prevención adecuada de infección de superficial o típica o protección adecuada contra enfermedades. El usuario, a pesar de limpiar sus manos, en general probablemente terminará con remoción bacteriana relativamente inadecuada de su piel. Por lo tanto, puede provocar contaminación de superficies animadas y/o inanimadas adicionales y contribuir al esparcimiento de patógenos y enfermedades consecuentes. Los usuarios en general y niños en particular, quienes se lavan manos contaminadas antes de las comidas con composiciones antimicrobianas de acción lenta durante un tiempo relativamente corto están en riesgo de contraer enfermedades.

De manera similar, en el área de limpieza de superficies duras, por ejemplo, limpiezas de pisos, cubiertas de mesas o utensilios, el antimicrobiano en las composiciones está en contacto con el substrato durante menos de unos cuantos minutos, después de lo cual la superficie es ya sea limpiada o enjuagada con agua. Estas escalas de tiempos cortos de acción de limpieza son inefectivos para proporcionar el beneficio deseado, debido a que la mayoría de los antimicrobianos conocidos comúnmente usados en tales productos pueden tomar muchos minutos a horas para proporcionar la muerte deseada de microbios.

Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar una composición que - sobre aplicación - proporciona acción antimicrobiana relativamente más eficaz durante un periodo de limpieza relativamente corto, de preferencia aproximadamente 30 segundos o menos.

Una clase bien establecida de compuestos antimicrobianamente activos son compuestos fenólicos [P A Goddard y K A McCue en "Disinfection, Sterilisation and Preservaron" (Desinfección, esterilización y conservación), ed. S S Block, 5a edición , Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia, 2001 pp. 255-282]. Sin embargo, no todo compuesto fenólico es adecuado como un agente antimicrobiano. Más aún, muchos fenoles, - aún si son antimicrobianamente activos - pueden exhibir efectos laterales indeseables, tales como corrosividad, mal olor y efectos irritantes o sensibilizadores cuando se aplican en la piel humana o animal.

Un problema particular de timol es que su presencia en una formulación es generalmente bien percibida debido a sus propiedades olfativas. Aunque lo último puede ser apreciado - al menos en algún grado - en ciertas composiciones de fragancia, se considera demasiado intenso por algunos usuarios cuando se aplican a concentraciones eficaces en desinfección rápida. Adicionalmente, una menor concentración de compuestos odoríferos incluyendo timol o la disponibilidad de compuestos antimicrobianos que son menos o nada odoríferos permite mayor flexibilidad al fabricante para proporcionar esencias alternativas a su composición a menores dosis. De ahí existe la necesidad de proporcionar composiciones antimicrobianas alternativas y métodos que requiere de preferencia menores concentraciones de timol y/o tienen un perfil sensorial más aceptable.

WO 2010/046238 A1 describe una composición antimicrobiana efectiva, la cual proporciona una rápida muerte de bacterias patogénicas y la cual comprende 0.01 a 5% en peso de timol, 0.01 a 5% en peso de terpineol y un portador. WO 2010/046238 A1 también describe un método para desinfectar una superficie incluyendo el paso de aplicar la composición anterior a la superficie.

WO 00/21364 describe una composición para repeler o matar insectos, hongos, nematodos y bacterias, que comprende un aceite esencial o un componente del mismo, derivado de al menos una especie vegetal en la familia Labiatae y Umbellifera. También describe que los principales componentes activos de tales aceites esenciales son carvacrol, timol, cimeno y anetol.

G. Figuérédo et al. [Flavour Fragr. J. Vol 21, pp 134-139 (2006)] describe los constituyentes de aceites esenciales de la especie Oreganum mediterránea, como es analizado mediante cromatografía de gases.

D. Rossi et al. [Food Chemistry, vol 126, pp 837-848 (2011)] describe los constituyentes de aceite esencial de la corteza de tronco de Crotón lechleri Müll. Arg., como es analizado mediante cromatografía de gases.

J. Tian et al. [Int. J. Food Microbiol. Vol 1 145, pp 464-470, (2011)] describe los constituyentes de aceite esencial de frutos de cicuta virosa var. Latisecta, como es analizado mediante cromatografía de gases.

Z. Kisgyorgy et al [Revista Medida, vol 29(1-2, pp 124-130 (1983, Tirgu Mures, Rumania)] describe los constituyentes de aceites esenciales de cinco especies de Thymus, como es analizado mediante cromatografía de gases.

FR 2 697 133 describe composiciones biocidas y/o biostáticas, comprendiendo sesquiterpenos mono-oxigenados de fórmula general Ci5HxO, en donde x está entre 20 y 26 y compuestos aromáticos.

A pesar de la disponibilidad general de compuestos y composiciones antimicrobianas, permanece una necesidad continua para encontrar composiciones antimicrobianas alternativas y compuestos activos que son adecuados para uso en tales composiciones. En particular, las composiciones alternativas que proporcionan acción antimicrobiana rápida permanecen altamente deseables en vista de hábitos de los consumidores actuales. Tales alternativas pueden reducir la dependencia de materias primas actuales. Más aún, en el campo de antimicrobianos, la disponibilidad de alternativas puede reducir el riesgo de desarrollo de resistencia o insensibilidad microbiana a compuestos antimicrobianos particulares.

Además, existe la necesidad continua de reducir la cantidad total de ingredientes activos requerida en tal composición antimicrobiana. Esta necesidad puede ser impulsada, por ejemplo, por el deseo de eficiencia en cuanto a costo, debido a que tales composiciones son particularmente relevantes para los países en desarrollo. Más aún, reducir las cantidades también puede ser benéfico por razones ambientales.

En vista de los problemas antes observados y desventajas de la técnica anterior, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones antimicrobianas alternativas.

Un objetivo particular de la invención es proporcionar tales composiciones, requiriendo una menor dosis de compuestos antimicrobianos.

De manera similar, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición antimicrobiana en la cual la contribución olfativa de los compuestos antimicrobianamente activos es reducida o en la cual el com puesto activo contribuye a proporcionar una esencia aceptable al consumidor o incluso apreciada por el consumidor.

Otro objetivo particular de la invención es proporcionar una composición antimicrobiana q ue contribuye para reducir el tiempo de contacto requerido en un método para desinfección de una superficie.

En particular, un objetivo de la invención es proporcionar una composición antimicrobiana, la cual da desinfección mejorada durante limpieza de superficies del cuerpo humano, tal como la piel y la cavidad oral .

Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método alternativo para sanitizar y/o desinfectar, en particular de superficies.

U n objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para desinfección con un tiem po de desinfección red ucido. De manera más específica, un objetivo de la invención es proporcionar un método, en donde el tiem po de desinfección del método es menor que 300 segundos, de preferencia menor que 60 segundos , y más preferiblemente menos de 1 5 segundos.

En particular, u n objetivo de la invención es proporcionar un método para desinfección que da desinfección mejorada durante la limpieza de su perficies, en particular superficies duras, o superficies del cuerpo humano, tal como la piel y la cavidad oral .

Breve descripción de la invención Hemos encontrado ahora que uno o más de los objetivos anteriores son cumplidos por la presente invención. Así, hemos encontrado que las composiciones comprendiendo alcoholes de p-menteno seleccionados y timol proporcionan acción antimicrobiana sinérgica. Tales composiciones proporcionan acción antimicrobiana similar o más eficaz, a concentraciones similares o menores cuando se comparan con timol y alfa-terpineol. En particular, hemos encontrado que combinaciones de alcoholes de p-menteno y timol de acuerdo con esta invención son capaces de acción antimicrobiana muy rápida. Por ejemplo, hemos encontrado que la inactivación microbiana completa podría ser efectuada con composiciones de acuerdo con la presente invención después de un tiempo de contacto de solo 1 5 segundos.

En virtud de la eficacia antimicrobiana mejorada de alcoholes de p-menteno junto con timol, la reducción de la cantidad requerida de timol contribuye también ventajosamente a una reducción de las desventajas olfativas asociadas con la presencia de mayores cantidades de timol.

De acuerdo con esto, en un primer aspecto la invención proporciona una composición antimicrobiana comprendiendo: i. 0.001 a 5% en peso de timol, ii. 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno, y iii. un portador; en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, (4-isopropilciclohex-1 -en-1 -il)metanoles, 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles y 6-isopropil-3-metilciclohex-3-enoles; y en donde el portador comprende agua, etanol , propanol , isopropanol , etilenglicol, propileng licol , dietilengl icol , o mezclas de los m ismos.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención , se proporciona un método para desinfectar una superficie comprendiendo los pasos de a . aplicar sobre la superficie una composición comprendiendo i . 0.001 a 5% en peso de timol, ii. 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno, y iii . un portador; en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, (4-isopropi I ciclo hex-1 -en-1 -i I) metano les, 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles y 6-isopropil-3-metilciclohex-3-enoles; y b. remover la composición de la superficie.

Es particularmente preferido que la composición usada en el método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención sea una composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención .

En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de una composición para h igiene mejorada, en donde la com posición comprende i. 0.001 a 5% en peso de timol , ii . 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno , y iii. un portador; en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, (4- isopropilciclohex-1 -en- 1 -il) metano les, 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles y 6-¡soprop¡l-3-metilc¡clohex-3-enoles.

Descripción detallada de la invención Para que no quede duda, cualquier característica de un aspecto de la invención puede ser utilizada en cualquier otro aspecto de la invención. La palabra "comprender" pretende significar "incluir" pero no necesariamente "consistir en" o "componerse de". Así, el término "comprender" quiere decir que no está limitado a alguno de los elementos subsecuentemente declarados, sino que opcionalmente también abarca elementos no especificados de mayor o menor importancia funcional. En otras palabras, los pasos u opciones listados no necesitan ser exhaustivos. Siempre que las palabras "incluir" o "tener" son usadas, estos términos quieren decir que son equivalentes a "comprender" como se define antes. Se nota que los ejemplos dados en la descripción a continuación pretenden aclarar la invención y no pretenden limitar la invención a esos ejemplos per se.

Excepto en los ejemplos, o donde se indique explícitamente de otra manera, todas las cifras en esta descripción que indican cantidades de material o condiciones de reacción, propiedades físicas de materiales y/o uso van a ser entendidas como modificadas por la palabra "aproximadamente". A menos que se especifique de otra manera, los rangos numéricos expresados en el formato "de x a y" son entendidos porque incluyen x y y. Cuando para una característica específica s describen múltiples rangos preferidos en el formato "de x a y", se entiende que todos los rangos que combinan los diferentes puntos finales también son contemplados.

A lo largo de esta descripción, el término desinfección se refiere a la reducción del número de microorganismos viables en un medio dado o en una superficie dada mediante medios físicos o químicos. Normalmente, la desinfección involucra la destrucción o inactivación de dichos microorganismos. Ambos medios animados e inanimados y superficies son contemplados.

El término "microbicida" se refiere a un compuesto capaz de matar, inhibir el crecimiento de o controlar el crecimiento de microorganismos en un sitio; los microbicidas incluyen bactericidas, fungicidas y alguicidas. El término "microorganismo" incluye, por ejemplo, hongos (tales como levadura y moho), bacterias y algas.

La composición antimicrobiana comprende uno o más alcoholes de p-menteno y un portador. Varios componentes de la composición antimicrobiana son descritos a continuación.

Las composiciones de la presente invención son preferidas para uso no terapéutico, y más particularmente preferidas para uso en superficies de limpieza de cuerpo humano incluyendo piel, cabello o cavidad oral o para aplicaciones de limpieza de superficie dura.

Alcoholes de p-menteno La composición antimicrobiana de acuerdo con la invención comprende 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno. La composición comprende de preferencia 0.005 a 4.5 % en peso, más preferiblemente 0.01 a 4% en peso, aún más preferiblemente 0.02 a 3% en peso, aún más preferiblemente 0.03 a 2% en peso, todavía más preferiblemente 0.04 a 1 % en peso, aún más preferiblemente 0.05 a 0.75% en peso y todavía más preferiblemente 0.1 a 0.5% en peso del uno o más alcoholes de p-menteno. En composiciones que se pretenden diluir antes de la aplicación, las concentraciones preferidas mínimas de uno o más alcoholes de p-menteno pueden ser mayores. Por ejemplo, cuando se lavan manos con agua y una composición de acuerdo con la invención, la espuma producida, normalmente es una dilución al 50% en peso de la composición original. De manera similar, en situaciones de lavado corporal, las barras de jabón o líquidos de jabón son normalmente diluidas hasta aproximadamente 8% en peso de jabón en agua, correspondiendo a una dilución de aproximadamente diez veces del producto. Por lo tanto, las composiciones de acuerdo con la invención que se pretenden diluir sobre uso, de preferencia comprenden 0.05 a 4.5% en peso, más preferiblemente 0.1 a 4% en peso, aún más preferiblemente 0.2 a 3% en peso, aún más preferiblemente 0.4 a 1 % en peso, y aún más preferiblemente 0.5 a 1 % en peso de uno o más alcoholes de p-menteno. Así, la concentración de uno o más alcoholes de p-menteno en la composición antimicrobiana es de preferencia tal que, cuando la composición es diluida o disuelta con un medio adecuado durante el uso, la concentración en la mezcla diluida o disuelta es todavía suficiente para ser antimicrobiana eficaz.

El alcohol de p-menteno puede ser un compuesto simple o puede ser una mezcla de los alcoholes de p-menteno como se detalla a continuación. En ciertas modalidades preferidas, las mezclas de alcoholes de p-menteno son preferidos, debido a que tales mezclas pueden mostrar la actividad antimicrobiana incrementada contra un rango más amplio de microbios. Por otra parte, por razones que incluyen, por ejemplo, control sobre la formulación, se prefiere que en caso de que la composición de acuerdo con la invención comprenda una mezcla de tales alcoholes de p-menteno, la mezcla de preferencia comprende al menos 30%, más preferiblemente al menos 50%, aún más preferiblemente al menos 70% y todavía más preferiblemente al menos 90% en peso de un alcohol de p-menteno con respecto al peso total de los alcoholes de p-menteno.

A rangos de concentración de los alcoholes de p-menteno por debajo de los límites de concentración menor de los alcoholes de p-menteno, la cinética antimicrobiana de rápida acción deseada en combinación con timol no sería cumplida. A concentraciones mayores que las concentraciones preferidas mayores de alcoholes de p-menteno, cuando están en combinación con un timol, mientras que la cinética de acción no fuera comprometida, los presentes inventores han encontrado a que a diferencia de en aplicaciones terapéuticas/pesticidas/herbicidas donde los aspectos sensoriales no son críticos, en la presente solicitud, la cual es de preferencia una aplicación de limpieza personal, cuidado oral o limpieza de superficies duras, el producto está en contacto con manos, boca u otras partes del cuerpo, los aspectos sensoriales incluyendo olor y sensación en la piel estarían comprometidos.

El uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, (4-isopropil ciclo hex-1 -en-1 -M)metanoles, 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles y 6-isopropil-3-metilciclohex-3-enoles.

Ejemplos de las estructuras del uno o más alcoholes de p-menteno de acuerdo con la presente invención son provistos en la Tabla 1 . La Tabla 1 muestra que cada uno de estos alcoholes de p-menteno es un hidroxi-1 -p-menteno.

Tabla 1 Todos los estereoisómeros de los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención son contemplados. Por ejemplo, si un alcohol de p-menteno de acuerdo con la invención comprende exactamente un estereocentro, ambos enantiómeros son contemplados. De manera análoga, si un alcohol de p-menteno de acuerdo con la invención comprende, por ejemplo, exactamente dos estereocentros, existen dos conjuntos de dos enantiómeros, por lo cual los miembros de un conjunto son diastereómeros con respecto a los miembros de otro conjunto. Los cuatro de estos estereoisómeros son contemplados. En consecuencia, las composiciones comprendiendo, por ejemplo, compuestos enantioméricamente puros, mezclas racémicas de enantiómero particulares y otras mezclas de diferentes estereoisómeros también son contempladas.

De preferencia, el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles y 6-¡sopropil-3-metilciclohex-2-enoles. Más preferiblemente el uno o más alcoholes de p-menteno son 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan- 1 -oles. Es particularmente preferido que el uno o más alcoholes de p-menteno sean seleccionados de (R)-2-((R)-4-metilciclohex-3-enil-1 -il)propan-1 -ol y (R)-2-((S)-4-metilciclohex-3-en-1 -il)propan-1 -ol. Mezclas de (R)-2-((R)-4-metilciclohex-3-enil-1 -il)propan-1 -ol y (R)-2-((S)-4-metilciclohex-3-en-1 -il)propan-1 -ol también son preferidos. Tales mezclas son por ejemplo, también conocidas como (+)-p-ment-1 -en-9-ol.

Las estructuras químicas de (R)-2-((R)-4-met¡lc¡clohex-3-en-1 - ¡l)propan-1 -ol y (R)-2-((S)-4-metilciclohex-3-en-1 -il)propan-1 -ol son provistas en la Tabla 2.

Tabla 2 De manera alternativa, se prefiere que uno o más alcoholes de p-menteno sean seleccionados de 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles, incluyendo piperitoles. Aún más preferido es que los alcoholes de p-menteno sean trans-piperitoles (por ejemplo, (+)-trans-piperitol, (-)-trans-piperitol o una mezcla de los mismos).

En el caso de que el portador o el medio de disolución durante la aplicación final se base en agua, puede ser ventajoso si el uno o más alcoholes de p-menteno son suficientemente solubles en agua. Los alcoholes de p-menteno son suficientemente solubles en agua, si son solubles a al menos la concentración mínima requerida en la composición antimicrobiana de acuerdo con la invención.

Ventajosamente, algunos compuestos de acuerdo con la invención tienen un olor más débil, cuando se comparan con aquél de terpineol, o un olor el cual puede ser más apreciable para el consumidor, cuando se dosifica en las composiciones de acuerdo con la invención a niveles eficaces. Este beneficio aplica especialmente a, por ejemplo, (+)-p-ment-1 -en-9-ol, teniendo una esencia herbal afrutado y piperitol, el cual tiene una esencia herbal de fuerza media.

Las mezclas de alcoholes de p-menteno preferidos también son preferidas.

Sin desear ligar a una teoría, se cree que el modo sinérgico de acción antimicrobiana de los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la presente invención, en combinación con timol es similar para los diferentes alcoholes de p-menteno respectivos.

Los alcoholes de p-menteno adecuados de acuerdo con la presente invención pueden ser de fuente comercial o ser obtenidos vía métodos químicos sintéticos. Tales métodos son generalmente bien conocidos para la persona experta en la técnica.

Timol El timol tiene la siguiente estructura: El timol también es conocido como 2-isopropil-5-metilfenol.

La composición antimicrobiana de acuerdo con la invención comprende 0.001 a 5% en peso de timol. La composición comprende de preferencia 0.005 a 4.5% en peso, más preferiblemente 0.01 a 4% en peso, aún más preferiblemente 0.02 a 3% en peso, todavía más preferiblemente 0.03 a 2% en peso, todavía más preferiblemente 0.04 a 1 % en peso, todavía más preferiblemente 0.05 a 0.75% en peso y aún más preferiblemente 0.1 a 0.5% en peso de timol. En composiciones pretendidas para ser diluida antes de la aplicación, las concentraciones preferidas m ínimas del timol pueden ser mayores, por las mismas razones que para los alcoholes de p-menteno. Por lo tanto, las composiciones de acuerdo con la invención pretendidas para dilución sobre uso, comprenden de preferencia 0.05 a 4.5% en peso, más preferiblemente 0.1 a 4% en peso, aún más preferiblemente 0.2 a 3% en peso, todavía más preferiblemente 0.4 a 1 % en peso, y todavía más referiblemente 0.5 a 1 % en peso del timol. Cualquiera de los rangos de concentraciones para el timol es combinado preferiblemente con cualquiera de los rangos de concentraciones para el uno o más alcoholes de p-menteno especificados antes. Por lo tanto, la composición antimicrobiana de acuerdo con la invención, por ejemplo, comprende: a. 0.01 a 0.4% en peso de timol; b. 0.05 a 1 % en peso del uno o más alcoholes de p-menteno.

Los rangos de concentraciones preferidos del timol son importantes por las mismas razones como los rangos de concentraciones preferidos del uno o más alcoholes de p-menteno para cumplir la ci nética antimicrobiana de rápida acción deseada , aunque no son sensorialmente desagradable cuando se usan en productos para las aplicaciones de limpieza personal, cuidado oral o limpieza de superficies duras.

El timol puede ser adicionado a la composición antim icrobiana en forma purificada . Sin embargo, el timol es compuesto que está naturalmente presente en muchas especies vegetales. Por lo tanto, de manera alternativa, los aceites vegetales o extractos vegetales derivados de tal especie vegetal conteniendo timol pueden adicionarse a la composición antimicrobiana , aunq ue se asegura que el timol está presente en la concentración deseada en la composición de la presente invención . Por ejem plo, el aceite de tom illo o extracto de tomillo comprende de manera natural timol . El aceite de tom illo o extracto de tomil lo es obten ido de la planta de tom illo. La planta de tom illo se refiere a una planta perteneciente al género Thymus e incluye pero no está lim itado a las sigu ientes especies: Thymus vulgaris, Thymus zygis, Thymus satureoides, Thymus mastichina, Thymus broussonetti, Thymus maroccanus, Thymus pallidus, Thymus algeriensis, Thymus serpyllum, Thymus pulegoide y Thymus citriodorus.

Portador La com posición antim icrobiana de acuerdo con la invención comprende un portador. El portador es seleccionado de preferencia del grupo que consiste de agua, aceite, solvente, material particulado inorgán ico, almidón , aire y mezclas de los mismos. El portador de la composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende agua, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol o mezclas de los mismos. El portador es de preferencia desde 0.1 hasta 99% en peso de la composición. La composición antimicrobiana puede estar en forma de un sólido, líquido, gel, pasta o sólido suave y el portador puede ser seleccionado por una persona experta en la técnica dependiendo del formato de la composición antimicrobiana.

Ejemplos de materiales particulados inorgánicos incluyen arcilla, talco, calcita, dolomita, sílice, y aluminosilicato. Ejemplos de aceites incluyen aceites minerales, aceites de origen biológico (por ejemplo, aceites vegetales) y aceites derivados de petróleo y ceras. Los aceites de origen biológico son de preferencia basados en triglicérido. De preferencia, el aceite portador no es un aceite de perfume. Así, el aceite portador de preferencia no contribuye substancialmente al olor de la composición, más preferiblemente no contribuye al olor de la composición, más preferiblemente, no contribuye a ese olor. Ejemplos de solventes incluyen alcoholes, éteres y acetona. El almidón puede ser almidón natural obtenido de granos alimenticios o pueden ser un almidón modificado.

En ciertas modalidades preferidas, los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua; glicoles, incluyendo etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, pol ¡etilenglicol , y polipropilenglicol; éteres de glicol; alcoholes, tales como, metanol, etanol, propanol, alcohol fenetílico y fenoxipropanol; cetonas, incluyendo acetona y metil etil cetona; ésteres, incluyendo acetato de etilo, acetato de butilo, citrato de triacetilo y triacetato de glicerol; carbonatos, incluyendo carbonato de propileno y carbonato de dimetilo; y mezclas de los mismos. Se prefiere que el solvente sea seleccionado de agua, glicoles, éteres de glicol, ésteres y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, ciclodextrina, sílices, tierra de diatomeas, ceras, materiales celulósicos, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos (por ejemplo, sodio, magnesio, potasio (por ejemplo, cloruro, nitrato, bromuro, sulfato) y carbón.

El aire puede ser usado, por ejemplo, como un portador cuando los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención y/o el timol son atomizados o dispersados de otra manera como una niebla fina.

Los portadores particularmente preferidos son agua o aceite/solvente y es aún más preferido un portador que sea una mezcla de agua y aceite. Así, en muchas aplicaciones previstas como cuidado personal/lavado, cuidado oral y limpieza de superficies duras, la composición antimicrobiana puede ser formulada con ya sea una base acuosa o una base de aceite/solvente. Las composiciones con una base acuosa (siendo agua el portador), también pueden ser, por ejemplo, productos en formato de gel. Las composiciones con una base de aceite/solvente pueden ser, por ejemplo, productos en forma de barra anhidra o productos conteniendo propulsores.

Así, la composición antimicrobiana puede ser, por ejemplo, de preferencia una composición antimicrobiana para cuidado personal de barra anhidra en una base de aceite/solvente, en donde la composición tiene un contenido de agua de menos de 0.01 % en peso, y en donde la composición es de preferencia libre de agua. De manera alternativa, la composición antimicrobiana puede ser, por ejemplo, de preferencia una composición antimicrobiana para cuidado personal impulsable por propulsor, comprendiendo también un propulsor. El aire también puede ser usado como propulsor, por ejemplo, en la forma de aire comprimido o licuado.

Sin embargo, el formato de producto más preferido tiene una base de emulsión (siendo agua y/o aceite el portador) o es capaz de formar una emulsión sobre dilución, por ejemplo, productos de jabón en forma líquida, sólida, loción o semisólida para lavado de manos, lado de cara, lavado de cuerpo o aplicaciones de rasurado; pastas de dientes/dentífricos para aplicaciones de cuidado oral o productos para limpieza de superficies duras en formas de barras o líquidos. Si el producto comprende una base de emulsión, también comprende de preferencia uno o más surfactantes como se describe a continuación.

Surfactantes La composición antimicrobiana de acuerdo con la invención comprende de preferencia desde 1 hasta 80% en peso de uno o más surfactantes. Los surfactantes pueden contribuir por ejemplo, ventajosamente a la eficacia de limpieza o la estabilidad de formulación de una composición.

Así, la composición antimicrobiana de acuerdo con la invención comprende de preferencia a. 0.001 a 5% en peso de timol, b. 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención, c. un portador, y desde 1 hasta 80% en peso de uno o más surfactantes.

Es particularmente preferido que la composición antimicrobiana comprenda desde 1 hasta 80% en peso de uno o más surfactantes en combinación con el uno o más alcoholes de p-menteno, y el timol en sus concentraciones más preferidas como se especifica antes.

En general, los surfactantes pueden ser elegidos de los surfactantes descritos en libros de texto bien conocidos como "Surface Active Agents" (Agentes de superficie activa) vol. 1 , por Schwartz & Perry, I nterscience 1949, vol. 2 por Schwartz, Perry & Berch, Interscience 1958, y/o la edición actual de "McCutcheon's Emulsifiers and Detergents" (Emulsificantes y detergentes de McCutcheon) publicado por Manufacturing Confectioners Company o en "Tenside-Taschenbuch", H. Stache, 2a ed. , Cari Hauser Verlag, 1981 ; "Handbook of Industrial Surfactants" (Manual de surfactantes industriales) (4a ed. , ) por Michael Ash e I rene Ash; Synapse Information Resources, 2008. Cualquier tipo de surfactante, es aniónico, catiónico, no iónico, zwitteriónico o anfotérica puede ser usado. De preferencia, el uno o más surfactantes son aniónicos, no iónicos, o una combinación de surfactantes aniónicos y no iónicos. Más preferiblemente, el uno o más surfactantes son aniónicos.

Un surfactante particularmente preferido es jabón. El jabón es un surfactante adecuado para aplicaciones de lavado personal de la composición antimicrobiana de la invención. El jabón es de preferencia jabón de C8-C24, más preferiblemente un jabón de C10-C20 y muy preferiblemente jabón de C12-C16. El jabón puede tener o no uno o más dobles enlaces o triples enlaces carbono-carbono. El catión del jabón puede ser, por ejemplo, un metal alcalino, metal alcalino térreo o amonio. De preferencia, el catión del jabón es seleccionado de sodio, potasio o amonio. Más preferiblemente, el catión del jabón es sodio o potasio.

El jabón puede ser obtenido al saponificar una grasa y/o un ácido graso. Las grasas o aceites pueden ser grasas o aceites generalmente usados en la fabricación de jabón, tales como sebo, estearinas de sebo, aceite de palma, estearinas de palma, aceite de soya, aceite de pescado, aceite de ricino, aceite de salvado de arroz, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de babasú, aceite de semilla de palma y otros. En los procesos anteriores, los ácidos grasos son derivados de aceites/grasas seleccionados de coco, salvado de arroz, nuez, sebo, palma, semilla de palma, semilla de algodón, soya, ricino, etc. Los jabones de ácidos grasos también pueden ser preparados sintéticamente (por ejemplo, mediante la oxidación de petróleo o mediante la hidrogenación de monóxido de carbono por el proceso de Fischer-Tropsch). Los ácidos de resina, tales como aquéllos presentes en aceite de pulpa, pueden ser usados. Los ácidos nafténicos también son adecuados.

Los ácidos grasos de sebo pueden ser derivados de varias fuentes animales. Otras mezclas similares, tales como aquéllas de aceite de palma y aquéllas derivadas de varios sebos anímales y lardo también son incluidas.

Una mezcla de ácidos grasos típica consiste de 5 a 30% en peso de ácidos grasos de coco y 70 a 95% en peso de ácidos grasos ej aceite de salvado de arroz endurecido. Los ácidos grasos derivados de otros aceites/grasas adecuados, tales como nuez, soya, sebo, palma, semilla de palma, etc, también pueden usarse en otras proporciones deseadas. El jabón, cuando está presente en formas sólidas de la presente invención, está presente de preferencia en una cantidad de 30 a 80%, más preferiblemente desde 50 hasta 80%, y aún más preferiblemente 55 a 75% en peso de la composición. El jabón, cuando está presente en formas líquidas de la composición está presente de preferencia en 0.5 a 20%, más preferiblemente de 1 a 10% en peso de la composición.

Otros surfactantes preferidos son glicinatos de ácidos grasos y anfocarboxilatos grasos. Los glicinatos de ácidos grasos son sales de amidas de ácidos grasos de glicina, incluyendo, por ejemplo, cocoil glicinato de sodio. Los anfocarboxilatos grasos son surfactantes anfotéricos incluyendo, por ejemplo, lauroanfoacetato de sodio (es decir, 2-[1 -(2-hidroxietil)-2-undecil-4,5-dihidroimidazol-1 -io-1 -il]acetato de sodio). Todavía otro ejemplo de surfactantes adecuados son derivados de isetionatos, incluyendo acilisetionatos.

La composición antimicrobiana de la invención también es útil en aplicaciones de limpieza de superficies duras. En tales aplicaciones, los surfactantes preferidos son surfactantes no iónicos, tales como, C8-C22 , de preferencia etoxilatos de alcoholes grasos de Ce-C i 6 , comprendiendo entre 1 y 8 grupos de óxido de etileno, cuando el producto está en la forma líquida. Cuando el producto para aplicaciones de limpieza de superficies duras está en la forma sólida, los surfactantes son de preferencia seleccionados de surfactantes no iónicos de sulfatos de alquilo primario, sulfonatos de alquilo secundario, alquil benceno sulfonatos, alquil sulfatos etoxilados o etoxilato de alcohol. La composición puede comprender además un surfactante aniónico, tal como alquil éter sulfato, de preferencia aquéllos teniendo entre 1 y 3 grupos de óxido de etileno, ya sea de fuente natural o sintética y/o ácido sulfónico. Los lauril éter sulfatos de sodio son especialmente preferidos. El alquil poliglucósido también puede estar presente en la composición, teniendo de preferencia una longitud de cadena de carbono entre C6 y C16. Otras clases de surfactantes útiles incluyen surfactantes catiónicos, tales como compuestos de amonio cuaternario de cadena larga y surfactantes anfotéricos, tales como betaínas y óxidos de alquil dimetil amina. Concentraciones de surfactantes adecuadas en formas líquidas de aplicación de limpieza de superficies duras son generalmente desde aproximadamente 0.5 hasta 10%, de preferencia desde 1 hasta 5% en peso de la composición . En composiciones sólidas, el surfactante está presente de preferencia en 5 hasta 40%, de preferencia desde 10 hasta 30% en peso de la composición.

La composición antimicrobiana de la invención es útil en composiciones para el cuidado oral, por ejemplo, en un dentífrico/pasta de dientes o un producto de enjuague oral. En tales aplicaciones, los surfactantes preferidos son de naturaleza aniónica, no iónica o anfotérica, de preferencia aniónica o anfotérica. El surfactante aniónico es de preferencia un alquil sulfato de metal alcalino, más preferiblemente un lauril sulfato de sodio (SLS). Las mezclas de surfactantes aniónicos también pueden ser empleadas. El surfactante anfotérico es de preferencia una betaína, más preferiblemente una alquilamidopropil betaína (en donde el grupo alquilo es una cadena de C 1 0-C 1 8 lineal), y muy preferiblemente es cocoamidopropil betaína (CAPB). Las mezclas de surfactantes anfotéricos también pueden ser empleados. Las concentraciones de surfactantes adecuadas en aplicación para cuidado oral son generalmente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 1 5%, de preferencia desde aproximadamente 2.2% hasta aproximadamente 1 0%, más preferiblemente desde aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 5% en peso de la composición total.

Así, es altamente preferido que las composiciones antimicrobianas incluyan jabón, alquil sulfato o alquilo lineal benceno sulfonato como los surfactantes. Más preferiblemente, el uno o más surfactantes son seleccionados del grupo que consiste de jabones, alquil sulfatos y alquilo lineal benceno sulfonatos.

Composiciones líquidas y sólidas La composición antimicrobiana puede estar en forma de un sólido, un líquido, un gel o una pasta. Una persona experta en la técnica puede preparar composiciones en varios formatos al elegir uno o más materiales portadores y/o surfactante. Las composiciones antimicrobianas de la presente invención son útiles para limpieza y cuidado, en particular limpieza de la piel y cuidado de la piel. Se prevé que la composición antimicrobiana pueda ser usada como un producto que se deja puesto o un producto de lavado, de preferencia un producto de lavado. La composición antimicrobiana de la presente invención también puede ser usada para limpieza o cuidado de superficies duras, tales como vidrio, metal, plástico y similares.

Un portador particularmente preferido es agua. Cuando el agua es el portador, son posibles composiciones tanto líquidas como sólidas. Diferentes cantidades de agua pueden ser preferidas dependiendo del formato de producto. Cuando está presente el agua, de preferencia está presente en al menos 1 %, más preferiblemente al menos 2%, aún más preferiblemente al menos 5% en peso de la composición. Cuando el agua es el portador, una composición antimicrobiana líquida preferida de acuerdo con la invención comprende: a. 0.01 a 5% en peso de timol, b. 0.05 a 5% en peso del uno o más alcoholes de p-menteno, c. 10 a 99.9% en peso de agua, y, d. 1 a 30% en peso del uno o más surfactantes.

La composición antimicrobiana líquida es útil para limpieza de piel, en particular para lavado de manos o un lavado de cara.

Cuando el agua es el portador, una composición antimicrobiana de acuerdo con la invención comprende: a. 0.05 a 5% en peso de timol, b. 0.05 a 5% en peso del uno o más alcoholes de p-menteno, c. 5 a 30% en peso de agua, y d. 30 a 80% en peso de surfactante.

La composición antimicrobiana sólida está de preferencia en forma de un sólido configurado, más preferiblemente una barra. La composición antimicrobiana sólida es particularmente útil para limpiar la piel en particular para lavado de manos o un lavado de cara.

Tal composición antimicrobiana sólida con forma de barra puede ser, por ejemplo, una barra de jabón. Las composiciones de barra de jabón son bien conocidas y pueden ser similares a la siguiente composición de ejemplo no limitante, comprendiendo 75.6% en peso de jabón de sodio anhidro, 1 .0% en peso de glicerina, 0.5% en peso de carbonato de sodio, 0.2% en peso de EHDP (etano-1 -hidrox¡-1 , 1 -disfosfonato)ácido, 0.04% en peso de sal de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), 8.5% en peso de silicato de magnesio hidratado (talco), 0.7% en peso de cloruro de sodio, 0.05% en peso de tintes, 0.75% en peso de perfume, 0.05 a 10% en peso de agentes antimicrobianos incluyendo los alcoholes de p-menteno y el timol de acuerdo con la presente invención, y agua hasta 100% en peso.

De manera alternativa, el material particulado inorgánico también es un portador adecuado. Cuando el material particulado inorgánico es el portador, la composición antimicrobiana está en una forma sólida. De preferencia, el material particulado inorgánico es talco. Cuando el material particulado inorgánico es talco, la composición antimicrobiana sólida es particularmente útil como un polvo de talco para aplicación en cara o cuerpo.

De acuerdo con otra alternativa, un solvente diferente de agua es un portador preferido. Aunque cualquier solvente puede ser usado, el alcohol es un solvente preferido. Los alcoholes de cadena corta - en particular, etanol, propanol e isopropanol - son particularmente preferidos como portador para una composición sanitizante de manos antimicrobiana o un limpiador antimicrobiano.

Los solventes como etanol e isopropanol generalmente muestran eficacia antimicrobiana ellos mismos. Sin embargo, también son volátiles y pueden evaporarse fácilmente durante la aplicación de la composición. Así, sus niveles en la superficie que es tratada pudieran incluso reducirse hasta que por abajo del nivel mínimo requerido para acción antimicrobiana, antes del periodo mínimo necesario para desinfección ha pasado. En contraste, el timol y los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la presente invención son mucho menos volátiles y por lo tanto pueden producir una acción antimicrobiana prolongada después de aplicarlos a la piel.

Ingredientes adicionales La composición puede comprender además varios ingredientes adicionales conocidos para una persona experta en la técnica. Tales ingredientes adicionales incluyen, pero no están limitados a, perfumes, pigmentos, conservadores, emolientes, pantallas solares, emulsificantes, agentes gelificantes, agentes espesantes, humectantes (por ejemplo, glicerina, sorbitol), secuestrantes (por ejemplo, EDTA) o polímeros (por ejemplo, derivados de celulosa para estructurar tal metil celulosa).

Tanto timol como algunos de los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención pueden contribuir a las propiedades olfativas de la composición. Aunque algunos de estos compuestos pudieran ser aplicados por ejemplo en composiciones de perfume, la presente invención es dirigida hacia composiciones antimicrobianas. Por lo tanto, la composición no es de preferencia una composición de perfume, aunque otros componentes de perfume pueden estar presentes. Aquí, una composición de perfume es definida como una composición comprendiendo una pluralidad de componentes olfativos, en donde la composición es pretendida únicamente para proporcionar una esencia armoniosa.

Efecto sinérgico de la invención Los inventores han encontrado de manera sorprendente que mientras que uno o más de los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la presente invención solos o timol solo no proporcionan individualmente la acción cinética antimicrobiana rápida, una combinación de uno o más alcoholes de p-menteno y timol a las concentraciones selectivas proporciona una acción antimicrobiana, la cual es especialmente importante en un proceso de lavado, donde el tiempo de contacto de los activos antimicrobianos con la superficie es bajo, es decir, del orden de menos de 5 minutos, de preferencia menos de 2 minutos, más preferiblemente menos de un minuto y en muchos casos menos de 15 segundos.

Combinaciones sinérgicas de alcoholes de p-menteno y timol La acción antimicrobiana de dos o más compuestos activos es considerada aditiva si la acción combinada meramente resulta de la adición de los efectos que tendrían los componentes individuales en aislamiento. En contraste, la acción antimicrobiana de dos o más compuestos activos es considerada sinérgica si el efecto combinado de los dos o más compuestos es más fuerte que lo esperado con base en la presunción de aditividad. Sin desear ligar a una teoría, se cree que la acción antimicrobiana de un compuesto es mejorada por la acción del otro compuesto y viceversa. Tal mejora puede originarse, por ejemplo, de interacción cooperativa entre los mecanismos de acción antimicrobiana al nivel molecular. Tal acción antimicrobiana puede manifestarse por sí misma, por ejemplo, por el hecho de que menores concentraciones de compuestos activos son requeridas para obtener muerte microbiana completa, o de manera alternativa que el mismo grado de muerte microbiana es logrado en un tiempo más corto.

Si una composición antimicrobiana comprendiendo dos o más compuestos activos es capaz de acción antimicrobiana sinérgica puede ser determinada, por ejemplo, siguiendo los procedimientos y usando los criterios como se señala en el Ejemplo 1 a continuación. Normalmente, la evidencia de acción antimicrobiana sinérgica es provista a concentraciones por debajo de las concentraciones biocidas mínimas de cada uno de los componentes cuando se toman individualmente. Sin embargo, generalmente se cree que la acción sinérgica todavía puede ocurrir cuando la concentración de uno o más de los compuestos activos es elevada por arriba de su cancentración biocida mínima (cuando se toman individualmente).

La composición antimicrobiana de acuerdo con la presente invención comprende de preferencia uno o más alcoholes de p-menteno y timol de acuerdo con la invención a concentraciones a las cuales son capaces de acción antimicrobiana sinérgica. Así, las concentraciones de uno o más alcoholes de p-menteno y del timol en la composición antimicrobiana son de preferencia tales que, cuando la composición es diluida o disuelta con un medio adecuado durante uso, (por ejemplo, cuando se lavan las manos con agua y una composición de acuerdo con la invención) la concentración en la mezcla diluida o disuelta es todavía suficiente para ser antimicrobianamente eficaz. Esto es, para ser capaz de acción antimicrobiana sinérgica, las concentraciones del uno o más alcoholes de p-menteno y el timol en la composición ( CComp, aic, y CComp, timoi , respectivamente) son de preferencia de manera que sobre aplicación, a una concentración dada del uno o más alcoholes de p-menteno en el medio de aplicación (Cmed, aic) , el timol está disponible a al menos una concentración de medio m ínima (Cmed , t¡moi) o viceversa (es decir, de manera que a una Cmed, timoi dada, una Cmed , aic mínima está disponible, suficiente para proporcionar acción antimicrobiana sinérgica). Aquí, el medio de aplicación denota el medio en el cual la acción antimicrobiana deseablemente tiene lugar. Por ejemplo, en aplicaciones para cuidado personal como lavado de manos, la com posición puede ser una barra de jabón sólida . En ese caso, Ccomp se refiere a la concentración del componente en la barra de jabón , m ientras que Cmed se refiere a la concentración en la espuma. Las concentraciones mínimas y óptimas pueden ser determinadas, por ejemplo, mediante un protocolo como se describe para el Ejemplo 1 o por alguien de los estándares como se detalla a continuación . Generalmente se prefiere que las concentraciones de uno o más alcoholes de p-menteno y el timol en la com posición de acuerdo con la invención son iguales a o mayores que las concentraciones óptimas en el medio de aplicación , debido a que en m uchas aplicaciones típicas, la composición es ya sea usada pura o es diluida para formar el medio de apl icación.

De manera sorprendente, la sinergia entre los alcoholes de p-menteno y timol en composiciones de acuerdo con la invención, ocurre sobre un ampl io rango de concentraciones y proporciones de concentración . Dependiendo de los factores incl uyendo el tipo de composición antimicrobiana, su aplicación pretend ida (por ejemplo, un limpiador de superficies duras, un lim piador de piel o un sanitizante de manos) diferentes rangos de concentración y proporciones serán preferidos.

Así , cuando por ejemplo, una acción antimicrobiana contra la E. coli es deseada , los datos del Ejem plo 1 pueden ser usados para determinar concentraciones medias Cmed preferibles. Por ejemplo, en caso donde se desee inactivación microbiana completa en el medio particular del Ejemplo 1 y si los alcoholes de p-menteno es 2-metil-5-(propen-2-il)-ciclohexanol como se especifica en el Ejemplo 1 , y Cmed, aic es seleccionado como 0.075% (p/v), C med . t¡moi de preferencia es al menos 0.0125% (p/v) y viceversa.

De manera alternativa, el efecto antimicrobiano deseado puede ser obtenido al seleccionar una proporción de las concentraciones respectivas del uno o más alcoholes de p-menteno y el timol. En vista de las consideraciones antes descritas con respecto a la eficacia antimicrobiana pretendida y otras consideraciones, incluyendo por ejemplo, propiedades sensoriales, solubilidad, consideraciones económicas, una proporción de concentración de alcoholes de p-menteno a timol mayor que uno es preferida en algunas aplicaciones, mientras que una proporción de concentración de alcoholes de p-menteno a timol es más pequeña que uno es preferida en otras, por lo cual las concentraciones son expresadas en % en peso.

Así, en caso donde una proporción de concentración de timol a alcoholes de p-menteno más pequeña que uno es deseada, entonces la composición antimicrobiana de acuerdo con la invención comprende de preferencia el uno o más alcoholes de p-menteno y el timol en una proporción de concentración (timol : alcoholes de p-menteno) de entre 1 : 1 y 1 :25, más preferiblemente entre 1 :2 y 1 : 1 2, en donde la concentración es expresada como por ciento en peso.

De manera alternativa, en caso donde se desea una proporción de concentración de timol a alcoholes de p-menteno mayor que uno, entonces la composición antimicrobiana de acuerdo con la invención comprende de preferencia el uno o más alcoholes de p-menteno y timol en una proporción de concentración aplicable como es especificado más adelante en la presente.

En una modalidad preferida de la invención, la composición antimicrobiana sinérgica comprende timol y 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan- 1 -ol. De preferencia, una proporción en peso de timol a 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -ol es desde 1 /0. 1 3 a 1 /2.5, de preferencia desde 1 /0.1 3 a 1 /0.38.

Una ventaja adicional de la presente invención es que se observa que el tratamiento de una superficie con una composición de acuerdo con la invención comprendiendo uno o más alcoholes de p-menteno y timol, permite sorprendentemente protección continuada de la superficie contra el crecimiento de microbios durante un periodo substancial posteriormente.

Efecto de incluir surfactante Favorablemente, las composiciones adecuadas en procesos de lavado como se describe antes incluyen un surfactante para la acción de limpieza. Para sorpresa adicional de los inventores, aunque el surfactante solo no proporciona la muerte antimicrobiana rápida a la concentración presente en procesos de lavado, proporciona una mejora adicional en el grado de reducción en cuentas microbianas viables en la superficie en el corto periodo cuando las superficies son lavadas con una composición comprendiendo uno o más alcoholes de p-menteno, timol y adicionalmente surfactante. Así, aunque el surfactante es generalmente conocido por ser responsable de lavar tierra y también activos antimicrobianos usados en la composición, en la presente invención, proporciona un beneficio adicional altamente útil ya que mejora la reducción de cuenta microbiana viable en una composición comprendiendo una combinación de alcoholes de p-menteno y timol solo.

Sin embargo, sorprendentemente se encontró que ciertos surfactantes pueden reducir la actividad de agentes antimicrobianos de acuerdo con la invención. Esto sucede por ejemplo, con cocoil gliclnato y lauroanfoacetato. En general, los surfactantes son requeridos en composiciones de limpieza para obtener buenos resultados de limpieza. Debido a que inter alia es un objeto de esta Invención proporcionar composiciones de limpieza antimicrobianas, por lo tanto también es un objetivo de esta invención proporcionar alcoholes de p-menteno capaces de acción antimicrobiana mejorada sobre combinación con timol en la presencia de tales surfactantes. Se encontró que en particular cis-piperitol, trans-piperitol y 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol muestran acción antimicrobiana mejorada en combinación con timol. Por lo tanto, la composición de acuerdo con la invención comprende de preferencia uno o más alcoholes de p-menteno seleccionados del grupo que consiste de cis-piperitol, trans-piperitol y 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol. Más específicamente, se prefiere que en el caso de la composición de acuerdo con la invención comprenda un surfactante seleccionado de cocoil glicinato y lauroanfoacetato, que el alcohol de p-menteno sea seleccionado del grupo que consiste de cis-piperitol, trans- piperitol y 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol.

Método de acuerdo con la invención De acuerdo con el segundo aspecto, la invención se refiere a un método para desinfectar una superficie que comprende los pasos de a. aplicar sobre la superficie una composición i. 0.001 a 5% en peso de timol, ii. 0.01 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno, y iii. un portador; en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, (4-isopropi I ciclo hex-1 -en-1 -i I) metano les, 6-¡sopropil-3-metilciclohec-2-enoles, y 6-isopropil-3-metilciclohex-3-enoles; y b. remover la composición de la superficie.

De preferencia, la superficie es piel. Así, por ejemplo, una superficie como las manos, cara, cuerpo o la cavidad oral es contactada con la composición de la invención. Si la superficie es una superficie de un cuerpo humano o animal, el método de preferencia es un método no terapéutico para desinfectar una superficie. De manera alternativa, la superficie es cualquier superficie dura. Normalmente, tales superficies de manos son superficies que comúnmente requieren limpieza y de preferencia también requieren sanitización o desinfección. Tales superficies pueden ser encontradas en muchos ambientes caseros o industriales, y pueden incluir por ejemplo, superficies de cocina y baño, cubiertas de mesas, pisos, paredes, ventanas, utensilios, cubiertos y vajilla. Tales superficies pueden estar hechos a partir de muchos materiales diferentes, incluyendo por ejemplo, plástico, madera, metal, cerámica, vidrio, concreto, mármol y superficies pintadas.

La composición puede ser aplicada a la superficie por cualquier medio adecuado conocido para la persona experta. Por ejemplo, un medio adecuado puede ser vaciar, gotear, atomizar o limpiar en caso de composiciones líquidas.

La composición que es aplicada en el método de acuerdo con el segundo aspecto de la invención es descrita antes. Es particularmente preferido que la composición sea una composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención.

De preferencia, el método incluye diluir o disolver la composición con un solvente adecuado, de preferencia agua, antes o mientras se aplica la composición a la superficie. Tal disolución es preferida en particular en el caso de que la composición sea una composición sólida. De manera alternativa, las composiciones sólidas también pueden ser directamente esparcidas, frotadas o rociadas, por ejemplo, en la forma de un polvo.

El método de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención también incluye el paso de remover la composición de la superficie. Aquí, remover la composición también abarca remover parcialmente la composición, debido a que las trazas de la composición pueden permanecer en la superficie. En muchas situaciones típicas, tales como lavado de la piel o limpieza de superficie dura, es aceptable o algunas veces incluso deseable si parte de la composición - en particular ciertos ingredientes activos - permanece en la superficie. Por lo tanto, el paso b de preferencia involucra remover al menos 5%, más preferiblemente al menos 10%, aún más preferiblemente al menos 25%, aún más preferiblemente al menos 50% y todavía más preferiblemente al menos 75% de la composición en peso. De preferencia, el paso de remover la composición comprende enjuagar la superficie con un solvente adecuado o limpiar la superficie con un limpiador adecuado, más preferiblemente, este paso consiste de enjuagar la superficie con un solvente adecuado o limpiar la superficie con una toallita adecuada. De manera alternativa, el paso de remoción también puede incluir evaporación de parte de la composición, por ejemplo, cuando la composición comprende componentes volátiles, por ejemplo solventes.

Un medio adecuado para enjuagar la superficie es agua, pero también podría ser, por ejemplo, una mezcla de agua y alcohol . Entonces se enjuagó de preferencia con cantidades suficientes de agua después de un periodo predeterminado para remover cualquier residuo visible o sensorial de la composición. De manera alternativa, una toallita de alcohol o una toallita impregnada con agua/alcohol puede usarse para limpiar la superficie para estar visiblemente libre de la composición antimicrobiana. El paso de remover la composición (por ejemplo, al enjuagar o limpiar la superficie) es iniciada de preferencia menos de 5 minutos, más preferiblemente menos de 2 minutos, incluso más preferiblemente menos de 1 minuto, todavía más preferiblemente menos de 30 segundos y aún más preferiblemente menos de 20 segundos después del comienzo del paso de aplicar la composición sobre la superficie, debido a la acción antimicrobiana sorprendentemente rápida de las composiciones de acuerdo con la presente invención. Aún cuando la muerte microbiana parcial puede ser casi instantánea sobre aplicación de la composición de acuerdo con la invención, se prefiere que el paso de remover la composición de la superficie se inicie al menos 5 segundos, de preferencia al menos 10 segundos, más preferiblemente al menos 15 segundos después del comienzo del paso de aplicar la composición sobre la superficie, con el fin de efectuar la acción antimicrobiana óptima. Las combinaciones de estos tiempos en intervalos de tiempo también son preferidas. Por lo tanto, es particularmente preferido que el paso de remover la composición de la superficie (es decir, paso b) se inicie entre 2 minutos y 5 segundos, más preferiblemente entre 1 minuto y 10 segundos, aún más preferiblemente entre 30 y 10 segundos y todavía más preferiblemente entre 20 y 1 5 segundos después del comienzo del paso de aplicar la composición sobre la superficie (es decir, paso a).

Tiempo de desinfección Estos tiempos entre aplicar la composición y enjuague o limpieza están de preferencia relacionados con el tiempo de desinfección, con el fin de asegurar la limpieza y sanitización óptima de la superficie. Por lo tanto, la invención de preferencia se refiere a un método, en donde el tiempo de desinfección T de dicho método es menor que 300 segundos, de preferencia menos de 120 segundos, y más preferiblemente menos de 60 segundos, y aún más preferiblemente menos de 15 segundos; en donde T es definido como el tiempo que transcurre desde el momento de adicionar la composición a un cultivo microbiano hasta que el número de microbios por unidad de volumen del cultivo es reducido por un factor de 100 000; y en donde el número inicial de microbios excede de preferencia aproximadamente 1 00 000 000 microbios por mililitro y en donde la composición es de preferencia una composición líquida.

La acción de desinfección del método (como puede expresarse en términos del tiempo de desinfección T) es determinado de preferencia de acuerdo con el protocolo del Ejemplo 1 como se describe de aquí en adelante. Esta prueba se refiere a un ambiente de prueba estandarizado, en el cual el cultivo microbiano es mantenido en suspensión. Una prueba adecuada de manera similar es el método de suspensión estándar descrito en el Estándar Europeo EN 1 276, con la condición de que el tiempo de desinfección es adaptado para ajustarse a los criterios anteriores como será claro para una persona experta en la técnica. De manera alternativa, uno de los métodos de prueba como se describe en WO 2010/046238 puede ser aplicado, por ejemplo, para establecer la acción de desinfección.

Tales métodos de prueba pueden ser usados también de preferencia por la persona experta para determinar las concentraciones óptimas de uno o más alcoholes de p-menteno y el timol en una composición antimicrobiana de acuerdo con la presente invención.

De manera alternativa, debido a que el método es dirigido hacia la desinfección de superficie, el tiempo de desinfección también puede ser determinado por métodos de prueba que involucran una superficie. Por lo tanto, la i nvención se refiere de preferencia a un método de acuerdo con la presente invención , en donde el tiempo de desinfección de superficie T2 de dicho método es menor que 60 segundos, de preferencia menor q ue 1 5 segu ndos, en donde 12 es definido como el tiempo que in icia desde el momento de aplicar la composición a la superficie a ser desinfectada, después de lo cual el número de m icrobios por unidad de área es reducido por un factor de 1 0000 (es decir, una reducción 4 logarítm ica), en donde el número inicial de microbios de preferencia excede 1 03, mas preferiblemente 1 05, y aún más preferiblemente 1 07 m icrobios por centímetro cuadrado. Tales pruebas pueden ser realizadas, por ejem plo , como se describe en WO 2010/046238, o como se describe en los Estándares Europeos EN 1 3697:2001 y EN 1 500: 1 997.

Uso de acuerdo con la invención La invención proporciona de preferencia beneficios no terapéuticos. Así , por ejem plo, la invención se refiere al uso de una composición antimicrobiana de acuerdo con la presente i nvención para reducción más rápida en la cuenta microbiana viable.

Así , de acuerdo con el tercer aspecto de la invención , se proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención para higiene mejorada. Tal uso se refiere, por ejemplo, al uso de una com posición antimicrobiana com prendiendo el uno o más alcoholes de p-menteno, timol y un portador, para red ucción en la cuenta m icrobiana viable, de preferencia rápida reducción de cuenta m icrobiana viable. De esta manera, tal uso es de preferencia el uso en un método para desinfección. La rápida reducción en la cuenta microbiana viable se refiere por lo tanto, de preferencia, al uso para desinfección por lo cual el tiempo de desinfección es menor que 300 segundos, de preferencia menor que 1 20 segundos, y más preferiblemente menor que 60 segundos, y aún más preferiblemente menor que 1 5 segundos. Así, la desinfección es de preferencia definida similar a los tiempos de desinfección T y T2 como se describe antes.

De esta manera, se proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención para higiene mejorada de superficies del cuerpo humano. Tales superficies incluyen, por ejemplo, piel, manos y la cavidad oral. De acuerdo con un aspecto preferido, la invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para higiene de manos mejorada. De acuerdo con otro aspecto preferido, la invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para higiene oral mejorada.

Las composiciones microbicidas de la presente invención pueden ser usadas para inhibir el crecimiento de microorganismos al introducir una cantidad microbicidamente efectiva de las composiciones, sobre, dentro o en un sitio sujeto a ataque. Por ejemplo, en el campo de aplicaciones institucionales e industriales, los lugares adecuados incluyen, por ejemplo: agua de proceso industrial incluyendo sistemas de deposición de electro-recubrimiento, torres de enfriamiento y lavadores de aire; lavadores de gas; tratamiento de aguas de desecho; fuentes ornamentales; filtración de osmosis inversa; ultrafiltración; agua de lastre; condensadores evaporativos e intercambiadores de calor; fluidos procesadores de pulpa y papel y aditivos; pastas minerales; almidón; plástico; emulsiones; dispersiones; pinturas; látex; recubrimientos, tales como barnices; productos de construcción, tales como mastiques, masillas y senadores; adhesivos de construcción, tales como adhesivos cerámicos, adhesivos de respaldo de alfombras y adhesivos de laminado; adhesivos industriales o del consumidor; químicos fotográficos; fluidos de impresión; productos caseros e institucionales usados en restaurantes, instalaciones para cuidado de la salud, escuelas, instalaciones de procesamiento de alimentos y granjas incluyendo, limpiadores, sanitizantes y desinfectantes, toallitas, jabones, detergentes, abrillantadores de pisos y agua de enjuague de lavandería; cosméticos; artículos de tocador; champúes; fluidos de trabajo en metales; lubricantes de transportadores; fluidos hidráulicos; piel y productos de procesamiento de piel; textiles; textiles y productos de procesamiento de textiles; madera y productos de procesamiento de madera, tales como madera contrachapada, aglomerado, madera laminada, flakeboard, vigas laminadas, tablero de fibra orientada, tablero duros y tablero de partículas; fluidos de procesamiento de petróleo y gas, tales como fluidos de inyección, fluidos de fractura, lodos de perforación y agua producida; sistemas de transportación y almacenamiento de combustible; conservación de auxiliares agrícolas; conservación de surfactantes; dispositivos médicos; conservación de reactivos diagnósticos; conservación de alimentos, tal como envoltura de alimentos de papel o plástico; alimentos, bebidas y pasteurizadores de procesos industriales; tazas de inodoros; agua recreativas; albercas; y spas.

De preferencia, las composiciones microbicidas de la presente invención son usadas para inhibir el crecimiento de microorganismos en un sitio seleccionado de una o más de las pastas minerales, fluidos de procesamiento de pulpa y papel y aditivos, almidón , emulsiones, dispersiones, pinturas, látex, recubrimientos, adhesivos de construcción (tales como adhesivos cerámicos), adhesivos de respaldo de alfombras, químicos fotográficos, fluidos de impresión, productos caseros e institucionales, tales como limpiadores, sanitizantes, desinfectantes, toallitas, cosméticos, artículos de tocador, champúes, jabones, detergentes, abrillantadores de pisos, agua de enjuague de lavandería, fluidos de trabajo en metales, productos textiles, madera y productos de madera, conservación de auxiliares agrícolas, conservación de surfactantes, conservación de reactivos diagnósticos, conservación de alimentos, pasteurizadores de proceso industrial, bebidas, alimentos y fluidos de procesamiento de petróleo y gas.

Campos de uso La composición de acuerdo con la invención puede ser aplicada, en vista de lo anterior, para desinfección, reducción en cuenta microbiana viable o higiene mejorada, especialmente en una superficie. En modalidades preferidas, la composición es particularmente adecuada para aplicación a la piel. Por ejemplo, una superficie como las manos, cara, cuerpo o la cavidad oral puede ser contactada adecuadamente con la composición de la invención. En otras modalidades preferidas, la superficie es cualquier superficie dura. Normalmente, tales superficies duras son superficies que requieren comúnmente limpieza y con frecuencia también requieren sanitización o desinfección. Tales superficies pueden ser encontradas en muchos ambientes caseros o industriales, y pueden incluir, por ejemplo, superficies de cocina y baños, cubiertas de mesas, pisos, paredes, ventanas, utensilios, cubiertos y vajilla. Tales superficies pueden hacerse a partir de muchos materiales diferentes, por ejemplo, plástico, madera, metal, cerámica, vidrio, concreto, mármol y superficies pintadas. En otras modalidades preferidas, las composiciones pueden ser usadas para tal desinfección, reducción en cuenta microbiana viable o higiene mejorada en sitios diferentes de las superficies como se describe antes en la presente.

En modalidades preferidas, la invención se refiere a composiciones de acuerdo con la invención para uso como o incorporación en productos para el cuidado del hogar y productos para cuidado personal. Más preferiblemente, esta modalidad de la invención se refiere a una composición de acuerdo con la invención, la cual es un producto para el cuidado del hogar o un producto para el cuidado personal.

Un "producto para el cuidado del hogar" es un producto para el tratamiento, limpieza, cuidado o acondicionamiento del hogar o cualquiera de sus contenidos. Lo anterior incluye, pero no está limitado a, composiciones, productos o combinaciones de los mismos, que se refieren a o que tienen uso o aplicación en el tratamiento, limpieza, purificación, cuidado o acondicionamiento de superficies, muebles y atmósfera del hogar y contenidos caseros, tales como ropas, géneros y/o fibras de telas y la fabricación de todos los productos anteriores. Un "producto para el cuidado personal" es un producto para el tratamiento, limpieza, cuidado o acondicionamiento de la persona. Lo anterior incluye, pero no está limitado a, químicos, composiciones, productos o combinaciones de los mismos que se refieren a o que tienen uso o aplicación en el tratamiento, limpieza, purificación o acondicionamiento de la persona (incluyendo en particular la piel, cabello o cavidad oral), y la fabricación de todo lo anterior. Los productos para el cuidado del hogar y productos para el cuidado personal son, por ejemplo, productos comercializados bajo marcas comerciales masivas, siendo ejemplos no limitantes barras de jabón, desodorantes, champúes y sanitizantes/desinfectantes de superficies del hogar.

Otra modalidad preferida de la invención se refiere composiciones de acuerdo con la invención para uso como o incorporación en productos industriales y/o institucionales. Más preferiblemente, esta modalidad de la invención se refiere a una composición de acuerdo con la invención, la cual es un producto industrial y/o institucional. Los productos industriales e institucionales son, por ejemplo, productos siendo comercializados bajo marcas profesionales, siendo ejemplos no limitantes limpieza industrial, institucional, de conserjería y médica, limpieza-en-lugar, servicios de alimentos, veterinaria y productos agrícolas. Productos industriales y/o institucionales también incluyen productos para limpieza de la persona (tales como sanitizantes de manos) para consultorios médicos, hospitales y/u otras instituciones.

En otra modalidad preferida, la invención también se refiere a un método o uso de acuerdo con la invención que involucra productos para el cuidado del hogar o productos para el cuidado personal. Por ejemplo, el método de acuerdo con la invención - el cual comprende la aplicación de una composición de acuerdo con la invención en el paso a - puede ser un método en donde esa composición es una composición para uso como o incorporación en productos para el cuidado del hogar y productos para el cuidado personal como se describe antes en la presente. De manera similar, en otra modalidad preferida, la invención también se refiere a un método o uso de acuerdo con la invención que involucra productos industriales y/o institucionales. Por ejemplo, el método de acuerdo con la invención - el cual comprende aplicación de una composición de acuerdo con la invención en el paso a - puede ser un método en donde esa composición es una composición para uso como o incorporación en productos industriales y/o institucionales como se describe antes en la presente.

Los productos y/o métodos para uso en el campo para cuidado del hogar o cuidado personal son generalmente distintos de productos y/o métodos para uso en el campo industrial y/o institucional. Así, por ejemplo, un producto que es comercializado como un producto para cuidado del hogar o personal generalmente no será comercializado como un producto para uso industrial y/o institucional y viceversa. Por lo tanto, ciertas modalidades de la presente invención, cuando se llevan a la práctica, se relacionarán a un campo, pero no al otro.

Ejemplos La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 : Valoración de eficacia antimicrobiana Materiales Los alcoholes de p-menteno y compuestos comparativos fueron comprados como químicos finos a partir de proveedores, tales como Sigma Aldrich, Alfa Aesar y TCI Fine Chemicals. 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -ol de 97% de pureza fue obtenido como una mezcla de aproximadamente 67% (R)-2-((R)-4-metilciclohex-3-en-1 -il)propan-1 -ol y aproximadamente 33% (R)-2-((S)-4-metilciclohex-3-en-1 -il)propan-1 -ol.

Cis y trans-piperitol fueron sintetizados siguiendo la ruta de literatura con base en la literatura precedente [K. Winska, A. Grudniewska, A. Chojnacka, A. Bialonska y C. Wawrenzczyk, Tetrahedron: Asymmetry, 2010, volumen 21 Edición (6), páginas 670-678; S. Serra, E. Brenna, C. Fuganti y F. Maggioni, Tetrahedron, Asymmetry, Volumen 14, 203, páginas 331 3-331 9]. Hidruro de litio aluminio (1 .25 g, 32.85 mmol) se suspendió en dietil éter (40 mi) y se enfrió a 0°C en un año de hielo/sal. La piperitona (5 g, 32.85 mmol) en dietil éter anhidro (1 0 mi) se adicionó en forma de gotas lentamente a la solución agitada bajo una atmósfera de nitrógeno (se observó alguna efervescencia durante la adición). La mezcla de reacción se agitó a 0°C y se monitoreó mediante cromatografía de capa fina hasta que el material de inicio fue consumido (2 horas). La reacción se extinguió mediante adición de agua en forma de gotas (15 mi) seguido por solución de hidróxido de sodio al .1 0% (25 mi). La solución se extrajo con dietil éter (2 x 50 mi). La capa etérea fue separada, lavada con agua (2 x 50 mi), salmuera (1 x 50ml) y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó a vacío para obtener un aceite rojo (2.3 g, 44% de rendimiento. El aceite fue purificado usando un sistema de cromatografía instantánea Biotage SP4MR. El aceite crudo fue disuelto en éter de petróleo (60/40) y se cargó sobre cartuchos SNAP 100. La elución por gradiente (eluyente: éter de petróleo (60/40)/acetato de etilo de 97/3 a 80/20) permitió la separación de trans-piperitol y cis-piperitol.

El timol se compró como 99.5% grado químico fino puro (ej Sigma Aldrich). Una mezcla de terpineol comprendiendo aproximadamente 88% en peso de (S)-alfa-terpineol y 12% en peso de gamma-terpineol fue comprada a Sigma Aldrich y es referida como alfa-terpineol o terpineol) a menos que se especifique de otra manera.

Método general para valoración de sinérgica antimicrobiana Las eficacias de agentes antimicrobianos pueden ser comparadas de manera útil al determinar la Concentración Biocida Mínima (MBC). La MBC es definida como la concentración absoluta más baja del activo particular que proporciona muerte completa (crecimiento bacteriano cero).

Los diferentes comportamientos de antimicrobianos inhibitorios en aislamiento y mezclas han sido explorados ampliamente usando el concepto de la Concentración fraccional y Concentración inhibitoria fraccional (FIC). Ver, por ejemplo, J RW Lambert y R Lambert, J . Appl. Microbiol 95, 734 (2003); T. Jadavji, CG Prober y R Cheung, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Agentes antimicrobianos y quimioterapia) 26, 91 (1984) y WO 2004/006876. Estos parámetros pueden ser definidos como sigue: FC (componente a) = Concentración de componente a probado en la mezcla MIC (componente a probado como un activo simple) FIC (componente a) = MIC (componente a probado en la mezcla) MIC (componente a probado como un activo simple) Por analogía, la Concentración Biocida Fraccional (FBC) está dada por: FBC (componente a) = MBC (componente a probado en la mezcla) MBC (componente a probado como un activo simple) Las interacciones entre antimicrobianos pueden ser aditivas, sinérgicas o posiblemente antagónicas dependiendo de si la eficacia de la combinación es equivalente a, mayor que o menor que la obtenida para la misma concentración total de los componentes individuales cuando se prueban solos.

Estas relaciones pueden ser expresadas matemáticamente al sumar los valores de MBC fraccional para todos los componentes presentes en la mezcla para dar el "índice biocida fraccional": ?FBC = FBC (componente 1 ) + FBC (componente 2) + FBC (com pone nte 3) + ... etc de manera que ?FBC > 1 corresponde a actividad bactericida aditiva o antagónica ?FBC < 1 corresponde a actividad bactericida sinérgica Método experimental La eficacia antimicrobiana es probada contra un organismo bacteriano patogénico representativo, Escherichia coli gram negativa. Las concentraciones de activos son expresadas en términos del porcentaje peso/volumen (%p/v) a través del Ejemplo 1 .

Caldo bacteriano Un cultivo durante la noche de Escherichia coli (cepa 1 0536) fue preparado en 50 mi de volumen total de caldo TSB, cultivado por aproximadamente 1 8 h a 37°C y se agitó a 1 50 rpm. 1 mi de este cultivo de E. coli durante la noche fue transferido a 50 mi de caldo TSB fresco y se incubó a 37°C a 1 50 rpm durante aproximadamente 4 horas. Este cultivo fue separado en volúmenes iguales y centrifugado a 4000 rpm durante 15 minutos, se lavó con solución salina estéril (0.85% NaCI) centrifugado una vez más y resuspendido en solución salina para dar una concentración final de 0.8 OD62o equivalente a aproximadamente 1 08 células por mililitro para este organismo particular. Aquí, OD62o indica la absorbancia de una muestra en una probeta de longitud de trayectoria de 1 .0 cm a una longitud de onda de 620 nm . Este caldo bacteriano fue usado para ensayar contra activos antimicrobianos (por triplicado).

Protocolo El siguiente ensayo describe la prueba de 8 materiales usando 6 diluciones a través de la mitad de una placa de microtítulo de 96 cavidades (MTP). Usar esta aproximación es posible ensayar 16 activos (sin réplicas) con una placa de dilución completa, replicando esta disposición en dos mitades de las columnas de placa, 1 -6 y 7-12.

Soluciones 1 M de los activos de prueba fueron preparadas en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Las soluciones madre de los activos a 1 .1 1 veces la concentración final deseada, fueron preparadas al diluir las soluciones de DMSO en agua, de manera que, por ejemplo, una solución al 0.89% p/v fue preparada para una concentración "en prueba" deseada de 0.8% p/v con el fin de permitir la dilución adicional del activo cuando la suspensión bacteriana es adicionada (dilución de 270 µ? a 300 µ?), como se describe más adelante.

Las alícuotas (270 µ?) de los materiales a 1 .1 1 veces la concentración final fueron dispensadas en las cavidades de la MTP a lo largo de una columna (A1 -H1 ). Esta MTP fue etiquetada como la "placa de clasificación".

En otra MTP, etiquetada como "Placa de dilución", 270 µ? de solución neutralizante D/E de DIFCO Composición se adicionó a la columna 1 . La composición de la solución neutralizante fue como sigue: digestión pancreática de caseína, 5.0 g/l; Extracto de levadura, 2.5 g/l; Dextrosa, 1 0 g/l, tioglicolato de sodio, 1 .0 g/l, tiosulfato de sodio, 6.0 g/l; bisulfito de sodio, 2.5 g/l; polisorbato 80, 5.0 g/l; lecitina 7.0 g/l; morado bromocresol, 0.02 g/l con un pH en el rango 7.6±0.2. 270 µ? de solución de diluyente de triptona se adicionó a todas las cavidades restantes de la MTP de dilución (columnas 2-6).

El caldo bacteriano (30 µ?) fue adicionado entonces a los 270 µ? preparados de la solución de activos en la Placa de clasificación y se mezclaron, usando una pipeta de múltiples canales con 8 puntas para aspirar y dispensar el mismo volumen de caldo bacteriano en paralelo a 8 cavidades en las filas A-H . Después de un tiempo de contacto de 15 segundos, las mezclas fueron extinguidas al transferir volúmenes de 30 µ? de las mezclas en los 270 µ? de solución neutralizante D/E en la placa de dilución preparada, usando aspiración para mezclar. Después de exactamente 5 minutos en la solución neutralizante D/E, se transfirieron volúmenes de 30 µ? de la columna 1 a la columna 2 de la MTP de dilución y se mezclaron, antes de transferir adicionalmente volúmenes de 30 µ? de la columna 2 a la columna 3. Este proceso fue repetido diluyendo serialmente las bacterias a través de la placa a la columna 6.

Volúmenes de 30 µ? de cada cavidad en la MTP de dilución se transfirieron sobre segmento pre-etiquetado de placas de agar de soya de triptona (TSA) iniciando a partir de la concentración bacteriana más baja (dilución más alta, columna 6) a la concentración bacteriana más alta (columna 1 ). Se permitió que las placas de TSA reposaran durante aproximadamente 2 horas de manera que las manchas de inoculo de 30 µ? pudieran secarse y las placas fueran entonces invertidas e incubadas durante la noche a 37°C antes de enumerar las colonias bacterianas a las diluciones etiquetadas para determinar los efectos de los activos en crecimiento bacteriano.

Cálculo de resultados Los números de supervivencia bacteriana promedio NM BS (expresados en Log CFU/ml) son obtenidos al determinar primero el segmento de la placa de TSA, donde el número de colonias bacterianas es contable. A partir del número de colonias en este segmento, NMBS es calculado mediante la fórmula: NMBS = log{ NCOi 10D F 1 00 / 3 } Aquí, Ncoi es la cuenta de colonias, y DF es el factor de dilución tomado a partir de la cavidad de MTP correspondiente al segmento de placa TSA (es decir, DF puede variar desde para la extinción, a 6 para la dilución más alta). El factor 100/3 es un factor de conversión del volumen de la mancha de inoculo para un mililitro.

Cada prueba de ensayo se realizó por triplicado. Los resultados de supervivencia bacteriana promedio reportados son el promedio de tal tripleta, el error es la desviación estándar correspondiente.

Así, un valor de NMBS de aproximadamente 7 corresponde a una cuenta de aproximadamente 3 colonias para la quinta cavidad de dilución, es decir, con DF = 5. Tal contenido de aproximadamente 7 es generalmente observado cuando las bacterias son expuestas a materiales no biocidas. En caso de que no se observen colonias supervivientes en ningún segmento de la placa TSA, esto interpretado como muerte completa y un valor de N MBS=0 es reportado.

Validación Todos los resultados de prueba fueron validados al correr cada ensayo de prueba en paralelo con cuatro experimentos de control en la mismas MTP. Todos los experimentos de control son ejecutados exactamente de acuerdo con el protocolo anterior, pero con los siguientes ingredientes activos: A 0.025% (p/v) timol B 0.15% (p/v) alfa-terpineol C 0.025% (p/v) timol + 0.1 5% (p/v) alfa-terpineol D sin componente activo Los experimentos de control A, B y D validan un ensayo de prueba pero no muestran muerte bacteriana, mientras que el experimento de control C, comprendiendo una combinación sinérgica de timol y alfa-terpineol de acuerdo con WO 2010/046238 A1 valida un ensayo de prueba al mostrar muerte bacteriana completa.

Un experimento de referencia de acuerdo con el protocolo anterior, pero sin componente activo, mostró que DMSO no afecta el crecimiento bacteriano a las concentraciones presentes en las soluciones de prueba en este protocolo (<5% (p/v)), como puede verse en la Tabla 3.

Tabla 3 Resultados El método anterior fue aplicado para valorar la eficacia antibacteriana de los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención. La Tabla 4 muestra las actividades antibacterianas de los alcoholes de p-menteno, tanto solos como en conjunción con timol.

Tabla 4: Actividades antibacterianas de terpineol y alcoholes de p- menteno solos y en combinación con timol Ejemplos comparativos La determinación del parámetro ?FBC, el cual es usado como media de la acción antimicrobiana sinérgica de composiciones de acuerdo con la presente invención, requiere la determinación de las Concentraciones Biocidas Mínimas (MBCs) de los activos relevantes primero. Como se describe antes, la MBC para un activo puede definirse como la concentración más baja del activo que proporciona supervivencia bacteriana cero en el medio particular. Los datos para los ejemplos (1 : 1 ) a (1 :3) demuestran que el valor MBC para timol es 0.05% (p/v). Para alfa-terpineol, las composiciones (1 :4) a (1 :7), muestra que la MBC es 0.4% p/v. El mismo análisis ha sido realizado para alcoholes de p-menteno seleccionados y es resumido en la Tabla 5 a continuación. Estos valores MBC constituyen los límites superiores para las MBCs respectivas en el medio particular usado en estos ejemplos.

Tabla 5: Concentraciones biocidas mínimas de componentes antimicrobianos Está claro a partir de los datos en la Tabla 5 que 2-(4- metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol es más antimicrobianamente eficaz que el terpineol y puede usarse a concentraciones menores.

Interacciones sinérgicas Las combinaciones probadas de los alcoholes de p-menteno seleccionados con timol proporcionan la muerte bacteriana completa en los ejemplos (1 : 1 0), (1 : 1 1 ) y (1 : 19)-(1 :21 ), (1 :30) y (1 : 31 ). Usando los valores de MBC listados en la Tabla 5 anterior, los valores de MBC fracciónales para los componentes presentes en estas mezclas y la ?FBC experimental de las composiciones pueden calcularse con el fin de discriminar entre combinaciones que proporcionan evidencia de efectos sinérgicos, como se opone a efectos biocidas aditivos. Los resultados de este análisis están dados en la Tabla 6.

Tabla 6: Grado de interacciones sinérgicas entre mezclas de compuestos binarios para composiciones que proporcionan muerte bacteriana completa Para todos los ejemplos reportados en la Tabla 6, el valor ?FBC está por debajo de 1 , proporcionando así evidencia para interacciones sinérgicas, de acuerdo con los criterios fijados. Se debería notar que los valores usados para las MBCs de cis-piperitol y trans-piperitol conducen a un estimado conservador de ?FBC. Por lo tanto, estos ejemplos muestran cómo la eficacia antimicrobiana de timol y los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención son mejorados cuando son aplicados juntos. Tales sinergias permiten reducción en las concentraciones de los antimicrobianos requeridas para lograr la muerte completa. Por ejemplo, 0.05% p/v de timol es requerido para lograr muerte bacteriana completa cuando se prueban en aislamiento, pero esto puede ser reducido 4 veces a 0.0125% (p/v) cuando se usan en combinación con 0.075% p/v de 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol.

Ejemplos comparativos Los ejemplos comparativos (1 :32) a ( 1 :34) muestran que las composiciones comprendiendo timol y varios compuestos que no son compuestos de acuerdo con la presente invención a concentraciones comparables con aquéllas en los ejemplos de acuerdo con la invención no dan lugar a acción antimicrobiana rápida.

Ejemplo 2 En este Ejemplo, un amplio rango de combinaciones de químicos fue probado al conducir ensayos de MBC de alta resolución de 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol en la presencia de varias concentraciones de timol. Los materiales fueron del mismo origen que para el Ejemplo 1 . Las pruebas de sinergia fueron conducidas usando ensayos de placa de microtítulo estándares con amortiguador de fosfato conteniendo 35% de dipropilenglicol (DPG). MBCs de alta resolución fueron determinadas al adicionar cantidades variantes de microbicida a una columna de una placa de microtítulo y hacer subsecuentes diluciones de diez veces usando un sistema de manejo de líquidos automatizado para obtener una serie de puntos finales que varían desde 0.002% a 1 % del compuesto de prueba. La placa de MBC fue inoculada una columna a la vez con el microorganismo de prueba. Una alícuota de la cavidad inoculada fue transferida a 1 5 segundos a una placa conteniendo un agente neutralizante (D/E Neutralizing Broth), se mezcló y mantuvo durante 5 minutos antes de ser transferida a una placa de crecimiento conteniendo caldo de soya de tripticasa (TSB). La placa de TSB fue incubada a 37°C y se leyó por la presencia/ausencia de crecimiento en 24 horas. El nivel más bajo probado que proporcionó muerte completa (como es evidenciado por la falta de crecimiento en la placa de microtítulo) de los organismos de prueba en 15 segundos es definido como la concentración biocida mínima (MBC) a lo largo del Ejemplo 2.

La sinergia de las combinaciones de la presente invención fue determinada contra la misma bacteria que en el Ejemplo 1, Escherichia coli (E. coli - ATCC #10536), a una concentración de aproximadamente 1 x 108 bacterias por mi. Este microorganismo es representativo de contaminantes naturales en muchas aplicaciones de consumidores e industriales. Las placas fueron evaluadas visualmente por crecimiento microbiano (turbidez) para determinar la MBC después de 24 horas de tiempo de incubación a 37°C.

Los resultados de prueba para demostración de sinergia de las combinaciones de la presente invención son mostrados a continuación en la Tabla 7. La tabla muestra las combinaciones específicas de dos componentes; resultados contra el microorganismo probado; la actividad de punto final en % en peso medido por la MBC para el primer componente solo (timol, MBCA), para el segundo componente solo (2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1-ol, MBCB), para el primer componente en la mezcla (CA) y para el segundo componente en la mezcla (C_>); el valor ?FBC calculado; y el rango de proporciones sinérgicas para cada combinación probada (Primer componente a segundo componente o A/B) contra el microorganismo particular.

Los datos en las tablas a continuación incluyen el rango de proporciones que fueron encontrados sinérgicos. (Los datos que fueron recolectados fuera de los rangos sinérgicos no son reportados). Estos datos demuestran que ciertas combinaciones de componentes de timol y 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol muestra control más intensificado sobre los microorganismos que lo que se esperaría si las combinaciones fueran aditivas en lugar de sinérgicas.

Tabla 7 Primer componente (A)= timol Segundo componente (B)= 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol Las proporciones de timol a 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol probada variaron desde 1 /0.025 a 1 /250. Las proporciones sinérgicas de timol a 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol varían desde 1 /3.1 3 a 1/2.5.

Los resultados de los Ejemplos 1 y 2 demuestran que un efecto antimicrobiano sinérgico de alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención y timol puede ser obtenido sobre un amplio rango de concentraciones y proporciones.

Ejemplo 3: Valoración automatizada de eficacia en base de surfactantes Preparación de muestras En estos ejemplos, la eficacia de combinaciones de timol y alcoholes de p-menteno de la invención fueron probadas en una formulación limpiadora surfactante comprendiendo 2.85% cocoil glicinato de sodio y 1 .85% lauroanfoacetato de sodio. Esto corresponde a un 50% en dilución de uso con agua de una formulación pura típica conteniendo 5.7% cocoil glicinato y 3.7% lauroanfoacetato de sodio durante el lavado de manos. Las soluciones fueron preparadas de manera que las concentraciones de los componentes de surfactantes y activos de prueba fueron 1 .1 veces la concentración deseada final con el fin de permitir la dilución con el inoculo bacteriano en la prueba. Las soluciones fueron ajustadas manualmente a pH 1 0.0 mediante adición en forma de gotas de solución de hidróxido de sodio, como se mide con un medidor de pH a temperatura ambiente. Las soluciones de timol y/o alcoholes de p-menteno fueron preparados a un máximo de 24 horas antes de la prueba. Los mismos timol y alcoholes de p-menteno fueron probados como en el Ejemplo 1 .

Metodología de prueba La eficacia de las combinaciones de la presente invención fue determinada contra la misma bacteria como en el Ejemplo 1 , Escherichia coli (E. coli - ATCC #10536), a una concentración de aproximadamente 1 x 1 08 bacteria por mi.

Las pruebas fueron conducidas usando ensayos de placa de microtítulo estándar usando un sistema de manejo líquido automatizado. 270 µ? de la solución de prueba de surfactante fueron pipeteados en cada cavidad de la placa de microtítulo (placas de microtítulo no tratadas Nunc F Gamma Irradiated 96F de poliestireno transparente) y 30 µ? de la suspensión bacteriana fueron adicionados entonces. Después de exactamente 1 5 segundos de exposición bacteriana, un volumen de 30 µ? de células bacterianas fue retirado y transferido a 270 µ? de solución de extinción D/E. Después de 5 minutos en la extinción D/E, la densidad óptica (OD) fue medida para cada placa en turno a dos longitudes de onda específicas (450 nm y 590 nm). Estas proporcionan una verificación dual de actividad antimicrobiana, ya que la lectura de O D450 es específica para el color amarillo de la extinción D/E cuando el crecimiento bacteriano es observado, mientras que O D590 es específico para el color morado inicial de la extinción D/E, que es retenido si no se observa crecimiento bacteriano. Después de las mediciones OD de tiempo cero, las placas fueron incubadas entonces a 37°C durante la noche (16 horas) antes de repetir las mediciones OD. Los valores de delta OD fueron calculadas al substraer los valores OD a 16 horas del valor inicial en el tiempo cero desde aquéllos en el tiempo = 16 horas. El crecimiento bacteriano es observado como un aumento en O D450 y una disminución en OD590. Para identificar los sistemas antibacterianamente eficaces (aquéllos que previenen el crecimiento bacteriano apreciable después de la incubación) , los sig uientes cambios de umbral en lecturas OD han sido adoptados: si (1 ) , O D450 aumenta por menos de 0.2 unidad de absorbancia (AU) sobre incu bación y (2) . O D590 dism inuye por menos de 0.35 AU sobre incubación. Por el contrario, donde O D450 aumenta por más de 0.1 AU y O D590 disminuye por más de 0. 1 AU después de incubación , correspondiente a un desplazam iento de color desde morado hasta amarillo, el sistema de prueba permite el crecimiento bacteriano y no es considerado eficaz. Cuatro mediciones de réplica se han hecho para cada sistema de prueba. El número de cavidades de répl ica que muestran ya sea crecim iento bacteriano o sin crecimiento también es fácilmente valorado por el ojo al seguir el cambio de color. El timol y terpineol fueron probados tanto solos como en combinación con fines de comparación .

Las respuestas de dosis para componentes individuales y mezclas binarias de activos a una proporción de concentración fija fueron generados mediante dilución secuencial de licores con solución de surfactante adicional para obtener una serie de puntos finales variando desde 0.2 hasta 0.075% del timol y 0.5% a 0. 1 875% del alcoholes de p-menteno de la invención. En cada caso, las mezclas binarias fueron valoradas en la proporción peso a peso de timol a alcohol de p-menteno de 1 :2.5.

Tabla 8: Actividades antibacterianas de alcoholes de p-menteno solos, y en combinación con timol en solución de surfactante modelo Tabla 9: Actividades antibacterianas de alcoholes de p-menteno solos, y en combinación con timol en solución de surfactante modelo (b) Concentración de alcohol de p-menteno como es especificado (c) DeltaOD (450 nm) = OD450 (tiempo = 16 horas) - OD450 (tiempo cero) (d) DeltaOD (590 nm) = OD590 (tiempo = 16 horas) - OD590 (tiempo cero) (e) Nrep = No. de réplicas que muestran crecimiento (sobre 6) (f) S.D. = desviación estándar Tabla 10: Concentraciones biocidas mínimas de componentes antimicrobianos en 2.85% cocoil glicinato de sodio + 1 .85% solución lauroanfoacetato de sodio a pH 10 Resultados Los surfactantes usados no son ellos mismos antimicrobianamente activos contra E. coli a las concentraciones empleadas como se muestra por los resultados del Ej . (3: 1 ) en la Tabla 8. De esta manera, cualquier eficacia antimicrobiana puede ser atribuida a los alcoholes de p- menteno y/o timol. La Tabla 10 presenta los valores de MBC determinados de manera similar como se describe para el Ejemplo 1 . Cis-piperitol, trans-piperitol y 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol tienen una MBC mayor que las concentraciones más altas probadas, en la presencia de los surfactantes especificados.

Los resultados de las Tablas 8 y 9 demuestran que cis-piperitol, trans-piperitol y 2-(4-metilciclohex-3-en¡l)-propan-1 -ol muestran eficacia bactericida de 15 segundos (muerte completa en las 4 o 6 réplicas, respectivamente) contra E. coli cuando se prueban en combinación con timol a concentraciones menores que su MBC en la misma formulación de surfactante (comprendiendo cocoil glicinato y lauroanfoacetato).

De esta manera, se encontró que los alcoholes de p-menteno de acuerdo con la invención y en particular cis-piperitol, trans-piperitol y 2-(4-metilciclohex-3-enil)-propan-1 -ol muestran acción antimicrobiana mejorada en combinación con timol en la presencia de surfactante, en particular cocoil glicinato y lauroanfoacetato.

Claims (14)

REIVINDICACIONES 1 . Una composición antimicrobiana que comprende:

1. 0.001 a 5% en peso de timol, ii. 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno, y iii. un portador; en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, y 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles; y en donde el portador comprende agua, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol o mezclas de los mismos.

2. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son 2- (4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles.

3. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados (R)-2-((R)-4-metilciclohex-3-en-1 -il)propan-1 -ol y (R)-2-((S)-4-metilciclohex-3-en-1 -il)propan-1 -ol.

4. Una composición antimicrobiana de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde el timol está presente a una concentración de 0.01 a 0.4% en peso, y el uno o más alcoholes de p-menteno están presentes a una concentración de 0.05 a 1 % en peso.

5. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende desde 1 hasta 80% en peso de uno o más surfactantes.

6. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el uno o más surfactantes son seleccionados de surfactantes aniónicos, no iónicos, y una combinación de surfactantes aniónicos y no iónicos.

7. Una composición antimicrobiana sólida de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, que comprende: a. 0.05 a 5% en peso de timol, b. 0.05 a 5% en peso del uno o más alcoholes de p-menteno, c. 5 a 30% en peso de agua, y; d. 30 a 80% en peso del uno o más surfactantes.

8. Un método para desinfectar una superficie que comprende los pasos de a. aplicar sobre la superficie una composición que comprende i. 0.001 a 5% en peso de timol, ii. 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno y Mi. un portador; en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, y 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles; y b. remover la composición de la superficie.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición es una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la superficie es una superficie de piel.

1 1 . Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 0, en donde el paso (b) es iniciado entre 2 minutos y 5 segundos, más preferiblemente entre 1 minuto y 10 segundos, aún más preferiblemente entre 30 y 10 segundos y todavía más preferiblemente entre 20 y 15 segundos después del inicio del paso (a).

12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 1 , en donde el tiempo de desinfección T de dicho método es menor que 300 segundos, de preferencia menor que 60 segundos, y más preferiblemente menos de 1 5 segundos; en donde T es definido como el tiempo que transcurre desde el momento de adicionar la composición a un cultivo microbiano hasta que el número de microbios por unidad de volumen del cultivo es reducido por un factor de 1 00,000; y en donde el número inicial de microbios de preferencia excede aproximadamente 100,000,000 microbios por mililitro y en donde la composición es de preferencia una composición líquida.

1 3. El uso de una composición para higiene de manos mejorada, por lo cual la composición comprende i. 0.001 a 5% en peso de timol, ii. 0.001 a 5% en peso de uno o más alcoholes de p-menteno, y iíi. un portador; en donde el uno o más alcoholes de p-menteno son seleccionados del grupo que consiste de 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-1 -oles, y 6-isopropil-3-metilciclohex-2-enoles.

14. El uso de una composición como es especificado en la reivindicación 13 para higiene oral mejorada.