MX2014003182A - Uso de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-bencimidaz ol-2-il]-1h-quinolin-2-ona en el tratamiento de cancer en pacientes con insuficiencia hepática moderada. - Google Patents
Uso de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-bencimidaz ol-2-il]-1h-quinolin-2-ona en el tratamiento de cancer en pacientes con insuficiencia hepática moderada.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un cáncer en un paciente en necesidad del mismo mediante la administración de 4-amino-5-fluoro 3 - [6 - (4-metilpiperazin-1-il )-1H- bencimidazol-2-il]-1H -quinolin-2-ona, o un tautómero del mismo, o una sal de cualquiera de ellos, en el que el paciente es un paciente con insuficiencia hepática moderada.
Description
USO DE 4-AMINO-5-FLUORO-3-r6-(4-METILPIPERAZIN-1-I -1H- BE CIMIDAZOL-2-IL1-1 H-QUINOLIN-2-ON A EN EL TRATAMIENTO DE
CANCER EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA MODERADA
La presente invención se refiere a un método de tratamiento de cáncer en un paciente con necesidad del mismo administrando 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, o un tautómero de la misma, o una sal de cualquiera de los mismos (COMPUESTO I), en donde el paciente es un paciente con insuficiencia hepática moderada.
La siguiente descripción se proporciona para ayudar al entendimiento del lector. Ninguna información proporcionada o referencias citadas en la presente se admiten como técnica previa a la tecnología actual.
La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona tiene la estructura mostrada en la Fórmula I:
El compuesto de Fórmula I inhibe diversas proteínas cinasas, tales como proteínas cinasas del receptor de tirosina. El uso y la preparación de este compuesto y sus sales, incluyendo la sal de ácido
mono-láctico, se describen en las Patentes estadounidenses Nos. 6,605,61 7, 6, 774,237, 7,335,774, y 7,470,709, y en las solicitudes de patentes estadounidenses Nos. de Serie 10/982,757, 10/982,543, y 10/706, 328, y en las solicitudes de PCT publicadas WO2006/127926, publicada el 30 de Noviembre de 2006 y WO2009/1 1 5562 publicada el 24 de septiembre de 2009, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Las formas cristalinas y sus preparaciones se describen en la US1 1 /915005, en particular, la Forma B.
Basado en datos PK y de seguridad del COMPUESTO I de los estudios de Fase I y I I , el programa de dosificación de 500 mg/día en 5 días de dosificación/2 días de descanso se seleccionó para los Grupos de Tratamiento 1 (función hepática normal) y 2 (insuficiencia hepática leve) para asegurar la exposición sistémica óptima para los pacientes con cáncer de estos dos grupos. De hecho, debido a sus propiedades, el COMPUESTO I mostró una farmacocinética plasmática dependiente del tiempo en todas las dosis probadas de 25 a 600 mg después del régimen de dosificación diaria continua y se observó la exposición prolongada sobre-proporcional del COMPUESTO I a las dosis de 400 mg/día y superiores. El programa de dosificación de 5 días de dosificación/2 días de descanso se introdujo para evitar tal acumulación prolongada y sobre-proporcional en la exposición al COMPUESTO I con aumento de la dosis. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada, no hay datos disponibles como si el COMPUESTO I se puede administrar a estos pacientes a la misma dosis que los pacientes con insuficiencia
hepática leve y normal. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden estar en mayor riesgo de tener una menor capacidad para eliminar el COMPUESTO I . La disminución de la eliminación del fármaco como un resultado de la función del órgano dañado puede conducir a un aumento de la exposición sistémica y la posible toxicidad.
Los inventores del presente caso están resolviendo el problema actual con la presente invención. La presente invención se refiere al COMPU ESTO I para uso en el tratamiento de cáncer en un paciente con necesidad del mismo, en donde el paciente, un paciente con insuficiencia hepática moderada, y en donde la dosis administrada es de 400 mg por día y el programa de dosificación es de 5 días de dosificación y 2 días de descanso.
La presente invención se refiere al COMPUESTO I para uso en el tratamiento de cáncer en un paciente con necesidad del mismo, en donde el paciente es un paciente con insuficiencia hepática moderada, y en donde la dosis administrada es de 500 mg por día y el programa de dosificación es de 5 días de dosificación y 2 días de descanso.
La presente invención se refiere al COMPUESTO I para uso en el tratamiento de cáncer en un paciente con necesidad del mismo, en donde el paciente es un paciente con insuficiencia hepática moderada y en donde la dosis administrada es de 300 mg por día y el programa de dosificación es de 5 días de dosificación y 2 días de descanso.
La presente invención se refiere a métodos para tratar un paciente que tiene un cáncer, administrando 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]- 1 H-quinolin-2-ona o un
tautómero o una sal de cualquiera de el los, en donde el paciente es un paciente con insuficiencia hepática moderada y en donde la dosis es de 300 mg , 400 mg o 500 mg por d ía y el programa de dosificación es de 5 días con dosificación y 2 días de descanso.
La presente invención se refiere al uso de 4-amino-5-fluoro- 3-[6-(4-metilpiperazi n-1 -il)- 1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero o una sai de cualquiera de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en donde el paciente es paciente con insuficiencia hepática moderada y la dosis adm i nistrada es de 300 mg o 400 mg o 500 mg por día y el programa de dosificación es de 5 d ía con dosificación y 2 días de descanso.
Los cánceres tratados de acuerdo con la presente invención incluyen tumores sól idos, tales como cáncer renal , de mama , de vejiga , de próstata y mieloma m últiple.
De acuerdo con la presente invención , un paciente con insuficiencia hepática moderada es un paciente que tiene las siguientes características del plasma : 1 .5 x U LN < TBL = 3.0 x U LN y/o AST y ALT = 5 x U LN en donde ULN significa límite superior normal , TBL significa bilirru bi na total, AST sign ifica aspartato transam inasa, ALT significa alanina transaminasa .
La alanina transam inasa (ALT), también llamada transaminasa glutámica pirúvica sérica (SGPT) o Alanina aminotransferasa (ALAT) es una enzima presente hepatocitos (células del hígado) . Cuando una célula se daña , se filtra esta enzima en la sangre, en donde la m isma se mide. ALT aumenta dramáticamente en el
daño hepático agudo, tai como la hepatitis viral o sobredosis con paracetamol (acetaminofeno). Las elevaciones se miden frecuentemente en múltiplos del límite superior normal (ULN). El rango de referencia para ALT es de 9 a 40 Ul/I (unidades internacionales por litro).
La aspartato transaminasa (AST) también llamada transaminasa glutámica oxalacética sérica (SGOT) o aspartato aminotransferasa (ASAT) es similar a la ALT en que es otra enzima asociada con las células parenquimatosas del hígado. Se eleva a daño hepático agudo. El rango de referencia para AST es 10 a 35 Ul/I.
La bilirrubina es un producto de degradación del grupo hemo
(una parte de la hemoglobina en los glóbulos rojos). El hígado es responsable de la limpieza de la sangre de la bilirrubina. Esto se logra mediante el siguiente mecanismo: La bilirrubina se absorbe en los hepatocitos, conjugada (modificada para que sea soluble en agua), y se secreta en la bilis, que es excretada en el intestino. El aumento de la bilirrubina total causa ictericia, y puede señalar una serie de problemas. Los problemas con el hígado, los cuales se reflejan como deficiencias en el metabolismo de la bilirrubina (por ejemplo, reducción de la absorción de hepatocitos, deterioro de la conjugación de bilirrubina, y reducción de la secreción de los hepatocitos de bilirrubina). El nivel normal de bilirrubina total es por ejemplo, el intervalo de referencia de 0.2-1 .2 mg/dl.
La persona experta en la técnica conoce medios, métodos de medición y kits para medir la sangre y/o los niveles plasmáticos de AST, ALT y/o TBL, por ejemplo, de acuerdo con la FDA y/o el estándar
de la EMEA, y conoce cómo estratificar un paciente como paciente con insuficiencia moderada con base en los resultados de las mediciones de AST, ALT y/o TBL.
Cuando el COMPUESTO I se administra como una sal, la dosis representa miligramos de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona. Las sales adecuadas incluyen cualquier sal farmacéuticamente aceptable, especialmente la forma de sal de lactato, tales como la forma de sal de ácido mono-láctico. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por los expertos en la técnica.
De acuerdo con la presente invención, la sal de lactato del COMPUESTO I puede ser lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]- 1 H- quinolin-2-ona en la Forma B cristalina, como se describe en US 1 1 /915005.
Ejemplo 1 : Farmacocinética del Compuesto I (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma, por ejemplo en la forma de sal de ácido láctico de los mismos), en pacientes adultos con cáncer con las funciones hepáticas normales y con insuficiencia moderada.
Objetivo primario: Evaluar los efectos de la insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con la función hepática normal sobre la farmacocinética del COMPUESTO I en pacientes con tumores sólidos avanzados
Objetivos secundarios:
Para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la adm inistración del COMPU ESTO I en un programa de dosificación de 5 días con dosificación/2 d ías de descanso en pacientes adu ltos con cáncer con insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con los pacientes con función hepática normal ;
Para evaluar la farmacocinética (PK), seg uridad y tolerabilidad de la administración del COMPU ESTO I en un programa de dosificación de 5 días con dosificación/2 d ías de descanso en pacientes adultos con cáncer con insuficiencia hepática moderada. Para explorar la relación entre el PK y anomalías funcionales hepáticas (por ejemplo, bilirrubina, (alani na aminotransferasa/transam inasa glutámica pirúvica/GPT)/ ALT/AST, y la clasificación de Child-Pugh) usando análisis de regresión según sea apropiado.
Para evaluar la actividad preliminar antitumoral del COM PU ESTO I en la población de pacientes estud iados
Objetivos exploratorios: Determ inar la fracción de unión a proteínas plasmáticas del COM PU ESTO I (muestra pre-dosis) en pacientes con i nsuficiencia hepática leve , moderada o severa en comparación con la función hepática normal .
Población de estudio: Pacientes adultos que tienen tumores sól idos avanzados (excepto el cáncer de mama y el linfoma) es decir ya sea refractario a la terapia estándar o no tiene las terapias disponibles con diferentes grados de insuficiencia hepática de acuerdo con las
directrices del NC I y que coincidan con los pacientes de cáncer con una función hepática normal .
Número de pacientes: Aproximadamente 1 8-48 pacientes
Resumen del diseño de estudio:
Se trata de un estudio m ulticéntrico, abierto para evaluar la PK del COMPU ESTO I en una dosis única y estado estable en pacientes adultos con cáncer con insuficiencia hepática leve o moderada con relación a los pacientes con una función hepática normal. El estudio también evalúa la PK, seguridad y tolerabilidad del COM PU ESTO I en pacientes con insuficiencia hepática moderada , si se considera seg uro evaluar este grupo basándose en la evaluación y los resultados de seguridad de los gru pos de insuficiencia hepática leve y moderada. Una única dosis de PK del COMPU ESTO I se recoge de los pacientes con una función hepática normal y alterada . Debido a la PK depend iente del tiempo del COMPU ESTO I (auto-inducción de CYP1 A1 /A2) , la PK del estado estable del COM PU ESTO I también se determ ina después de la dosificación múltiple del COMPU ESTO I durante 3 semanas o 4 semanas (en el caso de que un paciente se ausentó o que fue incapaz de tener un m uestreo de PK satisfactorio después de 3 semanas de dosificación) en estos pacientes. El estudio consiste de 4 grupos de tratamiento, incluyendo los Grupos de Tratamiento 1 (función hepática normal) y 2 (insuficiencia hepática leve) , 3 (insuficiencia hepática moderada). Todos los grupos de tratamiento enrolaron pacientes con cualquier tumor sólido, excepto el cáncer de mama y el linfoma.
El Grupo de Tratamiento 3 (disfunción hepática moderada) mediante la selección de 400 mg/día (programa de dosis de 5 días con dosificación/2 días de descanso) como la dosis inicial. Sin embargo, otros niveles de dosis (500 mg/día o 300 mg/día) se pueden explorar en pacientes con disfunción hepática moderada basada en la seguridad, tolerabilidad y los datos PK obten idos durante este estud io.
La duración del tratamiento incluye un período de PK de dosis única con una dosis única del COM PU ESTO I administrado en el Día 1 de ia Semana 1 y un período de tratamiento de dosis múltiples con el Compuesto I , por ejem plo en un régimen de dosificación de 5 días con dosificación/2 días de descanso, comenzando en el Día 4 de la Semana 1 hasta la progresión de la enfermedad , por ejem plo, evaluada por RECIST 1 . 1 , toxicidad i naceptable , m uerte o interrupción del tratamiento en estudio por cualquier otra razón.
Aproximadamente 1 8-48 pacientes se enrolaron en 3 grupos de tratamiento con base en sus n iveles de AST/ALT y bilirrubina total en el valor basal/selección . La Tabla posterior detalla la asignación del paciente y la dosis del tratamiento para cada grupo de tratamiento. El enrolam iento a los Grupos de Tratamiento 1 -3 está en paralelo, con al menos 6 pacientes evaluables por grupo de tratamiento. El grupo de insuficiencia hepática leve requiere 6- 1 2 pacientes evaluables. El grupo de i nsuficiencia hepática moderada puede requerir 6- 1 8 pacientes evaluables.
Al menos 6 pacientes son evaluados para PK en la dosis del COMPUESTO I tolerada identificada. En la medida de lo posible, el
enrolamiento al Grupo de Tratamiento 1 (control) es com parable (o similar) al enrolamiento a los Grupos de Tratamiento 2 (insuficiencia hepática leve) y 3 (i nsuficiencia hepática moderada) , con respecto a la edad (± 1 0 años) y peso corporal (± 10 Kg) . Por lo tanto, el enrolamiento del Grupo de Tratam iento 1 (función hepática normal) permanece abierto hasta que se completa el enrolamiento en los grupos de i nsuficiencia hepática leve y moderada, y u n número suficiente de controles equivalentes se ha logrado para la com paración, con un m ínimo de 6 pacientes evaluables en este grupo de tratamiento. En el caso de que la dosis inicial no sea tolerada , se perm ite una dism inución de la dosis a 400 mg para el Grupo de Tratam iento 2 (insuficiencia hepática leve) , y a 300 mg para el Grupo de Tratamiento 3 (insuficiencia hepática moderada). Los criterios de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) se utilizan para gu iar la escalada de dosis o dism inución de la dosis para identificar la dosis tolerada del COMPUESTO I en los Grupos de Tratamiento 2 y 3 con base en los niveles de dosis evaluados en este estud io. Se requiere un paciente evaluable para com pletar tanto la seguridad (evaluación de DLT) y las evaluaciones de PK. Un paciente se considera evaluable PK si un perfil completo de PK se obtiene en el período de PK de dosis ún ica y en el estado estable. U n paciente se considera evaluable para DLT si el paciente com pleta 4 semanas de tratamiento con el COM PU ESTO I que reci be al menos 16 dosis de la dosis planificada en un rég imen de dosificación de 5 d ías con dosificación/2 d ías de descanso, o se i nterrum pe el tratamiento con el COMPUESTO I debido a la DLT dentro de 4 semanas en un régimen de
dosificación de 5 días con dosificación/2 días de descanso.
* Cualquier tumor sólido, excepto el cáncer de mama y el linfoma
Farmacocinética (PK) y evaluaciones de enlace de proteína:
Para la eval uación PK: Un total de 1 7 puntos de tiempo y aproximadamente 34 m i de sangre por paciente se colectaron después de comenzar el tratamiento con el COM PU ESTO I . Las muestras de sangre (2 m i por m uestra) se tomaron en los siguientes puntos de tiem po:
• Período de PK de dosis ú nica (Día 1 de la Semana 1 después de una sola dosis): antes de la dosis, 2, 4, 6, 8, 24, 48, y 72 horas después de la dosis ;
• Estado Estable (Día 1 Semana 4 después de m últiples dosis en un 3er programa de dosificación de 5 días con dosificación/2 días de descanso) : antes de la dosis, 2 , 4, 6, 8, 24, 48 y 72 hr después de la dosis.
• En caso de que el paciente se perdió o no fue capaz de tener un m uestreo satisfactorio de PK en la Semana 4 (por ejemplo, debido a la interrupción de la dosis, el vóm ito del paciente, etc. ) , la PK de estado estable se pueden colectar en el Día 1 al Día 4 Semana 5 después de m últiples dosificación en un 4° programa de dosificación de 5 días con dosificación/2 d ías de descanso) : antes de la dosis, 2 , 4, 6, 8, 24, 48 y 72 hr después de la dosis.
· La concentración m ínima (Día 1 Semana 7): antes de la dosis
Para la evaluación del enlace de la proteína : la muestra se colecta previo a la dosis en la Semana 1 Día 1 y previo a la dosis en la Semana 4 Día 1 (o Semana 5 Día 1 , si es aplicable)
Evaluaciones de seguridad y tolerabilidad:
• monitoreo de la seguridad de rutina de los eventos adversos (AEs) y los eventos adversos serios (SAEs);
• Las pruebas de laboratorio de hematolog ía (hemoglobina, WBC, plaquetas y diferenciales) , qu ímica del suero (urea/BU N , creatini na, bilirrubina total y directa , ALT, AST, fosfatasa alcalina,
gamma glutamil transpeptidasa, albúmina, calcio, sodio, magnesio, fósforo, glucosa, LDH, amilasa, y lipasa), coagulación (PT/INR, PTT y fibrinógeno), y análisis de orina;
• La medición de los signos vitales, estado funcional y examen físico;
• Evaluación de ECG (antes de la dosis (por triplicado con 5-10 minutos de diferencia), y dentro de 1 hora después del muestreo de PK 2h y 6h después de la dosis);
• Escaneo de MUGA/ECHO, y la selección de HBV y HCV en pacientes de HCC;
• Las evaluaciones de eficacia se llevaron a cabo cada 8 semanas con base en las mediciones radiológica del tumor (por ejemplo, escaneo de imágenes por tomografía computarizada o resonancia magnética) utilizando RECIST 1.1
· Otras evaluaciones incluyen la evaluación de biomarcadores plasmáticos para la inhibición de VEGFR y FGFR, y la identificación de los pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento mediante el análisis de biomarcadores en muestras de plasma sanguíneo.
Análisis de los datos:
El análisis no compartimental se lleva a cabo en el perfil PK completo del COMPUESTO I. Las estadísticas de resumen y gráficas de media (SD) se presentan para la concentración plasmática del COMPUESTO I en cada punto de tiempo programado por grupo hepático
y dosis, tanto para la dosis única como el estado estable. Los parámetros farmacocinéticos tales como Cmax, Tmax, AUCIast, dosis única AUCinf , HL, Vz/F , CL/F se resu men por grupo hepático y dosis. Los grupos de insuficiencia hepática leve y moderada se comparan con el grupo de control (función hepática normal) para los parámetros PK incluyendo Cmax, Tmax, AUCIast, y AUCinf de dosis única . Un modelo ANOVA de efecto fijo se ajusta a los parámetros PK primarios de dosis normalizada transformada (Cmax, AUC Iast y AUCinf de dosis ún ica) de grupos de control con insuficiencia hepática leve y moderada, con función hepática como el efecto fijo si la proporcionalidad de la dosis (DP) es una suposición razonable. Se calcula una estimación puntual y el intervalo de confianza del 90% correspondiente para la diferencia media entre el grupo de control y cada grupo de insuficiencia hepática. Se calcu ló el anti-logaritmo para obtener la estimación puntual y el intervalo de confianza del 90% para la proporción de las medias geométricas en la escala no transformada. El análisis primario se realizó como se describe si existe evidencia adicional para la suposición de DP. Por otra parte, se puede utilizar el anál isis a base del modelo li neal y/o no lineal para evaluar el impacto de la función hepática en los parámetros PK del COMPU ESTO I , según proceda . Se investiga el efecto de las covariables básales tales como la edad y el peso, según sea necesario. Además , los datos PK generados a partir de este estudio contribuyen al futuro meta-análisis para la PK de población de investigación del COMPU ESTO I en pacientes con función hepática normal o moderada .
El análisis de seguridad consiste de resúmenes de AE (tablas de frecuencia) y listados, resumen de alteraciones de laboratorio (tablas de variación de valor basal a peor valor basal posterior) y marcación de los valores notables en los listados, y el listado de otras pruebas (por ejem plo, electrocardiograma o signos vita les). Se uti liza el Conjunto de Seguridad para el análisis de seguridad . Se enlistan DLTs que utilizan el conj u nto de determ inación de la dosis.
Consideraciones estad ísticas/cálculo del tamaño de muestra : El tamaño de la muestra para este estudio es impulsado principalmente por viabilidad y el procedimiento de búsqueda de dosis sencilla para identificar la dosis del COM PU ESTO I tolerada en los Grupos de Tratam iento 2 y 3 sobre la base de los niveles de dosis evaluados en este estud io. Aproximadamente 18 a 48 pacientes se enrolan en el estudio, con un m ínimo de 6 pacientes evaluables en los Grupos de Tratam iento 1 , 2 y 3. El coeficiente de variación (CV%) entre sujetos para AUC fue de alrededor de 50% en los 500 mg/día en un programa de dosificación de 5 d ías con dosificación/2 d ías de descanso. Utilizando una estimación de CV% entre sujetos del 50% y un tamaño de muestra de 6 por grupo de tratam iento, la precisión o la anchura media de los intervalos de confianza (Cl) del 90% para la comparación (insuficiencia de la función hepática)-(función hepática normal) en la escala logarítmica se extiende 0.494 de la d iferencia observada en los medios. Este cálculo se basa en u na prueba t de dos muestras con un índice de error de tipo I del 1 0%. No se h icieron aj ustes para comparaciones m últiples. La anchura media anterior se traduce en los
siguientes intervalos de confianza (Cl ) del 90% de las proporciones de los parámetros farmacocinéticos asum iendo diferentes proporciones observadas.
Aunq ue ciertas modal idades se han i l ustrado y descrito, debe entenderse que los cambios y modificaciones pueden hacerse en la misma de conformidad con la experiencia ordinaria en la técnica sin apartarse de la presente tecnología en sus aspectos más ampl ios como se define en las siguientes reivindicaciones.
Claims (6)
1. Método de tratamiento de un cáncer en un paciente con necesidad del mismo caracterizado porque se administra 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, o un tautómero de la misma, o una sal de cualquiera de los mismos, en donde el paciente es un paciente con insuficiencia hepática moderada.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, o un tautómero de la misma, o una sal de cualquiera de los mismos se administra a la dosis de 300 mg, 400 mg o 500 mg por día y el programa de dosificación es de 5 días con dosificación y 2 días de descanso.
3. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el paciente con insuficiencia hepática moderada se caracteriza por las siguientes características del plasma: 1.5 x ULN < TBL < 3.0 x ULN y/o AST y ALT = 5 x ULN en donde ULN significa límite superior normal, TBL significa bilirrubina total, AST significa aspartato transaminasa, ALT significa alanina transaminasa.
4. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, o un tautómero de la misma, está en la forma de sal de lactato de la misma.
5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido láctico es ácido D,L-láctico.
6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona está en la Forma B cristalina. RESU MEN La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un cáncer en un paciente en necesidad del mismo mediante la administración de 4-amino-5-fluoro 3 - [6 - (4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H -qu inolin-2-ona, o un tautómero del mismo, o una sal de cualquiera de ellos, en el que el paciente es un paciente con insuficiencia hepática moderada .
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