ES2629859T3 - Fármacos para eliminar nitrógeno para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno de retención de nitrógeno - Google Patents

Fármacos para eliminar nitrógeno para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno de retención de nitrógeno Download PDF

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Abstract

Gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para su uso en un método de tratar un trastorno de retención de nitrógeno en un sujeto, en donde el método comprende ajustar la dosificación de gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para alcanzar un nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es menor o igual a la mitad del límite superior del normal (ULN) para ale amoniaco en sangre, en donde el ajuste de la dosificación comprende: a) medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto; b) comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el ULN para el amoniaco en sangre; y c) administrar al sujeto una dosificación aumentada de gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor de la mitad del ULN.

Description

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Farmacos para eliminar nitrogeno para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno de retencion de nitrogeno
Descripcion
ANTECEDENTES
Los trastornos de retencion de nitrogeno asociados con niveles de amoniaco elevados incluyen trastornos del ciclo de urea (UCDs) y encefalopatia hepatica (HE).
Las UCDs incluyen varias deficiencias heredadas de enzimas o transportadores necesarios para la smtesis de la urea del amoniaco, incluyendo enzimas implicados en el ciclo de urea. El ciclo de urea se representa en la Figura 1, que tambien ilustra como ciertos farmacos de eliminacion de amoniaco actuan para ayudar en la eliminacion del amoniaco excesivo. Con referencia a la Figura 1, N-acetilglutamato derivado de N-acetil glutamina sintetasa (NAGS) enlaza con carbamil fosfato sintetasa (CPS), que activa la CPS y da lugar a la conversion del amoniaco y bicarbonato a carbamil fosfato. A su vez el carbamil fosfato reacciona con ornitina para producir citrulina en una reaccion mediada por ornitina transcarbamilasa (OTC). Una segunda molecula de nitrogeno residual se incorpora al ciclo de urea en la siguiente reaccion, mediado por arginosuccinato sintetasa (ASS), en el que la citrulina se condensa con acido aspartico para formar acido argininosuccmico. El acido argininosuccmico es escindido por liasa argininosuccmica (ASL) para producir arginina y fumarato. En la reaccion final del ciclo de urea, la arginasa (ARG) escinde arginina para producir ornitina y urea. De los dos atomos incorporados en la urea, uno se origina del de amoniaco libre (NH4+) y el otro del aspartato. Los individuos nacidos con UCD sin capacidad de smtesis de urea residual significativa la presentan tfpicamente en los primeros dfas de vida (presentacion neonatal).. Los individuos con funcion residual la presentan tfpicamente posteriormente en la ninez o incluso en edad adulta, y los smtomas pueden precipitarse por protemas dieteticas aumentadas o estres fisiologico (por ejemplo, enfermedad intercurrente).
La encefalopatfa hepatica (HE) se refiere a un espectro de signos y smtomas neurologicos que se cree son resultado de hiperamonemia, que tiene lugar frecuentemente en sujetos con cirrosis o ciertos otros tipos de enfermedad hepatica. Los sujetos con HE muestran tfpicamente estado mental alterado que vana de cambios sutiles a coma, rasgos similares a sujetos con UCDs.
Los sujetos con trastornos de retencion de nitrogeno cuyos niveles de amoniaco y/o smtomas no se controlan adecuadamente por restriccion dietetica de protema y/o suplementos dieteticos se tratan generalmente con agentes de eliminacion de nitrogeno como fenilbutarato de sodio (NaPBA, aprobado en los Estados Unidos como BUPHENYL® y en Europa como AMMONAPS®) o benzoato de sodios. Estos son a menudo referidos como farmacos de vfas alternativas ya que proporcionar al cuerpo con una via alternativa para la urea para la excrecion del nitrogeno residual (Brusilow 1980; Brusilow 1991). El NaPBA es un farmaco de acido fenilacetico (PAA). Otro farmaco para eliminar nitrogeno actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos de retencion de nitrogeno es el gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100), que se describe en la Patente U.S. N° 5.968.979. El HPN-100, al que se hace referencia comunmente como GT4P o glicerol PBA, es un profarmaco de PBA y un pre-profarmaco de PAA.
El HPN-100 y el NaPBA comparten el mismo mecanismo general de accion: el PBA se convierte en PAA a traves de beta oxidacion, y el PAA se conjuga enzimaticamente con glutamina para formar fenilacetilglutamina (PAGN), que se excreta en la orina. Las estructuras de PBA, PAA, y PAGN se exponen a continuacion.
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El beneficio clmico del NaPBA y HPN-100 respecto a trastornos de retencion de nitrogeno deriva de la capacidad del PAGN de reemplazar eficazmente la urea como un vetnculo para la excrecion del nitrogeno residual y/o para reducir la necesidad de smtesis de urea (Brusilow 1991; Brusilow 1993). Como cada glutamina contiene dos moleculas de nitrogeno, el cuerpo se deshace el mismo de dos atomos de nitrogeno residuales por cada molecula de PAGN excretada en la orina. Por lo tanto, se eliminan dos equivalentes de nitrogeno por cada mol de PAA convertido a PAGN. El PAGN representa el metabolito terminal predominante, y uno que esta relacionado estequiometricamente con la eliminacion del nitrogeno residual, una medida de la eficacia en el caso de estados de retencion de nitrogeno. La diferencia entre HPN-100 y NaPBA con respecto al metabolismo es que el HPN-100 es un triglicerido y requiere digestion, presumiblemente por lipasas pancreaticas, para liberar PBA (McGuire 2010).
Al contrario que el NaPBA o el HPN-100, el benzoato de sodio actua cuando el acido benzoico se combina enzimaticamente con glicina para formar acido hipurico. Por cada molecula de acido hipurico excretada en la orina, el cuerpo se deshace el mismo de un atomo de nitrogeno residual.
Los metodos para determinar una dosificacion efectiva de profarmacos de PPA como NaPBA o HPN-100 para un sujeto con necesidad de tratamiento para un trastorno de retencion de nitrogeno se describen en la WO09/134460 y la WO10/025303. Los niveles de amoniaco diarios, sin embargo, pueden variar enormemente en un sujeto. Esto puede llevar a la sobreestimacion por el medico de los niveles de amoniaco diarios medios, que puede dar lugar a sobretratamiento. Asf, existe una necesidad en la tecnica de metodos mejorados para la determinacion de la dosis de profarmacos de PAA y el ajuste en base a los niveles de amoniaco en sujetos con trastornos de retencion de nitrogeno como UCDs o He.
SUMARIO
La invencion esta dirigida solo a HPN-100 para su uso en un metodo de tratar un trastorno de retencion de nitrogeno en un sujeto de acuerdo con la reivindicacion 1. Tambien se divulgan realizaciones que no forman parte de la invencion. En la presente se proporcionan en ciertas realizaciones metodos para determinar si para aumentar una dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno midiendo un nivel de amoniaco en sangre en ayunas y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el lfmite superior del normal (ULN) para el amoniaco en sangre, donde un nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad que el ULN para el amoniaco en sangre indica que la dosificacion necesita ser aumentada. En ciertas realizaciones, el trastorno de retencion de nitrogeno es un uCd o HE. En realizaciones de acuerdo con la invencion, el farmaco de eliminacion de nitrogeno es HPN-100, mientras que en otras realizaciones, el farmaco de eliminacion de nitrogeno puede ser PBA, NaPBA, benzoato de sodio, o cualquier combinacion de los mismos (es decir, cualquier combinacion de dos o mas de HPN-100, PBA, NaPBA). Sin embargo, a lo largo de la descripcion, realizaciones o ejemplos sin HPN-100 como farmaco de eliminacion de nitrogeno no forman parte de la invencion. En ciertas realizaciones, el ULN es de alrededor de 30 pmol/l o 59 pg/ml. En ciertas realizaciones, los metodos incluyen un paso adicional de administrar una dosificacion aumentada del farmaco de eliminacion de nitrogeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas realizaciones la administracion del farmaco de eliminacion de nitrogeno produce un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto. En ciertas realizaciones en las que se hace una determinacion para administrar una dosificacion aumentada de farmaco de eliminacion de nitrogeno y en las que el farmaco de eliminacion de nitrogeno es un profarmaco de PAA, los metodos incluyen un paso adicional de medir la excrecion de PACG urinaria y determinar una dosificacion efectiva del profarmaco de PAA en base a una conversion media del profarmaco de PAA a PAGN urinario del 60-75%.
En ciertas realizaciones de la presente invencion se proporcionan metodos para determinar si para administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno a un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno midiendo un nivel de amoniaco en sangre en ayunas y comparando el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el ULN para el amoniaco en sangre, donde un nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad que el ULN para el amoniaco en sangre indica que el farmaco de eliminacion de nitrogeno necesita ser administrado. En ciertas realizaciones, el trastorno de retencion de nitrogeno es un UCD o HE. En ciertas realizaciones, el farmaco de eliminacion de nitrogeno es HPN-100, PBA, NaPBA, benzoato de sodio o cualquier combinacion de los mismos. (es decir, cualquier combinacion de dos o mas de HPN-100, PBA, NaPBA). En ciertas realizaciones, el ULN es de
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alrededor de 35 |jg/ml. En ciertas realizaciones, los metodos incluyen un paso adicional de administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas realizaciones la administracion del farmaco de eliminacion de nitrogeno produce un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto. En ciertas realizaciones en las que se hace una determinacion para administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno y en las que el farmaco de eliminacion de nitrogeno es un profarmaco de PAA, los metodos incluyen ademas un paso de determinar una dosificacion inicial efectiva de profarmaco de PAA determinando una produccion de PAGN urinario objetivo en base a la produccion de nitrogeno y calculando una dosificacion inicial efectiva que da lugar a una produccion de PAGN urinario objetivo en base a una conversion media de profarmaco de PAA a PAGN urinario del 60-75%. En ciertas realizaciones, los metodos incluyen un paso de administrar la dosificacion inicial efectiva calculada.
En ciertas realizaciones de la presente invencion se proporcionan metodos para un trastorno de retencion de nitrogeno en un sujeto al que se le ha administrado previamente un farmaco de eliminacion de nitrogeno midiendo un nivel de amoniaco en sangre en ayunas, comparando el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el ULN para el amoniaco en sangre, y administrando una dosificacion aumentada del farmaco de eliminacion de nitrogeno si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas es mayor que la mitad del ULN para el amoniaco en sangre. En ciertas realizaciones, la administracion de una dosificacion aumentada del farmaco de eliminacion de nitrogeno produce un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto. En ciertas realizaciones, el trastorno de retencion de nitrogeno es un UCD o HE. En ciertas realizaciones, el farmaco de eliminacion de nitrogeno es HPN-100, PBA, NaPBA, benzoato de sodio o cualquier combinacion de los mismos. (es decir, cualquier combinacion de dos o mas de HPN- 100, PBA, NaPBA). En ciertas realizaciones, el ULN es de alrededor de 35 jmol/l o 59 jg/ml. En ciertas realizaciones en las que el farmaco de eliminacion de nitrogeno es un profarmaco de PAA, los metodos incluyen un paso adicional de medir la excrecion de PAGN urinario y determinar una dosificacion efectiva del profarmaco de PAA en base a una conversion medio del profarmaco de pAa a PAGN urinario del 60-75%. En ciertas realizaciones, los metodos incluyen un paso de administrar la dosificacion inicial efectiva calculada.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Figura 1: El ciclo de urea y como farmacos de eliminacion de nitrogeno pueden ayudar en la eliminacion del amoniaco excesivo.
Figura 2: Relacion entre el amoniaco en ayunas y el amoniaco medio en pacientes de UCD
Figura 3: Valores de amoniaco en sangre venoso durante 24 horas en pacientes de UCD (A) adultos y /B)
pediatricos.
DESCRIPCION DETALLADA
Se pretende que la siguiente descripcion meramente ilustre varias realizaciones de la invencion asf como realizaciones que no forman parte de la invencion. Como tales, las modificaciones espedficas tratados no se deben entender como limitaciones en el alcance de la invencion que esta definida puramente por las reivindicaciones anadidas.
En sujetos con un trastorno de retencion de nitrogeno, el efecto deseado del tratamiento con un farmaco de eliminacion de nitrogeno es el control del nivel de amoniaco en sangre. El control del nivel de amoniaco en sangre se refiere generalmente a valores de amoniaco dentro del intervalo normal y evitacion de crisis hiperamonemicas, que se definen a menudo en la tecnica como valores de amoniaco transitorios que exceden de 100 jmol/l o 178 jg/ml acompanados por signos y smtomas clmicos de hiperamonemia. La dosificacion de farmacos de eliminacion de nitrogeno se basa habitualmente en la evaluacion clmica y la medicion de amoniaco. Sin embargo, la evaluacion del efecto del tratamiento y la interpretacion de los niveles de amoniaco se confunde con el hecho de que los valores de amoniaco individuales vanan varias veces durante el curso del dfa y se ven afectados por el intervalo de extraccion de sangre en relacion con la ultima comida y dosis del farmaco (ver, por ejemplo, Lee 2010; Lichter-Konecki 2011; Diaz 2011).
Un valor de amoniaco aleatorio obtenido durante una visita ambulatoria puede no proporcionar una medicion fiable de un estado del sujeto y el efecto del farmaco. Por ejemplo, basar al tratamiento de una muestra de sangre tomada despues de comer un comida podna sobreestimar el nivel de amoniaco diario medio y dar lugar a sobre-tratamiento. Por el contrario, basar el tratamiento en una muestra de sangre tomada despues de la administracion del farmaco podna subestimar el nivel de amoniaco diario medio y dar lugar a sub-tratamiento. Un nivel de amoniaco en ayunas en o cerca del ULN podna ser tomado como una indicacion de control satisfactorio sin apreciar el hecho de que la carga de amoniaco durante el dfa (valor medio y/o mas alto posible) podna ser significativamente mayor. Asf, un nivel en ayunas en o cerca del ULN puede realmente reflejar sub-tratamiento en un sujeto que ya esta recibiendo farmaco de eliminacion de nitrogeno o la necesidad de tratamiento en un sujeto no prescrito actualmente con un farmaco de eliminacion de nitrogeno. Una vision mas precisa del nivel de amoniaco diario podna obtenerse por extracciones de sangre multiples en un entorno controlado durante un periodo de tiempo extendido. Aunque esto se hace actualmente en pruebas clmicas, es clmicamente poco practico.
Como se expone a continuacion, la relacion entre los niveles de amoniaco en ayunas y la exposicion a
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amoniaco diaria se evaluo en sujetos con trastornos de retencion de nitrogeno. Se descubrio que el amoniaco en ayunas se correlaciona fuertemente con la exposicion a amoniaco diaria, evaluada como un area de 24 horas bajo la curva de amoniaco, media diaria, o concentracion diaria maxima, y que un valor en ayunas objetivo que no excede la mitad del ULN es un pronosticador clmicamente util y practico de los valores de amoniaco durante 24 horas. Como tal, en la presente se proporcionan metodos clmicamente practicos de evaluar la exposicion a amoniaco en sujetos con trastornos de retencion de nitrogeno basados en niveles de amoniaco en ayunas, asf como metodos de usar la informacion resultante para ajustar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno, determinar si administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno, tratar un trastorno de retencion de nitrogeno, y predecir la carga de amoniaco diaria. El uso de niveles de amoniaco diario para predecir la exposicion a amoniaco proporciona una ventaja significativa sobre metodos desarrollados anteriormente reduciendo el numero de extracciones de sangre requeridas y eliminando la confusion asociada con niveles de amoniaco conflictivos a lo largo del dfa.
Como se divulga adicionalmente en la presente, se evaluo la relacion entre el control del amoniaco y la produccion neurocognitiva en pacientes de UCD. Investigaciones previas han demostrado que los pacientes de UCD muestran a menudo IQ global inferior y funcion ejecutiva deficiente manifestada por dificultad en establecer metas, planificacion, progreso de monitorizacion y resolucion de problemas con proposito. Como se expone en la presente, se ha descubierto que el control de amoniaco con GPB resulto en una mejora significativa en las funciones ejecutivas en pacientes pediatricos. En base a estos resultados, se proporcionan metodos en la presente para mejorar la funcion ejecutiva en un sujeto pediatrico con un UCD administrando uno o mas farmacos de eliminacion de nitrogeno.
Como se divulga adicionalmente en la presente, se analizo la relacion entre niveles de PAA elevados y eventos adversos neurologicos (AEs). Muchos de los mas de 30 informes de administracion de NaPBA y/o PAA de sodio a humanos describen AEs, particularmente cuando se administran de manera intravenosa. La administracion IV de PAA a pacientes con cancer ha demostrado anteriormente que da lugar a AEs que inclman fatiga, mareos, disgeusia, dolor de cabeza, somnolencia, aturdimiento, edema pedal, nausea, vomito y erupcion cutanea (Thibault 1994; Thibault 1995). Estos AEs se correlacionaron con los niveles de PAA de 499 a 1285 pg/ml. Aunque el NaPBA se ha usado en el tratamiento de UCD durante mas de dos decadas y los AEs asociados segun los informes con PAA son similares a los asociados con hiperamonemia, se sabfa poco anteriormente sobre la reaccion entre niveles de PAA y AEs neurologicos en pacientes con UCD. Como se muestra en la presente, niveles de PAA aumentados no se correlacionaron con AEs neurologicos en sujetos con UCD. Sin embargo, los niveles de PAA se asociaron con un aumento en AEs neurologicos en sujetos sanos. En base a estos resultados, en la presente se proporcionan metodos para predecir o diagnosticar AEs en sujetos midiendo los niveles de PAA. Ademas en la presente se proporcionan metodos de tratar y/o prevenir AEs en un sujeto con niveles de PAA elevados administrando uno o mas farmacos de eliminacion de nitrogeno.
En la presente se proporcionan valores objetivo espedficos para amoniaco en sangre sobre los que puede basarse una dosificacion efectiva de un farmaco de eliminacion de nitrogeno. En ciertas realizaciones, una dosificacion efectiva de un farmaco de eliminacion de nitrogeno puede ser una dosificacion inicial, dosificacion posterior/de mantenimiento, dosificacion mejorada, o una dosificacion determinada en combinacion con otros factores. En ciertas realizaciones, la dosificacion efectiva puede ser superior o inferior que la dosificacion inicial. En ciertas realizaciones, se proporcionan metodos para ajustar la dosis o regimen de un farmaco de eliminacion de nitrogeno para alcanzar un nivel de amoniaco objetivo que es predictivo del nivel de amoniaco diario medio y/o el valor de amoniaco mas alto que es probable que el sujeto experimente durante el dfa.
Usando los metodos de la presente, puede usarse un nivel de amoniaco en sangre en ayunas del sujeto como un pronosticador de la carga de amoniaco diaria, el nivel de amoniaco diario medio, y/o el valor de amoniaco diario mas alto. Puede determinarse si un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno esta recibiendo una dosificacion optima de farmaco de eliminacion de nitrogeno en base a la exposicion a amoniaco diaria predicha. Optimizando la eficacia terapeutica de un farmaco de eliminacion de nitrogeno, se ajusta la dosificacion terapeutica del farmaco de eliminacion de nitrogeno de tal manera que el sujeto experimenta el efecto de eliminacion de nitrogeno deseado. En particular, la dosis se ajusta de tal manera que el sujeto puede experimentar un nivel de amoniaco diario medio normal. En ciertas realizaciones, la dosificacion efectiva de farmaco de eliminacion de nitrogeno se determina ajustando (por ejemplo, aumentando) una dosificacion para lograr un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para un sujeto que es menor que o igual que la mitad del ULN para el amoniaco en sangre.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para determinar si la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno necesita ser aumentado en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende comparar un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno necesita ser aumentada. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden ademas aumentar la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas realizaciones los metodos comprenden ademas administrar la dosificacion aumentada. En ciertas de estas realizaciones, la administracion de la dosificacion aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
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En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para determinar si la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno necesita ser aumentado en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con un ULN para el amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno necesita ser aumentada. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden ademas aumentar la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno si existe la necesidad, y en ciertas de estas realizaciones los metodos comprenden ademas administrar la dosificacion aumentada. En ciertas de estas realizaciones, la administracion de la dosificacion aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para ajustar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende comparar un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno se aumenta, y si la dosificacion es menor o igual que la mitad del ULN la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno no se aumenta. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden ademas administrar la dosificacion aumentada. En ciertas de estas realizaciones, la administracion de la dosificacion aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para ajustar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno se aumenta, y si la dosificacion es menor o igual que la mitad del ULN la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno no se aumenta. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden ademas administrar la dosificacion aumentada. En ciertas de estas realizaciones, la administracion de la dosificacion aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para ajustar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno se aumenta, y si la dosificacion es significativamente menor que la mitad del ULN la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno puede disminuirse. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden ademas administrar la dosificacion aumentada. En ciertas de estas realizaciones, la administracion de la dosificacion aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para ajustar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende administrar una dosificacion inicial del farmaco de eliminacion de nitrogeno, medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto, y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, se ajustan las dosis de mantenimiento posteriores del farmaco de eliminacion de nitrogeno para que sean mayores que la dosificacion inicial. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden ademas administrar la dosificacion de mantenimiento aumentada y en ciertas de estas realizaciones, la administracion de la dosificacion de mantenimiento aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para ajustar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno para alcanzar un nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es menor o igual que la mitad del ULN para el amoniaco en sangre que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con un ULN para el amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, se administra al sujeto una dosificacion aumentada del farmaco de eliminacion de nitrogeno. Despues de un periodo de tiempo suficiente para que el farmaco alcance el estado estable (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas a 1 semana, 1 semana a 2 semanas, mas de 2 semanas), el nivel de amoniaco en sangre en ayunas se mide de nuevo y se compara con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, se aumenta la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno. Este proceso se repite hasta que se obtiene un nivel de amoniaco en sangre en ayunas de menos o igual que la mitad del ULN.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para evaluar si es mas o menos probable que un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno necesite un ajuste de dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar
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el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con un ULN para amoniaco en sangre, en donde el nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad del valor de ULN indica que es mas probable que el sujeto necesite un ajuste de dosificacion y un nivel de amoniaco en sangre en ayunas menor o igual que la mitad del valor de ULN indica que es menos probable que el sujeto necesite un ajuste de dosificacion.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para determinar si se debe administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno a un sujeto con trastorno de retencion de nitrogeno que comprende comparar un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, necesita administrarse un farmaco de eliminacion de nitrogeno al sujeto. En ciertas realizaciones, estos metodos comprenden ademas administrar el farmaco de eliminacion de nitrogeno. En ciertas realizaciones, puede no habersele administrado al sujeto ningun farmaco de eliminacion de nitrogeno antes de la determinacion. En otras realizaciones, se le puede haber administrado previamente al sujeto un farmaco para la eliminacion de nitrogeno distinto que el que se esta evaluando. En estas realizaciones, los metodos proporcionados en la presente pueden usarse para determinar si se debe administrar un nuevo farmaco de eliminacion de nitrogeno a un sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para determinar si se debe administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno a un sujeto con trastorno de retencion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, necesita administrarse un farmaco de eliminacion de nitrogeno al sujeto. En ciertas realizaciones, estos metodos comprenden ademas administrar el farmaco de eliminacion de nitrogeno. En ciertas realizaciones, puede no habersele administrado al sujeto ningun farmaco de eliminacion de nitrogeno antes de la determinacion. En otras realizaciones, se le puede haber administrado previamente al sujeto un farmaco para la eliminacion de nitrogeno distinto que el que se esta evaluando. En estas realizaciones, los metodos proporcionados en la presente pueden usarse para determinar si se debe administrar un nuevo farmaco de eliminacion de nitrogeno a un sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para seleccionar una dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno para tratar un trastorno de retencion de nitrogeno en un sujeto en base a niveles de amoniaco en sangre que comprenden seleccionar una dosificacion que da lugar a un nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es menor o igual que la mitad del ULN para el amoniaco en sangre. En ciertas realizaciones, seleccionar la dosificacion efectiva se basa ademas en la dieta, capacidad de excrecion de nitrogeno residual endogena, o cualquier combinacion de los mismos. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden ademas administrar la dosificacion seleccionada.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para tratar a un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno al que se le ha administrado previamente un farmaco de eliminacion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, al sujeto se le administra una dosificacion aumentada del farmaco de eliminacion de nitrogeno. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor o igual que la mitad del ULN, al sujeto se le administra la misma dosificacion o una dosificacion reducida del farmaco de eliminacion de nitrogeno. En ciertas realizaciones, la administracion de una dosificacion aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para tratar a un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno al que se le ha administrado previamente una dosificacion inicial de un farmaco de eliminacion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, al sujeto se le administra una dosificacion de mantenimiento que es mayor que la dosificacion inicial del farmaco de eliminacion de nitrogeno. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor o igual que la mitad del ULN, al sujeto se le administra la dosificacion inicial o una dosificacion inferior. En ciertas realizaciones, la administracion de una dosificacion de mantenimiento aumentada da lugar a un nivel de amoniaco diario medio normal en el sujeto.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para tratar a un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno, despues medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto en algun momento despues de la administracion del farmaco y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, al sujeto se le administra una dosificacion aumentada del farmaco de eliminacion de nitrogeno. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor o igual que la mitad del ULN, al sujeto se le administra la dosificacion original o una inferior del farmaco.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para tratar a un sujeto con un trastorno de
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retencion de nitrogeno que comprende administrar una primera dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno, medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto, y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, al sujeto se le administra una segunda dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno que es mayor que la primera dosificacion. Se mide de nuevo un nivel de amoniaco en sangre en ayunas en el sujeto y se compara con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, al sujeto se le administra una tercera dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno que es mayor que la segunda dosificacion. Este proceso se repite hasta que el sujeto muestra un nivel de amoniaco en sangre en ayunas con un valor menor o igual a la mitad del ULN.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para monitorizar la eficacia de la administracion del farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno al que se le ha administrado anteriormente un farmaco de eliminacion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con un ULN para amoniaco en sangre. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor que la mitad del ULN, la dosificacion anteriormente administrada del farmaco de eliminacion de nitrogeno se considera inadecuada para tratar el trastorno de retencion de nitrogeno. Si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es menor o igual que la mitad del ULN, la dosificacion anteriormente administrada del farmaco de eliminacion de nitrogeno se considera adecuada para tratar el trastorno de retencion de nitrogeno. En ciertas realizaciones en las que la dosificacion anteriormente administrada del farmaco de eliminacion de nitrogeno se considera inadecuada para tratar el trastorno de retencion de nitrogeno, los metodos proporcionados en la presente comprenden ademas administrar una dosificacion aumentada del farmaco de eliminacion de nitrogeno.
En ciertas realizaciones de la presente se proporcionan metodos para monitorizar la terapia con un farmaco de eliminacion de nitrogeno en un sujeto que tiene un trastorno de retencion de nitrogeno que comprende medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas del sujeto y comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto con un ULN para amoniaco en sangre, en el que un nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es mayor que la mitad del ULN indica que es mas probable que el sujeto necesite un ajuste de la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno, y en el que un nivel de amoniaco en sangre en ayunas menor o igual que la mitad del ULN indica que es menos probable que el sujeto necesite un ajuste de la dosificacion.
Un trastorno de retencion de nitrogeno como se usa en la presente se refiere a cualquier condicion asociada con niveles de nitrogeno/amoniaco en sangre elevados. En ciertas realizaciones, un trastorno de retencion de nitrogeno puede ser un UCD. En otras realizaciones, un trastorno de retencion de nitrogeno puede ser HE.
Un farmaco de eliminacion de nitrogeno como se usa en la presente se refiere a cualquier farmaco que disminuye los niveles de nitrogeno y/o amoniaco en sangre. En ciertas realizaciones, un farmaco de eliminacion de nitrogeno puede eliminar nitrogeno en la forma de PAGN, y en ciertas de estas realizaciones el farmaco de eliminacion de nitrogeno puede ser un farmaco oralmente administrable que contiene o se metaboliza a PAA. Por ejemplo, un farmaco de eliminacion de nitrogeno puede ser un profarmaco de PAA como PBA o HPN-100, una sal farmaceuticamente aceptable de PBA como NaPBA, o un ester, acido o derivado farmaceuticamente aceptables de un profarmaco de PAA. En otras realizaciones, un farmaco de eliminacion de nitrogeno puede eliminar nitrogeno a traves del acido hipurico. En ciertas de estas realizaciones, un farmaco de eliminacion de nitrogeno puede ser acido benzoico, una sal farmaceuticamente aceptable de acido benzoico como benzoato de sodio, o un ester, acido o derivado farmaceuticamente aceptables de acido benzoico.
Aumentar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno puede referirse a aumentar la cantidad del farmaco por administracion (por ejemplo, un aumento de una dosificacion de 2 ml a una dosificacion de 6 ml), aumentar el numero de administraciones del farmaco (por ejemplo, una aumento de una dosificacion de una vez al dfa a dos o tres veces al dfa), o cualquier combinacion de los mismos.
A un sujeto al que se la ha administrado anteriormente un farmaco de eliminacion de nitrogeno pude habersele administrado el farmaco durante cualquier duracion de tiempo suficiente para alcanzar el estado estable. Por ejemplo, al sujeto puede habersele administrado el farmaco durante un periodo de 2 a 7 dfas, 1 semana a 2 semanas, 2 semanas a 4 semanas, 4 semanas a 8 semanas, 8 semanas a 16 semanas, o mas de 16 semanas.
En ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente, el periodo de ayuno para obtener un nivel de amoniaco en sangre en ayunas es durante la noche. En ciertas realizaciones, el periodo de ayuno es 4 horas o mas, 5 horas o mas, 6 horas o mas, 7 horas o mas, 8 horas o mas, 9 horas o mas, 10 horas o mas, 11 horas o mas, o 12 horas o mas, y en ciertas realizaciones el periodo de ayuno es de 4-8 horas, 6-8 horas, 8-12 horas. Durante el periodo de ayuno, el sujeto preferiblemente no ingiere ningun alimento. En ciertas realizaciones, el sujeto tambien puede abstenerse de ingerir ciertas sustancias no alimentarias durante el penodo de ayuno. Por ejemplo, en ciertas realizaciones el sujeto no ingiere ningun suplemento y/o farmaco de eliminacion de nitrogeno durante el periodo de ayuno. En ciertas de estas realizaciones, el sujeto puede ingerir sin embargo uno o mas farmacos
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distintos de farmacos de eliminacion de nitrogeno durante el periodo de ayuno. En ciertas realizaciones, el sujeto no ingiere ningun lfquido de alto contenido calorico durante el periodo de ayuno. En ciertas de estas realizaciones, el sujeto no ingiere ningun lfquido distinto de agua durante el periodo de ayuno. En otras realizaciones, el sujeto puede ingerir pequenas cantidades de bebidas con bajo contenido calorico, como te, cafe, o zumos diluidos.
En ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente, las muestras de sangre usadas para medir los niveles de amoniaco en sangre en ayunas y/o amoniacos en sangre de ULN son muestras de sangre venosas. En ciertas realizaciones, una muestra de sangre es una muestra de sangre plasmatica. Se puede usar cualquier metodo conocido en la tecnica para obtener una muestra de sangre plasmatica. Por ejemplo, la sangre de un sujeto puede extraerse en un tubo que contiene heparina o acido etilenodiaminotetracetico (EDTA). En ciertas realizaciones, la muestra puede colocarse en hielo y centrifugarse para obtener plasma al de 15 minutos de la recogida, almacenarse a 2-8° c (36-46° F) y analizarse al de 3 horas de la recogida. En otras realizaciones, la muestra de plasma sangumeo se congela instantaneamente, se almacena a <-18° C (<0°F) y se analiza en un momento posterior. Por ejemplo, la muestra pude analizarse en 0-12 horas, 12-24 horas, 24-48, 48-96 horas despues de la congelacion, o dentro de cualquier otro plazo durante el que la muestra ha demostrado estabilidad. En ciertas realizaciones, las muestras de sangre se toman en un laboratorio o establecimiento hospitalario. En ciertas realizaciones, se usa une muestra de sangre en ayunas individual para medir el nivel de amoniaco en sangre en ayunas. Sin embargo, en otras realizaciones pueden obtenerse multiples muestras de sangre en ayunas. En ciertas realizaciones, el nivel de amoniaco en sangre de un sujeto puede monitorizarse a lo largo del dfa. Ademas, en ciertas realizaciones, los metodos divulgados en la presente comprenden un paso adicional de obtener una o mas muestras de sangre de un sujeto antes de o despues de medir el nivel de amoniaco en sangre en ayunas.
En ciertas realizaciones, se analiza una muestra de sangre inmediatamente despues de la recogida. En otras realizaciones, la muestra de sangre se almacena durante algun periodo de tiempo entre la recogida y el analisis. En estas realizaciones, la muestra puede almacenarse durante menos de 1 hora, 1 hora a 6 horas, 1 hora a 12 horas, 1 hora a 24 horas, o 1 hora a 48 horas. En ciertas de estas realizaciones, la muestra de sangre se almacena a una temperatura de entre 0-15° C, como de 2-8° C. En otras realizaciones, la muestra de sangre se almacena por debajo de 0° C o por debajo de -18° C.
La medicion de los niveles de amoniaco en una muestra de sangre en ayunas se lleva a cabo usando tecnicas conocidas en la tecnica. Por ejemplo, los niveles de amoniaco pueden medirse usando una reaccion colorimetrica o una reaccion enzimatica. En ciertas realizaciones, una reaccion colorimetrica puede implicar el uso de azul de bromofenol como un indicador de amoniaco. En estas realizaciones, el amoniaco puede reaccionar con el azul de bromofenol para producir un tinte azul. En ciertas realizaciones, una reaccion enzimatica puede implicar glutamato deshidrogenasa catalizando la aminacion reductora de 2-oxoglutarato con NH4+ y NADPH para formar glutamato y NADP+. La formacion de NADP+ formado es directamente proporcional a la cantidad de amoniaco presente en la muestra de sangre. Por lo tanto, la concentracion de amoniaco se mide en base a una disminucion en la absorbancia.
En ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente, un sujeto que muestra un nivel de amoniaco en sangre en ayunas menor o igual que la mitad del ULN para amoniaco en sangre tiene una probabilidad media dentro de un intervalo de confianza de que su nivel de amoniaco diario medio permanezca dentro de un nivel de amoniaco diario medio normal. En ciertas realizaciones, la probabilidad media de tener un valor de amoniaco diario normal es del 80% al 90%. En ciertas realizaciones, alguien pude predecir con un 95% de confianza que un nivel de amoniaco en sangre caera dentro de un cierto intervalo. En ciertas realizaciones, alguien puede predecir con un 95% de confianza que una probabilidad real de predecir valores normales en base al amoniaco en sangre en ayunas esta entre el 65% y el 93%. En otras realizaciones, alguien puede predecir con un 80% de confianza que una probabilidad real de predecir valores normales en base al amoniaco en sangre en ayunas es al menos del 70%. En ciertas realizaciones, la probabilidad media de predecir el valor de amoniaco normal en base al amoniaco en sangre en ayunas es de alrededor del 84% con un 95% de confianza de que la probabilidad real este entre el 65% y el 93%.
En ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente, un sujeto que muestra un nivel de amoniaco en sangre en ayunas menor o igual que la mitad del ULN para amoniaco en sangre tiene una probabilidad media dentro de un intervalo de confianza de que su nivel de amoniaco en sangre diario maximo no exceda 1,5 veces el ULN para amoniaco en sangre. En ciertas de estas realizaciones, la probabilidad media es de alrededor del 70% al 80%. En ciertas realizaciones, el intervalo de confianza es un intervalo de confianza del 95%. En ciertas realizaciones, la probabilidad media es de alrededor del 75% con el 95% de confianza de que la probabilidad real este entre el 58% y el 86%.
En ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente, un sujeto que muestra un nivel de amoniaco en sangre en ayunas menor o igual que la mitad del ULN para amoniaco en sangre tiene una probabilidad media dentro de un intervalo de confianza de que su nivel de amoniaco en sangre diario maximo sea menor de 10 pmol/l. En ciertas de estas realizaciones, la probabilidad media es del 90% al 98%. En ciertas realizaciones, el intervalo de confianza es del 95%. En ciertas realizaciones, la probabilidad media es de alrededor del 93% con el 95% de confianza de que la probabilidad real este entre el 77% y el 100%.
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El valor de amoniaco maximo se refiere a la cantidad maxima de amoniaco que puede detectarse en un sujeto tras el consumo de comidas, si puede instituirse la medicion repetida del amoniaco en sangre para detectar dicho valor maximo durante un periodo de tiempo extendido. En base a pruebas clmicas bien controladas con muestro de sangre repetido durante 24 horas, se ha observado que el amoniaco en sangre maximo tiene lugar tras la tercera comida principal del dfa en las primeras a medias horas de la tarde (4-8 PM), asumiendo que el desayuno es aproximadamente a las 8 AM, ver por ejemplo, Lee 2010; Lichter-Konecki 2011).
El ULN para el amoniaco en sangre representa tipicamente el nivel mas alto en el intervalo de valores normales, que puede estar influenciado por una variedad de factores como el metodo de ensayo, tipos de reactivos, muestras de referencia estandar usadas, y especificaciones y calibracion del equipo usado para realizar la medicion. En ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente, el ULN para el amoniaco en sangre se determina par un sujeto individualmente. En otras realizaciones, el ULN para el amoniaco en sangre puede basarse en mediciones obtenidas a lo largo de un intervalo de sujetos (es decir, sujetos con UCD o con un subtipo particular de UCD, sujetos con HE, sujetos sanos, etc.). En ciertas realizaciones, el ULN para el amoniaco en sangre puede representar un valor de referencia estandar divulgado en la tecnica, como un ULN medio desarrollado a traves de un subconjunto particular de sujetos. En otras realizaciones, el ULN para el amoniaco en sangre pude representar una medicion estandar que se ha desarrollado por una entidad particular que realiza extracciones de sangre y/o evaluaciones de sangre, como un laboratorio clmico particular. En ciertas realizaciones, el ULN es un valor de referencia estandar utilizado por la misma entidad que mide el nivel de amoniaco en sangre en ayunas. En estas realizaciones, alguien experto en la tecnica apreciara que la interpretacion del amoniaco diario medio en sujetos con trastorno de retencion de nitrogeno debe hacerse en relacion al intervalo de referencia de los valores normales en el laboratorio en el que se midio el amoniaco. Ademas, las unidades de la medicion de amoniaco pueden tambien variar de laboratorio a laboratorio (por ejemplo, pg/ml o pmol/l), enfatizando la importancia de interpretar los niveles de amoniaco del sujeto en relacion al ULN en el laboratorio en el que se realizo la medicion. En ciertas realizaciones, el ULN para el amoniaco en sangre puede estar en el intervalo de 26-64 pmol/l. En ciertas de estas realizaciones, el ULN para el amoniaco en sangre puede estar en el intervalo de 32-38 pmol/l o 34-36 pmol/l, y en ciertas de estas realizaciones el ULN para el amoniaco en sangre es 35 pmol/l. En ciertas realizaciones, el ULN para el amoniaco en sangre puede estar en el intervalo de 50-65 pg/ml. En ciertas de estas realizaciones, el ULN para el amoniaco en sangre puede estar en el intervalo de 55-63 pg/ml o 57-61 pg/ml, y en ciertas de estas realizaciones el ULN para el amoniaco en sangre es 59 pg/ml.
En ciertas realizaciones, el amoniaco diario medio es la cantidad media de amoniaco que un individuo puede experimentar durante el dfa, si el muestreo de sangre en serie se realizo para mediciones de amoniaco. En estudios clmicos bien controlados, se ha establecido que el amoniaco fluctua varias veces durante el dfa, dependiendo del momento de la extraccion de sangre en relacion al momento de la ingesta de comida y farmaco. Incluso el muestro en serie puede no ser suficiente para capturar los picos y depresiones de los valores de amoniaco que fluctuan, a menos que las muestras se tomen lo suficiente frecuentemente. Por lo tanto, obtener una media simple de varias mediciones puede proporcionar informacion inadecuada o enganosa referente a la carga de amoniaco total que un sujeto puede experimentar durante el dfa.
En la presente se proporcionan metodos para estimar mejor un amoniaco diario medio de un sujeto evaluado como el area bajo la curva de amoniaco 24-hr (amoniaco AUC0-24hr) obtenida de muestras adecuadas y bien espaciadas durante 24 horas. Este AUC0-24hr de amoniaco puede normalizarse adicionalmente para el periodo real completo de muestreo, es decir AUC0-24hr de amoniaco se divide por el periodo de muestro (por ejemplo 24 horas). Por ejemplo, si se calcula un AUC de 1440 pmol*hr/l usando la regla trapezoidal en base a 8-11 valores de amoniaco obtenidos durante 24 horas, entonces el valor de amoniaco diario medio o AUC0-24hr normalizado en el tiempo sena igual a 1440 pmol*hr/ml dividido por el tiempo de muestreo de 24 hr, o 60 pmol/l. Si el intervalo de referencia normal en el laboratorio que realizo el analisis de amoniaco fue de 10-35 pmol/l, entonces el valor de amoniaco medio diario para este sujeto sena aproximadamente 1,71 veces el ULN de 35 pmol/l. De manera similar, si se determino que el AUC0-24hr de amoniaco era igual a 840 pmol*hr/l en base a muestras multiples bien espaciadas durante 24 horas y se analizo en el mismo laboratorio, y el periodo de muestreo fue de 24 horas, entonces el AUC0-24hr normalizado en el tiempo sena de 35 pmol/l. Esto se corresponde a un amoniaco medio o carga de amoniaco diaria dentro del ULN. Finalmente, los sujetos con trastornos de retencion de nitrogeno como UCDs pueden experimentar una crisis hiperamonemica, que se definen a menudo clmicamente como un nivel de sangre que excede de 100 pmol/l y manifestaciones clmicas de hiperamonemia, que pueden requerir intervencion para prevenir danos irreversibles y permitir la recuperacion.
En la presente se proporcionan metodos para ajustar la dosificacion de farmaco de eliminacion de nitrogeno midiendo el amoniaco en sangre en ayunas para minimizar la probabilidad de que un sujeto pueda experimentar un valor de amoniaco (Cmax) durante 24 horas que exceda 100 pmol/l. Se ha descubierto que 100 pmol/l se corresponde a aproximadamente 2-3 veces el ULN en la mayona de laboratorios. Anteriormente, si un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno como UCD tiene un nivel de amoniaco en sangre dentro de o ligeramente superior al intervalo de referencia normal para el laboratorio que realizo el analisis, se considero que el sujeto tema buen control clmico independientemente del momento de la extraccion de sangre en relacion con las comidas y la
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ultima administracion de la dosificacion del farmaco. Sin embargo, se ha demostrado que un sujeto con un UCD que tiene un nivel de amoniaco en sangre en ayunas entre el ULN y 1,5 veces el ULN (por ejemplo, 35 a 52 pmol/l) tiene una probabilidad media de solo el 45% (con un intervalo de confianza del 95% del 2l% al 70%) de que su amoniaco diario en sangre medio este dentro del intervalo normal; una probabilidad media de solo el 35% (con un intervalo de confianza del 95% del 13% al 60%) de que su nivel maximo de amoniaco durante el dfa sea menor de 1,5 veces el ULN (por ejemplo 52 p mol/l); y una probabilidad media del 25% de que su nivel de amoniaco diario maximo exceda de 100 pmol/l durante el dfa. Por lo tanto, despues de medir el amoniaco en sangre en ayunas del sujeto con UCD, la dosificacion de farmaco de eliminacion de nitrogeno puede aumentarse progresivamente y/o disminuirse progresivamente su ingesta de protemas hasta que el valor de amoniaco en ayunas sea menor o igual a la mitad del ULN para el laboratorio loca en el que se realizo el analisis de amoniaco.
En ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente, pueden tenerse en consideracion uno o mas factores distintos del nivel de amoniaco cuando se evalua la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno. Por ejemplo, las mediciones de amoniaco en sangre pueden combinarse con mediciones de PACN urinario al determinar si administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno, ajustar la dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno, o tratar un trastorno de retencion de nitrogeno. La Publicacion de Patente US N° 2010/0008859 divulga que los niveles de PAGN urinarios se correlacionan mas cercanamente con la dosificacion de farmaco de PBA que los niveles de PAA, PBA o PAGN plasmaticos, y divulga ademas que los profarmacos de PBA se convierten en PAGN urinario con una eficacia media del 60-75%. Por lo tanto, ciertas realizaciones de los metodos divulgados en la presente comprenden un paso adicional en el que se miden los niveles de PAGN urinario. En ciertas de estas realizaciones, el calculo de una dosificacion efectiva de farmaco de eliminacion de nitrogeno se base en parte en una conversion del 60-75% media del profarmaco de PAA a PAGN urinario. Por ejemplo, en ciertas realizaciones los metodos divulgados en la presente para determinar si administrar un farmaco de eliminacion de nitrogeno a un sujeto comprenden un paso adicional de medir PAGN urinario y calcular una dosificacion inicial efectiva en base a una conversion media de profarmaco de PAA a PAGN urinario del 60-75%. De manera similar, en ciertas realizaciones los metodos divulgados en la presente para ajustar la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno comprenden un paso adicional de medir el PAGn urinario y calcular una dosificacion efectiva en base a una conversion media del profarmaco de PAA a PAGN urinario del 60-75%. En ciertas de estas realizaciones, la dosificacion efectiva se calcula en base a una produccion de nitrogeno objetivo. En ciertas realizaciones, el PAGN urinario puede determinarse como una proporcion de la concentracion de PAGN urinario a creatinina urinaria. En ciertas realizaciones, el PACG urinario es un factor que se toma en consideracion cuando se determina si se administra o aumenta la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno, es decir, el PAGN urinario se evalua en combinacion con el nivel de amoniaco para determinar si se administra o aumenta la dosificacion del farmaco. En otras realizaciones, se usa solo el nivel de amoniaco para determinar si se administra o aumenta la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno, y el PAGN urinario se usa simplemente para calcular la dosificacion inicial o ajustada.
Alguien experto en la tecnica reconocera que pueden tomarse en consideracion una variedad de otros factores cuando se determina la dosificacion efectiva de un farmaco de eliminacion de nitrogeno. Por ejemplo, pueden considerarse factores como la dieta (por ejemplo, ingesta de protemas) y la capacidad de nitrogeno residual endogeno (por ejemplo, capacidad de smtesis de urea).
En ciertas realizaciones de la presente que no son parte de la invencion se proporcionan kits para llevar a cabo los metodos divulgados en la presente. En ciertas realizaciones, los kits se proporcionan para determinar si se administra o ajusta la dosificacion de un farmaco de eliminacion de nitrogeno para un sujeto con un trastorno de retencion de nitrogeno. Los kits divulgados en la presente pueden incluir uno o mas farmacos de eliminacion de nitrogeno y/o uno o mas reactivos (por ejemplo, azul de bromofenol) o enzimas (por ejemplo, glutamato deshidrogenasa) para medir los niveles de amoniaco en sangre en una muestra. El kit puede incluir adicionalmente otros pigmentos, aglutinantes, surfactantes, tampones, estabilizantes, y/o sustancias qmmicas necesarios para obtener una muestra de sangre y para medir el nivel de amoniaco en la muestra. En ciertas realizaciones, los kits proporcionados en la presente comprenden instrucciones en un medio tangible.
Alguien experto en la tecnica reconocera que pueden combinarse varias realizaciones descritas en la presente.
Ejemplos
Ejemplo 1: Analisis de predictibilidad de valores de amoniaco farmacodinamicos de amoniaco en ayunas en pacientes de UCD:
Este ejemplo demuestra la relacion entre el amoniaco en ayunas y el perfil farmacodinamico (PD) del amoniaco diario en pacientes que reciben profarmacos de PAA para UCDs. Los valores de amoniaco vanan muchas veces a lo largo de 24 horas en pacientes con UCD. Como se representa en las Figuras 3a y 3b, se midio el amoniaco venoso durante 24 horas tras una semana de dosificacion con o NaPBA o glicerol fenilbutirato (GPB). Los graficos muestran los valores de amoniaco como media ±SD durante 23 horas, donde el momento cero se
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corresponde justo con antes de la dosificacion y desayuno (es dedr, estado de ayunas). En vista de esta variabilidad en los niveles de amoniaco diarios, una unica medicion no puede ser muy informativa al determinar si a un paciente con UCD se le esta dosificando optimamente. La capacidad de predecir el amoniaco potencial mas alto que un paciente con UCD puede experimentar durante el dfa y el amoniaco de 24 horas medio de una unica medicion como los niveles de ayuno tiene implicaciones practicas importantes para las directrices de dosificacion del farmaco de eliminacion de nitrogeno y la gestion del paciente.
Se usaron para el estudio los datos de dos estudios de la Fase 2 y un estudio de la Fase 3 que comparan control de amoniaco evaluado por muestreo de 24 horas durante el tratamiento en estado estable con HPN-100 frente a NaPBA en 65 pacientes con UCD. Los dos estudios de la Fase 2 incluyen los protocolos UP-1204-003 y HPN-100-005 (Lee 2010; Lichter-Konecki 2011). El estudio de la Fase 3 incluye protocolos de HPN-100-006 (Diaz 2011).
Los valores de amoniaco obtenidos de diferentes laboratorios de hospitales con intervalos normales diferentes se normalizaron a un intervalo de laboratorio estandar de 9-35 pmol/l. La poblacion de pacientes inclrna un intervalo amplio de edades, subtipos de UCD, y dosis de farmaco, y se resumen en la Tabla 1 siguiente:
Tabla 1: demograficas de UCD en estudios UP 1204-003, HPN-100-005, and HPN-100-006:
Genero n (%)
Masculino 18 (27.7)
Femenino
47 (72.3)
Edad en el cribado (anos)
N 65
Media (SD)
29.46(15.764)
Mediana
24.00
Intervalo
6.0-75.0
Diagnostico de UCD n (%)
deficiencia de OTC 57 (87.7)
deficiencia de CPS1
1 (1.5)
deficiencia de ASS
5(7.7)
deficiencia de ASL
1 (1.5)
Desaparecido
1 (1.5)
Duracio de tratamiento de NaPBA (meses)
N 63
Media (SD)
114.14(90.147)
Mediana
101.00
Intervalo
0.2-300.0
Dosis diaria de NaPBA
N 64
Media (SD)
14.10(6.255)
Mediana
13.50
Intervalo
1.5-36.0
Analisis Exploratorio:
Se exploraron varios parametros de PD para amoniaco en estado estable: AUC0-24hr, AUC normalizado en el tiempo, log AUC, valor de amoniaco maximo durante 24 horas (Cmax), y amoniaco medio. Se usaron datos de 65 sujetos de los tres estudios con amoniaco en estado estable y amoniaco en ayunas. Los datos desaparecidos se imputaron por procedimientos especificados en el protocolo y el plan de analisis estadfstico, excepto que no se hicieron imputaciones para sujetos que no teman muestreo de PJ realizado en un farmaco de estudio dado.
Los momentos de recogida de muestras de 0-hr (antes de la primera dosis diaria) y 24 horas tras la dosis (antes de la primera dosis diaria del dfa siguiente) se evaluaron ambos como representativos del amoniaco en ayunas. No se observo diferencia notable en la forma o cualidad de la relacion debida a la eleccion del punto temporal.
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La relacion entre el amoniaco en ayunas y el perfil farmacocinetico se evaluo separadamente para HPN- 100 y NaPBA, sin diferencia aparente en la fuerza o magnitud de la relacion. Por lo tanto, se usaron todos los datos de tratamiento de tanto HPN-100 como NaPBA y las conclusiones referentes al amoniaco en ayunas pertenecen a tanto HAN-100 como NaPBA.
Las relaciones entre (1) amoniaco en ayunas y AUC0-24hr y (2) amoniaco en ayunas y amoniaco maximo observado (Cmax) se exploraron visualmente para la poblacion completa. Tambien se observaron los efectos de las siguientes covariables: edad, peso, genero e ingesta de protemas dietetica. Se observo una relacion positiva y fuerte entre el amoniaco en ayunas y el AUC0-24hr, con el amoniaco en ayunas creciente estando asociado con un AUC0-24hr mas alto y amoniaco maximo observado (Figura 2).
Prediccion de AUCn.?4hr a lo largo del Modelado GEE
El objetivo de este modelado era predecir el amoniaco alcanzado diario medio o mas alto en base al amoniaco en ayunas del sujeto. Para tener en cuenta las diferencias en los intervalos normales en diferentes laboratorios, todos los valores de amoniaco se normalizaron a un intervalo de referencia de 9-35 pmol/l, y las predicciones se referenciaron con el ULN en lugar de con un valor fijo.
Se usaron Ecuaciones de Estimacion Generalizadas (GEE) para modelar la capacidad predictiva del amoniaco en ayunas contra varias propiedades de PD de amoniaco. La metodologfa GEE puede usarse para analizar mediciones repetidas de datos categoricos, en los que las mediciones repetidas se asume estan correlacionadas (Liang 1986). El modelo permite la especificacion de la estructura de correlacion asumida sin el conocimiento de la magnitud de la correlacion.
El perfil de amoniaco en 24 horas se dividio en categonas ordenadas usando una variedad de puntos finales y puntos de corte como sigue:
1) AUC [0-1.0*ULN, >1.0*ULN];
2) AUC [0-1.5*ULN, >1.5*ULN];
3) Cmax [0-1.0*ULN, >1.0*ULN];
4) Cmax [0-1.5*ULN, >1.5*ULN]; y
5) Cmax [0-100] mmol/L.
Se consideraron tres niveles de amoniaco en ayunas en modelos separados como entrada:
1) [0-0.5*ULN];
2) [>0.5*ULN-<1.0 ULN]; y
3) [>1.0*ULN-1.5*ULN].
Usando Software de Analisis Estadfstico (SAS) Proc Genmod, se ajustaron modelos lineales generalizados con una funcion de enlace logit. El amoniaco en ayunas pre-dosis fue la unica variable pronosticadora en el modelo. La naturaleza repetida de los datos (2 periodos de estudio por sujeto) se modelo usando GEE con matriz de correlacion intercambiable. El ULN para amoniaco en ayunas se establecio a 35 pmol/l. El ULN para AUC durante 24 horas se tomo como 840 (35 pmol/l * 24 horas); es decir, el AUC que corresponde con un amoniaco diario medio menor o igual a 35 pmol/l, que era el ULN normalizado entre los sitios de estudio participates y se deriva dividiendo el area de 24 horas bajo la muestra por el tiempo de muestreo de 24 horas. El modelo GEE se re-muestreo con reemplazamiento 1000 veces de acuerdo con el metodo descrito en Davison, A.C. & Hinkley, D.V., Bootstrap Methods and their Application, Cambridge University Press, London (1997), pp.358-362. Los resultados de estos modelos se muestran en la Tabla 2 siguiente.
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Tabla 2: Resumen de los resultados de modelo EGE para predecir la capacidad de amomaco en ayunas contra ___________________________diversas propiedades de PD amomaco:____________________________
Modelo #
Nivel de amoniaco en ayunas Produccion PK de amoniaco Probabilidad de resultado en la categoria Reemplaza miento 95% c.i. Reemplaza miento 80 % c.i. Tasa de error previst del reemplazamiento (%)
1
[0-0.5 ULN] AUC en 24 horas[0-1.0 ULN] 0.84 0.67, 0.93 0.71,0.89 11.5
2
AUC en 24 horass [0-1.5 ULN] No convergieron
3
Cmax observado [0-1.0 ULN] 0.53 0.38,0.65 0.42,0.61 45.8
4
Cmax observado [0-1.5 ULN] 0.76 0.61,0.86 0.66, 0.82 23.3
5
Cmax observado [0-100] 0.93 0.78, 1.00 0.85, 0.97 5.7
6
[0-<1.0 ULN] AUC en 24 horas[0-1.0 ULN] 0.58 0.42,0.73 0.48, 0.68 42.8
7
AUC en 24 horas[0-1.5 ULN] 0.88 0.78,0.97 0.82, 0.94 11.1
8
AUC en 24 horas [0-2 ULN] 0.97 0.90, 1.00 0.93, 1.00 2.2
9
Cmax observado [0-1.0 ULN] 0.21 0.11,0.38 0.14,0.33 20.0
10
Cmax observado [0-1.5 ULN] 0.52 0.35,0.66 0.42,0.61 46.0
11
Cmax observado [0-2.0 ULN] 0.74 0.62, 0.85 0.91, 1.00 27.2
12
Cmax observado [0-100] 0.95 0.88, 1.00 0.66, 0.81 4.3
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(continuacion)
Modelo #
Nivel de amoniaco en ayunas Produccion PK de amoniaco Probabilidad de resultado en la categoria Reemplaza miento 95% c.i. Reemplaza miento 80 % c.i. Tasa de error prevista del reemplazamiento(%)
13
[>1.0-1.5 ULN] AUC en 24 horas[0-1.0 ULN] 0.45 0.24,0.71 0.30, 0.63 43
14
AUC en 24 horas[0-1.5 ULN] No convergieron
15
AUC en 24 horas [0-2 ULN] 0.80 0.49,0.99 0.63, 0.92 27
16
Cmax observado [0-1.0 ULN] No convergieron
17
Cmax observado [0-1.5 ULN] 0.35 0.16,0.58 0.23,0.51 33
18
Cmax observado [0-2.0 ULN] No convergieron
19
Cmax observad o [0-100] No convergieron
De la Tabla 2 anterior, podemos concluir que en la poblacion de pacientes con UCD descrita en la Tabla 1, tenemos una confianza del 95% de que, dado un amoniaco en ayunas menor o igual que la mitad del ULN, la probabilidad real de tener un AUC en el intervalo [0-840] es de media 84%, al menos 67%, y tan alta como 93%.
La lmea 1 de la Tabla 2 sugiere que el paciente con UCD con un amoniaco en ayunas de 17 pmol/l determinado por un laboratorio con un intervalo de referencia normal de 9-35 pmol/l (es decir, un amoniaco en ayunas en el intervalo de [0-0.5 ULN]) tiene una probabilidad del 84% (con un intervalo de confianza del 95% del 67% al 93%) de tener un AUC0-24hr normalizado en el tiempo en el intervalo normal [AUC0-24hr de 0-840 o un amoniaco diario medio de 35 pmol/l], un 76% de probabilidad (con un intervalo de confianza del 95% del 61% al 86%) de tener un Cmax de menos de 1,5 ULN, y un 93% de probabilidad (con un intervalo de confianza del 95% del 78% al 100%) de no tener un amoniaco de mas de 100 pmol/l. Por lo tanto, este paciente estana controlado optimamente y es improbable que sufra de amoniaco alto a lo largo del dfa.
Este ejemplo muestra que el amoniaco en ayunas se correlaciona fuertemente con la exposicion a amoniaco diaria, evaluado como una media diaria o como una concentracion diaria maxima, y que un valor en ayunas objetivo que no excede la mitad del nivel superior de lo normal para el laboratorio local parece ser clmicamente util asf como un pronosticador practico de los valores de amoniaco durante 24 horas tambien. Ademas, este Ejemplo muestra que un sujeto con un amoniaco en ayunas en el intervalo de 0-0,5 ULN tiene una probabilidad del 84% de tener un AUC0-24hr en el intervalo normal (0-840 o un amoniaco diario medio de 35 pmol/l).
Ejemplo 2: Seleccion y Ajuste de dosificacion de HPN-100 en base a niveles de amoniaco en sangre en ayunas en un paciente con UCD:
El paciente A es un adulto con UCD siendo gestionado con suplementos de aminoacidos y restriccion de protema dietetica solamente. El paciente A no consume no sus suplementos ni su comida durante aproximadamente 8 horas antes de un extraccion de sangre a la manana en ayunas. Se realiza una extraccion de sangre venosa, y el nivel de amoniaco en sangre en ayunas se determina que es 52 pmol/l. Este nivel de amoniaco en sangre en ayunas se compara con el ULN para el amoniaco en sangre en el laboratorio que realiza la extraccion de sangre, que es 35 pmol/l. En base a la correlacion del nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el nivel de amoniaco medio, se determina que el nivel de amoniaco en sangre en ayunas del Paciente A de aproximadamente 1,5 veces el ULN
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representa solo un 45% de probabilidad de media de tener un amoniaco medio durante el dfa dentro del intervalo normal. As^ la proporcion de nivel de amoniaco en sangre en ayunas a ULN para el amoniaco en sangre indica que el Paciente A se beneficiara del tratamiento con un farmaco de eliminacion de nitrogeno.
El medico elige tratar al Paciente A con HPN-100. La dosificacion inicial se determina en base al area superficial del cuerpo o como se instruya de otra manera de acuerdo con el etiquetado del farmaco HPN-100. El area superficial del cuerpo del paciente A es 1,4 m2, y por lo tanto se determina que la dosificacion inicial es de 9 ml por dfa o 3 ml TID, que es aproximadamente el 60% de la dosificacion maxima permitida por la etiquetada de HPN-100. El Paciente A se trata con 9 ml/dfa de HPN-100 durante al menos 7 dfas, y vuelve para una extraccion de sangre adicional. El nivel de amoniaco en sangre en ayunas en este momento es de 33 pmol/l, que esta ligeramente por debajo del ULN y cae en el intervalo de 0,5 a 1,0 veces normal. El nivel de amoniaco en sangre del Paciente A se monitoriza a lo largo del dfa tras la administracion de una dosis de 3 ml de HPN-100 con cada comida. Se observa que el amoniaco maximo del Paciente A alcanza 95 pmol/l tras la cena con un amoniaco diario medio de 66 pmol/l, que es casi dos veces el intervalo normal superior. Por lo tanto, la dosificacion del Paciente A de HPN-100 se aumenta aproximadamente de un tercio a 12 mol en total o 4 ml TID. El paciente A vuelve despues de al menos 7 dfas de tratamiento con HPN-100. El nivel de amoniaco en ayunas del Paciente A es 15 pmol/l, que es menos que la mitad del intervalo de ULN. Se determina que el Paciente A ha alcanzado el control de amoniaco satisfactorio.
Se espera que si el Paciente A se adhiere a la dieta prescrita, no se espera que su amoniaco diario maximo exceda de aproximadamente 52 pmol/l, es decir, aproximadamente 1,5 veces el ULN, con una probabilidad media del 78% con una confianza del 95%. Se espera que el nivel de amoniaco medio durante el dfa permanezca dentro del intervalo normal con mas del 84% de probabilidad y confianza del 95%. Ademas, es altamente improbable que el amoniaco diario maximo del Paciente A alcance 100 pmol/l durante el dfa.
Ejemplo 3: Ajuste de dosificacion de HPN-100 en base a los niveles de amoniaco en sangre en ayunas en un paciente con UCD:
El Paciente B es un paciente con UCD de 11 anos que recibe 24 pfldoras de BUPHENYL® por dfa, suplementos de aminoacidos, e ingesta de protemas dieteticas restringida. El paciente B no consume BUPHENYL®, suplementos o comida durante aproximadamente 6 horas antes de una extraccion de sangre a la manana en ayunas. Se realiza una extraccion de sangre venosa, y se determina que el nivel de amoniaco en sangre en ayunas es de 40 pmol/l. Este nivel de amoniaco en sangre en ayunas se compara con el ULN para el amoniaco en sangre en el laboratorio que realiza la extraccion de sangre, que es 35 pmol/l. En base a la correlacion del nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el nivel de amoniaco medio, se determina que el nivel de amoniaco en sangre en ayunas del Paciente B que cae entre 1 y 1,5 veces el ULN representa un 55% de probabilidad de tener un amoniaco medio durante el dfa que es mayor que el intervalo normal, y tan alto como un 65 % de probabilidad de que su amoniaco suba por encima de 52 pmol/l o 1,5 veces el ULN a lo largo del dfa.
En base a conversaciones con el paciente y su madre, el medico sospecha que el Paciente B no cumple con su medicacion, y decide cambiarla a HPN-100. La dosificacion inicial se determina en base a la cantidad de BUPHENYL® que el paciente estaba recibiendo, y se determina que el Paciente B necesita tomar 10,5 ml de HPN- 100 por dfa. El Paciente B se trata con 3,5 ml de HPN-100 3 veces al dfa durante al menos 7 dfas, y vuelve para extracciones de sangre adicionales. Su nivel de amoniaco en sangre en ayunas en este momento es de 17 pmol/l, que esta por debajo del ULN y cae en el intervalo de 0 a 0,5 veces lo normal. Se determina que el Paciente B ha alcanzado el control de amoniaco satisfactorio.
Se espera que si el Paciente B se adhiere a su dieta prescrita, su amoniaco diario maximo no excedera de aproximadamente 54 pmol/l, que es menos de 1,5 veces el ULN. Su nivel de amoniaco medio durante el dfa se espera con mas del 84% de probabilidad media que permanezca dentro del intervalo normal. Ademas, solo hay pequena probabilidad (7%) de que el amoniaco diario maximo del Paciente B exceda de 100 pmol/l durante el dfa.
Ejemplo 4: Seleccion y ajuste de dosificacion de benzoato sodico en base a los niveles de amoniaco en sangre en ayunas en un paciente con UCD (no de acuerdo con la invencion):
El paciente C es un paciente con UCD adulto que es alergico a PBA y por lo tanto se esta gestionando con suplementos de aminoacidos y restriccion de protemas dietetica solamente. El Paciente C se queja de dolor de cabeza cronico y nauseas frecuentes. El Paciente C no consume ni sus suplementos ni su comida durante aproximadamente 8 horas antes de una extraccion de sangre a la manana en ayunas. Se realiza una extraccion de sangre venosa, y se determina que el nivel de amoniaco en sangre en ayunas es de 77 pmol/l. Este nivel de amoniaco en sangre en ayunas se compara con el ULN para el amoniaco en sangre en el laboratorio que realiza la extraccion de sangre, que es 35 pmol/l. En base a la correlacion del nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el nivel de amoniaco medio, se determina que el nivel de amoniaco en sangre en ayunas del Paciente C de aproximadamente 2 veces el ULN representa una probabilidad alta de que los niveles de amoniaco suban por en cima de 100 pmol/l a lo largo del dfa. Por lo tanto, la proporcion de nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el ULN para el amoniaco en sangre indica que el Paciente C se beneficiara del tratamiento con un farmaco de
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eliminacion de nitrogeno.
El medico decide tratar al Paciente C con 15 g de benzoato de sodio por dfa ya que el paciente es alergico al PBA. El Paciente C se trata con 15 g/dfa de benzoato sodico durante al menos 7 dfas, y vuelve ara extracciones de sangre adicionales. Su nivel de amoniaco en sangre en ayunas en este momento es de 35 pmol/l, que es igual al ULN. La dosificacion del Paciente C de benzoato de sodio se aumenta aproximadamente un 30% a 18 gramos por dfa. Despues de al menos 7 dfas de tratamiento, el nivel de amoniaco en ayunas del Paciente C es de 15 pmol/l, que es menos que la mitad del ULN. Se determina que el Paciente C ha alcanzado el control de amoniaco satisfactorio.
Se espera que si el Paciente C se adhiere a su dieta y medicacion prescritas, su amoniaco diario maximo no excedera de aproximadamente 52 pmol/l, que es aproximadamente 1,5 veces el ULN. Su nivel de amoniaco medio durante el dfa se espera con mas del 80% de probabilidad media que permanezca dentro del intervalo normal. Ademas, es altamente improbable que el amoniaco diario maximo del Paciente C alcance 100 pmol/l a lo largo del dfa.
Ejemplo 5: Evaluacion del efecto del control de amoniaco en la produccion neurocognitiva:
Se ha demostrado que es probable que los pacientes con UCD sufran de inteligencia disminuida y funciones neurocognitivas danadas (Kirvitsky 2009). Estos impedimentos neurofisiologicos se han atribuido a episodios repetidos de hiperamonemia aguda intercalada en amoniaco elevado cronicamente. Las anormalidades en la funcion neurofisiologica y /o formacion de imagenes en el cerebro se han detectado incluso en pacientes con UCD con trastornos moderados que muestran IQ normal y/o que parecen clmicamente normales (Gropman 2008a; Gropman 2008b). Por lo tanto, se ha planteado la hipotesis de que mantener el amoniaco diario medio dentro de los lfmites normales y reduciendo de este modo la carga de amoniaco a largo plazo podna dar lugar a una cognicion mejorada.
Se ha explorado en pruebas clmicas la relacion entre la carga de amoniaco reducida manteniendo el amoniaco en ayunas en o cerca de la mitad del ULN y las producciones neurofisiologicas en pacientes con UCD pediatricos. Se inscribieron once pacientes pediatricos de edad 6-17 en comparacion de transicion a corto plazo de NaPBA y HPN-100 en el control de amoniaco. Se sometio a estos pacientes a recogida de muestras en serie de 24 horas en un entorno confinado donde la ultima muestra a las 24 hr se considero en ayunas y bajo la supervision del personal de estudio. Al final del tratamiento con HPN-100 el amoniaco en ayunas medio en el punto temporal 24 hr fue de 15,5 pmol/l o menos de la mitad del ULN, indicando buen control clmico. Estos 11 pacientes junto con otros 15 pacientes pediatricos se inscribieron en dos estudios a largo plazo y recibieron HPN-100 durante 12 meses, durante los que se recogio mensualmente amoniaco en ayunas. En el momento de la inscripcion y al final del estudio, todos los pacientes se sometieron a evaluacion para producciones neurofisiologicas incluyendo las siguientes: BRIEF (Inventario de Calificacion de la Conducta de la Funcion Ejecutiva) para evaluar el funcionamiento ejecutivo dfa adfa, CBCL (Lista de Verificacion del Comportamiento Infantil) para evaluar comportamientos de internalizacion (por ejemplo, estado ammico/ansiedad) y de externalizacion, y WASI (Escala Abreviada de Inteligencia de Wechsler) para estimar la capacidad intelectual.
Durante el tratamiento de 12 meses con HPN-100, los pacientes con UCD pediatricos experimentaron menos episodios de hiperamonemia aguda que en los 12 meses precedentes a la inscripcion (5 episodios durante el estudio frente a 9 antes de la inscripcion), con el amoniaco pico cayendo de una media de 233 pmol/l antes de la inscripcion a 166 pmol/l durante el estudio. El amoniaco en ayunas permanecio controlado y las medias mensuales estuvieron en o cerca de la mitad del ULN, variando de 17 a 22 pmol/l. Aunque a los pacientes se les instruyo que permanecieran en ayunas antes de las visitas del estudio mensuales, algunas muestras de amoniaco se tomaron en un estado no de ayunas, resultando en un amoniaco mensual medio ligeramente superior a la mitad del ULN.
En pacientes pediatricos, las puntuaciones de WASI y CBCL fueron estables en comparacion con la lmea base. La mayona de las subescalas de BRIEF en la lmea base estaban en o cercanas a 65, consistente con el lfmite y/o disfuncion clmicamente significativa. Entre los 22 sujetos pediatricos que completaron las pruebas neurofisiologicas en 12 meses, mejoraron todos los dominios BRIEF (menores puntuaciones T) con medias (SD) al final del estudio en comparacion con la lmea base para el fndice de Regulacion de la Conducta de 53.7 (9.79) frente a 60.4 (14.03) (p<0.05); fndice de Metacognicion de 57.5 (9.84) frente a 67.5 (13.72) (p<0.001), y Escala Ejecutiva Global de 56.5 (9.71) frente a 66.2 (14.02) (p<0.001).
Esta mejora significativa en las funciones ejecutivas en este grupo de pacientes con UCD pediatricos indica la importancia del control de amoniaco a largo plazo y alcanzar niveles objetivo de amoniaco en sangre.
Ejemplo 6: Correlacion de niveles de PAA elevados con AEs neurologicos en sujetos con UCD y sanos:
Niveles de plasma elevados de PAA pueden provocar smtomas que imitan los asociados con la hiperamonemia, incluyendo dolor de cabeza, nauseas, somnolencia, etc. Como tales smtomas con comunes y no espedficos, un nivel de amoniaco por debajo del lfmite superior del normal en un sujeto con un trastorno de
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retencion de nitrogeno que muestra dichos smtomas y esta recibiendo un profarmaco de PAA indicara a un medico que compruebe los niveles de PAA en plasma.
La relacion entre niveles de PAA elevados y AEs neurologicos se evaluo en tres poblaciones: (1) 130 adultos sanos dosificados con de 4 a 12 ml de TID de GPB en un estudio QTc exhaustivo, (2) 54 adultos y 11 pacientes con UCD pediatricos (edades 6-17) inscritos en uno de los 3 protocolos que implican comparaciones de transicion de NaPBA frente a GPB, y (3) 77 pacientes inscritos en dos protocolos de tratamiento de GPB de 12 meses casi identicos. En las poblaciones 1 y 2, los niveles de PAA maximos (es decir, Cmax) se analizaron en relacion a AEs neurologicos como se define por MEDDRA usando una prueba Mann-Whitney no parametrica Exacta y Ecuaciones de Estimacion Generalizadas (GEE) con un funcion de enlace logit y efectos para la dosis y nivel de PAA. Tambien se exploro la relacion entre los niveles de PAA y la aparicion de las AEs informada por Thiebault en la poblacion 3.
Se observo una relacion no estadfsticamente significativa entre AEs neurologicos y niveles de PAA para GPB o NaPBA. El cociente de probabilidades de un AE neurologico que tiene lugar por cada aumento de 20 pg/ml en los niveles de PAA para los dos farmacos combinados fue de 0,95, muy cercano a 1. Asf, entre los pacientes con UCD dosificados con HPN-100 o NaPBA sobre los intervalos usados en estos estudios, niveles crecientes de PAA (variando hasta 244 pg/ml) no se asociaron con un aumento en AEs neurologicos. De manera similar, en la poblacion 3, los niveles de PAA no aumentaron a lo largo del tiempo y no mostraron relacion aparente con AEs neurologicos, que tampoco aumentaron en frecuencia durante el tiempo. El paciente pediatrico con el nivel de PAA mas alto (410 pg/ml) no informo de AEs neurologicos cercanos al momento de la extraccion de sangre.
A diferencia de los sujetos con UCD, los voluntarios adultos sanos que informaron de un AE del sistema nervioso teman niveles de Cmax de PAA estadfsticamente significativamente mas altos que los que no lo hicieron. Aunque este analisis en adultos sanos se ve comprometido por el hecho de que los niveles de PAA no estaban siempre disponibles en el momento de la aparicion de los AEs, asf como por el pequeno tamano de la muestra en los grupos de dosis mas altas, el cociente de probabilidades de 1,75 (p=0,006) sugiere que los niveles crecientes de PAA estan asociados con probabilidad aumentada de experimentar un AE del sistema nervioso entre adultos sanos. Los AEs informados por adultos sanos comenzaron generalmente dentro de las 36 horas de la dosificacion y, entre aquellos adultos que permanecieron en el estudio, la mayona se resolvieron con dosificacion continuada.
Se detecto en voluntarios sanos una relacion significativa entre los niveles de PAA y la aparicion de AES neurologicos, que se resolvieron generalmente con dosificacion continuada. A diferencia de en los adultos sanos, El Cmax de PAA no se correlaciono con AEs en el sistema nervioso en pacientes con UCD sobre un intervalo similar de dosis y niveles de PAA. Estos descubrimientos pueden reflejar diferencias metabolicas entre las poblaciones (por ejemplo, pacientes con UCD que muestras niveles de glutamina altos en comparacion con humanos sanos) y/o adaptacion metabolica con dosificacion continuada.
La construccion del modelo de PK de poblacion se realizo en 65 pacientes con UCD que participaron en estudios Hyperion de transicion a corto plazo usando NONMEM (version 7.2) en base a puntos de datos de 2981 ([PBA], [pAA], [PAGN], y PAGN de orina PAGN [UPAGN])) de 53 pacientes adultos y 11 con UCD pediatricos (edades 6-17) que participaron en 3 estudios de transicion de NaPBA y GPB. La dosis de GPB mediana, expresada como gramos de PBA por m2, fue 8,85 y 7,01 para sujetos pediatricos y adultos, respectivamente. Se usaron graficos de diagnostico y comparaciones estadfsticas para seleccionar entre los modelos candidatos, y se evaluaron covariables por analisis grafico y modelacion de covariables. Usando el modelo de popPK final y estimaciones de parametros, se realizaron simulaciones Monte Carlo en ~1000 pacientes virtuales para un intervalo de dosis de NaPBA y GPB para predecir la exposicion a metabolitos sistemica y produccion de UPAGN.
El modelo final que mejor se ajusta a los datos se caracterizo por (a) conversion parcial de PBA a PAGN antes de alcanzar la circulacion sistemica, (b) conversion saturable de PAA a PAGN (Km ~161ug/ml), y (c) ~60% mas lenta que la absorcion de PBA cuando se administra como GPB frente a NaPBA. El area de superficie corporal (BSA) fue una covariable significativa de tal manera que la depuracion de metabolitos estaba relacionada proporcionalmente con la BSA. El metabolismo presistemico fraccional del PBA era mas alto para adultos que para pacientes pediatricos que recibfan GPB (43% frente a 14%), mientras que lo contrario era verdad para NaPBA (23% frente a 43%). La exposicion de PAA mediana prevista en base a dosificacion de GPB simulada en el equivalente de PBA de 13 g/m2 de NaPBA fue ~13%-22% mas baja en adultos que el NaPBA (Cmax = 82 frente a 106 mg/ml; AUC0-24 = 649 frente a 829 mg.h/m) y ~13% mas alta en sujetos pediatricos de edades 6-17 que el NaPBA (Cmax = 154 frente a 138 pg/ml; AUC0-24 = 1286 frente a 1154 pg.h/ml); la exposicion de PPA al percentil 95 superior prevista fue por debajo de 500 pg/ml y 25%-40% mas baja para sujetos adultos en GPB frente a NaPBA y similar para sujetos pediatricos. La dosificacion simulada en el equivalente de PBA de ~5g/m2 de NaPBA produjo exposicion de PAA similar y menos variable para ambos farmacos y para pacientes pediatricos y adultos. La recuperacion de PBA como UPAGN fue muy similar si se administraba oralmente como GPB o como NaPBA.
Estos descubrimientos basados en modelado PopPK y simulaciones de dosificacion sugieren que aunque la mayona de los pacientes tratados con profarmacos de PAA que inclrnan NaPBA o HPN-100 tendran niveles de
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PAA por debajo de los asociados segun los informes con toxicidad y aunque no se encontro relacion entre los niveles de PAA y AEs neurologicos sobre una base de poblacion, los pacientes individuales que muestran smtomas como dolor de cabeza o nauseas podnan estar sufriendo de o hiperamonemia o niveles de PAA altos y que un nivel de amoniaco en ayunas igual o por debajo de la mitad del lfmite superior de lo normal inducira al medico a comprobar los niveles de PAA en plasma.
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    Reivindicaciones
    1. Gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para su uso en un metodo de tratar un trastorno de retencion de nitrogeno en un sujeto, en donde el metodo comprende ajustar la dosificacion de gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para alcanzar un nivel de amoniaco en sangre en ayunas que es menor o igual a la mitad del lfmite superior del normal (ULN) para ale amoniaco en sangre,
    en donde el ajuste de la dosificacion comprende:
    a) medir un nivel de amoniaco en sangre en ayunas para el sujeto;
    b) comparar el nivel de amoniaco en sangre en ayunas con el ULN para el amoniaco en sangre; y
    c) administrar al sujeto una dosificacion aumentada de gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) si el nivel de amoniaco en sangre en ayunas tiene un valor que es mayor de la mitad del ULN.
  2. 2. Gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para su uso como en la reivindicacion 1, en donde el ajuste de dosificacion comprende ademas el paso de determinar el lfmite superior del normal para el nivel de amoniaco en sangre para el sujeto antes del paso (b).
  3. 3. Gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para su uso como en la reivindicacion 1, en donde el lfmite superior del normal para el nivel de amoniaco en sangre es 35 pmol/l.
  4. 4. Gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para su uso como en la reivindicacion 1, en donde el ajuste de dosificacion comprende ademas:
    d) medir la excrecion de fenilacetilglutamina urinaria (PAGN); y
    e) determinar una dosificacion efectiva de gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) en base a una conversion media de gliceril tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) a PAGN urinario del 60-75%.
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