MX2014003854A - Metodo de monitoreo terapeutico de farmacos depuradores de nitrogeno. - Google Patents

Metodo de monitoreo terapeutico de farmacos depuradores de nitrogeno.

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Abstract

La presente invención se refiere a métodos para evaluar la exposición de amoníaco diario con base en una medición única del nivel en sangre de amoníaco en ayunas, así como también métodos que utilizan esta técnica para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno, determinar ya sea administrar un fármaco depurador de nitrógeno, y tratar trastornos de retención de nitrógeno.

Description

MÉTODOS DE MONITOREO TERAPÉUTICO DE FÁRMACOS DEPURADORES DE NITRÓGENO Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/564,668, presentada el 29 de Noviembre de 2011, y Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/542,100, presentada el 30 de Septiembre de 2011, las descripciones de las cuales están incorporadas por referencia en la presente en su totalidad, incluyendo figuras.
Antecedentes de la invención Los trastornos de retención de nitrógeno asociados con niveles elevados de amoníaco incluyen trastornos del ciclo de urea (por sus siglas en inglés, UCD) y encefalopatía hepática (por sus siglas en inglés, HE).
El UCD incluye severas deficiencias heredadas de enzimas o transportadores necesarios para la síntesis de urea de amoníaco, que incluyen enzimas involucradas en el ciclo de urea. El ciclo de urea es representado en la Figura 1, la cual también ilustra como ciertos fármacos depuradores de amoníaco actúan para ayudar en la eliminación de amoníaco excesivo. Con referencia a la Figura 1, el /V-acetilglutamato derivado de N-acetil glutamina sintetasa (NAGS) se une a carbamil fosfato sintetasa (por sus siglas en inglés, CPS), la cual activa a CPS y resulta en la conversión de amoníaco y bicarbonato a carbamil fosfato. A su vez, carbamil fosfato reacciona con ornitina para producir citrulina en una reacción mediada por ornitina transcarbamilasa (por sus siglas en inglés, OTC). Una segunda molécula de nitrógeno residual se incorpora en el ciclo de urea en la reacción siguiente, mediada por arginosuccinato sintetasa (por sus siglas en inglés, ASS), en la cual la citrulina es condensada con ácido aspártico para formar ácido argininosuccínico. El ácido argininosuccínico es desdoblado por arginosuccínico Masa (por sus siglas en inglés, ALS) para producir arginina y fumarato. En la reacción final del ciclo de urea, la arginasa (por sus siglas en inglés, ARG) desdobla a arginina para producir ornitina y urea. De los dos átomos de nitrógeno incorporados en urea, uno se origina de amoníaco libre (NH4+) y el otro de aspartato. Los individuos con UCD nacen sin capacidad sintética de urea residual significante típicamente presente en los primeros pocos días de vida (presentación neonatal). Los individuos con función residual típicamente están presentes después en la infancia o incluso en la adultez, y los síntomas pueden ser precipitados por proteína de dieta incrementada o estrés fisiológicos (por ejemplo, males intercurrentes).
La encefalopatía hepática (por sus siglas en inglés, HE) se refiere a un espectro de signos y síntomas neurológicos que se cree resultan de hiperamonemia, la cual frecuentemente ocurre en sujetos con cirrosis o ciertos otros tipos de enfermedades hepáticas. Los sujetos con HE típicamente muestran estado mental alterado que varía de cambios sutiles al coma, características similares a sujetos con UCD.
Los sujetos con trastornos de retención de nitrógeno cuyos niveles de amoníaco y/o síntomas no son adecuadamente controlados por restricciones de dieta de proteína y/o lo complementos de dieta son en general tratados con agentes depuradores de nitrógeno tales como fenilbutirato de sodio (NaPBA, aprobado en los Estados Unidos como BUPHENYL® y en Europa como AMMONAPS®) o benzoato de sodio. Estos son a menudo referidos como fármacos de trayectoria alterna debido a que proporcionan el cuerpo con una trayectoria alterna a la urea para excreción de nitrógeno residual (Brusilow 1980; Brusilow 1991). El NaPBA es un profármaco de ácido fenilacético (por sus siglas en inglés, PAA). Otro fármaco depurador de nitrógeno actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos de retención de nitrógeno es gliceril tri-[4-fenilbutirato](HPN-100), el cual se describe en la Patente Estadounidense No. 5,968,979. El HPN-100, el cual es comúnmente referido como GT4P o PBA de glicerol, es un profármaco de PBA y un pre-fármaco de PAA.
El HPN-100 y NaPBA comparten el mismo mecanismo general de acción: el PBA es convertido a PAA vía beta oxidación, y el PAA el conjugado enzimáticamente con glutamina para formar fenilacetilglutamina (por sus siglas en inglés, PAGN), la cual es excretada en la orina. Las estructuras de PBA, PAA, y PAGN se exponen abajo.
El beneficio clínico de NaPBA y HPN-100 con respecto a trastornos de retención de nitrógeno deriva de la capacidad de PAGN para reemplazar efectivamente la urea como un vehículo para excreción de nitrógeno residual y/o reducir la necesidad de la síntesis de urea (Brusilow 1991; Brusilow 1993). Debido a que cada glutamina contiene dos moléculas de nitrógeno, el cuerpo se deshace el mismo de dos átomos de nitrógeno residual para cada molécula de PAGN excretada en la orina. Por lo tanto, dos equivalentes de nitrógeno son removidos para cada molécula de PAA convertido a PAGN. La PAGN representa el metabolito terminal predominante, y uno que está estequiométricamente relacionado con la remoción del nitrógeno residual, una medida de eficacia en el caso de estados de retención de nitrógeno. La diferencia entre HPN-100 y NaPBA con respecto al metabolismo es que el HPN-100 es un triglicérido y requiere digestión, presumiblemente por lipasas pancreáticas, para liberar PBA (McGuire 2010).
Contrario a NaPBA o HPN-100, el benzoato de sodio actúa cuando el ácido benzoico es combinado enzimáticamente con glicina para formar ácido hipúrico. Para cada molécula de ácido hipúrico excretada en la orina, el cuerpo se deshace el mismo de un átomo de nitrógeno residual.
Los métodos para determinar una dosificación efectiva de profármacos de PPA tales como NaPBA o HPN-100 para un sujeto en necesidad de tratamiento para un trastorno de retención de nitrógeno se describen en los documentos WO09/1134460 y W010/025303. Los niveles de amoníaco diarios, sin embargo, pueden variar mayormente en un sujeto. Esto puede conducir a sobreestimación por el especialista de los niveles de amoníaco diarios promedio, lo cual puede resultar en el sobre tratamiento. De este modo, existe una necesidad en la técnica de métodos mejorados para determinación de dosis de profármaco de PAA y ajuste con base en los niveles de amoníaco en sujetos con trastornos de retención de nitrógeno tales como UCD o HE.
Breve descripción de la invención Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar ya sea para incrementar una dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno midiendo un nivel de amoníaco en sangre en ayunas y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas hasta el límite superior de (ULN) normal para amoníaco en sangre, donde un nivel de amoníaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad del ULN para amoníaco en sangre indica que la dosificación necesita ser incrementada. En ciertas modalidades, el trastorno de retención de nitrógeno es una UCD o HE. En ciertas modalidades, el fármaco depurador de nitrógeno es HPN-100, PBA, NaPBA, benzoato de sodio, o cualquier combinación de los mismos (es decir, cualquier combinación de dos o más de HPN-100, PBA, NaPBA). En ciertas modalidades, el ULN es aproximadamente 35 pmol/L o 59 g/mL. En ciertas modalidades, los métodos incluyen una etapa adicional de administrar una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas modalidades la administración del fármaco depurador de nitrógeno produce un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto. En ciertas modalidades en donde se hace una determinación para administrar una dosificación incrementada de fármaco depurador de nitrógeno y en donde el fármaco depurador de nitrógeno es un profármaco de PAA, los métodos incluyen una etapa adicional de medir la excreción de PAGN urinario y determinar una dosificación efectiva del profármaco de PAA con base en una conversión media de profármaco de PAA a PAGN urinario de 60-75%.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar ya sea administrar un fármaco depurador de nitrógeno a un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno midiendo un nivel de amoníaco en sangre en ayunas y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas al ULN para amoníaco en sangre, donde un nivel de amoníaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad del ULN para amoníaco en sangre indica que el fármaco depurador de nitrógeno necesita ser administrado. En ciertas modalidades, el trastorno de retención de nitrógeno es una UCD o HE. En ciertas modalidades, el fármaco depurador de nitrógeno es HPN-100, PBA, NaPBA, benzoato de sodio, o cualquier combinación de los mismos (es decir, cualquier combinación de dos o más de HPN-100, PBA, NaPBA). En ciertas modalidades, el ULN es aproximadamente 35 pmol/L o 59 pg/mL. En ciertas modalidades, los métodos incluyen una etapa adicional de administrar un fármaco depurador de nitrógeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas modalidades la administración del fármaco depurador de nitrógeno produce un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto. En ciertas modalidades en donde se hace una determinación para administrar un fármaco depurador de nitrógeno y en donde el fármaco depurador de nitrógeno es un profármaco de PAA, los métodos además incluyen una etapa de determinar una dosificación inicial efectiva del profármaco de PAA determinando un rendimiento de PAGN urinario efectivo con base en un rendimiento de nitrógeno objetivo y calcular una dosificación inicial efectiva que resulta en el rendimiento de PAGN urinario objetivo con base en una conversión media de profármaco de PAA a PAGN urinario de 60-75%. En ciertas modalidades, los métodos incluyen una etapa de administrar la dosificación inicial efectiva calculada.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para tratar un trastorno de retención de nitrógeno en un sujeto quien ha sido previamente administrado con un fármaco depurador de nitrógeno midiendo un nivel de amoníaco en sangre en ayunas, comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas al ULN para amoníaco en sangre, y administrar una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno si el nivel de amoníaco en ayunas si más de la mitad del ULN para amoníaco en sangre. En ciertas modalidades, la administración de una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno produce un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto. En ciertas modalidades, el trastorno de retención de nitrógeno es una UCD o HE. En ciertas modalidades, el fármaco depurador de nitrógeno es HPN-100, PBA, NaPBA, benzoato de sodio, o cualquier combinación de los mismos (es decir, cualquier combinación de dos o más de HPN-100, PBA, NaPBA). En ciertas modalidades, el ULN es aproximadamente 35 µ?t???/L o 59 Mg/mL. En ciertas modalidades en donde el fármaco depurador de nitrógeno es un profármaco de PAA, los métodos incluyen una etapa adicional de medir la excreción de PAGN urinario y determinar una dosificación efectiva del profármaco de PAA con base en una conversión media de profármaco de PAA a PAGN urinario de 60-75%. En ciertas modalidades, los métodos incluyen una etapa de administrar la dosificación efectiva calculada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: El ciclo de urea y como ciertos fármacos depuradores de nitrógeno pueden ayudar en la eliminación de amoníaco excesivo.
Figura 2: Relación entre amoníaco en ayunas y pacientes con UCD de amoníaco promedio.
Figura 3: Valores de amoníaco en sangre en las venas durante 24 horas en pacientes con UCD (A) adultos y (B) pediátricos.
Descripción detallada de la invención La siguiente descripción de la invención está solamente propuesta para ilustrar varias modalidades de la invención. Como tal, las modificaciones específicas discutidas no están siendo construidas como limitaciones en el alcance de la invención. Será aparente para un experto en la técnica que varios equivalentes, cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del alcance de la invención, y se entiende que tales modalidades equivalentes están siendo incluidas en la presente.
En sujetos con un trastorno de retención de nitrógeno, el efecto deseado de tratamiento con un fármaco depurador de nitrógeno es el control del nivel de amoníaco en sangre. El control del nivel de amoníaco en sangre en general se refiere a valores de amoníaco dentro del intervalo normal y evitación de crisis hiperamonémicas, las cuales son a menudo definidas en la técnica como valores temporales de amoníaco que exceden 100 µp???/L o 178 Mg/mL acompañados por signos clínicos y síntomas de hiperamonemia. La dosificación del fármaco depurador de nitrógenos es usualmente con base en la evaluación clínica y medición de amoníaco. Sin embargo, la evaluación del efecto de tratamiento e interpretación de niveles de amoníaco se confunde por el hecho de que valores de amoníaco individuales pueden variar varias veces durante el curso de un día y están impactados por la sincronización de la extracción de sangre con relación a la última comida y dosis del fármaco (véase, por ejemplo, Lee 2010; Lichter-Konecki 2011; Diaz 2011).
Un valor de amoníaco aleatorio obtenido durante una visita del paciente externo puede fallar para proporcionar una medida confiable de un estado del sujeto y el efecto del fármaco. Por ejemplo, con base en el tratamiento en una muestra de sangre tomada después de comer un alimento podría sobre estimar el nivel de amoníaco diario promedio y resultar en sobre tratamiento. Contrariamente, con base en el tratamiento en una muestra de sangre tomada después de la administración del fármaco podría subestimar el nivel de amoníaco diario promedio y resultar en un subtratamiento. Un nivel de amoníaco en ayunas en o cerca del ULN podría tomarse como una indicación de control satisfactorio sin apreciar el hecho de que el límite de amoníaco durante el día (valor promedio y/o más alto posible) podría ser significantemente superior. De este modo, un nivel en ayunas en o cerca del ULN puede actualmente reflejar un subtratamiento en un sujeto que ya está recibiendo fármaco depurador de nitrógeno o la necesidad de tratamiento en un sujeto que actualmente no prescribe un fármaco depurador de nitrógeno. Una visión más exacta de nivel de amoníaco diario podría obtenerse por extracciones múltiples de sangre en una instalación controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Aunque esto se hace actualmente en ensayos clínicos, es clínicamente impráctico.
Como se expone abajo, la relación entre niveles de amoníaco en ayunas y exposición diaria a amoníaco se evaluó en sujetos con trastornos de retención de nitrógeno. Se encontró que el amoníaco en ayunas se correlaciona fuertemente con la exposición diaria a amoníaco, evaluada como un área de 24 horas bajo la curva para amoníaco, promedio diario, o concentración diaria máxima, y que un valor en ayunas objetivo el cual no excede la mitad del ULN es un pronosticador práctico y clínicamente útil de valores de amoníaco de más de 24 horas. Como tal, proporcionados en la presente están métodos clínicamente prácticos para evaluar la exposición a amoníaco en sujetos con trastornos de retención de nitrógeno con base en niveles de amoníaco en ayunas, así como también métodos para usar la información resultante para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno, determinar ya sea administrar un fármaco depurador de nitrógeno, tratar un trastorno de retención de nitrógeno, y pronosticar límite de amoníaco diario. El uso de niveles de amoníaco en ayunas para pronosticar la exposición a amoníaco proporciona una ventaja significante sobre métodos previamente desarrollados reduciendo el número de extracciones de sangre requeridas y eliminando la confusión asociada con niveles de amoníaco que entran en conflicto durante el curso del día.
Como se describe además en la presente, la relación entre control de amoníaco y resultados neurocognitivos se evaluó en pacientes UCD. Investigación previa ha demostrado que pacientes con UCD a menudo presentan IQ inferior total y función ejecutiva deficiente manifestada por dificultad en establecimientos de metas, planeación, progreso de monitoreo y resolución de problemas útiles. Como se describe en la presente, se encontró que el control de amoníaco con GPB resulta en un mejoramiento significante en las funciones ejecutivas en pacientes pediátricos. Basados en estos resultados, se proporcionan métodos en la presente para mejorar la función ejecutiva en un sujeto pediátrico con un UCD administrando uno o más fármacos depuradores de nitrógeno.
Como se describe además en la presente, la relación entre niveles elevados de PAA y eventos neurológicos adversos (AEs) se analizó. Muchos de los más de 30 reportes de administración de NaPBA y/o PAA de sodio a humanos describen AE, particularmente cuando se administran intravenosamente. La administración IV de PAA a pacientes con cáncer se mostró por resultar previamente en AE que incluyen fatiga, mareos, disguesia, cefaleas, somnolencia, aturdimiento, edema pedal, náuseas, vómito y erupción cutánea (Thibault 1994; Thibault 1995). Estos AEs se correlacionan con niveles de PAA de 499 a 1285 pg/mL. Aunque el NaPBA ha sido usado en tratamiento de UCD por más de dos décadas y los AEs de manera reportada asociado con PAA son similares a aquellos asociados con hiperamonemia, poco se conoce previamente acerca de la relación entre los niveles de PAA y AEs neurológicos en pacientes con UCD. Como se muestra en la presente, niveles incrementados de PAA no se correlacionan con AEs neurológicos incrementados en sujetos con UCD. Sin embargo, niveles de PAA se asociaron con un incremento en AEs neurológicos en sujetos sanos. Con base en estos resultados, se proporcionan métodos en la presente para pronosticar o diagnosticar AEs en un sujeto midiendo los niveles de PAA. Proporcionados en la presente además, están métodos para tratar y/o prevenir AEs en un sujeto con niveles elevados de PAA administrando uno o más fármacos depuradores de nitrógeno.
Proporcionados en la presente están valores objetivos específicos para amoníaco en sangre sobre los cuales se puede basar una dosificación efectiva de un fármaco depurador de nitrógeno. En ciertas modalidades, una dosificación efectiva de un fármaco depurador de nitrógeno puede ser una dosificación inicial, dosificación subsecuente/dosificación de mantenimiento, dosificación mejorada, o una dosificación determinada en combinación con otros factores. En ciertas modalidades, la dosificación efectiva puede ser la misma como o diferente que la dosificación inicial. En otras modalidades, la dosificación efectiva puede ser superior o inferior que la dosificación inicial. En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para ajustar la dosis o régimen de un fármaco depurador de nitrógeno para lograr un nivel de amoníaco objetivo que es predictivo del nivel de amoníaco diario promedio y/o el valor de amoníaco más alto que el sujeto está probablemente experimentando durante el día.
Usando los métodos de la presente, un nivel de amoníaco en sangre en ayunas del sujeto puede ser usado como un pronosticador del límite de amoníaco diario, nivel de amoníaco diario promedio, y/o valor de amoníaco diario más alto. Si un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno está recibiendo una dosificación óptima de fármaco depurador de nitrógeno puede ser determinada con base en la exposición de amoníaco diaria pronosticada. Optimizando la eficacia terapéutica de un fármaco depurador de nitrógeno, la dosificación terapéutica del fármaco depurador de nitrógeno es ajustada de manera que el sujeto experimenta el efecto depurador de nitrógeno deseado. En particular, la dosis se ajusta de manera que el sujeto puede experimentar un nivel de amoníaco diario promedio normal. En ciertas modalidades, la dosificación efectiva de fármaco depurador de nitrógeno se determina ajustando (por ejemplo, incrementando) una dosificación para lograr un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para un sujeto que es menor que o igual a la mitad del ULN para amoníaco en sangre.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar si la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno necesita ser incrementada en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende comparar un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno necesita ser incrementada. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden incrementar la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas modalidades los métodos además comprenden administrar la dosificación incrementada. En ciertas de estas modalidades, la administración de la dosificación incrementada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar si la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno necesita ser incrementada en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno necesita ser incrementada. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden incrementar la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas modalidades los métodos además comprenden administrar la dosificación incrementada. En ciertas de estas modalidades, la administración de la dosificación incrementada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende comparar un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno es incrementada, y si la dosificación es menor que o igual a la mitad del ULN la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno no se incrementa. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden administrar la dosificación incrementada. En ciertas de estas modalidades, la administración de la dosificación incrementada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno es incrementada, y si la dosificación es menor que o igual a la mitad del ULN la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno no se incrementa. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden administrar la dosificación incrementada. En ciertas de estas modalidades, la administración de la dosificación incrementada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno es incrementada, y si la dosificación es significantemente menor que la mitad del ULN, la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno puede ser disminuida. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden administrar la dosificación ajustada. En ciertas de estas modalidades, la administración de la dosificación ajustada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende administrar una dosificación inicial del fármaco depurador de nitrógeno, medir el nivel de amoníaco en sangre en ayunas, y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, dosificaciones de mantenimiento subsecuentes del fármaco depurador de nitrógeno son ajustadas para ser mayores que la dosificación inicial. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden administrar la dosificación de mantenimiento incrementada, y en ciertas de estas modalidades, la administración de la dosificación de mantenimiento incrementada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno para lograr un nivel de amoníaco en sangre en ayunas que es menor que o igual a la mitad del ULN para amoníaco en sangre que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, el sujeto es administrado con una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno. Después de un periodo de tiempo suficiente para que el fármaco alcance el estado de estudio (por ejemplo, 48 horas, 48 hasta 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, más de 2 semanas), el nivel de amoníaco en sangre en ayunas se mide nuevamente y compara a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificación del fármaco depurador de nitrógeno es incrementada. Este proceso se repite hasta que se obtiene un nivel de amoníaco en sangre en ayunas menor que o igual a la mitad del ULN.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para evaluar si un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno es más o menos probable que necesite un ajuste de dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre, en donde un nivel de amoníaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad del valor de ULN indica que el sujeto es más probable que necesite un ajuste de dosificación y un nivel de amoníaco en sangre en ayunas menor que o igual a la mitad del valor de ULN indica que el sujeto es menos probable que necesite un ajuste de dosificación.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar ya sea administrar un fármaco depurador de nitrógeno a un sujeto con trastorno de retención de nitrógeno que comprende comparar un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto a un ULN para amoníaco en sangre. Sí el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, un fármaco depurador de nitrógeno necesita ser administrado al sujeto. En ciertas modalidades, estos métodos comprenden además administrar el fármaco depurador de nitrógeno. En ciertas modalidades, el sujeto puede no haber sido administrado con algunos fármacos depuradores de nitrógeno previo a la determinación. En otras modalidades, el sujeto puede haber sido previamente administrado con fármaco depurador de nitrógeno distinto de uno que es evaluado. En estas modalidades, los métodos proporcionados en la presente pueden ser usados para determinar ya sea administrar un nuevo fármaco depurador de nitrógeno a un sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar ya sea administrar un fármaco depurador de nitrógeno a un sujeto con trastorno de retención de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, un fármaco depurador de nitrógeno necesita ser administrado al sujeto. En ciertas modalidades, estos métodos comprenden además administrar el fármaco depurador de nitrógeno. En ciertas modalidades, el sujeto puede no haber sido administrado con algunos fármacos depuradores de nitrógeno previo a la determinación. En otras modalidades, el sujeto puede haber sido previamente administrado con fármaco depurador de nitrógeno distinto de uno que es evaluado. En estas modalidades, los métodos proporcionados en la presente pueden ser usados para determinar ya sea administrar un nuevo fármaco depurador de nitrógeno a un sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para seleccionar una dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno para tratar un trastorno de retención de nitrógeno en un sujeto con base en niveles de amoníaco en sangre que comprenden seleccionar una dosificación que resulta en un nivel de amoníaco en sangre en ayunas que es menor que o igual a la mitad del ULN para amoníaco en sangre. En ciertas modalidades, seleccionar la dosificación efectiva se basa además en una dieta, capacidad de excreción de nitrógeno de residuo endógeno, o cualquier combinación de los mismos. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden administrar la dosificación seleccionada.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para tratar un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno quien ha sido previamente administrado con un fármaco depurador de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, el sujeto es administrado con una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor que o igual a la mitad del ULN, el sujeto es administrado con la misma dosificación o dosificación disminuida del fármaco depurador de nitrógeno. En ciertas modalidades, la administración de una dosificación incrementada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para tratar un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno quien ha sido previamente administrado con una dosificación inicial de un fármaco depurador de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, el sujeto es administrado con una dosificación de mantenimiento que es mayor que la dosificación inicial del fármaco depurador de nitrógeno. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor que o igual a la mitad del ULN, el sujeto es administrado con la dosificación inicial o una dosificación inferior. En ciertas modalidades, la administración de una dosificación de mantenimiento incrementada resulta en un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para tratar un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende administrar un fármaco depurador de nitrógeno, después medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto en algún punto después de la administración del fármaco y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, el sujeto es administrado con una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor que o igual a la mitad del ULN, el sujeto es administrado con la dosificación original o una inferior del fármaco.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para tratar un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno que comprende administrar una primera dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno, medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto, y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, una segunda dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno que es mayor que la primera dosificación se administra al sujeto. Un nivel en sangre de amoníaco en ayunas se mide nuevamente en el sujeto y compara a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, una tercera dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno que es mayor que la segunda dosificación se administra al sujeto. Este proceso se repite hasta que el sujeto presenta un nivel de amoníaco en sangre en ayunas con un valor menor que o igual a la mitad del ULN.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para monitorear la eficacia de la administración del fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno quien ha sido previamente administrado con un fármaco depurador de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificación previamente administrada del fármaco depurador de nitrógeno es considerada inadecuada para tratar el trastorno de retención de nitrógeno. Si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor que o igual a la mitad del ULN, la dosificación previamente administrada es considerada adecuada para tratar el trastorno de retención de nitrógeno. En ciertas modalidades donde la dosificación previamente administrada es considerada inadecuada para tratar el trastorno de retención de nitrógeno, los métodos proporcionados en la presente comprenden además administrar una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para terapia de monitoreo con un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto que tiene un trastorno de retención de nitrógeno que comprende medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas a partir del sujeto y comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas a un ULN para amoníaco en sangre, en donde un nivel de amoníaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad del ULN indica que el sujeto es más probable que necesite un ajuste de dosificación del fármaco depurador de nitrógeno, y en donde un nivel de amoniaco en sangre en ayunas menor que o igual a la mitad del ULN indica que el sujeto es menos probable que necesite un ajuste de dosificación.
Un trastorno de retención de nitrógeno como se usa en la presente se refiere a cualquier condición asociada con niveles elevados de amoníaco/nitrógeno en sangre. En ciertas modalidades, un trastorno de retención de nitrógeno puede ser una UCD. En otras modalidades, un trastorno de retención de nitrógeno puede ser HE.
Un fármaco depurador de nitrógeno como se usa en la presente se refiere a cualquier fármaco que disminuye los niveles de nitrógeno y/o amoníaco en sangre. En ciertas modalidades, un fármaco depurador de nitrógeno puede eliminar nitrógeno en la forma de PAGN, y en ciertas de estas modalidades el fármaco depurador de nitrógeno puede ser un fármaco oralmente administrarle que contiene o es metabolizado a PAA. Por ejemplo, un fármaco depurador de nitrógeno puede ser un profármaco de PAA tal como PBA o HPN-100, una sal farmacéuticamente aceptable de PBA tal como NaPBA, o un éster, ácido o derivado farmacéuticamente aceptable de un profármaco de PAA. En otras modalidades, un fármaco depurador de nitrógeno puede eliminar nitrógeno mediante ácido hipúrico. En ciertas de estas modalidades, un fármaco depurador de nitrógeno puede ser ácido benzoico, una sal farmacéuticamente aceptable de ácido benzoico tal como benzoato de sodio, o un éster, ácido o derivado farmacéuticamente aceptable de ácido benzoico.
Incrementar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno puede referirse a incrementar la cantidad de fármaco por administración (por ejemplo, un incremento desde una dosificación de 3 mL hasta una dosificación de 6 mL), incrementar el número de administraciones del fármaco (por ejemplo, un incremento desde una dosificación de una vez al día hasta dos veces o tres veces al día), o cualquier combinación de los mismos.
Un sujeto que ha sido previamente administrado con un fármaco depurador de nitrógeno puede haber sido administrado con el fármaco por cualquier duración de tiempo suficiente para alcanzar el estado listo. Por ejemplo, el sujeto puede haber sido administrado con el fármaco durante un periodo de 2 hasta 7 días, 1 semana hasta 2 semanas, 2 semanas hasta 4 semanas, 4 semanas hasta 8 semanas, 8 semanas hasta 16 semanas, o más de 16 semanas.
En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, el periodo de ayunas para obtener un nivel de amoníaco en sangre en ayunas es durante la noche. En ciertas modalidades, el periodo de ayunas es 4 horas o más, 5 horas o más, 6 horas o más, 7 horas o más, 8 horas o más, 9 horas o más, 10 horas o más, 11 horas o más, o 12 horas o más, y en ciertas modalidades el periodo de ayunas es 4-8 horas, 6-8 horas, o 8-12 horas. Durante el periodo de ayunas, el sujeto preferiblemente no ingiere algún alimento. En ciertas modalidades, el sujeto puede también abstenerse de ingerir ciertas sustancias no alimenticias durante el periodo de ayunas. Por ejemplo, en ciertas modalidades el sujeto no ingiere algunos suplementos y/o fármacos depuradores de nitrógeno durante el periodo de ayunas. En ciertas de estas modalidades, el sujeto puede no obstante ingerir uno o más fármacos distintos de fármacos depuradores de nitrógeno durante el periodo de ayunas. En ciertas modalidades, el sujeto no ingiere algún líquido alto en calorías durante el periodo de ayunas. En ciertas de estas modalidades, el sujeto no ingiere algunos líquidos distintos de agua durante el periodo de ayunas. En otras modalidades, el sujeto puede ingerir cantidades pequeñas de bebidas bajas en calorías, tales como té, café o jugos diluidos.
En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, las muestras de sangre usadas para medir el nivel de amoníaco en sangre en ayunas y/amoníaco en sangre de ULN son muestras de sangre de las venas. En ciertas modalidades, una muestra de sangre es una muestra de sangre en plasma. Cualquiera de los métodos conocidos en la técnica puede ser usado para obtener una muestra de sangre en plasma. Por ejemplo, la sangre de un sujeto puede ser extraída en un tubo que contiene heparina o ácido etilendiaminatetraacético (EDTA). En ciertas modalidades, la muestra puede ser colocada en hielo y centrifugada para obtener plasma dentro de 15 minutos de recolección, almacenada a 2-8°C (36-46°F) y analizada dentro de 3 horas de recolección. En otras modalidades, la muestra de plasma en sangre es congelada a presión, almacenada a =-18°C (=0°F) y analizada en un tiempo posterior. Por ejemplo, la muestra puede ser analizada de 0-12 horas, 12-24 horas, 24-48, 48-96 horas después del congelamiento, o dentro de cualquier marco de tiempo durante el cual la muestra ha demostrado estabilidad. En ciertas modalidades, las muestras de sangre son tomadas en una instalación de hospital o laboratorio. En ciertas modalidades, una muestra de sangre en ayunas individual se usa para medir el nivel de amoníaco en sangre en ayunas. Sin embargo, en otras modalidades, se puede obtener muestras de sangre en ayunas múltiples. En ciertas modalidades, un nivel de amoníaco en sangre del sujeto puede ser monitoreado durante el día. Además, en ciertas modalidades, los métodos descritos en la presente comprenden una etapa adicional de obtener una o más muestras de sangre de un sujeto previo a o después de medir el nivel de amoníaco en sangre en ayunas.
En ciertas modalidades, una muestra de sangre es analizada inmediatamente después de la recolección. En otras modalidades, la muestra de sangre es almacenada por algún periodo entre la recolección y el análisis. En estas modalidades, la muestra puede ser almacenada por menos de 1 hora, 1 hora hasta 6 horas, 1 hora hasta 12 horas, 1 hora hasta 24 horas, o 1 hora hasta 48 horas. En ciertas de estas modalidades, la muestra de sangre es almacenada a una temperatura entre 0-15°C, tal como 2-8°C. En otras modalidades, la muestra de sangre es almacenada por debajo de 0°C o por debajo de -18°C.
La medición de los niveles de amoníaco en una muestra de sangre en ayunas se lleva a cabo usando técnicas conocidas en el arte. Por ejemplo, los niveles de amoníaco pueden ser medidos usando una reacción colorimétrica o una reacción enzimática. En ciertas modalidades, una reacción colorimétrica puede involucrar el uso de azul de bromofenol como un indicador de amoníaco. En estas modalidades, el amoníaco puede reaccionar con azul de bromofenol para proporcionar un tinte azul. En ciertas modalidades, una reacción enzimática puede involucrar glutamato deshidrogenasa que cataliza la aminación reductiva de 2-oxoglutarato con NH4+ y NADPH para formar glutamato y NADP + . La formación de NADP* formado es directamente proporcional a la cantidad de amoníaco presente en la muestra de sangre. Por lo tanto, la concentración de amoníaco es medida con base en un decremento en la absorbancia.
En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, un sujeto que presenta un nivel de amoníaco en sangre en ayunas menor que o igual a la mitad del ULN para amoníaco en sangre tiene una probabilidad promedio dentro de un intervalo de confianza que su nivel de amoníaco diario promedio permanecerá dentro de un nivel de amoníaco diario promedio normal. En ciertas modalidades, la probabilidad promedio de que tenga un valor de amoníaco diario normal es 80% hasta 90%. En ciertas modalidades, uno puede predecir con 95% de confianza que un nivel de amoníaco en sangre caerá dentro de un cierto intervalo. En ciertas modalidades, uno puede predecir con 95% de confianza que una probabilidad verdadera de predecir valores normales con base en el amoníaco en sangre en ayunas es entre 65% y 93%. En otras modalidades, uno puede predecir con 80% de confianza que una probabilidad de predecir valores normales con base en amoníaco en sangre en ayunas es al menos 70%. En ciertas modalidades, la probabilidad promedio de predecir un valor de amoníaco normal con base en amoníaco en sangre en ayunas es aproximadamente 84% con 95% de confianza que la probabilidad verdadera es entre 65% y 93%.
En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, un sujeto que presenta un nivel de amoníaco en sangre en ayunas menor que o igual a la mitad del ULN para amoníaco en sangre tiene una probabilidad promedio dentro de un intervalo de confianza que su nivel de amoníaco en sangre diario máximo no excederá 1.5 veces el ULN para amoníaco en sangre. En ciertas de estas modalidades, la probabilidad promedio es aproximadamente 70% hasta 80%. En ciertas modalidades, el intervalo de confianza es a 95% del intervalo de confianza. En ciertas modalidades, la probabilidad promedio es aproximadamente 75% con 95% de confianza que la probabilidad verdadera es entre 58% y 86%.
En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, un sujeto que presenta un nivel de amoníaco en sangre en ayunas menor que o igual a la mitad del ULN para amoníaco en sangre tiene una probabilidad promedio dentro de un intervalo de confianza que su nivel de amoníaco en sangre diario máximo será menor que 100 pmol/L. En ciertas de estas modalidades, la probabilidad promedio es 90% hasta 98%. En ciertas modalidades, el intervalo de confianza es 95%. En ciertas modalidades, la probabilidad promedio es aproximadamente 93% con 95% de confianza que la probabilidad verdadera es entre 77% y 100%.
El valor de amoníaco máximo se refiere a la cantidad máxima de amoníaco que puede ser detectado en un sujeto después del consumo de alimentos, si la medición repetida de amoníaco en sangre puede ser instituida para detectar tal valor máximo durante un periodo de tiempo extendido. Con base en ensayos clínicos bien controlados con muestreo de sangre repetido durante 24 horas, el amoníaco en sangre máximo se ha observado que ocurre después de la tercera comida principal del día a principios o mediador de horas nocturnas (4-8PM, asumiendo que el desayuno es aproximadamente a las 8AM; véase, por ejemplo, Lee 2010; Lichter-Konecki 2011).
El ULN para amoníaco en sangre típicamente representa el nivel más alto en el intervalo de valores normales, los cuales pueden ser influenciados por una variedad de factores tales como el método de ensayo, tipos de reactivos, muestras de referencia estándares usadas, y especificaciones y calibración del equipo usado para realizar la medición. En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, el ULN para amoníaco en sangre es determinado para un sujeto individualmente. En otras modalidades, el ULN para amoníaco en sangre se puede basar en mediciones obtenidas a través de un intervalo de sujetos (es decir, sujetos con UCD o con un subtipo particular de UCD, sujetos con HE, sujetos sanos, etc.). En ciertas modalidades, el ULN para amoníaco en sangre puede representar un valor de referencia estándar descrito en el arte, tal como un ULN medio desarrollado a través de una subserie particular de sujetos. En otras modalidades, el ULN para amoníaco en sangre puede representar una medición estándar que ha sido desarrollada por una entidad particular que realiza extracciones de sangre y/o evaluaciones de sangre, tales como un laboratorio clínico particular. En ciertas modalidades, el ULN es un valor de referencia estándar utilizado por la misma entidad que mide el nivel de amoníaco en sangre en ayunas. En estas modalidades, un experto en la técnica apreciará que la interpretación de amoníaco diario promedio en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno debe hacerse con relación al intervalo de referencia de valores normales en el laboratorio en el cual el amoníaco se midió. Además, las unidades de la medición de amoníaco también pueden variar de laboratorio a laboratorio (por ejemplo, pg/mL o µ?t???/L), enfatizando la importancia de interpretar los niveles de amoníaco del sujeto con relación al ULN en el laboratorio en el cual se realizó la medición. En ciertas modalidades, el ULN para amoníaco en sangre puede estar en el intervalo de 26-64 pmol/L. En ciertas de estas modalidades, el ULN para amoníaco en sangre puede estar en el intervalo de 32-38 µ????/L o 34-36 pmol/L, y en ciertas de estas modalidades el ULN para amoníaco en sangre es 35 pmol/L. En ciertas modalidades, el ULN para amoniaco en sangre puede estar en el intervalo de 50-65 pg/mL. En ciertas de estas modalidades, el ULN para amoníaco en sangre puede estar en el intervalo de 55-63 pg/mL o 57-61 pg/mL, y en ciertas de estas modalidades el ULN para amoníaco en sangre es 59 pg/mL.
En ciertas modalidades, el amoníaco diario promedio es la cantidad promedio de amoníaco que un individuo puede experimentar durante el día, si se realizan muéstreos de sangre en serie para mediciones de amoníaco. En estudios clínicos bien controlados, se ha establecido que el amoníaco fluctúa varias veces durante el día, dependiendo de la sincronización de la extracción de sangre con relación a la absorción del fármaco y alimento. Debido a estas fluctuaciones, la sincronización del muestreo de sangre en serie o individual debe ser controlada con relación a la sincronización de absorción de alimento y fármaco. Aunque el muestreo en serie no puede ser suficiente para capturar los picos y valles de los valores de fluctuación de amoníaco, a menos que las muestras sean tomadas bastante frecuente. Por lo tanto, obtener una muestra promedio de varias mediciones puede proporcionar información engañosa o inadecuada con respecto al límite de amoníaco total que un sujeto puede experimentar durante el día.
Proporcionados en la presente están métodos para estimar mejor el amoníaco diario promedio de un sujeto evaluado como el área bajo la curva para amoníaco de 24 horas (AUC0-24hr de amoníaco) obtenido de muestras adecuadas y bien espaciadas durante 24 horas. Esta AUC0-24 r de amoníaco puede además ser normalizada para el periodo actual completo de muestreo, es decir, AUC0-24hr de amoníaco se divide por el periodo de muestreo (por ejemplo, 24 horas). Por ejemplo, si un AUC de 1440 µ???G??/?_ se calcula usando la regla trapezoidal con base en 8-11 valores de amoníaco obtenidos durante 24 horas, entonces el valor de amoníaco diario promedio o AUC0-24hr de tiempo normalizado podría ser igual a 1440 Mmo hr/ml dividido por el tiempo de muestreo de 24 hr, o 60 mol/L. Si el intervalo de referencia normal en el laboratorio el cual realiza el análisis de amoníaco fue 10-35 prnol/L, entonces el valor de amoníaco diario promedio para este sujeto podría ser aproximadamente 1.71 veces el ULN de 35 prnol/L. De manera similar, si el AUC0-24hr de amoníaco se determinó por ser igual a 840 pmol*hr/L con base en muestras bien espaciadas, múltiples, durante 24 horas y se analizó en el mismo laboratorio, y el periodo de muestreo fue 24 horas, entonces el AUC0-24hr de tiempo normalizado podría ser 35 pmol/L. Esto corresponde a un límite de amoníaco diario o amoníaco promedio dentro del ULN. Finalmente, sujetos con trastornos de retención de nitrógeno tales como UCD pueden experimentar una crisis hiperamonémica, la cual es a menudo definida clínicamente como un nivel en sangre que excede 100 µ?t???/L y manifestaciones clínicas de hiperamonémica, la cual puede requerir intervención para prevenir la recuperación permitida y dura irreversible.
Proporcionados en la presente están métodos para ajustar la dosificación de fármaco depurador de nitrógeno midiendo el amoníaco en sangre en ayunas para minimizar la probabilidad de que un sujeto pueda experimentar un valor de amoníaco (Cmax) durante 24 horas que exceda 100 pmol/L. Se ha encontrado que 100 µ????/L corresponden a aproximadamente 2-3 veces el ULN en la mayoría de los laboratorios. Previamente, si un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno tal como UCD tiene un nivel de amoníaco en sangre dentro de o ligeramente arriba del intervalo de referencia normal para el laboratorio el cual realiza el análisis, el sujeto se considera por estar en buen control clínico con respecto a la sincronización de la extracción de sangre con relación a los alimentos y última administración de la dosis de fármaco. Sin embargo, se ha mostrado que un sujeto con un UCD quien tiene un nivel de amoníaco en sangre en ayunas entre el ULN y 1.5 veces el ULN (por ejemplo, 35 a 52 pmol/L) tiene una probabilidad promedio de solamente 45% (con un 95% del intervalo de confianza de 21% hasta 70%) que su o el amoníaco diario promedio está dentro del intervalo normal; una probabilidad promedio de solamente 35% (con un 95% del intervalo de confianza de 13% hasta 60%) que su o el nivel de amoníaco máximo durante el día es menor que 1.5 veces el ULN (por ejemplo, 52 pmol/L); y una probabilidad promedio de 25% que su o el nivel de amoníaco diario máximo excede 100 pmol/L durante el día. De este modo, después de medir el amoníaco en sangre en ayunas de un sujeto con UCD, la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno puede ser progresivamente incrementada y/o su o la absorción de proteína disminuye progresivamente hasta que el valor de amoníaco en ayunas es menor que o igual a la mitad del ULN para el laboratorio local en el cual se realizó el análisis de amoníaco.
En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, uno o más factores distintos del nivel de amoníaco pueden ser tomados en consideración cuando se evalúa la dosificación de fármaco depurador de nitrógeno. Por ejemplo, las mediciones de amoníaco en sangre pueden ser combinadas con mediciones de PAGN urinario en la determinación de ya sea administrar un fármaco depurador de nitrógeno, ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno, o tratar un trastorno de retención de nitrógeno. La Publicación de Patente Estadounidense No. 2010/0008859 describe que los niveles de PAGN urinario se correlacionan más estrechamente con dosificación de profármaco de PBA que los niveles de PAA, PBA, o PAGN en plasma, y además describe que los profármacos de PBA son convertidos a PAGN urinario con una eficiencia media de 60-75%. Por lo tanto, ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente comprenden una etapa adicional en donde se miden los niveles de PAGN urinario. En ciertas de estas modalidades, el cálculo de una dosificación efectiva de fármaco depurador de nitrógeno se basa en parte en una media de 60-75% de conversión de profármaco de PAA a PAGN urinario. Por ejemplo, en ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente para determinar ya sea administrar un fármaco depurador de nitrógeno a un sujeto comprenden una etapa adicional de medir PAGN urinario y calcular una dosificación inicial efectiva con base en una conversión media de profármaco de PAA a PAGN urinario de 60-75%. De manera similar, en ciertas modalidades los métodos descritos en la presente para ajustar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno comprenden una etapa adicional de medir PAGN urinario y calcular una dosificación efectiva con base en una conversión media de profármaco de PAA a PAGN urinario de 60-75%. En ciertas de estas modalidades, la dosificación efectiva se calcula con base en un rendimiento de nitrógeno objetivo. En ciertas modalidades, el PAGN urinario puede ser determinado como una relación de la concentración de PAGN urinario a creatinina urinaria. En ciertas modalidades, el PAGN urinario es un factor que se toma en consideración cuando se determina ya sea administrar o incrementar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno, es decir, el PAGN urinario es evaluado en combinación con el nivel de amoníaco para determinar ya sea administrar o incrementar la dosificación del fármaco. En otras modalidades, el nivel de amoníaco solo se usa para determinar ya sea administrar o incrementar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno, y el PAGN urinario es usado simplemente para calcular la dosificación inicial o ajustada.
Un experto en la técnica reconocerá que una variedad de otros factores puede ser tomada en consideración cuando se determina la dosificación efectiva de un fármaco depurador de nitrógeno. Por ejemplo, factores tales como dieta (por ejemplo, ingesta de proteínas) y capacidad de nitrógeno residual endógeno (por ejemplo, capacidad de síntesis de urea) pueden ser considerados.
Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están kits para llevar a cabo los métodos descritos en la presente. En ciertas modalidades, los kits son proporcionados para determinar ya sea administrar o ajusfar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno para un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno. Los kits descritos en la presente pueden incluir uno o más fármacos depuradores de nitrógeno y/o uno o más reactivos (por ejemplo, azul de bromofenol) o enzimas (por ejemplo, glutamato deshidrogenasa) para medir los niveles de amoníaco en sangre en una muestra. El kit puede incluir adicionalmente otros pigmentos, aglutinantes, tensoactivos, amortiguadores, estabilizadores y/o químicos necesarios para obtener una muestra de sangre y medir el nivel de amoníaco en la muestra. En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente comprenden instrucciones en un medio tangible.
Uno de habilidad ordinaria en la técnica reconocerá que varias modalidades descritas en la presente pueden ser combinadas.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada y no están siendo interpretados como limitantes del alcance de la invención. En la extensión de que se mencionan materiales específicos, es solamente para propósitos de ilustración y no se pretende limitar la invención. Un experto en la técnica puede desarrollar medios equivalentes o reactivos sin el ejercicio de capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de la invención. Se entenderá que muchas variaciones pueden hacerse en los procedimientos aquí descritos mientras todavía permanecen dentro de los límites de la presente invención. Es la intención de los inventores que tales variaciones estén incluidas dentro del alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1: Análisis de previsibilidad de valores de amoníaco de farmacodinámica de amoníaco en ayunas en pacientes UCD: Este ejemplos demuestra la relación entre el amoníaco en ayunas y el perfil de farmacodinámica (PD) de amoníaco diario en pacientes que reciben fármacos PAA para UCDs. Los valores de amoníaco varían muchas veces durante el curso de 24 horas en pacientes UCD. Como se describe en las Figuras 3a y 3b, el amoníaco venoso se midió por 24 horas después de una semana de dosificación con ya sea NaPBA o fenilbutirato de glicerol (GPB). Las gráficas muestran valores de amoníaco como media +SD durante 24 horas, en donde el tiempo cero corresponde a justo antes de la dosificación y desayunas (es decir, estado de ayunas). En revisión de esta variabilidad en niveles de amoníaco diarios, una sola medición puede no ser muy informativa en la determinación si un paciente con UCD es óptimamente dosificado. La capacidad para predecir el amoníaco con más alto potencial que un paciente UCD puede experimentar durante el día y el promedio de amoníaco en 24 horas a partir de una medición sola tal como en niveles de ayunas tiene implicaciones prácticas importantes para guía de dosificación de fármacos depuradores de nitrógeno y manejo del paciente.
Los datos de dos estudios de Fase 2 y un estudio Fase 3 que compara el control de amoníaco valorado durante 24 horas de muestreo durante el tratamiento en estado estacionario con HPN-100 contra NaPBA en 65 pacientes UCD se usaron para el análisis. Los dos estudios Fase 2 incluyen los protocolos UP 1204-003 y HPN-100-005 (Lee 2010; Lichter-Konecki 2011). El estudio Fase 3 incluye protocolos de HPN-100-006 (Diaz 2011).
Los valores de amoníaco obtenidos de diferentes laboratorios de hospitales con intervalos normales diferentes se normalizaron a un intervalo de laboratorio estándar de 9-35 pmol/L. La población de pacientes incluye un amplio intervalo de edades, subtipos UCD, y dosis de fármaco y se resumen en la Tabla 1 abajo.
Tabla 1: Demografía UCD en estudios UP 1204-003, HPN-100-005 y HPN-100-006: Análisis de Exploración Se exploraron varios parámetros PD para amoníaco en estado estacionario AUC0.24 r, tiempo normalizado AUC, log AUC, valor de amoníaco máximo durante 24 horas (Cmax) y amoníaco promedio. Se usaron los datos de los 65 sujetos de todos los tres estudios con amoníaco en estado estacionario y amoníaco en ayunas. Los datos perdidos se imputaron por procedimientos especificados en el protocolo y plan de análisis estadístico, excepto que no se hicieron imputaciones para sujetos los cuales no tienen muestres PK mientras se conduce en un determinado fármaco de estudio.
Los tiempos de recolección de muestra de 0 hr (antes de la dosis del primer día) y 24 horas después de la dosis (antes de la dosis del primer día del día siguiente) ambos son evaluados como representativos de amoníaco en ayunas. No hay diferencia notable en la forma o calidad de la relación debido a la elección del punto de tiempo observado.
La relación entre el amoníaco en ayunas y perfil de cinética se evalúo separadamente por HPN-100 y NaPBA, sin aparente diferencia en la fuerza o magnitud de la relación. Por lo tanto, se usaron todos los datos de los tratamientos tanto HPN-100 como NaPBA y las conclusiones con respecto a amoníaco en ayunas que pertenecen tanto a HPN-100 como a NaPBA.
La relación entre (1) amoníaco en ayunas y AUC0-24hr y (2) amoníaco en ayunas y amoníaco observado máximo (Cmax) son visualmente explorados para la población completa. También se observaron los efectos de las siguientes covariables; edad, peso, género e ingestión de proteína diaria. Se observó una relación positiva y fuerte entre el amoníaco en ayunas y AUCo-2 hr, con amoníaco en ayunas incrementado siendo asociado con AUC0-24hr mayor y amoníaco observado máximo (Figura 2).
El objetivo de este modelado es pronosticar el promedio diario o amoníaco mayor alcanzado en base al amoníaco en ayunas del sujeto. Para tomar en cuenta las diferencias en intervalos normales en diferentes laboratorios, todos los valores de amoníaco se normalizaron a un intervalo de diferencia de 9-35 pmol/L, y las predicciones se hacen con referencia al ULN en Iggar de gn valor fijo.
Se gsaron Ecgaciones de Estimación Generalizada (GEE) para modelo de capacidad de pronóstico de amoníaco en ayunas contra varias propiedades PD de amoníaco. La metodología GEE se puede usar para analizar mediciones repetidas de datos categóricos, en los cuales las mediciones repetidas se asumen por ser correlacionadas (Liang 1986). El modelo permite la especificación de la estructura de correlación asumida sin el conocimiento de la magnitud de la correlación.
El perfil de amoniaco de 24 horas se divide en categorías ordenadas usando una variedad de puntos finales y puntos de corte como sigue: 1) AUC [0-1.0*ULN, >1.0*ULN]; 2) AUC [0-1.5*ULN, >1.5*ULN]; 3) Cmax [0-1.0*ULN, >1.0*ULN]; 4) Cmax [0-1.5*ULN, >1.5*ULN]; y 5) Cmax [0-100] µ????/L.
Se consideraron tres niveles de amoníaco en ayunas en modelos separados como entrada: 1) [0-0.5* ULN]; 2) [>0.5*ULN-<1.0 ULN]; y 3) [>1.0*ULN-1.5*ULN].
Usando el Software de Análisis Estadístico (SAS) Proc Genmod, se fijaron modelos lineales generalizados con una función de enlace logit. El amoníaco en ayunas de pre-dosis fue la única variable pronosticadora en el modelo. La naturaleza repetida de los datos (dos periodos por estudio) se modelaron usando GEE con matriz de correlación intercambiable. ULN para amoníaco en ayunas se estableció a 35 µ????/L. ULN para AUC durante 24 horas se tomó como 840 (35 pmol/L * 24 horas); es decir, el AUC el cual corresponde a un amoníaco diario promedio menor que o igual a 35 µ????/L, el cual fue el ULN normalizado entre los sitios de estudio participantes y se derivan dividiendo el área de 24 horas bajo la curva por el tiempo de muestreo de 24 horas. El modelo GEE fue remuestreado con el protocolo de arranque 1000 veces de acuerdo con el método explicado en Davison, A.C. & Hinkley, D.V., Bootstrap Methods and their Application, Cambridge University Press, London (1997), pp. 358-362. Los resultados de estos modelos se muestran en la Tabla 2 abajo.
Tabla 2: Resumen de los resultados del modelo GEE para la capacidad de pronosticar el amoníaco en ayunas contra varias propiedades PD de amoníaco.
A partir de la tabla 2 anterior, podemos concluir que en la población de pacientes UCD descritos en la Tabla 1, puede ser 95% confianza que, proporcionando un amoníaco en ayunas menor que igual a la mitad de ULN, la probabilidad verdadera de tener un AUC en el intervalo [0-840] está en el promedio de 84%, al menos 67% y tan alto como 93%.
La Fila 1 de la Tabla 2 anterior sugiere que un paciente UCD con un amoníaco en ayunas de 17 mol/L como se determina por un laboratorio con un intervalo de referencia de 9-35 µ????/L (es decir, un amoníaco de ayunas en el intervalo [0-0.5 UKN] tiene un 84% de oportunidad (con un 95% de intervalo de confianza de 67% a 93%) que tiene un tiempo normalizado AUC0-24hr en el intervalo normal [AUC0-24hr de 0-840 o un amoníaco promedio diario de 35 µ????/L], un 76% de oportunidad (con un 95% de intervalo de confidencia de 61% a 86%) que tiene un Cmax de menos que 1.5 ULN, y un 93% de oportunidad (con un 95% de intervalo de confidencia de 78% a 100%) de nunca tener un amoníaco de más de 100 prnol/L. Por lo tanto, este paciente podrá ser óptimamente controlado y poco probable de sufrir de amoníaco elevado durante el día.
Este Ejemplo muestra que el amoníaco en ayunas se correlaciona fuertemente con exposición a amoníaco diario, valorando como un promedio diario o como concentración diaria máxima, y que un valor en ayunas objetivo el cual no excede la mitad del nivel superior del normal para el laboratorio local parece ser clínicamente útil así como también pronosticador práctico de valores de amoníaco durante 24 horas también. Además, este Ejemplo muestra que un sujeto con un amoníaco en ayunas en el intervalo de 0-0.5 ULN tiene un 84% de oportunidad de tener un AUC0-24hr en el intervalo normal (0-840 o un amoníaco diario promedio de 35 prnil/L).
Ejemplo 2: Selección v ajuste de dosificación HPN-100 en base a niveles de amoníaco en sangre en avenas en un paciente con UCD: El paciente A es un adulto con UCD siendo manejado con solamente suplementos de aminoácido y restricción de proteína diaria. El paciente A no consume sus suplementos tampoco alimento por aproximadamente 8 horas antes de una extracción de sangre por la mañana en ayunas. Se realiza una extracción de sangre venosa y se determina el nivel de amoníaco en la sangre en ayunas ser 52 µ?t???/L. Este nivel de amoníaco en sangre en ayunas se compara al ULN para amoníaco en sangre en el laboratorio que realiza la extracción de sangre, la cual es 35 pmol/L. En base a la correlación del nivel de amoníaco en ayunas a un nivel de amoníaco promedio, se determina que el nivel de amoníaco en sangre en ayunas del paciente A es de aproximadamente 1.5 veces el ULN representa únicamente un 45% de oportunidad en promedio de tener un promedio de amoníaco durante el día dentro de intervalo normal. Así, la proporción de nivel de amoníaco en sangre en ayunas a ULN para amoníaco en sangre indica que el Paciente A podrá beneficiarse del tratamiento con un fármaco depurador de nitrógeno.
Los efectos físicos para tratar al Paciente A con HPN-100.
De determina la dosificación inicial en base al área de superficie corporal o como se instruye de otra forma de acuerdo con el etiquetado de fármaco HPN-100. El área de superficie corporal del Paciente A es 1.4 m2, y por lo tanto la dosificación inicial se determina ser 9 mL por día o 3 mL TID, lo cual es aproximadamente 60% de la dosificación máxima permitida por etiqueta HPN-100. El Paciente A, es tratado con 9 mL/día de HPN-100 por al menos 7 días, y retorno para una extracción de sangre adicional. El nivel de amoníaco en sangre en ayunas en este tiempo es 33 pmol/L, el cual está ligeramente por debajo del ULN y cae en el intervalo de 0.5 a 1.0 veces el normal. El nivel de amoníaco en sangre del Paciente A, se monitorea a través del día después de la administración de una dosis de 3 mL de HPN-100 con cada alimento. Se observa que el amoníaco máximo en el Paciente A alcanza 95 pmol/L después de la cena con un amoníaco diario promedio de 665 pmol/L, el cual al menos dos veces el intervalo normal superior. Por lo tanto, la dosificación del Paciente A de HPN-100 se incrementa por aproximadamente un tercio a 12 mL total o 4 mL TID. El Paciente A regresa después de al menos 7 días del tratamiento con HPN-100. El nivel de amoniaco en ayunas del Paciente A es 15 pmol/L, el cual es al menos la mitad del intervalo ULN. Se determina que el Paciente A ha alcanzado el control de amoníaco satisfactorio.
Se espera que si el Paciente A se adhiere a esta dieta prescrita, su amoníaco diario máximo no se espera que exceda aproximadamente 52 pmol/L, es decir, aproximadamente 1.5 veces de ULN, con una probabilidad promedio de 75% con 95% de confianza. El nivel de amoníaco promedio durante el día se espera permanezca dentro del intervalo normal con mayor de 84% de probabilidad y 95% de confidencia. Sin embargo, el amoníaco diario máximo del Paciente A es muy poco probable que alcance 100 pmol/L durante el día.
Ejemplo 3: Ajuste de la dosificación HPN-100 en base a niveles de amoníaco en sangre en ayunas en un paciente con UCD: El Paciente B es un paciente UCD de 11 años que recibe 24 pildoras de BUPHENYL® por día, suplementos de aminoácido e ingestión de proteína en la dieta restringida. El Paciente B no consume BUPHENYL®, suplementos o alimento por aproximadamente 6 horas antes de una extracción de sangre por la mañana en ayunas. Se realiza una extracción de sangre venosa y se determina el nivel de amoníaco en la sangre en ayunas que se 40 µ????/L. El nivel de amoníaco en sangre en ayunas se compara con el ULN para amoníaco en sangre por el laboratorio que realiza la extracción de sangre, la cual es 35 pmol/L. En base a la correlación de nivel de amoníaco en ayunas a nivel de amoníaco promedio, se determina que el nivel de amoníaco en sangre en ayunas del Paciente B cae dentro de 1 y 1.5 veces el ULN que representa un 55% de oportunidad de tener un amoníaco promedio durante el día que es mayor que el intervalo normal, y tan alto como un 65% de oportunidad que su amoníaco vaya arriba de 52 mol/L o 1.5 veces ULN durante el día.
En base a lo discutido con el paciente y madre, el médico sospecha que el Paciente B no cumple con su medicación, y decide cambiarle a HPN-100. La dosificación inicial se determina en base a la cantidad de BUPHENYL® que el Paciente B ha recibido, y se determina que el Paciente B necesita ingerir 10.5 mL de HPN-100 por día. El Paciente B es tratado con 3.5 mL de HPN-100 3 veces al día por al menos 7 días, y regresa para extracción de sangre adicional. Su nivel de amoníaco en sangre en ayunas en este tiempo es 17 pmol/L, lo cual está por debajo del ULN y cae en el intervalo de 0 a 0.5 veces el normal. Se determina que el Paciente B ha alcanzado control de amoníaco satisfactorio.
Se espera que si el Paciente B se adhiere a su dieta prescrita, su amoníaco diario máximo no irá arriba de aproximadamente 50 pmol/L, lo cual es menos que 1.5 veces el ULN. Su nivel de amoníaco promedio durante el día se espera con mayor que 84% de probabilidad promedio permanezca dentro de intervalo normal. Sin embargo, existe solamente una oportunidad pequeña (7%) que el amoníaco diario máximo del Paciente B pueda exceder 100 pmol/L durante el día.
Ejemplo 4: Selección v ajuste de dosificación de benzoato de sodio en base a niveles de amoníaco de sangre en ayunas en un paciente con UCD: El Paciente C es un paciente ECD adulto el cual es alérgico a PBA y por lo tanto solamente es manejado con suplementos de aminoácido y restricción de proteína en la dieta. El Paciente C se queja de dolor de cabeza crónico y náuseas frecuentes. El paciente C no consume sus suplementos tampoco alimento por aproximadamente 8 horas antes de una extracción de sangre por la mañana en ayunas. Se realiza una extracción de sangre venosa, y se determina que el nivel de amoníaco en sangre en ayunas es 77 pmol/L. Este nivel de amoníaco de sangre en ayunas se compara por el ULN para amoníaco en sangre por el laboratorio que realiza la extracción de sangre, el cual es 35 µp???/L. En base a la correlación del nivel de amoníaco en ayunas a nivel de amoníaco promedio, se determina que el nivel de amoníaco en sangre en ayunas del Paciente C de aproximadamente 2 veces el ULN representa una alta probabilidad de que los niveles de amoníaco suban más de 100 pmol/L durante el día. Así, la proporción del nivel de amoníaco en sangre en ayunas a ULN para amoníaco en sangre indica que el Paciente C podrá beneficiarse del tratamiento con un fármaco depurador de nitrógeno.
El médico decide tratar al Paciente C con 15 g de benzoato de sodio por día ya que el paciente es alérgico a PBA. El Paciente C es tratado con 15 g/dla de benzoato de sodio por al menos 7 días, y regresa para extracción de sangre adicional. El nivel de amoníaco en sangre en ayunas en este tiempo es 35 µ????/L, lo cual es igual al ULN. La dosificación del Paciente C de benzoato de sodio se incrementa por aproximadamente 30% a 18 gramos por día. Después de al menos 7 días de tratamiento, El nivel de amoníaco en ayunas del Paciente C es 15 µ????/L, lo cual es menor que la mitad del ULN. Se determina que el Paciente C ha alcanzado el control de amoníaco satisfactorio.
Se espera que si el Paciente C se adhiere a su dieta y medicación prescrita, su amoníaco diario máximo no excederá aproximadamente 52 mol/L, lo cual es aproximadamente 1.5 veces el ULN. Su nivel de amoníaco promedio durante el día se espera con mayor que 80% de probabilidad permanezca dentro del intervalo normal. Sin embargo, el amoníaco diario máximo del Paciente C es muy poco probable que alcance 100 pmol/L durante el día.
Ejemplo 5: Evaluación del efecto de control de amoníaco en resultado neurocoqnitivo: Se ha mostrado que los pacientes UCD tienen probabilidad de sufrir de inteligencia disminuida y funciones neurocognitivas dañadas (Kirvitsky 2009). Estas lesiones neuropsicológicas se han atribuido a episodios repetidos de hiperamonemia aguda en amoníaco elevado crónico. Las anormalidades en la función neurofisiológica y/o formación de imagen en el cerebro se han detectado aún en pacientes UCD con trastornos leves los cuales exhiben un IQ normal y/o parecen normales clínicamente (Gropman 2008a; Gropman 2008b). Por lo tanto, se ha hecho la hipótesis que manteniendo el amoníaco promedio diario dentro de los límites normales y con ello reduciendo la carga de amoníaco a largo plazo puede resultar en cognición mejorada.
La relación entre la carga e amoníaco reducido manteniendo el amoniaco en ayunas en o cerca de la mitad de ULN y los resultados neurofisiológicos en pacientes UCD pediátricos se explora en ensayos clínicos. Once pacientes pediátricos de 6-17 años de edad se inscribieron en cambio a corto plazo en comparación de NaPBA y HPN-100 el en control de amoníaco. Estos pacientes son sometidos a recolección de muestra serial por 24 horas en un entorno confinado en donde la última muestra a 24 horas se considera en ayunas y bajo supervisión del personal de estudio. La final del tratamiento con HPN-100 el promedio de amoníaco en ayunas en el punto de tiempo de 24 horas fue 15.5 µ????/L o menor que la mitad de ULN, indicando buen control clínico. Estos 11 pacientes junto con otros 15 pacientes pediátricos se inscribieron en dos estudios a largo plazo y recibieron HPN-100 por 12 meses, durante lo cual se recolectan amoníaco en ayunas mensualmente. Al tiempo del enlistado y al final del estudio, todos los pacientes se someten a valoración para resultado neuropsicológico que incluye lo siguiente: BRIEF (Conducta de Clasificación Inventora de la Función Ejecutiva) para valorar el funcionamiento ejecutivo diaria, CBCL (Lista de Verificación de Comportamiento del Niño) para evaluar los comportamientos de internalización (por ejemplo, humo/ansiedad) y externalización, y WASI (Escala Abreviada Wechsler de Inteligencia) para estimar la capacidad intelectual.
Durante los 12 meses de tratamiento con HPN-100, los pacientes UCD pediátricos experimentan menos episodios de hiperamonemia aguda que en los 12 meses antes de la inscripción (5 episodios durante el estudio contra 9 antes de la inscripción), con un valor máximo de amoníaco que cae de una media de 233 mol/L antes de inscribirse a 166 µ?t???/?_ durante el estudio. El amoníaco en ayunas que permanece controlado y los promedios mensuales están en o cerca a la mitad de ULN, que varía de 17 a 22 pmol/L. A pesar que los pacientes han sido instruidos para permanecer en ayunas antes de las visitas del estudio mensual, algunas muestras de amoníaco se toman en estado no de ayunas, resultando en un amoníaco mensual promedio de ligeramente arriba de la mitad de ULN.
En pacientes pediátricos, los registros WASI y CBCL son estables en comparación a la línea base. La mayoría de la subescala BRIEF en la línea base están en o cerca de 65, consistente con el límite y/o disfunción clínicamente significante. Entre 22 sujetos pediátricos ios cuales han completado la prueba neurofisiológica a 12 meses, todos los dominio BRIEF se mejoraron (registros T inferiores) con media (SD) al final del estudio comparado a la línea base para índice de Regulación de Comportamiento 53.7 (9.79) conra 60.4 (14.03) (p<0.05); índice de Metacognición 57.5 (9.84) contra 67.5 (13.72) (p<0.001), y Escala Ejecutiva Global 56.5 (9.71) vs. 66.2 (14.02) (p<0.001).
El mejoramiento significante en las funciones ejecutivas en este grupo de pacientes UCD pediátricos indica la importancia del control de amoníaco a largo plazo y logrando niveles objetivo de amoníaco en ayunas.
Ejemplo 6: Correlación de njveles PAA elevados a AEs neurolóqico en UCD v sujetos saludables: Los niveles elevados de plasma de PAA pueden causar síntomas que imitan aquellos asociados con hiperamonemia, incluyendo dolor de cabeza, náusea, somnolencia, etc. Ya que estos síntomas son comunes y no específicos, un nivel de amoníaco por debajo de la mitad del límite superior del normal en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno el cual exhibe estos síntomas y recibe un profármaco PAA llevaría a un médico a verificar los niveles de PAA en plasma.
La relación entre los niveles de PAA elevados y AEs neurológico es elevado en tres poblaciones: (1) 130 adultos saludables dosificados con 4 a 12 mL TID de GPB a través de un estudio QTc, (2) pacientes UCD 54 adultos y 11 pediátricos (edades 6-17 años) inscritos en uno de los 3 protocolos que involucra corto plazo (2-4 semanas) comparación de conmutación de NaPBA contra GPB, y (3) 77 pacientes inscritos en dos protocolos de tratamiento GPB de 12 meses casi idénticos. En las poblaciones 1 y 2, los niveles máximos de PAA (es decir, Cmax) se analizaron en relación a AEs neurológicos como se define por MEDDRA usando una prueba Mann-Whitney no paramétrica exacta y Ecuaciones de Estimación Generalizada (GEE) con una función de unión logit y efectos para dosis y nivel PAA. La relación entre los niveles PAA y la aparición del AEs reportado por Thiebault también se explora en la población 3.
No se observa la relación estadísticamente significante entre niveles AEs neurológico y PAA para ya sea GPB o NaPBA. La proporción de posibilidades de un AE neurológico que ocurre para cada 20 pg/MI se incrementa en niveles PAA para los dos fármacos combinados fue 0.95, muy cerrado a 1. Así, entre los pacientes UCD dosificados con HPN-100 o NaPBA sobre los intervalos usados en estos estudios, incrementando los niveles de PAA (que varían hasta 244 µ9/G??_) no están asociados con un incremento neurológico AEs. De forma similar, en la población 3, los niveles PAA no se incrementan con el tiempo y no exhiben relación aparente a AEs neurológicos, los cuales tampoco se incrementan en frecuencia con el tiempo. El paciente pediátrico con niveles PAA elevados (410 g/mL) no reportan AEs neurológico cercano al momento de extracción de sangre.
Sujetos UCD diferentes, voluntarios adultos saludables los cuales reportan un AE del sistema nervioso tienen niveles Cmax de PAA estadísticamente mayores de forma significante que aquellos que no. Mientras este análisis en adultos saludables es comprendido por el hecho que los niveles de PAA no siempre están disponibles al momento de la incidencia de los AEs, asi como también por el tamaño de muestra pequeña en los grupos de dosis mayores, la proporción de posibilidades de 1.75 (p = 0.006) sugiere que los niveles incrementados de PAA están asociados con la probabilidad incrementada de experimentar un AE del sistema nervioso entre adultos saludables. Los AEs reportados por adultos saludables generalmente comienzan dentro de las 36 horas de dosificación y, entre aquellos adultos los cuales permanecen en el estudio, más resuelto con dosificación continua.
Una relación significante entre niveles PAA y el inicio de AEs neurológico, lo cual generalmente se resuelve con dosificación continua, se detecta en voluntarios saludables. A diferencia en adultos saludables, la Cmax PAA no se correlaciona con AEs del sistema nervioso en pacientes UCD sobre un intervalo similar de dosis y niveles PAA. Estos hallazgos pueden reflejar diferencias metabólicas entre las poblaciones (por ejemplo, pacientes UCD que exhiben altos niveles de glutamina comparado con humanos saludables) y/o adaptaciones metabólicas con dosificación continuada.
Se realiza la construcción del modelo PK de población en 65 pacientes UCD los cuales participan en estudios de Hiperión de conmutación de largo plazo usando NONMEM (versión 7.2) en base a 2981 ([PBA], [PAA], [PAGN], y PAGN de orina [UPAGN])) puntos de datos de pacientes UCD 53 adultos y 11 pediátricos (6-17 años) los cuales participan en 3 estudios de conmutación de NaPBA y GPB. La dosis GPB media, expresada como gramos de PBA por m2, fue 8.85 y 7.01 para sujetos pediátrico y adulto, respectivamente. Los trazos de diagnóstico y comparaciones estadísticas se usan para seleccionar entre modelos candidatos, y covariables se valoraron por análisis gráfico y modelado de covariable. Usando el modelo popPK final y estimados de parámetro, se realizaron simulaciones Monte Cario en ~1000 pacientes virtuales para un intervalo de dosis NaPBA y GPB para pronosticar la exposición de metabolito sistémico y producción UPAGN.
El modelo final que mejor ajusta los datos se caracteriza por (a) una conversión parcial de PBA a PAGN antes de alcanzar la circulación sistémica, (b) conversión saturable de PAA a PAGN (Km ~161 ug/ml), y (c) ~60% más lento de absorción PBA cuando se suministra como GPB contra NaPBA. El área de superficie corporal (BSA) es una covariable significante tal como separación de metabolito fue proporcionalmente relacionado a BSA. El metabolismo presistémico fraccional de PBA fue más alto para adultos que para pacientes pediátricos que recibieron GPB (43% contra 14%), mientras el inverso fue verdad para NaPBA (23% contra 43%). La exposición de PAA media pronosticada en base a dosificación GPB simulado en el PBA equivalente de 13g/M2 de NaPBA fue ~13%-22% inferior en adultos que NaPBA (Cmax = 82 contra 106 pg/mL; AUC0-24 = 649 contra 829 pg.h/m) y ~13% más alto en sujetos pediátricos de las edades 6-17 que NaPBA (Cmax = 154 contra 138 pg/mL; AUC0-24 = 1286 contra 1154 pg.h/ml); la exposición de PAA perceptible 95 superior pronosticable estuvo por debajo de 500 g/mL y 25%-40% inferior para sujetos adultos en GPB contra NaPBA y similar para sujetos pediátricos. La simulación simulada en el equivalente PBA de ~5g/m2 de rendimiento NaPBA similar o exposición PAA menos variable para ambos fármacos y para pacientes pediátrico y adulto. La recuperación de PBA como UPAGN muy similar si se suministra oralmente como GPB o NaPBA.
Estos hallazgos a base de un modelado PopPK y simulaciones de dosificación sugieren que mientras más pacientes tratados con fármacos PAA que incluyen NaPBA o HPN-100 puede tener niveles PAA debajo que aquellos según se informa asociados con toxicidad y mientras no se relaciona entre niveles PAA y AEs neurológico se encontró en una base de población, pacientes individuales que exhiben los síntomas tal como dolor de cabeza o náuseas puede ser que sufra de ya sea hiperamonemia o niveles PAA altos y que un nivel de amoníaco en ayunas igual a o abajo de la mitad del límite superior lo normal sería una señal que el médico verifique los niveles PAA de plasma.
Como se describe anteriormente, lo precedente es solamente planeado para ilustrar varias modalidades de la presente invención. Las modificaciones específicas descritas anteriormente no son construidas como limitaciones en el alcance de la invención. Será aparente a uno de experiencia en la técnica que se pueden elaborar varios equivalentes, cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención, y se entenderá que estas modalidades equivalentes no se incluyen en la presente. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan para referencia como se establece totalmente en presente.
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un método para determinar si se debe incrementar una dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno en un sujeto que recibe actualmente el fármaco depurador de nitrógeno, que comprende: a) medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas del sujeto; y b) comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas con el límite superior del nivel normal de amoniaco en sangre para determinar si incrementar la dosificación de un fármaco depurador de nitrógeno, en donde la dosificación necesita ser incrementada si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas es mayor que la mitad del límite superior el nivel normal de amoníaco en sangre.
2. Un método para determinar si se debe administrar un fármaco depurador de nitrógeno a un sujeto que tiene un trastorno de retención de nitrógeno caracterizado porque comprende: a) medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas para el sujeto; y a) medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas del sujeto; y b) comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas con el límite superior del nivel normal de amoníaco en sangre para determinar si administrar un fármaco depurador de nitrógeno al sujeto, en donde se debe administrar un fármaco depurador de nitrógeno si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas es mayor que la mitad del limite superior el nivel normal de amoníaco en sangre.
3. Un método para tratar un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno quien ha sido previamente administrado con un fármaco depurador de nitrógeno caracterizado porque comprende: a) medir un nivel de amoníaco en sangre en ayunas del sujeto; y b) comparar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas con el límite superior del nivel normal de amoníaco en sangre y administrar una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno si el nivel de amoníaco en sangre en ayunas es mayor que la mitad del límite superior el nivel normal de amoníaco en sangre.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende: c) administrar una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno si existe la necesidad.
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el trastorno de retención de nitrógeno se selecciona del grupo que consiste de un trastorno del ciclo de urea y encefalopatía hepática.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el fármaco depurador de nitrógeno es un profármaco de PAA.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el profármaco de PAA se selecciona a partir del grupo que consiste de gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100), ácido fenilbuttrico (PBA), PBA de sodio (NaPBA), y una combinación de dos o más de HPN-100, PBA, y NaPBA.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el fármaco depurador de nitrógeno es benzoato de sodio.
9. El método de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque administrar una dosificación incrementada del fármaco depurador de nitrógeno produce un nivel de amoníaco diario promedio normal en el sujeto.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque además comprende la etapa de determinar un límite superior del normal para amoníaco en el nivel de sangre para el sujeto previo a la etapa (b).
11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el límite superior del nivel de amoníaco en sangre normal es 35 prnol/L.
12. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además comprende: c) medir la excreción de PAGN urinario; y e) determinar una dosificación efectiva del profármaco de PAA con base en una conversión media de profármaco de PAA a PAGN urinario de 60-75%.
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