MX2014006548A - Produccion de compuestos 18f-etiquetados que comprenden paso de desproteccion hidrolitica y extraccion de fase solida. - Google Patents

Produccion de compuestos 18f-etiquetados que comprenden paso de desproteccion hidrolitica y extraccion de fase solida.

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Abstract

La presente invención proporciona un método simplificado para la preparación de compuestos F etiquetados que es particularmente adecuado para automatización. El método de la presente invención se puede aplicar de manera específica al compuesto 18F etiquetado que se prepara a partir de un precursor de etiquetado que comprende grupos de protección y en donde la ruta sintética para el compuesto final incluye la remoción de estos grupos de protección mediante hidrólisis ácida o alcalina. También se proporciona mediante la presente invención un casete útil para realizar el método de la presente invención en una forma automatizada.

Description

PRODUCCIÓN DE COMPUESTOS 18F-ETIQUETADOS QUE COMPRENDEN PASO DE DESPROTECCIÓN HIDROLÍTIC A Y EXTRACCIÓN DE FASE SÓLIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para la síntesis de compuestos 18F etiquetados y en particular a compuestos 18F etiquetados que son útiles como rastreadores de tomografía de emisión de positrón (PET) Antecedentes de la Invención Los radioisótopos adecuados para la detección en tomografía de emisión de positrón (PET) tienen vidas útiles notablemente cortas. El carbono 11 ( 1C) tiene una vida útil de aproximadamente 20 minutos, el nitrógeno 13 (13N) tiene una vida útil de aproximadamente 10 minutos, el oxígeno 15 (150) tiene una vida útil de aproximadamente 2 minutos y el flúor 18 (18F) tiene una vida útiles de aproximadamente 110 minutos. Los métodos sintéticos para la producción de los compuestos etiquetados con estos radionucleótidos necesitan ser tan rápida y de la producción más alta posible. Esto es particularmente importante en el caso de los compuestos destinados a ser utilizados para la formación de imágenes en vivo, conocidas de manera común como los rastreadores PET. Adicionalmente, el paso de agregar el radioisótopo al compuesto debe tardarse tanto como sea posible en la síntesis, y cualesquiera pasos tomados después de la adición del radioisótopo para el trabajo y purificación de los compuestos etiquetados por radiosótopos debe completarse tan con tan poco tiempo y esfuerzo como sea posible.
Los rastreadores PET, y los radiorastreadores [ SF] en particular, son ahora preparados de manera conveniente por medio de un aparato de radiosíntesis automatizado, por ejemplo, Tracerlab™ y Fastlab™ de GE Healthcare Ltd. Un cásete desechable en el cual se realiza la radioquímica es ajustado al aparato. El cásete normalmente incluye trayectorias de fluido, un recipiente de reacción y puertos para recibir los frascos de reactivo, así como también cualesquiera cartuchos de extracción de fase sólida (SPE) utilizados en los pasos de limpieza post-radiosintéticos. Un método de síntesis automático bien desarrollado proporciona ventajas de velocidad, conveniencia y una rutina generalmente confiable que suministra el rastreador PET. Adicionalmente y de manera importante, la carga de radiación para el operador se reduce a un mínimo.
La síntesis de un número de rastreadores PET 18F etiquetados comprende el 8F etiquetado de un compuesto precursor protegido, con la remoción subsiguiente de los grupos de protección mediante hidrólisis ácida o alcalina. Los ejemplos de dichos rastreadores PET 18F etiquetados incluyen 1SF-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG), 6-[18F]-L-fluorodopa (18F- FDOPA), 18F-fluorotimidina (18F-FLT), l-H-1 -(3-[ 8F)fluoro-2-hidroxipropil)-2-nitroimidazole (18F-FMISO), 18F-1 -(5-fluoro-5-deoxi-a-arabinofuanosil)-2-mitroimidazole (18F-FAZA), 16-a-[18F]-fluoroestradiol (18F-FES), y 6-[18F]-fluorometarminol (18F-FMR) (véanse por ejemplos los capítulos 6 y 9 de "Manual de radiofarmacéuticos" (Handbook ofRadiopharmaceuticals) 2003; Wiley: por Welch y Redvanly, y el capítulo 8 de "Básicos de formación de imágenes PET" (Basics of PET Imaging), 2a Edición" 2010; Springer: por Saha).
Tomando como ejemplo a [18F]FMISO, Oh y asociados (2005 Nuc Med Biol; 32: páginas 899-905) describe un método automatizado para su síntesis. En un módulo de síntesis TracerLab Mx [18F]FDG (GE Healthcare) y utilizando casetes desechables modificados [18F]FDG, una solución del compuesto precursor 1 -(2'-n itro- 1 '-imidazolil)-2-0-tetrahidrofuranil-3-0-toluenosulfonilpropanodiol en acetonitrilo (MeCN) se hizo reaccionar con [18F]flúor (18F-) a una temperatura de 95 a 120°C durante un período de 300 a 600 segundos y a una temperatura de 75°C durante 280 segundos, posteriormente fue hidrolizado a una temperatura de 105°C durante 300 segundos con 1N HCI después de la remoción de solventes, y se neutralizó utilizando NaOH. La solución cruda neutralizada de [18F]FMISO se purificó utilizando cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) para dar como resultado [18F]FMISO con un extremo corregido de decaída de la síntesis (EOS) con producción radioquímica de 58.5 ± 3.5%. El tiempo de síntesis reportado fue de 60.0 ± 5.2 minutos.
Frank y asociados (2009 Appl Radiat Isotop; 67(6): páginas 1068 a 1070) reportó la síntesis de [18F]FMISO utilizando un sintetizador automatizado. El compuesto precursor de 1 - (2'-nitro-1 'imidazolil)-2-0-tetrahidropiranil-3-0-toluenosulfonilpropanodiol (NITTP) fue etiquetado con 1SF- en acetonitrilo a una temperatura de 120°C durante 10 minutes, desprotegido con 1N de HCI a una temperatura de 105°C durante 5 minutos y neutralizado con 1N de NaOH. La mezcla de producto de reacción crudo neutralizado se purificó utilizando HPLC. Las producciones corregidas de decaída fueron reportadas para ser del 20 al 30%.
Los métodos automatizados descritos anteriormente para la producción de [18F]FMISO utilizan ambos purificación mediante HPLC. Se prefiere que sea utilizado un método de purificación que toma menos tiempo y espacio, tal como la extracción de fase sólida (SPE). Chang y asociados (2007 App Rad Isotop; 65: páginas 682 a 686) describe un método automatizado para la síntesis de [18F]FMISO utilizando un sistema robótico Scanditronix Anatech RB III. El compuesto precursor (2'-n i t ro- 1 'imidazol i l)-2-0-acetil-3-0-tosil propanol en acetonitrilo se etiquetó con 18F- a una temperatura de 95°C durante 10 minutos, fue hidrolizado utilizando 1N HCI a una temperatura de 90°C durante I0 minutos después de la remoción de solvente y que fue neutralizado con una solución de NaOH. El producto de reacción crudo neutralizado se purificó pasándolo primero a través de un cartucho Sep-Pak C18 y posteriormente un cartucho Sep-Pak de alúmina neutral. Las producciones radioquímicas EOS no corregidas reportadas fueron de ± 5%, y el tiempo de síntesis fue de 65 minutos. La producción radioquímica se redujo y no se proporcionó ventaja aparente en el tiempo de síntesis mediante este método en comparación con el método anterior que incluye la purificación HPLC descrita por Oh y asociados (al que se hizo referencia anteriormente).
Por consiguiente, existe el alcance para la provisión de un método automatizado para la producción de [ 8F]FMISO, y otros compuestos 18F etiquetados en donde la producción comprende un paso de desprotección hidrolítico, que se mejora a partir de los métodos conocidos en la materia.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, es un diagrama esquemático de un cásete de acuerdo con la presente invención.
La figura 2, es una ilustración esquemática de una forma de realizar los pasos de disolución y atrapado, comprendidos en el método de la presente invención, como se describe con mayor detalle en el Ejemplo 1.
La figura 3, es un diagrama de flujo de trabajo que muestra cómo el método de la presente invención puede ser realizado y se describe con mayor detalle en el ejemplo 1.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un método mejorado para preparar un compuesto 18F etiquetado, en donde la síntesis comprende un paso de desprotección hidrolítico. De manera específica, el método de la presente invención permite la neutralización de un producto crudo ácido o básico sin utilizar químicos de neutralización algunos. En su lugar, el producto es atrapado en una columna SPE y posteriormente es enjuagado detalladamente con agua. Como consecuencia de esta simplificación del proceso, el método de la presente invención puede ser realizado más fácilmente en un sintetizador automatizado. Además del método de radiofluoración de la presente invención, la presente invención proporciona un cásete diseñado para realizar el método en un sintetizador automatizado.
Descripción Detallada de la Presente Invención Por consiguiente, la presente invención proporciona en un aspecto, un método que comprende: (i) etiquetar un compuesto precursor protegido con 18F; (ii) des proteger el compuesto 8F etiquetado obtenido en el paso (i) mediante hidrólisis; (iii) diluir el compuestos 18F etiquetado desprotegido en el paso (ii) con agua; (iv) atrapar el compuesto 18F etiquetado desprotegido en una columna de extracción de fase sólida (SPE) pasando la solución diluida obtenida en el paso (iii) a través de dicha columna; (v) someter a extracción con solventes el compuesto 18F etiquetado desprotegido obtenido en el paso (iv) desde la columna SPE; Con la salvedad de que no se realiza paso de neutralización alguno después del paso de desprotección.
Un "compuesto 18F etiquetado" en el contexto de la presente invención, es un compuesto químico que comprende por lo menos un átomo 18F. Preferentemente, un compuesto 18F etiquetado de la presente invención comprende únicamente un átomo 18F.
El término "etiquetado" en el contexto de la presente invención, se refiere a los pasos radioquímicos involucrados para agregar 18F a un compuesto. El compuesto precursor se hace reaccionar con una fuente adecuada de 18F para tener como resultado el compuesto 18F etiquetado. Una "fuente adecuada de 18F" normalmente es, ya sea 18F-flúor o un sintón 18F etiquetado. 18F flúor, normalmente se obtiene como una solución acuosa de la reacción nuclear 1sO(p,n)18F. Con el objeto de incrementar su reactividad y de evitar los productos derivados hidroxilados que resultan de la presencia de agua, normalmente se remueve el agua del 18F flúor antes de la reacción, y las reacciones de fluoración son realizadas utilizando solventes de reacción anhidro (Aigbirhio y asociados, 1995, J Fluor Chem; 70: páginas 279 a 287). La remoción de agua del 1SF flúor es refiere a la elaboración de 8F flúor "desnudo" .
Un paso adicional que se utiliza para mejorar la reactividad de 18F flúor para las reacciones de radiofluoración es agregar un contraión catiónico antes de la remoción del agua. De manera adecuada, el contraión podría poseer solubilidad suficiente dentro del solvente de reacción anhidra para mantener la solubilidad del 18F flúor. Por consiguiente, los contraiones que normalmente se utilizan incluyen iones metálicos grandes pero suaves, tales como rubidio o cesio, potasio complejo con cripand tales como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio, en donde el potasio que se hizo complejo con criptand tal como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio son los preferidos.
El término "precu rsor" se refiere a un compuesto que cuando se hace reaccionar con una fuente adecuada de 18F tiene como resultado el compuesto 18F etiquetado deseado. El término "protegido" se refiere a la presencia de uno o más grupos de protección en el precursor, cuya presencia se requiere para la incorporación dirigida al sitio de 18F. Los términos "grupo de protección" y "desprotección" son bien conocidos en la materia. El uso de los grupos de protección se describe en el documento "Grupos de Protección en Síntesis Orgánica" (Protective Groups en Organic Synthesis) por by Greene y Wuts (Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 2007). El paso de desprotección, normalmente es realizado mediante hidrólisis, utilizando ya sea un ácido o una base. El paso de desprotección de la presente invención, preferentemente es realizado mediante hidrólisis de ácido.
El término "disolución" es bien conocido en la materia y se refiere al proceso para reducir la concentración de un soluto en una solución, mezclándose con más solvente. En el contexto de la presente invención, el solvente utilizado en el paso de disolución es agua. El propósito del paso de disolución es incrementar la polaridad de la mezcla de reacción con el objeto de permitir el atrapado alto y reproducible del producto en una columna SPE apolar (también denominado comúnmente como "fase inversa".
El término "atrapar" en la presente invención, se refiere a la retención del compuesto 18F etiquetado desprotegido en la columna SPE mediante las interacciones entre el compuesto 18F etiquetado y el absorbente de la columna SPE. Estas interacciones son dependientes del solvente.
El término "extracción de fase sólida" (SPE) se refiere a la técnica de separación química que utiliza la afinidad de los solutos disueltos o suspendidos en un líquido (conocidos como la fase móvil) para un sólido a través del cual se pasa la muestra (conocida como fase estacionaria o de absorbente) para separar una mezcla en los componentes deseados e indeseados. El resultado es que, ya sea los analitos de interés deseados o las impurezas indeseadas en la muestra, son retenidas en el absorbente, es decir, el paso de atrapado que se definió anteriormente. La porción que pasa a través del absorbente es recolectada o descartada, dependiendo de si contiene los analitos deseados o impurezas indeseadas. Si la porción retenida en el absorbente incluye a los analitos deseados, éstos pueden entonces ser removidos del absorbente para la recolección en un paso adicional, en el cual, el absorbente es enjuagado con un químico de extracción adecuado. El absorbente, normalmente está empacado entre dos capas de medio poroso dentro de un cuerpo de cartucho alargado para formar la "columna de extracción de fase sólida" (SPE). La cromatografía líquida de alto desempeño (HPL) específicamente está excluida de la definición de SPE en el contexto de la presente invención.
El término "neutralización" como se utiliza en la presente descripción, se refiere a un proceso para ajustar el pH de una solución para traerla de regreso al pH de 7, o tan cerca como sea posible de un pH de 7. Por consiguiente, una solución ácida puede ser neutralizada agregando una cantidad adecuada de un álcali, tal como NaOH, y una solución alcalina puede ser neutralizada agregando una cantidad adecuada de un ácido tal como HCI.
El término "extracción con solventes" se refiere al proceso para remover el compuesto deseado de la columna SPE pasando un solvente adecuado a través de la columna. El solvente adecuado para extracción es uno que tiene interaccione entre el absorbente de la columna SPE y el compuesto deseado son separados, permitiendo de esta manera que el compuesto pase a través de la columna y sea recolectado.
En el método de la presente invención, no se realiza un paso de neutralización diferente. En su lugar, el paso de disolución sirve tanto para llevar el pH a neutro y para preparar la mezcla de reacción para la purificación SPE. En comparación con los métodos de la técnica anterior, el método de la presente invención es simplificado de esta manera mediante la remoción del paso de neutralización, el cual hace más directo el método para realizarse y automatizarse.
El método de la presente invención puede ser aplicado a la síntesis de cualquiera del rastreador PET 18F etiquetado que comprende 18F etiquetado de un compuesto precursor que comprende grupos de protección y la remoción subsiguiente de los grupos de protección mediante la hidrólisis ácida o alcalina. Los ejemplos no limitantes de dicho rastreador PET 1SF etiquetado incluyen 18F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG), 6-[18F]-L-fluorodopa (18F-FDOPA), l8F-fluorotimidina (1SF-FLT), 1-H-1-(3-[ 8F]fluoro-2-hidroxipropil)-2-nitroimidazole (l8F-FM ISO), l8F-1- (5-fluoro-5-deoxi-a-arabinofuanosil)-2-mitroimidazole (18F-F AZA), 16-a-[18F]-fluoroestradiol (18F-FES), y 6-[18F]-fluorometarminol (18F-FMR). Dicho compuesto 18F etiquetado, preferentemente es 18F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG), 6-[18F]-L-fluorodopa (18F-FDOPA), 18F-fluorotimidina ( 8F-FLT), o 18F-fluoromisonidazole (18F-FMISO), y más preferentemente l8F-fluorotimidina (l8F-FLT) o 18F-fluoromisonidazole (18F-FMISO). La síntesis conocida de cada uno de estos rastreadores PET incluye un paso de desprotección y un paso de neutralización (véanse, por ejemplo, los capítulos 6 y 9 de "Manual de radiofarmacéuticos" (Handbook of Radiopharmaceuticals) 2003; Wiley: por Welch y Redvanly, y el capítulo 8 de "Básicos de formación de imágenes PET" (Basics of PET Imaging), 2a Edición 2010; Springer: por Saha). El método de la presente invención es realizado para obtener cualquiera de estos rastreadores PET en forma purificada en una forma directa omitiendo el paso de neutralización y realizando los pasos de disolución, atrapado y extracción con solventes como los que se definieron en la presente descripción.
Los ejemplos de rastreadores PET que pueden ser sintetizados mediante el método de este aspecto de la presente invención incluyen [18F]-fluorodeoxiglucosa ([18F]-FDG), [ 8F]-fluorodihidroxifenilalanina ([18F]-F-DOPA) , [18F]-fluorouracilo, [ 8F]-1 -amino-3-fluorociclobutano-1 -ácido carboxílico ([18F]-FACBC), [ 8F]-altanserina, [ 8F]-fluorodopamina, 3'-deoxy-3,- 18F-fluorotimidina [ 8F-FLT] y [18F]-20 fluorobenzotiazoles.
Las estructuras de los diversos compuestos de precursor 18F etiquetado protegidos obtenidos en el paso (i) del método de la presente invención son las siguientes (en donde P1 a P4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de protección): [18F]-altanserina [18F]-FACBC [18F]-fluorodopamina * R1 se selecciona de hidrógeno, d-6 alquilo, C|.e hidroxialquilo, y C|.6 haloalquilo; R2 a R9 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, C|.6 alquilo, C|.6 haloalquilo, C|,6 hidroxialquilo, C|.6 alcoxi, C|.$ haloalcoxi, hidroxi, ciano, y nitro.
En un modalidad, el método de la presente invención se utiliza para la síntesis de 18F-FMISO: Cuando 18F-FMISO es el compuestos 18F etiquetado obtenido mediante el método de la presente invención, un compuesto precursor protegido preferido es un compuesto de la fórmula I: en donde: R1 es un grupo de protección para la función hidroxilo; y, R2 es un grupo de partida.
R1 de la Fórmula I preferentemente se selecciona de acetilo, benzoilo, dimetroxitritilo (DMT), ß-metoxietoximetil éter (MEM), metoximetil éter (MOM), y tetrahidropiranilo (THP), y más preferentemente es THP.
R2 de la fórmula I es un grupo de partida, en donde el término "grupo de partida" se refiere a una porción adecuada para la sustitución nucleófila y es un fragmento molecular que se aleja con un par de electrones en un enlace de división heterolítico. R2 preferentemente es seleccionado de Cl, Br, I, tosilato (OTs), mesilato (OMs) y triflato (OTf), más preferentemente seleccionado seleccionado de OTs, OMs y OTf, y más especialmente preferentemente OTs.
Un compuesto precursor más preferido para la síntesis de 18F-FMISO es 1-(2' -nitro-1 '-imidazolilo)-2-0-tetrahidropiranil-3-O-tosil-propanodiol, es decir, un compuesto de la fórmula I en donde R es tetrahidropiranilo y R2 is OTs.
En una modalidad preferida de la presente invención, el paso de disolución comprende: (a) agregar un primer volumen de agua a dicho compuesto 18F etiquetado desprotegido para obtener una primera solución diluida, y, (b) agregar volúmenes subsiguientes de agua a alícuotas de dicha primera solución diluida para obtener soluciones diluidas subsiguientes.
Se pretende que el paso de disolución tendrá como resultado en una mezcla de reacción que tiene una polaridad adecuada para permitir atrapado alto y reproducible en una columna SEP apolar. Idealmente, la mezcla de reacción diluida no debe tener más de aproximadamente el 10 al 15% de solvente orgánico en agua con el objeto de lograr este objeto. Las alícuotas de la solución diluida se pasan a través de la columna SPE de manera que atrapan el compuesto 18F etiquetado desprotegido sobre la columna. Opcionalmente, una vez que todas las soluciones diluidas se han pasado a través de la columna SPE, puede realizarse un paso adicional de lavado de la columna con agua antes del paso de extracción con solventes.
Preferentemente, el paso de extracción con solventes se realiza utilizando una solución de etanol acuoso. En el caso de 18F FMISO, se prefiere que el paso de elución sea realizado con una solución de etanol acuoso que comprende del 2 al 20% de etanol, más preferentemente del 5 a 10% de etanol.
El absorbente de la columna SEP para la presente invención puede ser cualquier absorbente apolar con base de sílice o polimérica. Los ejemplos no limitantes de columnas SPE apolares incluyen columnas HLB Oasis basadas en polímeros o columnas SPE Strata X, o columnas SPE con base de sílice C2, C4, C8, C18, tC18 o C30. La columna SPE de la presente invención preferentemente se selecciona de HLB Oasis, tC18 y Strata X.
Los rastreadores PET 18F etiquetados son preparados ahora con frecuencia de manera conveniente sobre un aparato de radiosíntesis automatizado. Por consiguiente, en una modalidad preferida, el método de la presente invención es una síntesis automatizada. El término "síntesis automatizada" se refiere a una síntesis química que se realiza sin intervención humana. En otras palabras, se refiere a un proceso que es conducido y controlado mediante al menos una máquina y que se completa sin la necesidad de interferencia manual.
Existen varios ejemplos disponibles comercialmente de dicho aparato, que incluye Tracerlab™ y Fastlab™ (GE Healthcare Ltd). Dicho aparato comprende comúnmente un "cásete", con frecuencia desechable, en el cual, la radioquímica es realizada, la cual es ajustada al aparato con el objeto de realizar una radiosíntesis. El cásete normalmente incluye trayectorias de fluido, un recipiente de reacción y puertos para recibir los frascos de reactivo, así como también cualesquiera cartuchos de extracción de fase sólida (SPE) utilizados en los pasos de limpieza post-radiosintéticos. La automatización de síntesis de rastreadores PET realizados en una plataforma de sintetizador se limita en el número de ranuras de reactivo disponibles. El método de la presente invención permite una reducción en el número de químicos requerido por la remoción del agente de neutralización.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un cásete para realizar el método de la presente invención, dicho cásete comprende: (i) un recipiente que contiene dicho compuesto precursor protegido como el que se define en la presente descripción; (ii) medios para extraer con solventes el recipiente que contiene dicho compuesto precursor protegido con una fuente adecuada de 18F como la que se define en la presente descripción; (iii) medios para des proteger el compuesto 18F etiquetado obtenido después de la extracción de solventes del recipiente que contiene dicho compuesto precursor protegido con una fuente adecuada de 8F; y, (iv) una columna SPE como la definida en la presente descripción adecuada para atrapar el compuesto 8F etiquetado desprotegido; con la salvedad de que el recipiente que contiene un agente de neutralización adecuado para neutralizar el pH de dicho compuesto 18F etiquetado desprotegido ni está comprendido en ni está en conexión de fluido con dicho cásete.
En el contexto del cásete de la presente invención, un "agente de neutralización" es una solución ácida o una solución alcalina diseñada para neutralizar el pH de, respectivamente, una solución alcalina o ácida que comprende el compuestos 18F etiquetado desprotegido.
Todas las modalidades adecuadas, preferidas, más preferidas, especialmente preferidas y más especialmente preferidas del compuesto precursor de la fórmula II, 18 F-f I ú o r y los cartuchos SPE se presenta en la presente descripción en el sentido de que el método de la presente invención también aplica al cásete de la presente invención.
El cásete de la presente invención puede comprender adicionalmente: (iv) un cartucho de intercambio de ión para la remoción del exceso de [ 8F]-flúor.
Breve Descripción de los Ejemplos El ejemplo 1, describe cómo se obtuvo 1SF-FMIS0, de acuerdo con el método de la presente invención.
Lista de Abreviaturas Utilizadas en los Ejemplos EtOH etanol 18 F- flúor 18 F-FMISO 1-H-1-(3-[ 8F]fluoro-2-hidroxipropil)-2- nitroimidazole ID Diámetro interno NITTP 1-(2'-Nitro-1'-imidazolil)-2-0- tetrahidropiranil-3-?- toluenosulfonilpropanodiol MeCN acetonitrilo QMA metilamonio cuaternario THP tetrahidropiranilo EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de 18F-FMISO En la figura 1, se ilustra un cases ajustado a un sintetizador FASTIab (GE Healthcare).
Se suministró [18F]Flúor de GE Healthcare en un cilcotrón GE PETrace. La actividad inicial fue transferida por medio de la entrada de actividad del cásete FASTIab utilizando vacío. La actividad fue transferida desde la entrada de actividad al cartucho QMA (tratado previamente) en donde se atrapó [18F] y el agua pasó a través del frasco de recuperación de agua O18, utilizando una combinación de N2 para empujar y el vacío para jalar. Después de la transferencia de la extracción con solventes que contiene la actividad 18F en el recipiente de reacción, los solventes fueron evaporados hasta sequedad. Durante el proceso de secado, una cantidad pequeña de acetonitrilo (10 µ?) se agregó al recipiente de reacción. La evaporación se realizó con calentamiento bajo flujo de nitrógeno y bajo vacío.
El precursor 1 -(2'-Nitro-1 '-imidazolil)-2-0-tetrahidropiranil-3-O-toluenosulfonil-propanodiol (también denominado NITTP) se agregó al residuo seco. La sustitución nucleófila a una temperatura de 110°C se realizó en el recipiente de reacción cerrado, en el cual, el grupo tosilato del precursor se reemplazo por los iones 18F-. Después del etiquetado, la solución se enfría debajo de 56CTC.
El compuesto de tetrahidropiranilo (THP) se convirtió en 18F-FMISO removiendo el grupo de protección THP. Esta desprotección se realizó en el recipiente de reacción a una temperatura de 90°C por medio de 1 mi de 0.6 M de H3P04 durante aproximadamente 5 minutos. Esta concentración de ácido se obtuvo mediante la disolución de s 360 µ? de 2.29 M de H3P04 con « 840 µ? de agua. El 18F-FMISO resultante si se obtuvo en una mezcla orgánica/agua. El solvente orgánico (MeCN) se removió enjuagando el nitrógeno a través de un conector de lado derecho combinado con vacío (-10 kPa (-100 mBar)) durante 8 minutos a una temperatura de 90°C.
El FMISO crudo se mezcló en una jeringa con 3.5 mi de agua, y se envió de regreso al recipiente de reacción. Esta solución (B) se diluyó entonces con agua en 3 porciones. 1.5 mi de esta solución (B) se diluyó con 5.0 mi de agua (solución C) y posteriormente se pasó a través del cartucho de fase inversa (Oasis® HLB). Esta operación se realizó 3 veces con la solución restante en el recipiente de reacción. El FMISO se atrapó sobre el cartucho. Los solventes, iones de 18F sin reaccionar, y las impurezas fueron lavadas en la botella de desecho externo con 7 mi de agua. La figura 2, es un diagrama esquemático de este proceso de disolución y atrapado.
El FMISO atrapado fue enjuagado antes de la extracción con una jeringa completa de agua (~ 7 mi). La extracción del FMISO se realizó mediante la disolución de etanol absoluto con agua hasta una proporción de 6 a 6% de EtOH. Esta disolución se realizó en la mitad de la jeringa extrayendo = 350 µ? de EtOH primero, después aproximadamente 6.5 mi de agua y se repitió 3 veces. El FMISO se extrajo del cartucho Oasis® HLB a través de un cartucho de luz de alúmina ácido al frasco de recolección de producto.
Al final de la elución, 2 jeringas llenas de nitrógeno se enjuagaron a través del tubo de transferencia seguido por 30 segundos de enjuague de nitrógeno directo (HF; 100 kPa (1000 mbar)) con el objeto de permitir una transferencia a través de 16 m de largo de tubería (ID min 1 mm).
Los productos derivados no polares fueron retenidos en el cartucho Oasis® HLB y el polar, tal como las últimas trazas de 18F sin reaccionar, en la Alúmina. La solución finalmente fue pasada a través de un filtro de 0.22 µ?? ventilado.
El volumen final de 18F-FMISO fue de 20 mL + 0.5 mL. Un esquema del proceso completo se establece en la figura 3. El proceso se llevó menos de 57 minutos en total y tuvo como resultado producciones no corregidas de aproximadamente el 35%.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un método que comprende: (i) etiquetar un compuesto precursor protegido con 18F; (ii) des proteger el compuesto 18F etiquetado obtenido en el paso (i) mediante hidrólisis; (iii) diluir el compuesto 18F etiquetado desprotegido en el paso (ii) con agua; (iv) atrapar el compuesto 18F etiquetado desprotegido en una columna de extracción de fase sólida (SPE) pasando la solución diluida obtenida en el paso (iii) a través de dicha columna; (v) someter a extracción con solventes el compuesto 18F etiquetado desprotegido desde la columna SPE; con la salvedad de que no se realiza paso de neutralización alguno después del paso de desprotección.
2. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho paso de desprotección (ii) se realiza mediante hidrólisis de ácido.
3. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto 18F etiquetado es 18F-fluorodeoxiglucosa ( 8F-FDG), 6-[l8F]-L-fluorodopa (18F-FDOPA), 18F-fluorotimidina (18F-FLT), 18F-fluoromisonidazole (18F-FMISO), 18F-1-(5-fluoro-5-deoxi-a-arabinofuanosil)-2-mitroimidazole (18F-FAZA), 16-a-[18F]-fluoroestradiol (18F-FES), o 6-[18F]-fluorometarminol ( 8F-FMR).
4. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto 18F etiquetado es 18F fluorodeoxiglucosa ( 8F-FDG), 6-[18F]-L-fluorodopa ( 8F-FDOPA), 18F-fluorotimidina (18F-FLT), o 8F-fluoromisonidazole (18F-FMISO).
5. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto 8F etiquetado es 18F fluorotimidina (18F-FLT) o 18F-fluoromisonidazole (18F-FMISO).
6. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto >F etiquetado es 1-H-1-(3-[18F]fluoro-2-hidroxipropil)-2-nitroimidazole (18F-F ISO):
7. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho compuesto precursor es un compuesto de fórmula I: en donde: R1 es un grupo de protección para la función hidroxilo; y, R2 es un grupo de partida.
8. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque dicho paso de disolución comprende: (a) agregar un primer volumen de agua a dicho compuesto 18F etiquetado desprotegido para obtener una primera solución diluida, y, (b) agregar volúmenes subsiguientes de agua a alícuotas de dicha primera solución diluida para obtener soluciones diluidas subsiguientes.
9. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque dicho cartucho SPE se selecciona de Oasis HLB, tC 18, y Strata X.
10. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque es automatizado.
11. Un cásete para realizar el método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho cásete comprende: (i) un recipiente que contiene dicho compuesto precursor protegido tal y como se describe en las reivindicaciones 1 y 7; (ii) medios para extraer con solventes el recipiente que contiene dicho compuesto precursor protegido con una fuente adecuada de 18F; (iii) medios para des proteger el compuesto 1SF etiquetado obtenido después de la extracción de solventes del recipiente que contiene dicho compuesto precursor protegido con una fuente adecuada de 18F; y, (iv) una columna SPE tal y como se describe en las reivindicaciones 1 y 9, adecuada para atrapar el compuesto 18F etiquetado desprotegido; con la salvedad de que el recipiente que contiene un agente de neutralización adecuado para neutralizar el pH de dicho compuesto 18F etiquetado desprotegido ni está comprendido en ni está en conexión de fluido con dicho cásete.
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