KR20140062485A - 중등도 간 손상 환자의 암 치료에 있어서 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온의 용도 - Google Patents
중등도 간 손상 환자의 암 치료에 있어서 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 이들 중 어느 하나의 염을 투여함으로써 치료가 필요한 중등도 간 손상 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 이들 중 어느 하나의 염 (화합물 I)을 투여함으로써 치료가 필요한 중등도 간 손상 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기 설명은 본 명세서의 독자의 이해를 돕기 위해 제공된다. 여기에 제공된 정보 또는 인용된 참고문헌의 어느 것도 본 기술에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온은 하기 화학식 I로 표시된 구조를 갖는다:
<화학식 I>
화학식 I의 화합물은 다양한 단백질 키나제, 예컨대 티로신 수용체 단백질 키나제를 억제한다. 모노락트산 염을 포함하는 이러한 화합물 및 그의 염의 용도 및 제조는 미국 특허 6,605,617, 6,774,237, 7,335,774 및 7,470,709 및 미국 특허출원 일련번호 10/982,757, 10/982,543 및 10/706,328 및 공개된 PCT 출원 WO 2006/127926 (2006년 11월 30일 공개) 및 WO 2009/115562 (2009년 9월 24일 공개) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 결정질 형태 및 그의 제조는 US 11/915005에서 특히 형태 B로 기재되어 있다.
단계 I 및 II 연구로부터 화합물 I의 PK 및 안전성 데이터를 기초로 하여, 2개 군의 암 환자를 위한 최적의 전신 노출을 보장하기 위해 처리 군 1 (정상 간 기능) 및 처리 군 2 (경도 간 손상)에게 5일 투여/2일 휴지기의 투여 스케쥴로 500 mg/일을 투여하는 것이 선택되었다. 그의 성질로 인하여, 화합물 I은 연속 매일 투여 요법에 따라 25 내지 600 mg으로 시험된 모든 용량에서 시간 의존적 혈장 약동학적 성질을 나타내었고, 400 mg/일 이상의 용량에서 화합물 I의 장기간 과-비율 노출이 관찰되었다. 용량 점진적 확대에 의한 화합물 I 노출에서 장기간 및 과-비율 축적을 막기 위하여 5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴을 도입하였다. 중등도 간 손상을 가진 환자에 대하여, 이러한 환자에게도 정상 간 및 경도 간 손상 환자와 동일한 용량으로 화합물 I을 투여할 수 있는지의 여부에 대해 이용가능한 데이터가 존재하지 않는다. 간 손상을 가진 환자는 화합물 I을 제거하는 능력이 낮으므로 더 위험할 수도 있다. 손상된 기관 기능의 결과로서 약물 제거율의 저하는 전신 노출 및 가능한 독성의 증가를 유도할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명으로 현재의 문제점을 해결하고 있다. 본 발명은, 환자가 중등도 간 손상 환자이고 투여된 용량이 1일 당 400 mg이고 투여 스케쥴이 5일 투여/2일 휴지기인, 치료가 필요한 상기 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한 화합물 I에 관한 것이다.
본 발명은, 환자가 중등도 간 손상 환자이고 투여된 용량이 1일 당 500 mg이고 투여 스케쥴이 5일 투여/2일 휴지기인, 치료가 필요한 상기 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한 화합물 I에 관한 것이다.
본 발명은, 환자가 중등도 간 손상 환자이고 투여된 용량이 1일 당 300 mg이고 투여 스케쥴이 5일 투여/2일 휴지기인, 치료가 필요한 상기 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한 화합물 I에 관한 것이다.
본 발명은, 환자가 중등도 간 손상 환자이고 용량이 1일 당 300 mg, 400 mg 또는 500 mg이고 투여 스케쥴이 5일 투여/2일 휴지기인, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 이들 중 어느 하나의 염을 투여함으로써 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 환자가 중등도 간 손상 환자이고 용량이 1일 당 300 mg 또는 400 mg 또는 500 mg이고 투여 스케쥴이 5일 투여/2일 휴지기인, 암 치료용 약제를 제조하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 이들 중 어느 하나의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 치료되는 암은 고형 종양, 예컨대 신장암, 유방암, 방광암, 전립선암 및 다발성 골수종을 포함한다.
본 발명에 따르면, 중등도 간 손상 환자는 하기 혈장 특징을 가진 환자이다:
1.5×ULN < TBL ≤ 3.0×ULN 및/또는 AST 및 ALT ≤ 5×ULN
(여기서 ULN은 정상 상한치를 의미하고, TBL은 총 빌리루빈을 의미하고, AST는 아스파르테이트 트랜스아미나제를 의미하고, ALT는 알라닌 트랜스아미나제를 의미한다).
알라닌 트랜스아미나제(ALT) (또한, 혈청 글루타민 피루베이트 트랜스아미나제(SGPT) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALAT)라고 불림)는 간세포 (간 세포)에 존재하는 효소이다. 세포가 손상될 때, 세포는 이 효소를 혈액으로 누출시키고, 여기서 효소가 측정된다. ALT는 급성 간 손상, 예컨대 바이러스성 간염 또는 파라세타몰(아세트아미노펜) 과용량에서 급격히 상승한다. 정상의 상한치(ULN)의 여러 곳에서 상승이 종종 관찰된다. ALT의 기준 범위는 9 내지 40 IU/L (리터 당 국제 단위)이다.
아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) (또한, 혈청 글루타민 옥살로아세트 트랜스아미나제(SGOT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(ASAT)라고 불림)는 간 실질세포와 관련된 다른 효소라는 점에서 ALT와 유사하다. 이것은 급성 간 손상에서 상승한다. AST의 기준 범위는 10 내지 35 IU/L이다.
빌리루빈은 헴 (적혈구에서 헤모글로빈 부분)의 분해 생성물이다. 간은 빌리루빈의 혈액을 제거할 책임이 있다. 간은 하기 메카니즘에 의해 이것을 수행한다: 빌리루빈이 간세포로 들어가고 콘쥬게이트되고 (수용성이 되도록 변형되고) 담즙으로 분비되고, 이것이 장으로 분비된다. 총 빌리루빈의 증가는 황달을 유발하고, 여러 문제의 전조가 될 수 있다. 간에서의 문제점은 빌리루빈 대사에서의 결여로서 반영된다 (예를 들어, 간세포 흡수 감소, 빌리루빈의 콘쥬게이션 손상, 및 빌리루빈의 간세포 분비 감소). 총 빌리루빈의 정상 수준은 예를 들어 0.2 내지 1.2 mg/dL의 기준 범위이다.
당업자라면 예를 들어 FDA 및/또는 EMEA 표준에 따라 AST, ALT 및/또는 TBL의 혈액 및/또는 혈장 수준을 측정하기 위한 수단, 측정 방법 및 키트를 알고 있고, AST, ALT 및/또는 TBL의 측정 결과를 기초로 하여 중등도 손상 환자로서 환자를 분류하는 방법을 알고 있다.
화합물 1을 염으로 투여할 때, 용량은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 밀리그램을 나타낸다. 적절한 염은 임의의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염 형태, 예컨대 모노-락트산 염 형태를 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염이 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따르면, 화합물 I의 락테이트 염은 US 11/915005에 기재된 바와 같이 결정질 형태 B의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락테이트일 수 있다.
실시예 1: 정상 및 중등도 손상 간 기능을 가진 성인 암 환자에서 화합물 I (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 예를 들어 그의 락트산 염 형태)의 약동학적 성질
주요 목적:
진행성 고형 종양을 가진 환자에서 화합물 I의 약동학적 성질에 미치는 경도 또는 중등도 간 손상 대 정상 간 기능의 효과를 평가하기 위함.
부수적 목적:
정상 간 기능을 가진 환자에 비하여, 경도 또는 중등도 간 손상을 가진 성인 암 환자에서 5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴로 화합물 I 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
중등도 간 손상을 가진 성인 암 환자에서 5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴로 화합물 I 투여 시의 약동학적 성질(PK), 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
적절하다면 회귀 분석을 사용하여 PK와 간 기능 이상 (즉, 빌리루빈 (알라닌 아미노트랜스퍼라제/글루타민 피루브 트랜스아미나제/GPT)/ALT/AST, 및 차일드-푸 분류) 간의 관계를 탐구하기 위함.
연구된 환자 집단에서 화합물 I의 예비 항-종양 활성을 평가하기 위함.
탐색 목적:
경도, 중등도 또는 중증 간 손상 대 정상 간 기능을 가진 환자에서 화합물 I의 혈장 단백질-결합 비율 (사전-투여 샘플)을 결정하기 위함.
연구 집단: NCI 지침에 따른 다양한 정도의 간 손상에서 표준 요법에 대해 불응성이거나 이용가능한 치료법을 갖지 않는 진행형 고형 종양 (유방암 및 림프종 제외)을 가진 성인 환자 및 정상 간 기능을 가진 대등한 암 환자.
환자의 수: 대략 18-48명 환자
연구 설계의 개관:
이것은 정상 간 기능을 가진 환자에 비해 경도 또는 중등도 간 손상을 가진 성인 암 환자에서 단회 용량 및 정상 상태에서의 화합물 I의 PK를 형가하기 위한 다기관 공개 임상 (multi-center, open-label) 연구이다. 연구는 또한, 경도 및 중등도 간 손상 군의 평가 및 안전성 결과를 기초로 하여 이러한 군을 평가하는 것이 안전하다고 간주된다면, 중등도 간 손상을 가진 환자에서 화합물 I의 PK, 안전성 및 내약성을 평가한다.
정상 및 손상된 간 기능을 가진 환자로부터 화합물 I의 단회 용량 PK를 수집한다. 화합물 I의 시간-의존적 PK (CYP1A1/A2의 자가 유도)에 기인하여, 이러한 환자에서 3주 또는 4주 (환자가 3주 투여 후에 만족스런 PK 샘플 추출을 놓쳤거나 가질 수 없는 경우) 동안 화합물 I의 다회 용량 후에 화합물 I의 정상 상태 PK를 또한 결정한다. 연구는 처리 군 1 (정상 간 기능) 및 처리 군 2 (경도 간 손상), 처리 군 3 (중등도 간 손상)을 포함하여 4개 처리 군으로 구성된다. 모든 처리 군은 유방암 및 림프종을 제외한 임의의 고형 종양을 가진 환자를 등록한다.
400 mg/일 (5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴)을 초기 용량으로 선택함으로써 처리 군 3 (중등도 간 기능이상)을 처리한다. 그러나, 이 연구 동안에 얻어진 안전성, 내약성 및 PK 데이터를 기준으로 하여 중등도 간 기능이상을 가진 환자에서 다른 용량 수준 (500 mg/일 또는 300 mg/일)을 조사할 수도 있다.
처리 기간은 제 1주의 제 1일에 투여된 화합물 I의 단회 용량을 사용한 단회 용량 PK 기간, 및 예를 들어 RECIST 1.1에 의해 평가되는 질병 진행, 허용될 수 없는 독성, 사망 또는 임의의 다른 이유로 인한 연구 처리로부터의 중단 때까지 제 1주의 제 4일에 시작하여 예를 들어 5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴로 화합물 I의 다회-용량 처리 기간을 포함한다.
기준선/선별에서 총 빌리루빈 수준 및 AST/ALT 수준을 기준으로 하여 대략 18 내지 48명 환자를 3개 처리 군으로 등록한다. 하기 표는 각각의 처리 군에 대해 환자 할당 및 처리 용량을 상세히 나타낸다. 처리 군 1 내지 3으로의 등록은 병행하고, 처리 군 당 적어도 6명의 평가가능한 환자를 갖는다. 경도 간 손상 군은 6 내지 12명의 평가가능한 환자를 요구한다. 중등도 간 손상 군은 6 내지 18명 평가가능한 환자를 요구할 수도 있다.
확인된 허용되는 화합물 I 용량에서 PK에 대해 적어도 6명 환자를 평가한다. 가능한 정도까지, 처리 군 1 (대조군)로의 등록이 연령 (± 10 년) 및 체중 (± 10 kg)에 대하여 처리 군 2 (경도 간 손상) 및 처리 군 3 (중등도 간 손상)으로의 등록과 필적가능하다 (또는 유사하다). 따라서, 경도 및 중등도 간 손상 군으로의 등록이 완결될 때까지 처리 군 1 (정상 간 기능)의 등록을 개방된 채로 두고, 이러한 처리 군에서 최소 6명의 평가가능한 환자와 함께 비교를 위해 충분한 수의 대등한 대조군을 완성하였다. 출발 용량이 허용되지 않는 경우에, 처리 군 2 (경도 간 손상)에 대해 400 mg까지, 그리고 처리 군 3 (중등도 간 손상)에 대해 300 mg까지 용량의 점진적 축소가 허용된다. 이 연구에서 평가된 용량 수준을 기초로 하여 처리 군 2 및 3에서 허용된 화합물 I 용량을 확인하기 위하여, 용량의 점진적 확대 또는 용량의 점진적 축소를 유도하기 위해 용량-제한 독성 (DLT) 기준을 사용한다. 안전성 (DLT 평가) 및 PK 평가 양쪽 모두를 완결하기 위하여 평가가능한 환자가 요구된다. 단회 용량 PK 기간에서 그리고 정상 상태에서 완전한 PK 프로파일이 수득된다면 환자는 PK 평가가능한 것으로 간주된다. 환자가 5일 투여/2일 휴지기 투여 요법으로 계획된 용량의 적어도 16회 투여를 받는 4주 간의 화합물 I 처리를 완결하거나, 또는 5일 투여/2일 휴지기 투여 요법으로 4주 이내에 DLT로 인해 화합물 I 처리를 중단한다면, 환자는 DLT에 대해 평가가능한 것으로 간주된다.
약동학적 성질(PK) 및 단백질 결합 평가:
PK 평가를 위하여:
화합물 I 처리를 시작한 후에 총 17회 시점 및 환자 당 대략 34 mL 혈액을 수집한다. 하기 시점에서 혈액 샘플 (샘플 당 2 mL)을 취하였다:
● 단회 용량 PK 기간 (단회 용량에 따라 제 1주의 제 1일): 투여 전, 투여 후 2, 4, 6, 8, 24, 48 및 72시간;
● 정상 상태 (세 번째 5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴에서 다회 용량에 따라 제 4주 제 1일): 투여 전, 투여 후 2, 4, 6, 8, 24, 48 및 72 시간;
● 환자가 만족스런 제 4주 PK 샘플 추출을 놓쳤거나 가질 수 없는 경우에 (예를 들어, 투여 중단, 환자 구토 등으로 인해), 4 번째 5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴에서 다회 용량에 따라 제 5주 제 1일 내지 제 4일에 정상 상태 PK를 수집할 수 있다: 투여 전, 투여 후 2, 4, 6, 8, 24, 48 및 72시간;
● 최저(trough) 농도 (제 7주 제 1일): 투여 전.
단백질 결합 평가를 위하여: 제 1주 제 1일에 투여 전 및 제 4주 제 1일 (또는 적용가능하다면 제 5주 제 1일)에 샘플을 수집한다.
안전성 및 내약성 평가:
● 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 일상적인 안전성 검사;
● 혈액학 (헤모글로빈, WBC, 혈소판 및 감별), 혈청 화학 (우레아/BUN, 크레아티닌, 총 및 직접적 빌리루빈, ALT, AST, 알칼리성 포스파타제, 감마 글루타밀 트랜스펩티다제, 알부민, 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 인, 글루코스, LDH, 아밀라제 및 리파제), 응고 (PT/INR, PTT 및 피브리노겐) 및 소변검사의 실험실 시험;
● 바이탈 싸인, 전신 수행 상태 및 신체 검사의 측정;
● ECG 평가 (투여 전 (5 내지 10분 간격으로 3회), 및 투여후 2시간 및 6시간의 PK 샘플 추출 후 1시간 이내);
● MUGA/ECHO 스캔, 및 HCC 환자에서 HBV 및 HCV 선별;
● RECIST 1.1을 사용하여 방사선학 종양 측정 (예를 들어, 컴퓨터 단층 촬영 또는 자기 공명 영상 스캔)을 기초로 하여 매 8주 마다 효능 평가를 수행한다.
● 기타 평가는 FGFR 및 VEGFR 억제를 위한 혈장 바이오마커의 평가 및 혈장 샘플로부터 바이오마커 분석을 통해 처리로부터 이익을 얻을 수 있는 환자의 확인을 포함한다.
데이터 분석:
화합물 I의 전체 PK 프로파일에 대해 비 구획 분석을 수행한다. 단회 용량 및 정상 상태 양쪽 모두에 대하여 간 기능 군 및 용량에 의해 각각의 계획된 시점에서 화합물 I 혈장 농도에 대하여 요약 통계 및 평균(SD) 그래프를 나타낸다. 간 기능 군 및 용량에 의하여 약동학적 매개변수, 예컨대 Cmax, Tmax, AUClast, 단회 용량, AUCinf, HL, Vz/F, CL/F를 요약한다. Cmax, Tmax, AUClast 및 단회 용량 AUCinf를 포함한 PK 매개변수에 대하여 경도 및 중등도 간 손상 군을 대조군 (정상 간 기능)에 대해 비교한다. 고정 효과 ANOVA 모형은, 용량 비례성(DP)이 합당한 추정이라면 고정 효과로서의 간 기능과 함께, 대조군, 경도 및 중등도 간 손상 군으로부터의 로그-변환 용량-보정 주요 PK 매개변수 (Cmax, AUClast 및 단회 용량 AUCinf)에 적격이다. 대조군과 각각의 간 손상 군 사이의 평균 차이에 대하여 점 추정 및 상응하는 90% 신뢰 구간을 계산한다. 비변환 스케일에서 기하 평균의 비율에 대해 점 추정 및 90% 신뢰 구간을 얻기 위해 이것을 역-로그화한다. DP 추정에 대한 추가의 증거가 존재한다면 기재된 바와 같이 주요 분석을 수행한다. 그렇지 않으면, 화합물 I PK 매개변수에 미치는 간 기능의 영향을 평가하기 위하여 다른 선형 및/또는 비-선형 모형 기초 분석을 적절하게 사용할 수도 있다. 필요에 따라 연령 및 체중과 같은 기준선 공변량의 효과를 조사한다. 추가로, 이러한 연구로부터 생성된 PK 데이터는, 정상 또는 중등도 간 기능을 가진 환자에서 화합물 I의 탐색 집단 PK에 대해 미래의 메타-분석에 기여한다.
안전성 분석은 AE 요약 (도수 분포표) 및 목록, 실험실 기능이상 요약 (기준선 내지 기준선-후 최악에 대한 쉬프트 표) 및 목록의 주요 값의 플래그지정, 및 기타 시험의 목록 (예, 심전도 또는 바이탈 싸인)으로 구성된다. 안전성 분석을 위하여 안전성 세트를 사용한다. 용량-결정 세트를 사용하여 DLT를 기재한다.
통계적 고려사항/샘플 크기 계산: 이 연구를 위한 샘플 크기는, 이 연구에서 평가된 용량 수준을 기초로 하여 처리 군 2 및 3에서 허용된 화합물 I 용량을 확인하기 위하여 실행가능성 및 단순 용량 발견 절차에 의해 주로 결정된다. 처리 군 1, 2 및 3에서 최소 6명의 평가가능한 환자와 함께 대략 18 내지 48명 환자를 이 연구에서 등록한다. AUC를 위한 개체간 변동 계수(CV%)는 5일 투여/2일 휴지기 투여 스케쥴에서 500 mg/일에서 대략 50%이었다. 50%의 개체간 CV% 산출 및 처리 군 당 6명의 샘플 크기를 사용하여, 로그 스케일에서 (손상된 간 기능)-(정상 간 기능) 비교에 대한 90% 신뢰 구간(CI)의 정확도 또는 반값 폭은 관찰된 차이로부터 평균 0.494 확장된다. 이러한 계산은 10%의 유형 I 오차 비율을 가진 2개 샘플 t-시험을 기초로 한다. 다수의 비교에 대해 조정을 행하지 않았다. 상기 반값 폭은 상이한 관찰된 비율을 가정하여 약동학적 매개변수 비율의 90% 신뢰도 구간(CI)으로 해석된다.
특정한 실시양태를 예증하고 설명하였으나, 하기 청구의 범위에 정의된 바와 같이 더 넓은 측면에서 본 기술로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 변화 및 변형이 행해질 수 있다는 것을 이해해야 한다.
Claims (6)
- 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 이들 중 어느 하나의 염을 투여함으로써 치료가 필요한 중등도 간 손상 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 이들 중 어느 하나의 염을 1일 당 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 용량으로 투여하고, 투여 스케쥴이 5일 투여/2일 휴지기인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 중등도 간 손상 환자가 하기 혈장 특징:
1.5×ULN < TBL ≤ 3.0×ULN 및/또는 AST 및 ALT ≤ 5×ULN
(여기서 ULN은 정상 상한치를 의미하고, TBL은 총 빌리루빈을 의미하고, AST는 아스파르테이트 트랜스아미나제를 의미하고, ALT는 알라닌 트랜스아미나제를 의미한다)
을 특징으로 하는 것인 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체가 그의 락테이트 염 형태인 방법.
- 제4항에 있어서, 락트산이 D,L-락트산인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산이 결정질 형태 B인 방법.
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