MX2013007613A - Combinacion de componentes para la prevencion y el tratamiento de la debilidad. - Google Patents
Combinacion de componentes para la prevencion y el tratamiento de la debilidad.Info
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Abstract
Composición que comprende por lo menos dos componentes, preferiblemente por lo menos tres componentes, más preferiblemente por lo menos cuatro componentes, seleccionados del grupo de (i) equivalente de nucleósido, (ii) un ácido graso ?-3 poli-insaturado seleccionado del grupo de DHA, de DPA y PA, (iii) una vitamina B, (iv) un fosfolípido, (v) un antioxidante y (vi) una colina, con la condición de que por lo menos el componente (i) o (iii) esté presente, para el uso en la prevención o el tratamiento de debilidad en un mamífero, en donde la debilidad es determinada al cumplir con por lo menos 2 criterios, preferiblemente 3 criterios, seleccionados del grupo de debilidad muscular, de sensaciones excesivas de agotamiento o fatiga, actividad física anormalmente baja, paso lento o inestable, pérdida de peso, y disfunción neurológica.
Description
COMBINACIÓN DE COMPONENTES PARA LA PREVENCIÓN Y EL
TRATAMIENTO DE LA DEBILIDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a una combinación de componentes específicos para uso en la prevención o tratamiento de debilidad o fragilidad en un mamífero, en particular para uso en incrementar uno o más de peso corporal, índice de masa corporal, peso corporal magro, masa muscular, fuerza muscular, o función muscular, en especial en un humano mayor, más particularmente en un humano tendiente a o que sufre de declive cognitivo o demencia, en particular demencia senil, más particular de enfermedad de Alzheimer.
La invención también se refiere a los beneficios relevantes clínicos específicos que pueden lograrse en estas personas, como mejora de vigor, un grado incrementado de actividad durante el día y cambio asociado en estilo de vida. La invención también se refiere a una composición que comprende la combinación específica de componentes, ya sea como una composición nutricional o farmacéutica, que son adecuados para lograr los efectos en un mamífero frágil, en especial en un humano mayor, más particular en un humano que tiende a o que sufre de demencia, en particular demencia senil, más particular en enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El peso corporal de los humanos se determina por el peso de las diferentes partes del cuerpo, como huesos, músculos, órganos, bazos, tejido adiposo, etc. Durante la vida útil, cambian las contribuciones de cada parte del cuerpo al peso corporal total. Después de madurar el cuerpo humano se ha detenido, típicamente la masa muscular disminuirá en forma gradual y uniforme con el tiempo. Esta disminución resulta en una disminución de masa corporal magra (LBM = Lean Body Mass) , que es la masa corporal menos la masa de tejido adiposo), a pesar del hecho de que la masa corporal total (o peso corporal) pueda aumentar, por ejemplo debido a un aumento de la masa de tejido adiposo y masas cambiadas de otras partes del cuerpo. Ferruci et al., reportó respecto al progreso de pérdida de fuerza muscular al envejecer (Ferruci et al., (1996) J Gerontol Med Sci, 51AM123-M130) . La fuerza de un músculo se considera dependiente de su masa. Su masa depende del número de fibras musculares, que disminuye solo después de 55 años de edad a aproximadamente 50% a la edad de aproximadamente 80 años, su longitud, que depende de sus condiciones tróficas, y el área en sección transversal, que depende del entrenamiento (Faulkner et al. (2007) Proc Au P S, 38; 69-75). La fuerza muscular (resistencia de sujeción de la mano o cuádriceps) en personas normales parece
disminuir en aproximadamente 0.5% por año después de los 30 años. Típicamente, esta proporción de declinación de fuerza muscular aumenta con la edad. Después de 65 años de edad, esta disminución en fuerza muscular ha alcanzado una magnitud de 1.5% por año para músculos del brazo y aproximadamente 3.5% para músculos de las piernas (Skelton et al (1994) Age and Aging, 23, 371-377). Cambios asociados a la edad similares en composición corporal y fuerza muscular también se han descrito por Evans, Cyr-Campbell (1997), J American Dietetic Association, 97(6), 632, and by Campion (1998) N Engl J med, 338(15), 1064-66.
Es importante notar que, aparte de estas disminuciones crónicas asociadas con la edad en masa muscular y peso corporal magro, también cambios temporales y primordialmente reversibles pueden ocurrir, que en la mayoría de los casos dependen de los esfuerzos de ejercicio aplicados. Por ejemplo, uller observó que durante reposo en cama por largo plazo, la fuerza muscular disminuyó a una velocidad de aproximadamente 1% por día (Muller (1970) Arch Phys Med Rehabil, 51, 449-462).
Estas pérdidas en peso corporal, peso de cuerpo magro, masa muscular y fuerza muscular durante el envejecimiento se consideran normales y fisiológicas aunque indeseables. Sin embargo, en parte de la población humana, estas pérdidas han ocurrido a una mayor velocidad o han
ocurrido por un más largo periodo de tiempo para llegar a un nivel critico. Esta pérdida de peso anormalmente grande en la mayoría de los casos está asociada con severos problemas de salud, que ocurren al mismo tiempo. Se considera que una falla compleja general y no específica del cuerpo humano provoca una baja capacidad del cuerpo humano en adaptarse a las circunstancias predominantes a las cuales se expone el individuo. Esta condición general se reconoce por los médicos como un problema de salud independiente para el cual se proponen las expresiones "debilidad" o "fragilidad". En el pasado, se han empleado diferentes herramientas para llegar al diagnóstico de fragilidad (ligera o moderada) o pre-fragilidad.
La fragilidad es un gran problema para el individuo que la experimenta, para el ambiente y para la sociedad. Tiene un gran impacto en la vida del paciente y crea grandes costos por cuidado médico. Por esta razón, el problema se reconoce en la técnica previa como un síndrome geriátrico que es distinto de la incapacidad y comorbilidad o enfermedad concomitante. Además, una masa corporal magra y peso corporal relativamente bajos en los mayores y especialmente en personas que experimentan problemas neurológicos , son comunes y un gran problema, que aún no se ha resuelto en la técnica previa.
La ingesta de alimentos, estilo de vida y
propiedades metabólicas , incluyendo gasto de energía, de un individuo, cambian al cambiar la edad, lo que puede llevar a lo que se ha denominado una "anorexia fisiológica del envejecimiento". Los hábitos de dieta, ingesta de nutrientes, estilo de vida y el proceso de envejecimiento están interrelacionados . Por ejemplo, al disminuir actividad durante el estilo de vida aplicado, y el decaimineto asociado con la edad en la tasa metabólica basal, función neuro-endócrina, función inmune u percepción del gusto y el olfato, las personas mayores tienen a consumir menos alimentos, y consecuentemente menos nutrientes, lo que puede llevar a un estado nutricional, que no satisface los requerimientos específicos de los mayores o individuos frágiles. Esta combinación de eventos compleja, que es especifica para los individuos en envejecimiento, puede resultar en una disminución adicional en peso corporal, índice de masa corporal (BMI = Body Mass Index) o masa corporal magra. Esto puede incluso resultar en fragilidad, como se definió anteriormente.
En una modalidad de la invención, por lo tanto un objeto es cumplir con los requerimientos nutricionales específicos asociados con envejecer más de 65 años de edad, de preferencia envejecer sobre 75 años e incluye los componentes activos en un alimento para este propósito médico especial, e incluirlos en cantidades que compensen
las deficiencias, que eventualmente surgirán cuando se apliquen patrones de alimentación convencionales, como ya se aplicó en la técnica previa. De esta manera, una composición nutricional de acuerdo con la invención de preferencia cumple con los reglamentos de Alimentos para Propósitos Médicos Especiales (FSMP = Food of Special Medical Purposes), como es actualmente válido en la Unión Europea. Además, la invención se dirige a incrementar masa corporal magra o disminución significativa de la velocidad de pérdida de masa corporal magra, masa muscular o peso corporal .
Pérdida de peso involuntaria durante enve ecimiento sobre '65 años se asocia fuertemente con inmuno-competencia disminuida, estado anímico deteriorado y bajo vigor, y una preponderancia o frecuencia incrementada de complicaciones de la salud en el mismo paciente. Pérdida de^ peso involuntaria por lo tanto típicamente es una gran consideración para los practicantes clínicos y se ha incluido en la lista de síntomas para fragilidad diagnosticada por Fried y otros (Fried et al. (2001) J Gerontol, 56, M146-156) .
La pérdida de peso ya puede estar presente en las etapas tempranas de demencia y aumenta con la severidad y progreso de AD.
Muchos estudios se han llevado a cabo para
comparar la variación en peso anual en pacientes con enfermedad de Alzheimer y sujetos de control sanos. Estos estudios reportaron que la pérdida de peso frecuentemente ocurre en las primeras etapas de la enfermedad, aunque los pacientes usualmente tienen ingresos de energía adecuados. Además, no hay evidencia convincente que el gasto de energía es anormalmente elevado respecto al tamaño de cuerpo en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Típicamente, el pronóstico en desarrollar más enfermedades, o desarrollar grados de enfermedad más severos, o experimentar un progreso más rápido de enfermedades aumenta con menor BMI, en particular cuando empieza a volverse menor a 23.5 kg/m2. Esto es especialmente cierto para pacientes que sufren de un problema neurológico, tal como un deterioro en la función de cerebro o la función de nervios periféricos. Un ejemplo de esta disfunción neurológica puede ser una función cognitiva deteriorada o discapacitada, como una forma de discapacidad cognitiva o demencia.
Aunque la técnica previa es consistente respecto al progreso de pérdida de masa corporal magra durante la enfermedad de Alzheimer o demencia, y el riesgo incrementado de co-morbidez cuando se deteriora la masa corporal magra, es inconsistente respecto al riesgo de desarrollar más o un declive cognitivo más rápido cuando se
incrementa la BMI. Por ejemplo, la revisión de Gorospe and Dave (2007) Age and Aging, 36, 23-29) concluye que incrementado BMI se asocia en forma independiente con un riesgo incrementado de demencia. En una modalidad de la invención, la combinación especifica de componentes de acuerdo con la invención se encuentra que no solo aumenta BMI en mayores frágiles que sufren demencia, con una mejora subsecuente de las actividades de la vida diaria (ADL = activities of daily living) , pero además para mejorar la función cognitiva. Esto ayuda a obtener un efecto superior de la composición de acuerdo con la invención en la velocidad y extensión de disminución de fragilidad, en comparación con composiciones de la técnica previa, debido a que se mejoran simultáneamente cuando menos 2 síntomas que contribuyen al diagnóstico de fragilidad. Esto aplica también al efecto de la composición de acuerdo con la invención en otros criterios que definen la fragilidad, como el efecto de agotamiento o fatiga, como se explicará a continuación. En una modalidad de la invención, la eficacia de la composición de acuerdo con la invención puede representarse como se realiza en la Figura 1.
En mayores frágiles, la combinación de bajo vigor, bajo impulso para desempeñar actividades normales para mantenerse independiente y bajas habilidades de músculos esqueléticos para permitir actividades de la vida
diaria puede resultar en un bajo grado de actividad durante la vida diaria, incluyendo la capacidad de adquirir, preparar o consumir alimentos con calidad y cantidad adecuados .
Función, masa y fuerza de un músculo esquelético también dependen de su uso. Fiatarone et al (1994) N Engl J Med, 330 (25), 1769-750, encontraron que entrenamiento de alta intensidad sin duda disminuye la debilidad muscular en personas mayores frágiles, pero la administración de una bebida energizante vitaminizada basada en proteina de soya (360 kcal) no lo logra. Sin embargo, programas de ejercicio de alta intensidad y protocolos se vuelven más difíciles de aplicar cuando el paciente se vuelve mayor o experimenta más severa disfunción cognitiva o cuando el paciente sufre de bajo vigor o depresión y se vuelve poco motivado. Aplicación de los protocolos demanda equipo especial y personal con destreza para hacerlos más exitosos. A pesar de la disponibilidad de estos programas, el problema de fragilidad y muy bajo índice de masa corporal persiste en la población de mayores y afecta la cantidad de actividades que se aplican durante el día, en especial en personas de edad inhabilitadas o institucionalizadas a personas que tienen demencia moderada a severa. Esto ilustra la conveniencia de tener disponible una composición, de preferencia una composición nutricional
o farmacéutica, que soporta el tratamiento de fragilidad y pre-fragilidad y que puede tener un efecto positivo en la cantidad de actividades realizadas en la vida diaria y al grado en que los individuos frágiles puedan vivir en forma independiente.
Aunque la fragilidad se asocia con un riesgo incrementado para experimentar por ejemplo un derrame, enfermedad de Alzheimer y otras demencias, un delirio, Enfermedad de Parkinson, fractura de cadera, incontinencia, neumonía y deshidratación, pre-muerte y varias enfermedades de etapa final, la fragilidad debe considerarse como un estado independiente del cuerpo. Se conoce en la técnica previa que "estado nutricional", en términos de concentraciones de nutrientes en la sangre (plasma) en los mayores frágiles no cumple con los valores que típicamente se miden en la sangre de mayores sanos o adultos de edad media sanos. También se conoce que un mal estado nutricional, en términos de concentraciones en la sangre de nutrientes específicos se asocia con enfermedades específicas, aunque en la mayoría de los casos provoca relaciones difíciles de reconocer, si están de hecho presentes. Sin embargo, se han hecho intentos en el pasado por normalizar concentraciones de nutrientes en sangre en personas frágiles y en especial mayores frágiles, y subsecuentemente mejoran BMI y la cantidad de actividades
de la vida diaria, pero esto parece ser muy difícil. Por ejemplo Fiatarone, et al, ha reportado en 1994 una falla en lograr esto, cuando se administra un suplemento de energía de proteína con 30% de la ingesta recomendada de vitaminas por ración.
Borsheim et al., reporta una mejora en masa corporal magra, masa muscular y fuerza muscular, pero este estudio no fue controlado con placebo y en 12 sujetos mayores intolerantes a glucosa que tienen un peso corporal relativamente elevado de 74 kgl Los efectos positivos se observan cuando por 16 semanas cada día 2 veces se administraron 11 g de aminoácidos libres (8 aminoácidos esenciales y arginina, de los cuales aproximadamente 1/3 fue leucina) ; estos son tan desagradables al paladar, que no se obtiene cumplimiento típico a un protocolo terapéutico utilizando la cantidad efectiva de aminoácidos es bajo y de esta manera la eficacia en la práctica clínica no se obtiene (B0rsheim et al. (2008) Clin Nutr. 27, 189-195) .
En un pequeño estudio (5 mayores no frágiles activos sanos) Volpi E, et al., encontraron que la administración oral de 40 g de aminoácidos cristalinos junto con glucosa en pequeñas porciones cada 10 minutos durante 3 horas, resultó en una pequeña disminución de velocidad catabólica muscular de las piernas (Volpi et al.,
(2007) J Clin Endocrinol Metab 85 (12), 4481-90). De Jong y colaboradores han comparado el efecto de administrar productos alimenticios enriquecidos con vitaminas y minerales (frutas y productos lácteos) y alimentos no enriquecidos y encontraron que no hay diferencia en masa corporal magra (de Jong et al. (2000) Am J Public health, 90 (6), 947-954) en mayores frágiles. El promover y' estimular el consumo de más volúmenes o productos alimenticios más sanos y regulares, tampoco funciona para mejorar el peso corporal, BMI o características de fragilidad.
Por lo tanto, hay necesidad por mejorar efectivamente el estado nutricional en pacientes frágiles, en mayores que tienen una baja BMI y en mayores frágiles en particular, pero de manera tal que se mejora la salud, como puede reconocerse al incrementar la masa corporal magra, peso corporal sano, capacidad muscular, y disminuir la calificación de fragilidad. De preferencia, estos efectos se logran en personas frágiles o pre-frágiles, mayores frágiles o pre-frágiles o mayores que tienen una BMI inferior a 26 y más específicamente inferior a 23.5 kg/m2. Más preferiblemente, estas mejoras en salud resultan en una cantidad superior de actividades durante el día, en especial durante el despertar y en general un mejor funcionamiento en la vida y calidad de vida.
Esta mejora específica del estado nutricional de una persona frágil o pre-frágil o persona mayor que tiene un peso corporal relativamente bajo, se define como el manejo nutricional del consumidor frágil o pre-frágil. Requerimientos específicos de enfermedad, en particular requerimientos específicos de fragilidad se cumplen, al administrar la composición de acuerdo con la invención. En una modalidad de la invención, la composición nutricional de acuerdo con la invención logra el manejo nutricional de fragilidad y pre-fragilidad. Esto se realiza al no proporcionar nutrientes en general que se han intentado en la técnica previa, pero que han fallado o tienen severas desventajas .
En el manejo nutricional de personas frágiles y en especial los mayores frágiles también es importante reconocer el problema de xerostomía o boca seca en general o durante el comer, y el problema de hipoclorhidria, es decir la secreción reducida de ácido clorhídrico por el estómago, en general o después de la ingesta de alimentos o después de oler o ver el alimento. En una modalidad de la invención, un objeto es proporcionar una composición nutricional o farmacéutica, que cuando se consume, es bien tolerada e incluso apreciada por personas que sufren de xerostomía o hipoclorhidria.
Se conoce en la técnica previa que suplementos de
proteínas y energía a las personas mayores que tienen riesgo de desnutrición, produce una pequeña pero consistente ganancia en peso (Milne et al. (2009) Cochrane review) . Las personas sanas como los atletas pueden aumentar su BMI, cuando muy elevadas cantidades de específicas proteínas, péptidos o aminoácidos se consumen, en particular cuando esto se combina con un protocolo de ejercicio. El enfoque conocido de suplementar adicionales proteínas y energía demanda el consumo de alimento por encima de las comidas diarias, y una función de órganos adecuada, para tratar con la gran cantidad de proteína dietética (es decir nitrógeno) . Como se explicó anteriormente, las personas mayores y en especial las personas mayores con función cognitiva deteriorada y las personas mayores frágiles generalmente experimentan dificultades al consumir grandes cantidades o volúmenes de alimentos, pueden sufrir de desequilibrios en funciones de órganos y de cuerpo o de una temprana saciedad y bajo apetito, tienen problemas prácticos con cocinar y con consumir los productos alimenticios, y no son perspicaces en o capaces de aplicar programas de ejercicios (Holmes (2008) Nursing standard, 22 (26), 47-57).
De acuerdo con esto, hay necesidad por una forma alterna de manejo nutricional de los mayores, que requieren incrementados peso corporal, índice de masa corporal, peso
corporal magro, fuerza muscular o masa muscular, para desempeñarse en forma apropiada, en especial las personas mayores frágiles, en particular los mayores frágiles que experimentan declive cognoscitivo o demencia. Por lo tanto, esto forma una manera de tratamiento de fragilidad, cuando el peso corporal aumenta en una proporción tal que este criterio de fragilidad ya no se cumple más.
De preferencia, la composición de acuerdo con la invención logra todos los beneficios descritos anteriormente al mismo tiempo aproximado. Esto se observa en mayores en general (de más de 65 años de edad) , pero también en un sub-grupo de los mismos, los mayores (personas de más de 75 años de edad) . En una modalidad preferida, la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención se utilizará para tratar al menos dos síntomas de fragilidad, es decir para incrementar bajo peso corporal o B I y para mejorar actividades de la vida diaria (ADL) , en especial en personas mayores de 50 años de edad, más particular aquellos mayores de 65 años de edad (adultos mayores) y en particular con más de 75 años de edad (ancianos) . La composición de acuerdo con la invención también puede emplearse para combatir otros síntomas de fragilidad, tales como agotamiento o fatiga por su efecto en la potencia muscular, y deseo de vivir o vigor y el efecto en desempeño neurológico, en particular
conocimiento como se describió anteriormente. De esta manera, constituye una composición que no solo resuelve estos síntomas, sino también proporciona superior efectividad contra fragilidad, en comparación con composiciones de la técnica previa y sin efecto adverso.
TÉCNICA PREVIA
En WO2009/002146 (NV Nutricia), una composición se describe que comprende DHA o EPA, en combinación con uridina o su equivalente y opcionalmente un intervalo de otros componentes para soportar actividades de la vida diaria. La composición puede administrarse a los mayores y la función locomotriz parece mejorar al administrar sus componentes. También, la proteína puede incluirse en la composición de la invención, a fin de mejorar la fuerza muscular, cuando se administra a mayores frágiles. A fin de lograr esto, en particular 1 a 5 g de proteína por 100 mi de una composición líquida se incluye, en donde la proteína comprende más de 80% en peso de proteínas derivadas de leche.
WO2010/002257 (NV Nutricia) describe el uso de una preparación nutricional que comprende más de 18 por ciento de energía de proteína (de preferencia 22 a 32% en peso) , proteína de trigo, al menos 12 g de leucina por 100 g de material proteinácea y una fracción de lípidos que comprende al menos uno de EPA, (n-3) DPA, DHA y (n-3) ETA
para mejorar la función muscular en un mamífero. La mejora de la función muscular fue en términos de fuerza máxima, velocidad de contracción máxima y velocidad de relajamiento máxima, todas corregidas por masa muscular. Esta mejora se reclama que ocurre cuando el mamífero sufre de enfermedades específicas, en particular cáncer o durante "envejecimiento" y se reclama que resulta en mejorados actividad diaria, desempeño físico y calidad de vida. Los individuos frágiles como tales, no se mencionaron y ni fueron mayores con baja BMI , o personas mayores frágiles. La composición como se describe comprende de preferencia los componentes mencionados y además específicos oligosacáridos no digeribles, glutamina, cisteína, oligosacáridos , carnitina y taurina. Aunque la proteína de soya y la proteína de trigo se mencionan, la inclusión de caseína en lugar de estas proteínas vegetales se prefirió. Fuentes de nucleótidos y uridina no se mencionaron.
WO 2005/060952 (NV Nutricia) se refiere a una composición que comprende en una forma de dosis diaria 14 a 1000 mg de ácido pantoténico (vitamina B5) para estimular el apetito, con lo que el peso corporal y la masa muscular se incrementan en grupos específicos de humanos enfermos. Esto fue sorprendente, ya que el ácido pantoténico se ha reportado antes como un supresor del hambre. La composición además puede comprender ácido fólico, vitamina
C (como antioxidante) , y vitaminas ?ß y B12 como parte de una premezcla común de vitaminas.
WO2007/073178 (NV Nutricia) describe una bebida liquida para pacientes de Alzheimer (Ejemplo 3) que comprende un equivalente nucleósido (UMP) , aceite de pescado que comprende DHA y EPA, vitamina B6, ácido fólico y vitamina B12, fosfolipidos, vitamina C (como antioxidante), y colina. El efecto reivindicado no se describe .
WO2004/026294 (Nestec S.A.) describe una composición nutricional que comprende leucina y al menos una de isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina , treonina, triptofano, valina o histidina en forma libre o de sal, en donde la leucina libre está presente en una cantidad de 10 a 35% en peso de la cantidad total de aminoácidos. Esta composición se reclama que es útil para controlar pérdida de peso inducida por tumor, para estimular síntesis de proteínas, mejorar la pérdida de músculo en un humano o para el manejo de dieta de desnutrición.
COMPENDIO-DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN
Ahora se ha encontrado que la masa corporal magra (LBW = Lean Body Mass) o el índice de masa corporal (BMI = Body Mass Index) puede incrementarse en los mamíferos frágiles, o la fragilidad puede tratarse efectivamente en
forma terapéutica o profiláctica al proporcionar una composición nutricional o farmacéutica que comprende una combinación especifica de componentes activos. De acuerdo con esto, la presente invención se refiere una composición que comprende al menos dos, de preferencia tres, y más preferiblemente cuatro componentes (como ingredientes activos) seleccionados del grupo de (i) un equivalente nucleósido, (ii) un ácido co-3 poliinsaturado, seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B, (iv) un fosfolipido, (v) un antioxidante y (vi) una colina, con la condición de que al menos un componente (i) o (iii) esté presente, para uso en la prevención o tratamiento de fragilidad (patológica) en un mamífero, en particular para uso en incrementar uno o más de peso corporal, índice de masa corporal, y peso corporal magro, en especial en un humano, en especial en un humano mayor.
De preferencia, la vitamina B se selecciona del grupo que consiste de vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12. Además de preferencia, el antioxidante se elige del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio (incluyendo compuestos de selenio) .
Además, se ha encontrado que LBW o BMI pueden incrementarse. De acuerdo con esto, la invención en particular se refiere a una composición que comprende al menos dos, de preferencia tres, y más preferiblemente
cuatro componentes (como ingredientes activos) seleccionados del grupo de (i) un equivalente nucleósido,
(ii) un ácido graso ?-3 poliinsaturado seleccionado del grupo que ácido docosahexanoico (DHA) , ácido docosapentanoico (DPA) y ácido eicosapentanoico (EPA) ,
(iii) una vitamina B, de preferencia seleccionado del grupo de vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12, (iv) un fosfolipido, (v) un antioxidante, de preferencia seleccionado del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio (incluyendo compuestos de selenio) y (vi) una colina, con la condición de que al menos un componente (i) o (iii) esté presente, para uso en incrementar uno o más de los siguientes: peso corporal, índice de masa corporal, y peso corporal magro, en especial en un humano, en especial en un humano de edad mayor.
Un uso de acuerdo con la invención puede lograrse al administrar los componentes empleados de acuerdo con la invención, en donde los componentes se administran al mamífero en una dieta sin incrementar esencialmente la ingesta calórica diaria del mamífero, respectivamente paciente. La combinación puede emplearse para incrementar el peso corporal por una razón médica, en particular puede administrarse a un sujeto que tiene bajo peso y como resultado tiene un problema médico, o tiene un riesgo incrementado de adquirir un problema de salud. Por
ejemplo, el sujeto era anoréxico, o una persona frágil o pre-frágil, que tiene un peso corporal que es indeseablemente bajo.
En particular, mayores con edades sobre 65 años de edad, de preferencia con una edad, pueden beneficiarse de un uso de acuerdo con la invención.
En particular, el aumento en o mantenimiento en peso corporal comprende uno o más de: (i) incrementar o mantener peso corporal magro y (ii) incrementar o mantener masa muscular. En caso que el sujeto es un humano, el uso de preferencia comprende incrementar o mantener el índice de masa corporal .
En una modalidad específica de la invención, al menos dos componentes seleccionados del grupo de: (i) equivalentes nucleósido, (ii) ácidos grasos n-3 poliinsaturados seleccionados del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) vitaminas B, (iv) fosfolípidos , (v) antioxidantes y (vi) colinas - con la condición de que al menos un (i) nucleósido o al menos una (iii) vitamina B esté presente -se emplean para mejorar la capacidad de realizar una actividad de la vida diaria de un mamífero, para mantener la capacidad de realizar una actividad de la vida diaria (ADL) de un mamífero, o para reducir un deterioro en la capacidad para realizar una actividad en la vida diaria de un mamífero.
El estado ADL de un sujeto o un cambio en ADL de un sujeto puede determinarse con una -calificación tal como la calificación Katz o la calificación PASE.
El índice Katz de Independencia en Actividades de la Vida Diaria, comúnmente referido como Katz ADL, es el instrumento más apropiado para estimar el estado funcional como una medición de la capacidad del cliente para realizar las actividades de la vida diaria en forma independiente. Clínicos típicamente utilizan la herramienta para detectar problemas en realizar actividades de la vida diaria y planear el cuidado de conformidad. El índice asigna rango a la adecuación del desempeño en las seis funciones de bañar, vestir, aseo personal, transferir, continencia y alimentar. A los clientes se califican si/no por independencia en cada una de las seis funciones. Una calificación de 6 indica una función completa, 4 indica deterioro moderado, y 2 o menos indica severo deterioro funcional, ver ??. allace et al. "Try This: Best Practices in Nursing Care to Older Adults", Revista Número 2, revisada 2007, de Hartford Institue for Geriatric Nursing, New York University, College of Nursing' .
(http://consultgerirn.org/uploads/File/trythis/try this 2.p df)
En general, un uso médico respecto a ADL involucra tratamiento de un sujeto que tiene una severa
discapacidad funcional. Son causas disfuncionales motrices por ejemplo debido a problemas de articulación {por ejemplo debido a artrosis o artritis reumatoide) , severos problemas vasculares (por ejemplo pies diabéticos) o severa obesidad (índice Quetelet > 40) . En particular, el sujeto de uso médico para mejorar la capacidad en realizar una actividad de la vida diaria de' un mamífero, para mantener la capacidad en realizar una actividad de la vida diaria de un mamífero, o para reducir un deterioro en la capacidad para realizar una actividad de la vida diaria de un mamífero de acuerdo con la invención puede tener una calificación de 2 o menos en la escala Katz, o una calificación PASE menor a 30, en particular menor a 27.5 (para mujeres) o menor que 30 (para hombres) .
Además, la invención se refiere a una composición nutricional que comprende (i) al menos dos componentes seleccionados del grupo de uridina y monofosfato de uridina , (ii) DHA y EPA, (iii) una vitamina B, (iv) un fosfolípido, v) un antioxidante, y (vi) una colina.
La expresión "ingrediente activo" o "componente activo" aquí se emplea en particular para (i) equivalentes nucleósido, (ii) ácidos grasos n-3 poliinsaturados seleccionados del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) vitaminas B, (iv) fosfolípidos, (v) antioxidantes y (vi) colinas, que son efectivos en uno o más de los usos reivindicados.
Si un compuesto especifico falla en más de uno de estos grupos (i)-(vii) de ingredientes activos típicamente proporciona un ingrediente activo de ambos grupos. La dosis o concentración actual que se proporciona por cada grupo puede determinarse con base en como el compuesto se emplea/metaboliza después de administración. Por ejemplo, fosfatidil colina (PC) tanto es un fosfolípido como una colina. Como un fosfolípido, puede ser activo en la distrubución/emulsificación de lípidos, y posteriormente pueden metabolizarse para liberar la colina, que es un componente esencial para mamíferos, tales como humanos. De esta manera, una composición que comprende PC comprende tanto un ingrediente activo del grupo de fosfolípidos como el grupo de colinas. Otro ejemplo de un compuesto que proporciona más de un tipo de ingredientes activos es citicolina (citidina difosfato-colina) , que proporciona tanto colina como un equivalente nucleósido.
En una modalidad ventajosa, una composición nutricional o farmacéutica para uso de acuerdo con la invención (a continuación también denominada "composición de acuerdo con la invención") no solo tiene el efecto en LBW o BMI en mayores (frágiles), o puede emplearse para tratar la fragilidad, en especial en un mamífero mayor, pero que la administración de una composición nutricional o farmacéutica de la invención en donde está presente una
fuente de uridina y ácidos grasos poliinsaturados tipo ?-3 (?-3 PUFAs) , resulta, en una adicional mejora en la cantidad de actividades de la vida diaria que puede realizarse y una incrementada masa muscular, fuerza muscular o función muscular, cuando también se incluye una cantidad especifica de proteina en la composición de acuerdo con la invención. En particular, la composición de acuerdo con la invención puede emplearse para mejorar la vitalidad o vigor, para incrementar el grado y frecuencia de sensación con más energía, para disminuir la duración, severidad o frecuencia de sensación de cansancio, agotamiento o sentir fatiga, o para incrementar el entusiasmo para demostrar iniciativas y volverse más activo. Además, la composición de acuerdo con la invención puede mejorar la forma de caminar.
También se ha encontrado que los mamíferos se benefician físicamente por el tratamiento con una combinación específica de ingredientes activos tales como uno o más de peso corporal, índice de masa corporal, o peso corporal magro que se mantienen mejor o incluso se incrementan sin necesidad por aumentar la ingesta calórica diaria de los mamíferos. También se ha encontrado que la combinación específica de componentes simultáneamente es capaz de disminuir otros síntomas de fragilidad, como una mejora de disfunción neurológica o una mejora de uso
muscular a largo plazo que lleva a un aumento en la cantidad de actividades que se aplican durante el tiempo despierto. Esto es obligatorio para el tratamiento efectivo de la fragilidad. Por esta razón, la combinación especifica de ingredientes activos puede emplearse para el tratamiento de fragilidad o pre fragilidad, resultando de esta manera en logro de un menor riesgo de desarrollar fragilidad en el curso del tiempo.
Los componentes descritos anteriormente pueden combinarse con una composición de proteina especifica para obtener un fuerte efecto en LBM o BMI.
En una modalidad muy especifica, la invención se refiere a una composición que comprende al menos (i) un equivalente de uridina, (ii) un ácido graso poliinsaturado ?-3 seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B, (iv) un fosfolipido, (v) un antioxidante, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) una colina, para uso en la prevención o tratamiento de fragilidad (patológica) en un mamífero, en donde el mamífero es un paciente que sufre de demencia, en particular de enfermedad de Alzheimer, el paciente tiene una BMI inferior a 26 y más preferible inferior a 23.5.
En una modalidad muy específica, la invención también se refiere a una composición que comprende al menos
(i) un equivalente de uridina, (ii) un ácido graso ?-3 poliinsaturado seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B, (iv) un fosfolipido, (v) un antioxidante, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) una colina, para mejorar la fragilidad (patológica) en un mamífero, y/o la calidad de vida, y/o las actividades diarias (ADL) , en donde el mamífero es un paciente que sufre de demencia, en particular de enfermedad de Alzheimer, el paciente tiene una BMI inferior a 26 y más preferiblemente inferior a 23.5.
El término "o", como se emplea aquí significa también "y", a menos que de otra forma se especifique o el contexto lo dicte de otra manera. Por lo tanto, "opción A o B" significa cualquiera de las opciones A, B y A y B.
El término "un" o "una", como se emplea aquí, significa "al menos uno" a menos de que se especifique de otra forma.
Cuando se hace referencia a un nombre (por ejemplo un compuesto, un aditivo etc. ) en singular, se entiende incluido el plural, a menos que se especifique de otra forma.
Cuando se hace con referencia a continuación a "vitamina B", en general una vitamina B seleccionada del grupo de vitamina B6 (piridoxinas ) , vitamina B9 (folatos) y
vitamina B12 (Cobalaminas ) se entiende, a menos que se especifique de otra forma. Cuando se refiere a continuación a un "antioxidante", en general un antioxidante seleccionado del grupo de vitamina C (ascorbatos) , vitamina E (tocoferóles ) y selenio (incluyendo compuestos de selenio) (v) se entiende, a menos que se especifique de otra forma.
Cuando se refiere aquí a un ácido, por ejemplo un ácido graso o ácido fólico, este término se entiende que incluye las bases conjugadas del ácido (por ejemplo folato) , sales de los ácidos y derivados del ácido del cual el cuerpo es capaz de convertirlo en el ácido (por ejemplo ésteres de ácido grasos, tales como triglicéridos) , a menos que se especifique de otra forma.
Cuando se refiere aquí a dosis, estas en particular se pretenden para humanos adultos. La persona con destreza será capaz de determinar una dosis conveniente para otros mamíferos, con base en el conocimiento general común, la información aquí descrita y opcionalmente una cantidad limitada de prueba rutinaria.
Cuando se hace referencia a un mamífero, de preferencia el mamífero es un mamífero humano, más preferiblemente un mamífero humano de edad mayor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definición de Fragilidad
Para los propósitos de este documento, los inventores aplican la siguiente definición de fragilidad, que incluye los enfoques prácticos de muchos científicos (como Fried, Ory, y Chin A Paw) . Una persona se considera frágil cuando las condiciones del individuo en un reciente periodo de tiempo, cumple con al menos 3 de la siguiente lista de (6) clases de síntomas (criterios de fragilidad) :
1. Debilidad muscular,
2. Excesivas sensaciones de agotamiento o fatiga,
3. Actividad física anormalmente baja,
4. Forma de caminar lenta o no uniforme,
5. Pérdida de peso, y
6. disfunción neurológica
El grado de falla de cada una de estas clases de síntomas mencionados, pueden medirse al aplicar métodos reconocidos conocidos en la técnica previa. Para el propósito de esta invención, la aplicación de los siguientes métodos se prefiere:
Criterio 1 (debilidad muscular) - Para determinar la debilidad muscular, una de la siguiente lista: a) para músculos del brazo: fuerza de sujeción con la mano o fuerza de cuadríceps, b) para la , el método descrito por B0rsheim et al. (2008) Clin Nutr. 27, 189-195; o como se describe en Pijnappels et al. (2008) Eur J Appl Physiol. 102(5): 585-
592 puede aplicarse. Pertenecer al 20% inferior del grupo de edad de personas agrupadas por edad y género resulta en cumplimiento de este criterio de fragilidad.
Criterio 2 (sensación de agotamiento o fatiga) -Para determinar el grado de agotamiento o fatiga, se puede estimar uno o más de a) fatiga mental, b) la percepción de ejercer un protocolo de ejercicio estandarizado, capacidad muscular o fuerza muscular, o c) capacidad pulmonar. De preferencia, el método a) se realiza al aplicar un cuestionario como se conoce en la técnica previa, por ejemplo la escala CES-D como se describe por Roberts (1980) Psychiatr Res, 2, 125-134, de manera tal que calificar en declaraciones como "No puedo continuar" o "Siento que todo lo que hago es un esfuerzo". Esta medida se relaciona fuertemente con el grado de vitalidad del individuo. El método b) es una medida de agotamiento físico y por ejemplo puede realizarse al aplicar la escala de Borg para medir el esfuerzo percibido (Borg (1998) Human kinetics, Champaign, III; Nybo (2003) Med Sci Sports Exerc, 35, 589-594) . El Método c) es una medida de la capacidad de un ser humano para proporcionar suficiente oxígeno (aire) al cuerpo. El método preferido para aplicarlo es medir el volumen de expiración forzada (FEV1) en un segundo, que deberá ser inferior a 30% del valor normal, para individuos de edad y género similares, a fin de cumplir con el criterio.
La medición del grado de agotamiento o fatiga física, como se recomienda en el método b) puede realizarse en varias formas, que todas representan maneras que reflejan la capacidad del sistema neuro-muscular para ejercer labor y ser activos. Por ejemplo, la cantidad de actividades físicas pueden medirse, al conectar dispositivos a la persona que se prueba, y medir la cantidad de actividad física que se aplica voluntariamente en forma normal durante el tiempo despierto. Esta cantidad también puede relacionarse a la cantidad de sueño o reposo que se requiere para recuperar, y ponerlo en una calificación. En segundo, la capacidad de músculo para mantener una cierta fuerza por un cierto tiempo es una medida útil. De preferencia, esta fuerza que requiere ser mantenida es 15 a 80% de la fuerza máxima que el músculo puede proporcionar, a fin de reflejar mejor las actividades que se aplican en la vida normal. En tercero, la velocidad con la cual el agotamiento físico se desarrolla puede ser determinada. Por ejemplo, la cantidad de energía que un músculo puede ejercer en un cierto periodo de tiempo puede determinarse; por ejemplo al medir la fuerza multiplicada con la distancia (en un movimiento) que ejerció la fuerza, por ejemplo al desplazar una pierna a una cierta velocidad. Equipo para medir estos parámetros avanzados está comercialmente disponible. La velocidad con la cual puede
agotarse o cansarse un músculo o en otras palabras, el tiempo que una cierta fuerza puede mantenerse, es una medida valiosa de la capacidad de un organismo para aplicar las actividades diarias. Cuando los valores medidos para estos parámetros en la persona que se somete a prueba pertenece al 20% inferior de estos valores para un grupo de personas de similares edades y géneros, la persona se considera que cumple con este criterio de fragilidad.
Es importante reconocer que una mayor fuerza muscular no en todas las circunstancias necesariamente lleva a una superior capacidad muscular o fuerza o una mejor resistencia. La mayor fuerza que se proporciona por el músculo puede haber agotado los suministros de energía endógena más, lo que deteriora el tiempo o distancia que puede ejercer la fuerza del músculo, y por lo tanto no aumenta la potencia o capacidad muscular. Una mayor fuerza también puede incrementar señales de retroalimentación negativas de articulaciones periféricas, músculos y tendones. La capacidad muscular o potencia muscular también refleja mejor el esfuerzo muscular que requiere ser realizado para aplicar una actividad de la vida diaria (Theou et al. (2008) Appl Physiol, Katsiaris, et al, 2005) . Por lo tanto, la capacidad muscular o potencia muscular, y no la fuerza muscular, proporciona información útil respecto al estado de agotamiento y fatiga, y en
especial agotamiento físico y fatiga de un paciente. La fuerza que un músculo esquelético puede aplicar también influencia la velocidad máxima con la cual un cierto movimiento puede realizarse. Una velocidad de movimiento elevada no resulta automáticamente en una gran resistencia o una buena recuperación después de ejercicio, lo que se requiere para abrir y realizar una gran cantidad de actividades o mostrar una elevada movilidad durante el tiempo despierto en el día.
Criterio 3 (actividad física) - Para determinar la magnitud de actividad física de un humano, uno o más métodos de la siguiente lista pueden aplicarse: a) determinación de las actividades básicas aplicadas durante la vida diaria (como se describió anteriormente) , y b) determinación de la cantidad de actividades instrumentales, como se aplica durante la vida diaria. En especial, la medición de actividades instrumentales es una medida valiosa. Un método confiable para hacer esto es la evaluación de "Escala de Actividad Física para los Mayores" (PASE = Physical Activity Scale for the Elderly) , como se describe por Washburn et al. (1999) J Clin Epidemiol 52, 643-651; "The physical activity scale for the elderly; evidence for validity". Para hombres, una calificación menor a 30 y que pertenecen a la parte del 20% inferior cumple este criterio de fragilidad. Para mujeres, el valor
umbral fue < 27.5 (Graham et al. (2009) Gerontol, 55, 644-651) .
Criterio 4 (forma de caminar) - Para determinar la forma de caminar de un humano, pueden aplicarse pruebas, como aquellas descritas en la "Prueba de Desempeño Físico Modificado" (PTT = Physical Performance Test) , como se describe por Binder et al. (1999) J Gerontol, 54, M428-432, como la medida a) preferida de "balance", por ejemplo como se realiza al determinar la forma como una persona frágil es capaz de recoger una moneda del piso, o b) tiempo y forma de caminar 5 a 15 metros, o c) tiempo y forma de pararse de una silla. Por ejemplo, para el método b) el criterio de fragilidad cumple cuando la persona pertenece a 20% de las personas respecto al tiempo requerido. Los valores umbral por género como se menciona en Graham et al. (2009) Gerontol, 55, 644-651 pueden aplicarse convenientemente .
Criterio 5 (Pérdida de peso) - Para determinar la presencia de pérdida de peso indeseable, es importante evitar confusión con pérdida de peso aguda provocada por una enfermedad o trauma (serio) o un síndrome previo a la muerte subyacente. En una modalidad de la invención, la fragilidad como resultado de caquexia se excluye del grupo de personas en donde la composición de acuerdo con la invención es efectiva. En una modalidad de la invención,
esta exclusión de personas que se han vuelto frágiles debido a caquexia, se prefiere. De esta manera, individuos frágiles que cumplen con la definición como se vio anteriormente difieren de individuos que han desarrollado una fragilidad que resulta de estas condiciones diagnosticadas, relacionada a fases agudas durante enfermedades y brevemente antes de la muerte.
Con respecto a determinar el valor de BMI, que deberá dar consideraciones por volverse "frágil", es importante estar al tanto del hecho de que valores BMI óptimos cambian con la edad. Mientras que en la edad joven y media un valor BMI entre 20 a 25 kg por metro cuadrado se considera el más sano, en una edad mayor, por ejemplo con más de 65 años de edad y especialmente sobre 75 años de edad, una BMI por debajo de 26 y más específicamente inferior a 23.5 se considera indeseable (Chin A Paw et al. (2003) J Nutr Health Aging 7(1), 55-60, o Chin (1999) J Clin Epidemiol 52 (11), 1015-1021). La lista preferida de herramientas de diagnóstico para establecer demasiado bajos peso corporal, masa corporal magra o masa muscular, se dirige a ser conveniente para la población de edad.
Para los propósitos de la invención, los inventores sienten que es conveniente ver cuidadosamente a la condición metabólica del individuo que sufre de una baja BMI, peso corporal o capacidad muscular. Cuando este bajo
peso corporal es el resultado de un proceso agudo, la condición metabólica del paciente difiere en puntos esenciales de una persona que experimenta un problema metabólico más generalizado. Esta diferencia también se hizo por otros, por ejemplo para pacientes de Alzheimer (Guerin et al. (2005) Am J Clin Nutr, 82 (2), 435-441) . Parte de los pacientes de Alzheimer parece experimentar pérdida de peso súbita y severa como resultado de eventos intercurrentes , como institucionalización, un cambio sustancial en el estilo de vida, un trauma o la presencia de una enfermedad mayor, mientras que una parte diferente sufre de una pérdida de peso más crónica. Por lo tanto, se prefiere que el valor de BMI como se propone como un limite para cumplir un criterio de fragilidad, se estime en la ausencia de una condición de fase aguda, es decir la ausencia de una enfermedad diagnosticada seleccionada de cáncer, SIDA, un COPD, una infección, pre-muerte, pre-muerte asociada con anorexia, cirugía, un accidente o trauma mayor similar, o en una modalidad alterna, las fases agudas durante estas enfermedades o condiciones. La presencia de la fase aguda durante estas enfermedades puede determinarse al medir un biomarcador como se conoce en la técnica previa, por ejemplo medir concentraciones de plasma de proteínas de fase aguda, como trantiretina, glicoproteína alfal-ácida, proteína C-reactiva o medir
concentraciones de citoquinas que son representativas de infecciones agudas o enfermedad de progreso severo, como IL-1, IL-6 o TNF-OÍ. Es importante notar que una enfermedad como el cáncer, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, SIDA y otras enfermedades o pre-muerte, en alguna etapa puede provocar una condición de fragilidad que es aguda y severa. Los inventores encuentran que la condición metabólica de este individuo es completamente diferente de la de un individuo que sufre de una fragilidad que se origina de una inhabilidad metabólica generalizada para enfrentar con las tensiones diarias del mundo externo. Por lo tanto, en el contexto de esta invención, la fragilidad, que se trata y resuelve al administrar la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención, no es este tipo agudo o relacionado con enfermedad o trauma, de pérdida de peso avanzada o fragilidad. Por el contrario, es la fragilidad como se define a continuación y provocada por un deterioro general y complejo del cuerpo para adaptarse a las tensiones externas, como puede haber sido adquirido durante la vida, por ejemplo al aplicar un mal estilo de vida incluyendo malos hábitos de dieta, exposición a tóxicos, o como resultado del tiempo, como ocurre durante el envejecimiento, en particular al envejecer después de 65 años de edad y más particularmente la fragilidad provocada por un deterioro crónico de
respuestas adaptativas.
Además, un método para determinar pérdida de peso involuntaria puede emplearse para estimar si aplica el criterio 5, aplicar el criterio de 4.5 kg de pérdida de peso indeseable en el año previo o 5-10% de peso corporal dentro de 6 - 12 meses o menos. La pérdida de peso involuntaria de un sujeto es pérdida de peso que ocurre a pesar del objetivo del sujeto para mantener o incrementar su peso corporal (a nombre del propio sujeto o después de recomendación de algún profesional para el cuidado de la salud o cuidador) . Esta pérdida de peso puede determinarse en forma rutinaria al comparar el presente peso con el peso en un periodo de 1-2 años previos y preguntar al sujeto si tenia como objetivo mantener o incrementar el peso corporal .
Además, puede emplearse un método que aplica el criterio de 6 kg de pérdida de peso no deseada o no explicable durante los 2 años previos. Esta pérdida de peso puede determinarse rutinariamente al comparar el peso presente con el peso en un periodo 2 años previos y preguntar al sujeto si tenia como objetivo mantener o incrementar el peso corporal. Una condición previa a la muerte puede diagnosticarse por un médico. La medición de transtiretina y glicoproteina . al-ácida en plasma en la sangre de ambos géneros y determinación de baja albúmina en
la sangre y alta proteína C-reactiva en la sangre de sujetos masculinos, como se aplica por Carriere (POLA Group) et al. (1998) Arch Ophthalmo'logy, 116, 1031) se recomienda para establecer un riesgo previo de muerte.
Criterio 6 (Disfunción neurológica) - Para determinar el grado de aplicación de disfunción neurológica de la siguiente lista se prefiere: a) establecer un temblor o disfunción locomotriz diferente de las pruebas de balance y desempeño aplicadas para medir el desempeño de la forma de caminar; b) medir función cognitiva (deterioro) ; c) determinar fluidez verbal; d) medición de velocidad de conductancia de señales eléctricas sobre nervios; e) análisis de funcionamiento sensorial, para establecer un problema relacionado a audición, visión, recepción del gusto, olor y tacto) ; f) medir una condición emocional o psicológica, como establecer la presencia de una depresión mayor, un desorden de afecto o un desorden de ansiedad; g) determinar incontinencia u ocurrencia diaria de pérdida urinaria involuntaria significante, y h) la presencia de un desorden de sueño principal, como insomnio crónico o apnea de sueño. Métodos para estimar disfunción neurológica se han descrito en la técnica previa e incluyen el método DSM IV, y las mediciones como se describe en los dominios correspondientes en los métodos de evaluación de fragilidad común, como el indicador de fragilidad Groningen
(Schuurmans et al. (2004) J Gerontol, Biol Sci, Med Sci, 59, M962-5), la evaluación geriátrica detallada (FI-SGA: Goggins et al. (2005) 60, 1046; Jones et al. (2004) J Am Geriatr Soc, 52, 1929-33) o la impresión global clínica de cambio en fragilidad física (CGIC-PF: Studenski et al. (2004) J AM Geriatr Soc, 52, 1560-6) . La pérdida urinaria involuntaria se considera significante cuando excede 10 mi al día.
Se considera que un paciente cumple este criterio de disfunción neurológica de fragilidad cuando b) se cumple (deterioro cognitivo) o cuando una combinación de al menos dos de los otros criterios se ha cumplido. Deterioro cognitivo puede estimarse por métodos conocidos en la técnica previa, por ejemplo al aplicar medidas de los dominios relacionados a la medición de memoria verbal, memoria visoespacial y capacidades e ecutivas-atención. Métodos preferidos incluyen la aplicación de la evaluación ADAS-cog, la evaluación MMSE, la evaluación de conocimiento Montreal o los métodos CERAD.
Los análisis de función sensorial pueden aplicarse al utilizar métodos conocidos en la técnica previa para determinar valores umbral para gustos, olores y sonidos, o para determinar la capacidad para diferenciar entre varios olores y gustos.
Una persona se considera que es ligeramente
frágil cuando cumple con tres de los seis criterios, y moderadamente frágil cuando cumple con cuatro criterios o cuando la calificación de los tres síntomas es tan mala, que deteriora seriamente la condición de la persona, como se diagnostica por el médico o el clínico.
Una persona se considera que está en la condición pre-frágil o condición frágil prodromal, cuando su condición cumple con sólo dos de los seis criterios de fragilidad. Cuando la composición de acuerdo con la invención trata pre-fragilidad, se define que actúa en una forma preventiva o en el desarrollo de fragilidad. De esta manera, la pre-fragilidad y fragilidad prodromal se definen como sinónimos.
Una persona se define que es un mayor frágil cuando cumple con los criterios anteriormente mencionados de fragilidad o además es mayor a 65, de preferencia 75 años de edad.
Se define un individuo que es un mayor pre-frágil cuando la condición de la persona cumple con los criterios de pre-fragilidad y la persona es mayor que 65, de preferencia 75 años de edad.
Dentro del contexto de esta invención, cuando el término "fragilidad" o "frágil" se refiere a condiciones patológicas, y se utiliza para comprender condiciones indicativas anteriormente como pre-frágil, frágil
prodromal, ligeramente frágil o frágil moderado.
Aunque algunos científicos reconocen diversas formas de fragilidad, incluyendo fragilidad médica, funcional, social, psicológica y física (Faber et al. (2006) Arch Phys Med Rehabil. 87, 885-96), la composición de acuerdo con la invención se dirige a tener su eficacia sólo en aquellos sujetos que cumplen exactamente con los criterios establecidos anteriormente.
Los mayores o la población de edad mayor, es un grupo que se define de maneras diferentes en la técnica previa. Para propósitos de definir la invención, los inventores han aplicado la siguiente definición. Los mayores o la población de edad mayor, se definen como todas las personas mayores a 65 años de edad. Los "más viejos" son aquellas personas mayores a 75 años de edad. La combinación reclamada para utilizar de acuerdo con la invención en particular es adecuada para el tratamiento de un mamífero. En una modalidad preferida, la combinación se va a utilizar para el tratamiento de un humano, en particular una persona mayor. En el contexto de esta solicitud, una persona mayor es una persona de 50 años o más, en particular de 55 años o más, más particular de 60 años o más, todavía más particular de 65 años o más. Esta definición más bien amplia, toma en cuenta el hecho de que la edad promedio varía entre diferentes poblaciones en
diferentes continentes, etc. La mayoría de los países desarrollados del mundo han aceptado la edad cronológica de 65 años como una definición de una persona "mayor" o viejo (asociado con la edad en la cual uno puede empezar a recibir beneficios de pensión) , pero como muchos conceptos occidentalizados , esto no se adapta bien por ejemplo a la situación en África. En el momento, no hay criterio numérico estándar de las Naciones Unidas, NU (UN = United Nations) pero las NU el corte acordado es 60+ años para referirse la población mayor en el mundo occidental. Las definiciones africanas más tradicionales de un mayor o persona "mayor" se correlacionan con las edades cronológicas de 50 a 65 años, dependiendo del ámbito, región y el país.
Con el "manejo nutricional de individuos frágiles, individuos pre-frágiles y personas que experimentan una muy baja LBM o BMI" de acuerdo con la invención se entiende la administración de componentes nutricionales a individuos frágiles, individuos pre-frágiles o personas que tienen muy baja BMI o LBM, de manera tal que no sólo las concentraciones endógenas de componentes nutricionales son influenciadas sino también el efecto benéfico de la salud se obtiene en personas que sufren de fragilidad, síntomas de fragilidad, personas pre-frágiles o individuos que sufren de una muy baja LBM o BMI
como se reclama en esta solicitud. Esto significa que la composición de acuerdo con la invención puede inducir una concentración en la sangre de ese nutriente, que está fuera del intervalo normal como se observa típicamente en el mismo tejido de individuos sanos, por ejemplo individuos sanos que consumen alimentos regulares o una dieta normal. En el contexto de esta invención, una forma alterna de decir lo mismo es que la composición de acuerdo con la invención también se dirige a nutrir en forma terapéutica a personas frágiles, pre-frágiles o personas que tienen demasiado bajo LBM o BMI.
Es importante notar que muchas personas mayores están mal nutridas y han desarrollado deficiencias en uno o más nutrientes como proteína, energía o micronutrientes o sus combinaciones, como desnutrición de proteína-energía (PEM = Protein-Energy Malnourishment ) . Esta "desnutrición" actualmente se estima al utilizar herramientas como "MUST" o "MNA", pero se prevé por los inventores que se desarrollarán herramientas alternas como una que se enfoque específicamente en el estado de nutrición y otra herramienta que se enfoca específicamente en general y un tamizado rápido de la condición de un individuo para estimar si está presente una condición en donde pueden ser útiles adicional nutrición u otra terapia. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, la composición de acuerdo
con la invención se utiliza en combinación con una evaluación de la desnutrición de un mamífero, de preferencia utilizando MUST o ???. En esta modalidad, la invención comprende al menos las siguientes etapas:
1- Evaluación del estado nutricional de un mamífero, y
2- Intervención con la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención.
De preferencia, la evaluación del estado nutricional se aplica al menos dos veces en combinación y relación a la intervención nutricional. Más preferible, la evaluación se realiza cuando menos una vez antes y al menos una vez después de la intervención para medir cualesquiera cambios en estado nutricional. La evaluación nutricional inicial puede revelar deficiencias que pueden resolverse al adaptar la composición de intervención de acuerdo con la invención. A fin de permitir este manejo nutricional de acuerdo con la invención, se han definido herramientas separadas que comprenden una herramienta nutricional específica y un módulo de componentes - alimenticios que permiten adaptación y refuerzo conveniente de la composición de intervención nutricional, de acuerdo con la invención .
Una herramienta preferida para evaluar estado nutricional comprende varias partes, instruyendo un
cuestionario, que hace las preguntas correctas para evaluar el estado nutricional, una base de datos que se llena al responder las preguntas y un algoritmo que compara las respuestas con valores normales predefinidos. Se sacan conclusiones opcionalmente para llegar a una asesoría. Estas funcionalidades pueden incorporarse en un dispositivo electrónico como una computadora o minicomputadora, al cargar y ejecutar un programa de soporte lógico apropiado. Las preguntas a realizar son al menos cubrir biomarcadores para la determinación de estado de nutrientes utilizando métodos como se aplica en el estado de los laboratorios de química clínica de la técnica previa.
Aparte del "manejo nutricional", los inventores también identifican el "manejo terapéutico" de la fragilidad y pre-fragilidad . En esta definición de "manejo terapéutico", el manejo del individuo a tratar comprende al menos las siguientes etapas:
a) diagnóstico de fragilidad, utilizando una evaluación de los seis criterios definidos anteriormente para evaluar la presencia de fragilidad,
b) una intervención utilizando la composición de acuerdo con la invención, y
c) medir el progreso hecho al estimar al menos de nuevo las mismas clases de síntomas como se realizó en la etapa a) .
De preferencia, la evaluación de síntomas se realiza al utilizar la herramienta, en particular una forma o documento o un dispositivo electrónico cargado con soporte lógico apropiado como se describe a continuación.
Opcionalmente, en el manejo terapéutico de fragilidad y pre-fragilidad, la intervención con la composición nutricional de acuerdo con la invención puede combinarse con uno o más de 1) un programa de ejercicios, 2) un programa para mejorar las interacciones sociales, 3) un programa para quedar más expuesto a la luz del sol y aire fresco, 4) una adaptación de la dieta de las prácticas de ingesta de alimentos en general del paciente, y 5) una intervención con un fármaco o medicina. Se prefiere que el manejo terapéutico comprenda al menos un programa para exponerse a la luz del sol y aire fresco o un programa de ejercicios como una cuarta y quinta etapas en el manejo terapéutico de la condición del paciente.
En principio, el mamífero a tratar puede sufrir de cualquiera de los síntomas de fragilidad como se define anteriormente. En particular, el mamífero es un humano que sufre de al menos un problema neurológico o del cerebro y uno seleccionado del grupo de pérdida de peso y una actividad física anormalmente baja. De preferencia, el paciente experimenta todos los tres tipos de síntomas. Cuando el paciente experimenta un problema neurológico o
del cerebro, esto es de preferencia una forma de demencia, en particular demencia senil. Para el propósito de la invención, personas que sufren de "demencia senil" se define que sufren de una o más demencias. La demencia o demencia senil se considera que comprende la enfermedad de Alzheimer (AD) .
La demencia puede estar en cualquier etapa. In particular, el mamífero puede estar en una etapa prodromal de demencia. Un "paciente con demencia prodromal" es una persona que no sufre de demencia senil como se definió anteriormente pero tiene una probabilidad incrementada por desarrollar demencia senil. Igualmente, un paciente de "Alzheimer prodromal" es una persona que no sufre de AD, pero tiene una probabilidad incrementada por desarrollar AD. En principio, cualquier herramienta de diagnóstico para determinar a un paciente con demencia prodromal puede emplearse. Varias herramientas de diagnóstico que pueden emplearse para clasificar a un individuo como pacientes con demencia prodromal, se describen a continuación, e incluyen un diagnóstico preciso de lesiones del cerebro y problemas bioquímicos y un ámbito cuidadoso de criterios. Por lo tanto, la invención es dirigida independientemente a pacientes con demencia prodromal o pacientes con Alzheimer prodromal .
En particular, personas que califican en forma
positiva en el menos uno, de preferencia al menos dos más preferiblemente al menos tres de los siguientes criterios, se consideran como pacientes con demencia prodromal como se define aquí:
- un nivel de más de 350 ng de Total-tau por litro de fluido cerebroespinal (CSF = Cerebrospinal Fluid) ;
una proporción en peso de abeta-42/ Fosfo-tau-181 menor a 6.5 en CSF;
presencia de atrofia en el lóbulo temporal medio ( TL = Medial Temporal Lobe) , existencia de pérdida de volumen de hipocampo, corteza entorrinal o amígdala evidenciada en formación de imagen con resonancia magnética (MRI = Magnetic Resonance Imaging) , ya sea con calificaciones cualitativas utilizando calificación visual (referencia a una población bien caracterizada con normas de edad) o volumetría cuantitativa de regiones de interés (referencia a una población bien caracterizada con normas de edad) .
Presencia de atrofia del lóbulo fronto temporal (FTL = Fronto Temporal Lobe) evidenciada en MRI con calificaciones cualitativas o volumetría cuantitativa;
un nivel mayor a 25 pg F2-iso-prostano (F2-IsoP, isoprostano 8, 12-iso-iPF2alfa-VI ) por mL de CSF.
Adicionales explicaciones de la significancia en concentraciones de T-tau, P-taul81, Abeta42 y F2-
Isoprostano en CSF para futuro desarrollo de enfermedad de Alzheimer pueden encontrarse en Hansson et al. (2006) Lancet Neurol 5:228-234; y en Pratico et al. (2002) Arch Neurol 59:972-976.
En el contexto de este documento, pacientes que están en un estado prodromal de Enfermedad de Alzheimer (AD) se define en una etapa de predemencia de AD. Los valores de los biomarcadores indican una condición del cuerpo, en particular el sistema nervioso central, en donde el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer se incrementa significativamente, no importa si la forma final de la enfermedad de Alzheimer será la típica enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer atipica o enfermedad de Alzheimer mixta. Este estado de predemencia del cuerpo puede estar sin síntomas clínicos significantes, el así denominado estado preclínico de la enfermedad de Alzheimer, en donde un paciente es asintomático con riesgo de enfermedad de Alzheimer o experimenta enfermedad de Alzheimer presintomática . También es importante notar que un paciente puede experimentar deterioro cognitivo leve sin tener un riesgo incrementado por desarrollar enfermedad de Alzheimer como se determina al medir los parámetros anteriormente mencionados (Dubois et al. (2010) Lancet Neurol, 9, 1118-1127) .
La composición de acuerdo con la invención tiene
sus efectos en el peso corporal y/o ADL, no importa que el paciente sea un paciente real de la enfermedad de Alzheimer, sea un paciente con enfermedad de Alzheimer prodromal, sea una persona mayor normal que experimenta deterioro de memoria asociado con la edad o ligero declive cognitivo sin tener riesgo incrementado por desarrollar AD, o está en el estado preclinico de estar con riesgo incrementado por desarrollar enfermedad de Alzheimer o una demencia diferente como demencia vascular.
En una modalidad preferida, un paciente de
Alzheimer prodromal puede ser identificado como tal debido a que cumple al menos los primeros dos criterios (total tau y proporción abeta-42/P-tau-181) . En forma más preferible, uno de los otros tres criterios (atrofia de MTL, atrofia de FTL, F2-IsoP) también aplica.
Además de o en lugar de uno o más de los criterios anteriores, lo siguiente puede ser empleado en forma ventajosa:
reducido metabolismo de glucosa en áreas parietales temporales bilaterales del cerebro, como se detecta por tomografia de emisión de positrones (PET = Positrón Emission Tomography) ;
reducido metabolismo de glucosa en la corteza cingular o de cuerpo calloso posterior, como se detecta por PET ;
flujo sanguíneo deteriorado en el cerebro como se mide al aplicar Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón Sencillo (SPECT = Single-Photon Emission Computed Tomography) , por ejemplo al aplicar el radioisótopo 99mTc-HMPAO) ;
metabolismo de glucosa deteriorado en el cerebro como se mide al aplicar SPECT;
anormalidades en la histología de los lóbulos temporales, inferiores o medios como puede ser determinado por MRI o la velocidad de utilización de glucosa;
anormalidades en histología o utilización de glucosa en la corteza parietal temporal o corteza de cuerpo calloso posterior.
Anormalidades en la condición del cerebro o sus partes pueden establecerse ya sea al tomar la propia condición de la persona bajo circunstancias sanas como una referencia o cuando no está disponible, tomar la condición promedio de un grupo representativo (así agrupado por ejemplo por edad) como una referencia. Esto último ocurrirá más frecuentemente. Por comparación de la condición de un paciente con la situación de referencia y la situación promedio cuando la condición patológica se hubiera desarrollado a toda su extensión, el clínico es capaz de reconocer una fase prodromal. En particular, una situación intermedia en donde el individuo demuestra una desviación
de x% del valor de un individuo sano en la dirección de las condiciones patológicas, para el propósito de la invención se considera como un paciente prodromal. El valor de x para la determinación de flujo de sangre y metabolismo de glucosa es 20% cuando se determina bajo condiciones estandarizadas en términos de alimentación y ejercicio.
Es importante notar que el efecto de la composición de acuerdo con la invención en peso corporal, ocurre en la presencia de relativamente poca energía y proteína en la composición de acuerdo con la invención y que este efecto en el peso corporal ocurre simultáneamente con un efecto en otros síntomas de fragilidad, como función neurológica o del cerebro, o la actividad física, en particular actividades instrumentales, que lo hacen adecuado para el tratamiento de fragilidad y pre fragilidad.
Composición de acuerdo con la invención
La composición de acuerdo con la invención es una composición nutricional o farmacéutica. Cuando se refiere a una composición farmacéutica, se entiende que dicha composición solo tiene un efecto o beneficio médico, es decir la composición esencialmente no comprende ingredientes que proporcionan una fuente de energía substancial, aparte de los componentes activos. Cuando se refiere a una composición nutricional se entiende que esta
composición tiene tanto un efecto o beneficio nutricional como médico, es decir, la composición comprende macro nutrientes que proporcionan una fuente de energía sustancial, aparte de los componentes activos, en particular materia proteinácea, grasa, diferente al componente (ii) y carbohidratos digeribles. De preferencia comprende componentes de grado alimenticio, que los hacen adecuados para una ingesta oral segura o administración enteral. Los componentes también pueden disolverse en una matriz que les hace adecuados para administración parenteral .
La composición de acuerdo con la invención puede tener cualquier forma o condición física. De preferencia, es una composición estéril o una composición que comprende una población de microorganismos definida, como un producto lácteo, por ejemplo que se fermenta bajo condiciones controladas o un producto seco al cual se han agregado probióticos. Un ejemplo de este producto fermentado es un yogurt. La composición de acuerdo con la invención puede ser sólida, semi sólida o una bebida. Estas formas se han descrito ampliamente en la técnica previa. De preferencia, es una bebida, aunque para los mamíferos que experimentan disfagia, se prefiere un producto altamente viscoso o una forma semi sólida.
La composición de acuerdo con la invención
también puede ser un paquete-de-partes, que comprende los componentes de acuerdo con la invención, empacados para administración simultánea o secuencial a una persona que lo requiere. Por lo tanto, cada componente puede ser empacado por separado o algunos pueden ser empacados en conjunto por ejemplo en un saquito, botella, etc.
La composición de acuerdo con la invención de preferencia es una composición que cumple con los criterios como se establece para reglamentar alimentos para propósitos médicos especiales de un alimento médico. Estos reglamentos se distribuyen por la Administración de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) o como directrices de la Unión Europea o por autoridades reconocidas en otras jurisdicciones. En particular, la composición de acuerdo con la invención proporciona en sus nutrientes y aquellas cantidades como se requiera por el paciente debido al estado de enfermedad especifico del paciente. Estas cantidades de los componentes activos no pueden consumirse al adaptar la dieta normal.
En una modalidad, la composición de acuerdo con la invención se pretende que mejore en forma terapéutica uno o más de peso corporal, índice de masa corporal, peso corporal magro, masa muscular, fuerza muscular o función muscular. Esta mejora puede ocurrir en los mayores, en particular los mayores frágiles. La composición de acuerdo
con la invención puede emplearse de manera conveniente en el manejo nutricional de individuos que sufren de síntomas de fragilidad o el manejo terapéutico de fragilidad (o pre fragilidad) al proporcionar una cierta cantidad de los componentes activos por día y de preferencia por periodos de aproximadamente 4 horas.
Una cantidad diaria como se describe aquí significa en particular en una cantidad en una unidad de dosis diaria que se proporciona por la combinación de la invención. Esta unidad de dosis diaria puede ser una sola dosis, pero también puede estar dividida sobre dos o tres o incluso más raciones diarias. Si la combinación de acuerdo con una modalidad preferida se pretende para administración como una sola unidad, las cantidades diarias como se describe aquí de preferencia son las cantidades presentes en la unidad de combinación (de preferencia empacada) .
Se ha encontrado que la administración de al menos dos componentes seleccionados del grupo de (i) un equivalente nucleósido, (ii) un ácido graso ?-3 poliinsaturado seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B seleccionada del grupo de vitaminas B6, Bll y B12, (iv) un fosfolípido, (v) un antioxidante de preferencia seleccionado del grupo de vitamina C y vitamina E y (vi) una colina, con la condición de que al menos el componente (i) o (iii) esté presente, es adecuado para
utilizar en la prevención o tratamiento de fragilidad en un mamífero en una modalidad junto con o como parte de una dieta que proporciona fuentes de energía (carbohidrato, proteína, grasa) en comparación con la misma dieta isocalórica sin la combinación. De esta manera, se concluye que la composición de acuerdo con la invención es efectiva sin necesitar un aumento en ingesta calórica. De acuerdo con esto, en una modalidad específica, el efecto de la combinación para incrementar uno o más de peso corporal, índice de masa corporal, o peso corporal magro no se atribuye a un aumento en ingesta calórica.
(±) Equivalente Nucleósido
La composición de acuerdo con la invención puede comprender un equivalente nucleósido. Como se emplea aquí, los nucleósidos incluyen nucleósidos tales como deoxinucleósidos como tales, y equivalentes de nucleósidos como tales o deoxinucleósidos como tales. De esta manera, cuando se hace referencia a un nucleósido, ese término se pretende que incluya el correspondiente deoxinucleósido.
Equivalentes en particular son compuestos que comprenden una nucleobase, tal como mononucleótidos (mono di o trifosfatos de nucleósidos) , oligonucleótidos , polinucleótidos, nucleobases y sus derivados fisiológicos aceptables que pueden convertirse en el nucleósido como tal o un nucleótido como tal in vivo. Ejemplos de estos
derivados incluyen diversos ésteres. WO 2002/088159 (Trommsdorff GmbH) se refiere a ésteres de uridina, que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención. Los contenidos de esta publicación respecto a (deoxi) uridina ésteres se incorporan por referencia. Estos equivalentes son capaces de incrementar niveles endógenos de las formas activas de nucleósidos en tejidos corporales tales como sangre, hígado y cerebro. También, compuestos sintéticos pueden incluirse convenientemente como fuente de nucleósido, por ejemplo derivados acilados de los nucleósidos, por ejemplo triacetil-uridina .
La composición de acuerdo con la invención de preferencia comprende un pirimidina nucleósido o su equivalente, tal como citidina o su equivalente o una uridina o su equivalente. Más preferible, la composición de acuerdo con la invención comprende una uridina o su equivalente de preferencia al menos uridina o su equivalente seleccionado del grupo que consiste de uridina (es decir ribosil uracilo) , deoxiuridina (deoxiribosil uracilo) uridina fosfatos (U P, dUMP, UDP, UTP) , nucleobase uracilo y derivados uridina acilados. De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende una uridina fosfato seleccionada de (UMP) , uridina difosfato (UDP) y uridina trifosfato (UTP) . Más preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención comprende UMP, ya
que U P se absorbe más eficientemente por el cuerpo después de administración oral. Por lo tanto, la inclusión de UMP en la composición de acuerdo con la invención permite una alta eficacia a la dosis más baja, la administración de un volumen bajo al sujeto o ambos. Los derivados de uridina como UDP, que se forma fácilmente a partir de UMP dietética, también parecen ser importantes, en particular para el transporte de glicoproteinas y glicolipidos dentro de la célula y su disponibilidad en el citosol y membrana de plasma.
De preferencia, al menos 20% en peso de la uridina o su equivalente en la composición de acuerdo con la invención se proporciona por UMP, más preferente al menos 50% en peso, más preferible al menos 90% en peso.
De preferencia, el uso actual comprende la administración diaria de uridina o un equivalente de la misma en una dosis diaria de 0.08 a 3 g por dia, de preferencia 0.1 a 2 g por dia, más preferible 0.12 a 1 g por dia.
De preferencia, el presente uso comprende la administración diaria de UMP en una dosis diaria de 1.3 a 37.5 mg de UMP por kilogramo de peso corporal del sujeto a tratar. Las dosis requeridas de los equivalentes de uridina dadas en peso pueden calcularse a partir de la dosis diaria de UMP al tomar cantidades equimolares utilizando el peso
molecular del equivalente y de UMP, este último es 324 Daltons. La dosis diaria de equivalentes de preferencia es de 3 a 115 umoles por kg de peso corporal por día, de preferencia 5 a 35 µp???ee por kg de peso corporal por día o 0.25 a 9 µp???ße, de preferencia 0.3 a 6, más preferente 0.45 a 2.8 moles por día.
De preferencia, el presente uso comprende una administración diaria de una combinación que comprende uridina o su equivalente en una cantidad de 0.06 a 2.4 g de UMP por 100 mi de composición líquida, de preferencia 0.08 a 1.6 g de UMP por 100 mi de composición líquida, más preferible 0.12 a 0.8 g de UMP por 100 mi de composición líquida. En forma alterna la dosis óptima para monofosfato de uridina por 100 g de materia seca es 0.18 a 7.2 g, de preferencia 0.24 a 5.4 g y más preferible 0.36 a 2.4 g.
Como un equivalente de citidina conveniente puede emplearse citidina, por ejemplo como base libre o como una sal, como un éster, como un derivado fosfato como CMP, CDP o CTP, como citosina y como derivado colina por ejemplo una citicolina. Sin embargo, cuando tanto un derivado de uridina como un equivalente citidina se incluyen de forma simultánea en la composición de acuerdo con la invención, se prefiere que la proporción en peso de la suma de uridina y sus equivalentes a la suma de citidina y sus equivalentes es mayor que 1.0, más preferible al menos 2.0, más
preferible mayor que 5.0. Aunque la citidina es un precursor de uridina, es más eficiente y efectivo incluir uridina en la composición de acuerdo con la invención debido a que pasa más fácilmente la barrera de sangre-cerebro.
En algunas modalidades de la invención, fuentes útiles de nucleósidos incluyen extractos de materiales de plantas, animales, bacteriano, de algas o levadura, por ejemplo en una composición de acuerdo con la invención para individuos que no sufren de una enfermedad renal. Ejemplos de estos extractos incluyen extractos acuosos termo tratados de levadura de panadería o levadura de cervecería. En una modalidad preferida adicional, la composición de acuerdo con la invención de preferencia no contiene elevadas cantidades de otros nucleótidos. Por lo tanto, de preferencia la suma de proporción en peso de uridina y sus equivalentes a adenosina o sus equivalentes en la composición de acuerdo con la invención es inferior a 0.1, más preferible inferior a 0.01, más preferible 0. De preferencia, la proporción en peso de la suma de la cantidad de uridina y sus equivalentes a la cantidad de guanosina o sus equivalentes en la composición de acuerdo con la invención es inferior a 0.1, más preferible inferior a 0.01, más preferible 0. De preferencia, la proporción en peso de la suma de uridina y sus equivalentes a inosina en
la composición de acuerdo con la invención es inferior a 0.1, más preferible inferior a 0.01, más preferible 0.
(il) ácidos grasos co-3 poliinsaturados (?-3
PUFA' s)
La composición de acuerdo con la invención puede comprender un ácido graso ?-3 poliinsaturado (?-3 PUFA) , en particular un ácido graso ?-3 poliinsaturado de cadena larga (LCPÜFA) , más particular seleccionado del grupo de ácido docosahexanoico (22:6 ?-3; DHA) , ácido docosapentanoico (22:5 ?-3; DPA) y ácido eicosapentanoico (20:5 co-3; EPA) . Fuentes útiles incluyen aceite de pescado, aceite de algas, lipidos de huevos y organismos genéticamente modificados.
De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende al menos DHA, de preferencia DHA y EPA. En forma más preferible, la combinación comprende DHA y al menos un precursor de DHA seleccionado de EPA y DPA. En forma más preferible, la composición de acuerdo con la invención comprende DHA y EPA. Los inventores reconocen que solo una parte de DHA incorporado en el cerebro se origina de DHA ingerido oralmente. Una parte importante de DHA incorporado en el cerebro se deriva de la conversión de DPA a DHA en el cerebro. En un aspecto adicional, la composición de acuerdo con la invención de preferencia contiene una cantidad significante de EPA. EPA se convierte
a DPA (?-3) , incrementando conversión subsecuente de DPA (co-3) a DHA en el cerebro. Por lo tanto, la composición de acuerdo con la invención de preferencia también contiene una cantidad significante de EPA, para estimular adicionalmente formación DHA in-vivo.
Los ?-3 PUFA's, en particular los LCPUFA's, más en particular DHA, DPA y EPA, puede proporcionarse en cualquier forma tal como pero no limitados a, triglicéridos , diglicéridos , monoglicéridos , ácidos grasos libres o sus sales o ásteres, fosfolipidos, lisofosfo-lipidos, glicerol éteres, lipoproteinas, ceramidas, glicolipidos o sus combinaciones. De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende al menos DHA en forma de triglicérido .
De preferencia, el presente método comprende la administración diaria de 200 a 5000 mg, más preferiblemente 400 a 3000 mg, más preferiblemente 800 a 2500 mg de la suma de DHA y EPA. La proporción de (DHA+EPA) respecto a la cantidad total de ácidos grasos en la combinación de preferencia de 5 a 50% en peso, más preferible de 10 a 45% en peso, más preferiblemente 15 a 40% en peso. De preferencia, el presente método comprende la administración diaria de 100 a 4000 mg, más preferiblemente de 120 a 1800 mg de DHA.
De preferencia, la composición de acuerdo con la
invención comprende 1 a 40% en peso de DHA con base en la cantidad total de ácidos grasos, de preferencia 3 a 36% en peso de DHA con base en la cantidad total de ácidos grasos, más preferible de 10 a 30% en peso de DHA con base en la cantidad total de ácidos grasos en la composición de acuerdo con la invención. La composición de acuerdo con la invención de preferencia comprende 0.5 a 20% en peso EPA con base en la cantidad total de ácidos grasos, de preferencia 2 a 10% en peso EPA, con base en la cantidad total de ácidos grasos, más preferible 5 a 10% en peso EPA con base en el total de ácidos grasos. La proporción en peso de DHA a la suma de EPA y DPA de preferencia es mayor que 1.0, más preferiblemente de 1.2 a 10, más preferiblemente de 2 a 8. Las proporciones y cantidades anteriormente mencionadas toman en cuenta y optimizan varios aspectos, incluyendo el gusto (niveles muy elevados de LC-PUFA reducen el gusto, resultando en un cumplimiento reducido) , balance entre DHA y precursores del mismo para asegurar óptima efectividad en relación a dosis máxima y posibilidad de formulaciones de producto tales como forma liquida, barras o cápsulas.
En una modalidad, la composición de acuerdo con la invención contiene una baja cantidad de ácido araquidónico (AA; 20:4 ?-6) . El ácido araquidónico se considera que contrataca los efectos de la composición de
acuerdo con la invención. Los presentes sujetos normalmente ingieren suficiente AA, o sus precursores, y una dosis diaria en exceso puede estimular respuestas inflamatorias, inhibiendo actividades diarias. De preferencia, la proporción en peso de DHA/AA en la composición de acuerdo con la invención es al menos 5, de preferencia al menos 10, más preferible al menos 15, hasta por ejemplo 100. De preferencia, la proporción en peso EPA/AA es al menos 2. El presente método de preferencia comprende la administración de una composición que comprende menos que 5% en peso AA con base en la cantidad total de ácidos grasos, más preferible inferior a 2.5% en peso. La proporción en peso de ?-6/?-3 de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con al menos 20 átomos de carbono en la composición de acuerdo con la invención venta osamente es inferior a 0.5, de preferencia inferior a 0.2. Si los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con 18 átomos de carbono también se incluyen en la proporción, la proporción en peso de ?-6/?-3 preferida es de 0.05 a 1, más preferiblemente de 0.1 a 0.6, más preferiblemente 0.15 a 0.4.
(iii) Vitamina B
La composición de acuerdo con la invención comprende al menos una vitamina B. La vitamina B se elige del grupo de vitamina Bl (tiamina) , vitamina B2
(riboflavina), vitamina B3 (niacina o niacinamida) , ^ vitamina B5 (ácido pantoténico) , vitamina B6 (piridoxina, piridoxal o piridoxamina, o hidrocloruro de piridoxina) , vitamina B7 (biotina) , vitamina B9 (ácido fólico o folato) , y vitamina B12 (diversas cobalaminas) . De preferencia, al menos una vitamina B se elige del grupo de vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9. En particular, se han logrado buenos resultados con una combinación que comprende vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9. Ventajosamente, vitamina B12 y vitamina B9 se incluyen debido a que bajos niveles de B12 o vitamina B9 en el plasma son factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad de Alzheimer.
La vitamina B se va a administrar en una dosis efectiva, está dosis depende en el tipo de vitamina B empleada. Como regla general, una dosis mínima o máxima conveniente puede seleccionarse con base en las recomendaciones de dieta conocidas, por ejemplo como se recomienda por el Instituto de Medicina (IOM = Institute of Medicine) de la Academia de Ciencias Nacional de los E.U.A. (U.S. National Academy de Sciences) o por el Scientific Committee on Food (un comité científico de la Unión Europea) , la información aquí descrita y opcionalmente una cantidad limitada de prueba rutinaria. Una dosis mínima puede basarse en el requerimiento promedio estimado (EAR = Estimated Average Requirement) , aunque una menor dosis ya
puede ser efectiva. Una dosis máxima usualmente no excede los niveles de ingesta superiores tolerables (UL) , como se recomienda por IOM.
De estar presente en la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención, la vitamina B6 usualmente está presente en una cantidad para proporcionar una dosis diaria en el intervalo de 0.5 a 100 mg, en particular en el intervalo de 0.75 a 25 mg, más en particular en el intervalo de 0.9 a 5 mg. De estar presente en la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención, la vitamina B12 usualmente está presente en una cantidad para proporcionar una dosis diaria en el intervalo de 0.5 a 1000 g, en particular en el intervalo de 1 a 100 µ?, más particular en el intervalo de 1.5 a 10. De estar presente en la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención, la vitamina B9 usualmente está presente en una cantidad para proporcionar una dosis diaria en el intervalo de 50 a 5000 ¿g, en particular en el intervalo de 150 a 1000 //g, más particular en el intervalo de 200 a 1000 µ< .
En una modalidad preferida de la invención, los componentes activos se incluyen en una bebida, de preferencia que tiene un volumen de aproximadamente 125 mi, o en una modalidad preferida alterna en un producto que tiene un contenido de masa seca de aproximadamente 30 g,
por empaque de cada uno de ellos para consumo una vez al día. Eso significa que la cantidad por dosis diaria como se mencionó anteriormente puede recalcularse a una concentración por mililitro, al dividir el valor mencionado anterior por 125, o a una concentración por g de masa seca del producto al dividir por 30.
Esta manera de cálculo también aplica a los otros componentes activos (i) a (vi) en la composición de acuerdo con la invención cuando se describe una dosis deseada por dosis diaria.
(iv) Fosfolipidos
La composición de acuerdo con la invención puede comprender un fosfolípido. Como se emplea aquí, el término fosfolípido incluye liso-fosfolípidos , fosfolipidos des-acilados y glicerofosfolípidos . Se prefiere incluir un fosfolípido que sea capaz de incrementar la formación de quilomicrones en las personas mayores después de administración de triglicérido lipidos y puede proporcionar ácidos grasos útiles. En particular, el fosfolípido se selecciona del grupo de fosfatidilcolina (PC) , fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), ácido fosfatídico ( fosfatidato) , fosfoinositidas (tales como fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol fosfato, fosfatidilinositol bisfosfato, fosfatidilinositol trifosfato) y esfingomielina . En particular, la
combinación de acuerdo con la invención comprende cuando menos dos diferentes fosfolipidos seleccionados del grupo que consiste de fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. De preferencia la combinación de acuerdo con la invención comprende fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina . Buen resultado se han logrado con una combinación de fosfatidilcolina (PC) y fosfatidilserina (PS) , de preferencia en una proporción en peso de 3:1.
Por ejemplo, puede emplearse lectina como una fuente para los fosfolipidos. Opcionalmente, los fosfolipidos son reforzados con uno o más fosfolipidos, tal como a ceramida, un esfingolipido o un fosfolipido especifico, tales como fosfatidilcolina .
El fosfolipido se va a administrar en una dosis efectiva. Usualmente, la dosis diaria total de fosfolipido está en el intervalo de 50 a 5000 mg, en particular en el intervalo de 100 a 2000 mg, más particular en el intervalo de 150 a 1200 mg.
La inclusión de fosfolipidos además mejora en forma benéfica la función de membrana, de esta manera permitiendo un funcionamiento mejorado de las de las diferentes partes del cerebro que pueden ser afectadas en sujetos prodromales. Además, los fosfolipidos mejoran la estabilidad y vida en almacenamiento de la composición de
acuerdo con la invención. Los fosfolipidos además permiten la elaboración de composiciones agradables del paladar. También, los fosfolipidos son una fuente de colina y evitan la disminución de niveles de colina en plasma después del ejercicio. La colina es necesaria para la formación de acetilcolina, un neurotransmisor involucrado en aprendizaje y memoria y en la activación de músculos. Estas ventajas ya se logran a niveles de fosfolipidos relativamente bajos,
(v) Anti-oxidante
La composición de acuerdo con la invención puede comprender un antioxidante, en particular uno o más antioxidantes seleccionados del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio. La vitamina C puede estar presente como un ácido libre (ácido ascórbico) o como una sal, por ejemplo ascorbato de sodio o ascorbato de potasio. Fuentes convenientes de vitamina E incluyen (alfa-) tocoferol y tocotrienol. Fuentes convenientes de selenio incluyen selenato y selenita.
El anti-oxidante se va a administrar en una dosis efectiva. Como regla general, una dosis mínima o máxima puede conveniente puede seleccionarse con base en las recomendaciones de dieta conocidas, por ejemplo como se recomienda por el Instituto de Medicina (IOM = Institute of Medicine) de la U.S. National Academy of Sciences o por el Comité Científico de Alimentos (un comité científico de
Unión Europea) , la información aquí descrita y opcionalmente una cantidad limitada de prueba rutinaria. Una dosis mínima puede basarse en el requerimiento promedio estimado (EAR) , aunque una menor dosis puede ya puede ser efectiva. Una dosis máxima usualmente no excede niveles de ingesta superiores tolerables (UL) , como se recomienda por IOM. De estar presente en la combinación, la vitamina C usualmente está presente en una cantidad para proporcionar una dosis diaria en el intervalo de 20 a 1200 mg, en particular en el intervalo de 30 a 400 mg, más particular en el intervalo de 35 a 120 mg. De estar presente en la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención, la vitamina E usualmente está presente en una cantidad para proporcionar una dosis diaria en el intervalo de 8 a 200 mg, en particular en el intervalo de 20 a 140 mg, más particular en el intervalo de 35 a 100 mg.
De estar presente en la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención, el selenio usualmente está presente en una cantidad para proporcionar una dosis diaria en el intervalo de 40 a 400 µ?, en particular en el intervalo de 50 a 200 g, más particular en el intervalo de 55 a 80 //g.
En forma opcional uno o más antioxidantes pueden estar presentes aparte de (v) el antioxidante seleccionado del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio.
(vi) Colina
La composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender una colina. La colina se refiere a las diversas sales de amonio cuaternario que contienen el catión ?,?,?-trimetiletanolamonio. Más específicamente, la colina se elige del grupo de catión colina, sales o ésteres de colina, tales como cloruro de colina, bitartrato de colina, estarato de colina o semejantes, o compuestos que disocian en colina, tales como alfoscerato colina, esfingomielina, citidina-difosfo-colina o citicolina o CDP-colina, acilglicerofosfocolinas , por ejemplo, lectina, lisolectina, glicerofosfatidilcolina y cualquiera mezcla de los mismos. Se prefiere incluir una sal colina o colina en alfoscerato en la composición de acuerdo con la invención.
En particular, colina se va a administrar en una cantidad para proporcionar una dosis diaria de 100 a 4000 mg, más particular de 200 a 2000 mg.
Aún más, la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender uno o más micronutrientes adicionales, por ejemplo uno o más micronutrientes seleccionado del grupo de vitaminas, minerales y elementos en trazas, taurina e inositol.
Proteina y contenido de energía
La composición de preferencia, la composición
nutricional de acuerdo con la invención permite mejora de BMI, o LB , o fragilidad, sin demandar que se consuman grandes cantidades de proteina o energía adicional. De hecho, la cantidad de energía en la composición de acuerdo con la invención puede ser limitada a un valor menor a 400 kcal (1680 kJ) , de preferencia menor a 280 kcal (1178 kJ) o más preferiblemente menor a 210 kcal (882 kJ) , todos expresados por dosis diaria para un humano adulto. La cantidad de energía no se requiere para crear el efecto (como puede concluirse del experimento, que tiene un control isocalórico) , pero simplemente es el resultado de incorporar los componentes activos en un producto alimenticio de tamaño pequeño, que de esta manera se utiliza como un vehículo. En una modalidad, los componentes (i) a (v) se incluyen en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que tiene un contenido de energía por unidad de ración menor a 130 kcal (546 kJ) o de preferencia menor a que 80 kcal (336 kJ) .
En una modalidad, la cantidad de componentes activos (definidos como componentes (i) a (v) ) , que se requieren para lograr el efecto en BMI, etc., suministra más de 50%, de preferencia más de 58%, más preferiblemente 62 a 88% de la cantidad total de calorías de la composición como se reivindica. Para el cálculo de energía, los inventores utilizan 9 kcal (37.8 kJ) por g de lípidos o
fosfolipidos, cero kiloJoule por g de nucleósidos, vitaminas y un equivalente de colina, 4 kcal (16.8 kJ) por g de proteina y carbohidrato digerible y 2 kcal (8.4 kJ) por g de fibra.
La cantidad de proteina en la composición de acuerdo con la invención, de estar presente, puede permanecer relativamente baja, lo que puede tener ventajas importantes para la mayor parte de los individuos que sufren pérdida de peso o síntomas de fragilidad. En particular, se prefiere que la composición de acuerdo con la invención no deteriore los patrones alimenticios normales, permitiendo la fabricación de un producto agradable al paladar y sin inducir acidez gástrica o incomodidad gastrointestinal después de su consumo. La composición de acuerdo la invención aparece efectiva, también cuando la concentración de proteína en la composición de acuerdo con la invención permanece inferior 11 g por 100 mi y de preferencia inferior a 9, más preferiblemente 3 a 8.4 g, y más preferiblemente 5.2 a 8.2 g por 100 mi de la composición de acuerdo con la invención.
Para concentrados, productos semi-secos y secos, es más conveniente expresar la concentración de proteína en una base de gramos de materia seca. La cantidad de proteína en estos casos usualmente es menor a 400 mg, de preferencia menor a 360 mg, más preferiblemente 100-340, más
preferiblemente 150 a 330 mg por g de masa seca. Proteínas simples pueden emplearse en estas cantidades como proteínas de leche. Estas características técnicas de la composición de acuerdo con la invención resultan en buen cumplimiento con el protocolo de alimentación con dicha composición de acuerdo con la invención y en muy poca adaptación de la dieta normal después que la composición de acuerdo con la invención se ha consumido de acuerdo con su uso recomendado .
A fin de evitar un efecto de saciedad indeseable, en especial en mayores, la cantidad de caseinatos de preferencia es de 4.5% en peso o % en volumen o menos para la fórmula líquida, y más preferible 0.5 a 4.0% en peso o % en volumen o más preferiblemente 0.8 a 3.3% en peso o % en volumen. Por lo tanto, pero también por razones de eficacia, se prefiere incluir un producto sin caseinato en la composición de acuerdo con la invención, que se elabora a continuación.
El efecto de los componentes activos (combinaciones específicas de nucleósidos, LC-PUFAs, fosfolípidos , vitaminas y un equivalente de colina) permite eficacia al administrar una composición nutricional de acuerdo con la invención con la cantidad mínima de volumen de alimento, por ejemplo menos de 150 mi por unidad de ración, que también es importante debido a que los mayores,
y en especial los mayores frágiles presentan una saciedad mucho más temprana cuando consumen alimentos. En una modalidad de la invención, los activos se proporcionan al consumidor, en una unidad de ración lista para uso, que proporciona de 15 a 160 g de la composición efectiva de acuerdo con la invención.
Se ha sugerido antes, que proteina adicional de calidad especifica puede mejorar LBM o incrementar el peso corporal, en los mayores. El enfoque en los documentos más relevantes en este campo es en la cantidad de proteina (que de preferencia deberá ser más que unas cuantas docenas de g de proteina adicional por dosis diaria) , inclusión de L-leucina o incluyendo una gran porción de aminoácidos esenciales en la cantidad de proteina, por ejemplo más de 15 g de aminoácidos cristalinos puros. Cumplir con esta dieta puede ser muy demandante para muchos mayores frágiles, también debido a que el gusto de aminoácidos libres a menudo se considera ofensivo o debido a que el consumo de grandes cantidades de estas proteínas tiene un impacto significante en el consumo de la dieta regular.
La invención por lo tanto proporciona una solución para el problema de que una cantidad indeseable de proteína adicional debe administrarse por propósitos anabólicos, es decir la mejora en BMI de mayores y aumenta la mejora de la función del cerebro como se observa en los
mayores frágiles al consumir la combinación de uno o más de los componentes activos (i) a (v) de acuerdo con la invención .
La cantidad de proteina de preferencia comprende una proteina sin caseinato para soportar un efecto de la composición de acuerdo la invención en BMI en los mayores frágiles. En particular, proteina de suero relativamente baja en fósforo, proteínas de pescado, en particular proteínas de bacalao, o proteínas derivada de huevos y proteínas derivadas de vegetales, como papa, soya, chícharos, frijoles, lupino, quinoa y amaranto parecen adecuadas. Las proteínas pueden estar intactas, ya sea termo tratadas o no desnaturalizadas o ser parcialmente hidrolizadas . Hidrolizados de la proteína intacta se dirigen a mejorar su solubilidad, pero el grado de hidrólisis deberá mantenerse al mínimo, de preferencia a un grado de hidrólisis entre 2 y 12, a fin de a mantener buenas propiedades organolépticas de la composición lista para usos de acuerdo con la invención. En una modalidad preferida, la cantidad de proteína no láctea es mayor a 21% en peso, más preferiblemente mayor que 25% en peso, más preferiblemente mayor que 42% en peso, en particular mayor que 51% en peso de la cantidad de proteína.
Proteínas de suero convenientes incluyen aquellas que tienen un contenido de fósforo menor a 400
mg/1 cuando 100 g de la proteína se disuelve en un litro de agua. De preferencia, este contenido de fósforo es 70 a 340 mg/1. La cantidad de proteína puede calcularse de la etiqueta del producto, o cuando esto es imposible o no se justifica al medir nitrógeno Kjeldahl por un método aceptado como preferido en la técnica previa para la matriz específica y multiplicar esto por 6.25 para mezclas de proteínas y péptidos.
Si las proteínas de lácteos se incluyen, se prefiere incluir una proteína de suero. Está proteína de preferencia está enriquecida en albúmina de suero o alfa lactoalbúmina . Esta cantidad de lácteos también de preferencia comprende una lactoferrina . La concentración de alf -lactoalbúmina como fracción de todas las proteínas de suero de preferencia es mayor a 25% en peso, que la de la albúmina de suero 5 a 12% en peso. La concentración de lactoferrina de preferencia está en el intervalo de 0.25 a 3% en peso, de preferencia 0.29 a 1.4% en peso, más preferible 0.34 a 1.2% en peso de la cantidad de proteína.
En casos en donde los ácidos grasos comprenden tanto ácidos grasos omega 3 que la proporción en peso de cantidades de omega 3 a omega 6 excede 5, la cantidad de la proteína suero de preferencia es menor que 50% en peso de la cantidad de proteína, a fin de mantener el carácter de saciedad de la composición de acuerdo con la invención lo
más bajo posible, mientras que se mantiene la eficacia de la composición de acuerdo con la invención.
También es útil incluir aminoácidos no esenciales o sus sales o ésteres. Ejemplos de aminoácidos convenientes incluyen serina y ácido aspártico. Estos aminoácidos pueden ser administrados como L-isómero o como una mezcla racémica de L y D isómeros del aminoácido particular. La cantidad de aspartato más asparagina en la composición de acuerdo con la invención de preferencia es mayor a 8.4, más preferiblemente 9.0 a 16, más preferiblemente 9.5 a 15 g por 100 g de aminoácidos en la composición de acuerdo con la invención. La cantidad de serina en la composición lista para uso de acuerdo con la invención de preferencia es mayor a 4.1 g por 100 g de aminoácidos. La presencia de estos dos aminoácidos en la fórmula se considera al menos parcialmente responsable por el carácter anabólico de la fórmula y la eficacia observada para tratar síntomas de fragilidad. El incrementar las concentraciones a las cantidades indicadas en la modalidad preferida aumenta su efecto. Es este aspecto, el efecto en síntomas neurológicos en las personas de edad mayor con bajo B I, incluye el efecto de estado anímico deprimido, vigor y actividades de la vida diaria. Los inventores consideran que un efecto de las rutas metabólicas es responsable por esto, en particular en el metabolismo de glucosa y expresión se
genes y no la cantidad de calorías o cantidad de proteína que se proporcionan por la composición de acuerdo la invención .
Los tipos y cantidades selectos de proteína parecen tener una ventaja inesperada en que la administración a largo plazo a persona que experimentan fragilidad o bajo peso corporal, en especial en la población de edad lograron mejores resultados para incrementar BMI, masa corporal magra o peso corporal y función muscular, fuerza muscular, y masa muscular, que en la mayoría de las fórmulas basadas en proteína de lácteos de alto contenido de proteína, reforzadas con aminoácidos esenciales y demostraron menos efectos adverso en personas sensibles .
Es importante que en una modalidad preferida, la cantidad de proteína contribuye a un mejor funcionamiento del metabolismo a fin de soportar el mantenimiento de BMI, y masa corporal magra, y otros síntomas de fragilidad, como agotamiento y fatiga y función neurológica. Por lo tanto, la proteína de preferencia comprende una proteína de suero y más preferiblemente una proteína de suero y una proteína vegetal .
En una modalidad preferida, el valor osmótico de la composición de acuerdo con la invención es lo más bajo posible, a fin de lograr un fácil vaciado del estómago. En
una modalidad preferida, la composición de acuerdo con la invención demuestra una osmolaridad inferior a 450 mEq/1.
Además, la fuerza amortiguadora de la composición de acuerdo con la invención de preferencia es baja, a fin de lograr rápida digestión y transferencia del intestino de la composición de acuerdo con la invención después de consumo. Esto se realiza al utilizar las cantidades y tipos de proteínas como se indicó anteriormente y al evitar el uso de altas cargas de sal, in particular de citratos y fosfatos. La cantidad de fósforo en la composición de acuerdo con la invención de preferencia es menor a 150 mg, más preferiblemente 20 a 110 mg, más preferiblemente 50 a 72 mg por 100 mi. En una modalidad, los nucleótidos en la composición de acuerdo con la invención, como uridina fosfato, o citidina fosfato se desplazan por su base. En una modalidad preferida, la composición de acuerdo con la invención comprende un núcleo base y un nucleósido o nucleótido. En una modalidad preferida, la proporción de la cantidad en peso de núcleo base a la suma de nucleósidos y nucleótidos correspondientes es mayor que 0.06, de preferencia 0.2 a 0.9.
La cantidad de ácidos orgánicos, como citratos, de preferencia es menor a 2, más preferiblemente menor a 1.2% en peso, más preferiblemente 0.1 a 0.9% en peso de la cantidad de carbohidratos digeribles. Estas características
en particular son relevantes cuando los mayores sufren de anclorhidria diagnosticada. Este es un problema principal en los mayores y en particular en mayores institucionalizados o personas mayores que tienen una BMI bajo 23.5 kg/m2 o mayores frágiles.
En una modalidad preferida, la composición de acuerdo la invención es una fórmula liquida que tiene una viscosidad menor a 60, más preferiblemente 2 a 30 mPa.s, medida a 20°C. Como se emplea aquí, la viscosidad es la viscosidad como se mide utilizando un reómetro Antón Paar Physica MCR301 con un cono aCP50-l/PC (diámetro 50 mm, Io diferencia entre la mitad y exterior) a 20°C a 100s_1.
Forma de dosis
Además, uno o más ingredientes adicionales pueden estar presentes que se emplea comúnmente en la técnica previa, dependiendo de la forma - composición nutricional o farmacéutica - en donde se proporciona la combinación.
Si la forma de dosis es una composición farmacéutica, la composición farmacéutica puede comprenden uno o más excipientes conocidos en la técnica previa para proporcionar una composición farmacéutica en una forma de dosis de elección. La composición farmacéutica de preferencia es para aplicación enteral (en forma oral o por alimentación por tubo). Ejemplos de formulaciones sólidas son tabletas, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina
con cubierta dura o suave) , pildoras, saquitos, polvos, gránulos y semejantes que contienen los ingredientes activos junto con un portador convencional. Cualquier material de portador convencional puede emplearse. El material portador puede ser un material portador inerte orgánico o inorgánico adecuado para administración oral. Portadores convenientes incluyen agua, gelatina, goma Arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales y semejantes. Adicionalmente, aditivos tales como agentes saborizantes, conservadores, estabilizantes, agentes emulsificantes, amortiguadores de pH y semejantes pueden agregarse de acuerdo con las practicas aceptadas de formulación farmacéutica. Mientras que los ingredientes activos individuales se administran convenientemente en una composición individual, también pueden administrarse en unidades de dosis individuales.
Si la forma de dosis es una composición nutricional, la composición en general comprende al menos un macronutriente para proporcionar valor energético (adicional) a la composición nutricional. El macronutriente puede convenientemente seleccionarse del grupo de materia proteinácea (proteínas, péptidos, aminoácidos), grasa, diferente al componente (ii) , y carbohidratos digeribles.
Materia proteinácea conveniente, lípidos y
carbohidratos y concentraciones convenientes de los macronutrientes pueden basarse en las guías de dietas conocidas para productos alimenticios, en particular para productos alimenticios para los mayores. Formulaciones convenientes por ejemplo pueden basarse en alimentos químicos comercialmente disponibles conocidos, o alimentos que se anuncian para alimentar a las personas mayores, o para alimentar a personas que sufren de demencia.
Respecto a lípidos, de preferencia uno o más triglicéridos están presentes. Puede ser seleccionado de aceites y gasas de vegetales y aceites y grasas de animales .
Respecto a los carbohidratos digeribles, estos en particular pueden seleccionarse de pentosas digeribles, hexosas digeribles, oligosacáridos digeribles, por ejemplo disacáridos digeribles y trisacáridos digeribles. Y polisacáridos digeribles (por ejemplo almidón) . Más específicamente uno o más carbohidratos digeribles pueden seleccionarse a partir del grupo de galactosa, mañosa, ribosa, sacarosa, trehalosa, palatinosa, lactosa, maltodextrosa, maltosa, glucosa, fructosa, incluyendo sus oligomeros y polímeros.
En forma opcional, una composición nutricional de acuerdo con la invención comprende uno o más carbohidratos no digeribles (fibras de dieta) tales como oligosacáridos.
Como se emplea aquí, el término oligosacáridos en particular se refiere a sacáridos que comprenden 3 a 25 unidades monosacárido por molécula. El o los oligosacáridos pueden en particular seleccionarse del grupo de fructo-oligosacáridos (FOS), galacto-oligosacáridos (GOS) , trans-galacto-oligosacáridos (TOS) , xilo-oligosacáridos (XOS) , oligosacáridos de soya y semejantes. Ópcionalmente, también compuestos de superior peso molecular tales como inulina, almidón resistente y semejantes pueden incorporarse en la composición de acuerdo con la invención.
Además, la composición nutricional puede comprender un probiótico.
Además, la composición nutricional puede comprender uno o más aditivos comúnmente empleados en tecnología de alimentos, tales como uno o más aditivos seleccionados del grupo saborizantes, estabilizantes, conservadores, colorantes, emulsificantes, amortiguadores de pH, etc.
La composición nutricional para uso de acuerdo con la invención puede ser una composición sólida, una composición semi-sólida (tal como una pasta o un gel) o una composición líquida tal como una bebida de un producto alimenticio para beber.
La composición nutricional de acuerdo con la
invención puede en particular ser pretendida para administración enteral (oralmente o por alimentación por tubo) . Formas alternas de administración pueden ser aplicadas, en particular administración parenteral. La persona con destreza será capaz de formular un producto conveniente para administración parenteral, en particular al evitar inclusión de material proteináceo no endógeno que puede inducir una reacción alérgica u otros efectos adversos. La administración puede llevarse a cabo con base en una forma conocida per se para un tipo especifico de composición nutricional.
En particular, la composición nutricional puede seleccionarse del grupo de productos untables; yogurts, natillas, helados, mantequilla y otros productos lácteos; productos substitutos lácteos; bebidas, tales como bebidas de frutas; barras de dulce; galletas, pasteles y otros productos de pastelería; y alimentos para beber.
El valor energético total de la composición puede seleccionarse dentro de amplios límites y puede estar en el intervalo por ejemplo de 0.2 a 4 kcal/g. En particular, el valor energético puede ser al menos 0.4 kcal/g, más en particular al menos 0.8 kcal/g. En particular, el valor energético puede ser 5 kcal/g o menos, más particular 3 kcal/g o menos.
En caso en que la composición nutricional es un
fluido, usualmente tiene un valor nutricional de al menos 20 kcal/100 mi, de preferencia de al menos 50 kcal/100 mi, en particular de al menos 75 kcal/100 mi o al menos 100 kcal/100 mi. Para una composición fluida, el valor nutricional usualmente es 300 kcal/100 mi o menos, en particular 200 kcal/100 mi o menos, más particular 150 kcal/100 mi o menos.
Convenientes formas de dosis, ingredientes activos, adicionales componentes que pueden ser co-administrados y formas de administración, son como se describe para la composición nutricional o farmacéutica como aquí se describió anteriormente, en las reivindicaciones o los ejemplos a continuación.
La vitamina B, el fosfolipido, el antioxidante y - si está presente - adicionales ingredientes activos, pueden ser administrados bajo la supervisión de un especialista médico o administrados por si mismo.
Modalidad especifica: composición nutricional (per se)
Como se mencionó anteriormente, la invención también se refiere a una composición nutricional que comprende (i) al menos un componente seleccionado del grupo de uridina y uridina monofosfato, (ii) DHA y EPA (que puede estar presente ligado por ejemplo como un triglicérido éster) (iii) una vitamina B, (iv) un fosfolipido, v) un antioxidante, y (vi) una colina. Fuentes preferidas,
compuestos específicos preferidos para cada grupo, concentraciones, dosis y otras propiedades de productos, en general pueden ser como se describe aguí previamente. La composición nutricional de acuerdo con la invención usualmente también comprende proteína. Además, carbohidratos y fibras digeribles usualmente están presentes. De preferencia, la composición nutricional comprende i-a) el nucleósido uridina y i-b) el nucleótido uridina monofosfato . i-a) Uridina y i-b) uridina monofosfato de preferencia están presentes en una proporción peso a peso en el intervalo de 0.2:1 a 0.7:1. La presencia tanto de i-a) uridina como i-b) uridina monofosfato, especialmente en dicha proporción, es en particular ventajosa debido a que proporciona una biodisponibilidad más uniforme después de administración oral, que incrementa el número de respondedores a la composición (empleada) de acuerdo con la invención (los sujetos reaccionan de manera positiva ante tratamiento con una composición de acuerdo con la invención) , sin ningunos efectos adversos inaceptables. Además, el nucleósido uridina puede disminuir la activación de receptores P2Y en el intestino.
En una modalidad preferida, el contenido total de uridina más uridina monofosfato está en el intervalo de 5-30 mg por gramo de peso seco, más preferiblemente en el
intervalo de 8-20 mg por gramo de peso seco, en particular en el intervalo de 10-18 mg por gramo de peso seco.
El contenido total de uridina más UMP como un por ciento en peso de total de equivalentes nucleósido de preferencia es mayor a 28% en peso, más preferiblemente 40-100% en peso, más preferiblemente 60-100% en peso, a fin de obtener un efecto selectivo de la fracción nucleótido en el producto de la invención, tal como para evitar el disparar un efecto indeseable en los enterocitos o el hígado o el sistema nervioso enteral, debido a la activación de receptores, por ejemplo los receptores P2X o P2Y, por nucleótidos de base adenosina o base guanosina.
La proporción peso a peso de UMP a GMP (guanosina monofosfato) de preferencia es más que 10. La proporción peso a peso de UMP a UMP (inosina monofosfato) de preferencia es mayor a 10.
En una modalidad específica, la composición nutricional de acuerdo con la invención comprende 3-14 mg de EPA por gramo de materia seca, de preferencia 5-10 mg de EPA por gramo de materia seca y 12-56 mg de DHA por gramo de materia seca, de preferencia 2.5-20 mg de DHA por gramo de materia seca. De preferencia, la suma de DHA y EPA es 5-50% en peso con base en el total de ácidos grasos.
Una composición de acuerdo con la invención de preferencia tiene un bajo contenido de ácido araquidónico
(AA) , si está presente de hecho, especialmente en una modalidad en donde uno o más del componente (ii) ?-3 PUFAs seleccionado de EPA, DHA y DPA están presentes. AA se considera que tiene un efecto desventajoso en la efectividad de estos componentes en un uso de acuerdo con la invención. En vista de esto, la proporción peso a peso de la suma de DHA+DPA+EPA a AA de preferencia superior a 5, en particular 6 o superior, más particular 12 o superior. En una modalidad particularmente preferida, la proporción peso a peso de DHA a AA es superior a 5. La proporción de ?-6 PUFAs de cadena larga a ?-3 PUFAs de cadena larga, de preferencia es 0.05 a 1. La expresión "cadena larga" se emplea aquí para PUFA que tienen una cadena de carbonos de al menos 20 átomos de carbono. En una modalidad particularmente preferida, la proporción peso a peso de DHA a AA es superior a 5. La proporción de ?-6 PUFAs a ?-3 PUFAs de preferencia es 0.05 a 1.
La proporción [uridina monofosfato + uridina] / [fosfolipidos] de una composición nutricional de acuerdo con la invención usualmente es menor a 5.9, de preferencia 0.15-4, en particular 0.20-2.4, más particular 0.25-0.71. Una proporción relativamente baja de [uridina monofosfato + uridina] / [fosfolípidos] en particular se prefiere en una composición que comprende una proteina. En particular en esta modalidad, contribuye a una mejor
eficacia respecto al uso de la invención, en particular respecto a proporcionar un producto efectivo al paladar, un decremento en concentración de uridina y un incremento en concentración de fosfolipidos permite mejor gusto mientras que mantiene la eficacia. Una proporción relativamente baja también es ventajosa para mejorar el gusto al paladar especialmente durante la vida en almacenamiento.
La composición nutricional de la invención usualmente tiene una densidad de energía menor a 13 kcal por gramo de materia seca, preferencia 3-9.3 kcal por gramo de materia seca, más preferible de 4.0-7.0 kcal por gramo de materia seca.
La composición nutricional de acuerdo con la invención de preferencia tiene un contenido de fosfolipidos en el intervalo de 3.3-67 mg/gramos de material seca, más preferible en el intervalo de 5-33 3.3-67 mg/gramos de materia seca, en particular en el intervalo de 7-14 mg/gramo de materia seca.
En una modalidad específica, la composición nutricional de acuerdo con la invención comprende fosfatidilcolina (PC) . En esta modalidad, la proporción peso a peso de fosfatidilcolina a colina usualmente es mayor a 0.1, de preferencia mayor a 0.26, en particular mayor 0.30-6, más preferible 0.36-3. Aquí, la cantidad de colina en gramos se va a calcular como la contribución
molar de colina como se proporciona por todas las fuentes de colina (cuando se digieren oralmente y considerando 100% de biodisponibilidad incluyendo PC) , por el peso molecular de colina (104 g/mol) . Aquí, el peso molecular de PC 810 gramo/mol. De esta manera por ejemplo, incluyendo 400 mg de cloruro de colina y 200 mg de fosfatidilcolina y 200 mg de PL diferentes a PC resultarán en una proporción en peso de PC a colina de 200/ [ (104/139.6) x400 + (104/810) x200] = 200/ [298 + 25.7] = 0.62
La presencia de PC en particular se prefiere como una fuente de colina, debido a que menos PC se requiere que el ingrediente de colina equimolar (es decir catión N, N, N-trimetiletanolamonio) para obtener las mismas concentraciones de colina en la sangre. Aquí el contenido de colina (sal) puede reducirse, mientras que todavía proporciona una fuente de colina. Su efecto ventajoso incluye evitar un olor de pescado al producto y/o sujeto tratado con el producto; evitar irritación de las membranas mucosas en caso de xerostomía.
El producto nutricional usualmente comprende una proteína. El contenido de proteína de preferencia es menor a 400 mg por gramo de materia seca, más preferible 100-340 mg de proteína por gramo de materia seca. Un contenido de proteína relativamente bajo se prefiere para disminuir las consecuencias en ingesta de dieta. En particular, un
contenido de proteina relativamente bajo se desea en vista de un efecto de saciedad que un alto contenido de proteina tiene, que puede provocar que el sujeto consuma una cantidad insuficiente del producto nutricional. Para mejorado gusto al paladar y/o para mejorada función del cerebro. En un producto liquido, el contenido de proteina de preferencia es menor a 11 g/100 mi, más preferiblemente 5.2-8.2 g/1. En una modalidad especifica, el contenido de proteina es mayor a 7 g/100 mi.
En una modalidad ventajosa, la composición nutricional comprende al menos proteina de suero. En un producto liquido, el contenido de proteina de lácteos (proteina de suero, caseína, caseinato) de preferencia es menor a 4% peso/vol.
En una modalidad ventajosa, la composición nutricional de acuerdo con la invención comprende una proteína seleccionada del grupo de proteína de pescado (en particular proteína de bacalao) , proteína de huevo y proteínas vegetales. De estar presente, el contenido total de proteína no láctea usualmente es mayor que 21% en peso de preferencia 22-80% en peso, en particular 25-40% en peso, con base en el contenido total de proteína. Proteínas no lácteas tales como proteínas de vegetales, pescados o huevo son una fuente de proteínas ventajosa, entre otras, debido a que dan menos sensación de saciedad que las
proteínas de origen lácteo. Otra razón para incluir esta proteína no láctea es una acción de respuesta endocrina mejorada, que resulta en buena respuesta de glucosa postprandial en comparación con una proteína láctea, en particular en comparación con caseina/caseinato.
Una proteína vegetal puede en particular seleccionarse del grupo de proteína de papa, proteína de soya, proteína de chícharo, proteína de frijoles, proteína de lupina, proteína de quínua (quinua) y proteína de amaranto. Una composición que comprende proteína de suero y proteína de amaranto o chícharo en particular es adecuada para incrementar BMI . La proporción en peso de proteína de suero a la suma de proteína de amaranto y chícharo, en particular puede ser 50:50 a 90:10, más particular 60:40 a 80:20.
Una composición que comprende proteína de suero, proteína de soya y proteína de trigo, en particular es adecuada para incrementar ADL en sujetos que sufren de temprano agotamiento físico después de ejercicio. Cuando están presentes en combinación, el contenido de proteína de suero de preferencia es 30-70% en peso de la fracción de proteínas, la fracción de proteínas de chícharo de preferencia es 15-35% en peso de la fracción de proteínas y la fracción de proteína de soya de preferencia es 15-35% en peso de la fracción de proteínas. Una o más otras proteínas
de otras fuentes pueden estar presentes en un producto que comprende proteínas de estas tres fuentes de proteínas, por ejemplo caseína, usualmente en una concentración total de hasta 40% en peso de la fracción de proteínas.
La proteína láctea o la proteína no láctea pueden no ser hidrolizada o puede ser parcialmente hidrolizada. El grado de hidrólisis puede en particular ser 2-12.
En una modalidad específica, una composición (para uso) de acuerdo con la invención comprende al menos una fuente de amino que proporciona L-serina y/o ácido L-aspártico. La fuente de aminoácidos puede seleccionarse de aminoácidos libres, incluyendo sus sales, péptidos (oligopéptidos, polipéptidos, proteínas) , que comprenden unidades L-serina y/o de ácido L-aspártico. De estar presente, el contenido de L-serina de preferencia es superior a 4.1 g por 100 gramos de aminoácidos, incluyendo aminoácidos en péptidos y otros compuestos que proporcionan un aminoácido cuando se digiere. De estar presente, el contenido de ácido L-aspártico de preferencia es 8.4-15 g por 100 gramos de aminoácidos incluyendo aminoácidos en péptidos y otros compuestos que proporcionan un aminoácido cuando se digieren.
De preferencia, la composición nutricional comprende 0.15-0.5 g de carbohidrato digerible por gramo de peso seco, en particular 0.20-0.40 g de carbohidrato
digerible por gramo de peso seco. De preferencia, la fracción de carbohidrato digerible proporciona glucosa, fructosa y galactosa (presentes como monosacárido o en forma de oligo/polisacárido) .
De preferencia 0.01-0.1 g de fibras por g de peso seco están presentes en una composición de acuerdo con la invención. En particular, el contenido de fibras puede estar en el intervalo de 0.02-0.08 g por g de peso seco.
El contenido de lipidos en una composición nutricional de acuerdo con la invención de preferencia es 0.15-0.3 g de lipidos por gramo de peso seco.
Además, la composición puede comprender adicionales vitaminas y/o minerales.
En particular, se han logrado resultados buenos con una composición liquida de acuerdo con la invención.
La composición liquida usualmente tiene un contenido de materia seca de 15-30 g por 100 mi. El contenido de materia seca de preferencia es 24 g por 100 mi o menos, a fin de ayudar a la homeostasis de agua, en particular 16-24 g por 100 mi, más particular 17-22 g por 100 mi.
La composición liquida de preferencia tiene una osmolaridad menor a 450 mEq/1, en particular de 120 a 450 mEq/1.
La viscosidad de una composición nutricional
liquida de acuerdo con la invención usualmente es menor a 200 mPa.s.
La composición liquida puede en particular empacarse como un envase de dosis unitaria, que en particular puede tener un contenido de composición liquida en el intervalo de 50-250 mi, más particular en el intervalo de 100-150 mi.
En una modalidad especifica, la composición es un polvo, en particular un polvo que es reconstituible con agua para proporcionar un producto liquido de acuerdo con la invención.
La invención ahora se describirá por los siguientes ejemplos y la parte experimental, sin estar ligada o restringida a ellos.
EXPERIMENTAL
Ejemplo 1
Se proporcionaron ratones APP/PS1, un modelo de ratón para AD, con una dieta enriquecida con DHA y UMP (ingesta por día: DHA=22.8 mg; UMP=23.1 mg) o con una dieta de control por 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas y difirieron sólo respecto al contenido de DHA y UMP. La cantidad de grasa, carbohidratos y proteínas fue la misma entre dietas. Durante los 3 meses de intervención de la dieta, el peso corporal se supervisó al igual que la ingesta de alimentos.
Resultados . Ratones alimentados con la dieta enriquecida mostraron - en promedio - un aumento de 17.5% en peso corporal después de 3 meses en comparación con 14% para los ratones de control. La ingesta de alimento fue ligeramente menor en el grupo al que se alimentó una dieta enriquecida (en promedio 2.88 gramos por día) en comparación con los ratones de control (en promedio 3.08 gramos por día) .
Conclusión. Ratones con enfermedad de Alzheimer mostraron un aumento en peso corporal cuando se les alimenta con la composición de acuerdo con la invención (el ácido graso poliinsaturado ?-3 DHA y el nucleósido UMP) , no atribuido a un aumento calórico en peso corporal.
Ejemplo 2
Se proporcionaron ratones APP/PS1, un modelo de ratón para AD, con una dieta enriquecida con vitaminas B (B6, B12 y ácido fólico; ingesta por día: B6 = 0.1 mg; B12 = 0.11 g; ácido fólico = 18.1 µg) , fosfolípidos (lecitina; ingesta por día: 12.4 mg) y antioxidantes (vitamina C, vitamina E, selenio; ingesta por día: vitamina C = 4.8 mg; vitamina E = 4.5 mg; selenio = 3.2 g) o con una dieta de control por 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas y difieren sólo respecto a contenido de vitaminas B, fosfolípidos y antioxidantes. La cantidad de grasa, carbohidratos y proteína fue la misma entre dietas. Durante
los 3 meses de intervención de dieta, se supervisó el peso corporal al igual que la ingesta de alimentos.
Resultados . Ratones alimentados con la dieta enriquecida con vitaminas B + fosfolipidos + antioxidantes muestran un incremento de 18% en peso corporal después de 3 meses en comparación con 14% para los ratones de control. La ingesta de alimentos fue ligeramente menor en el grupo de vitaminas B + fosfolipidos + antioxidantes (en promedio 2.86 gramos por día) en comparación con ratones de control (en promedio 3.08 gramos por día) .
Conclusión . Ratones con enfermedad de Alzheimer mostraron un incremento en peso corporal cuando se les alimenta con la composición de acuerdo con la invención (vitaminas B, un fosfolipido y antioxidantes) no atribuido a un incremento calórico en peso corporal.
Ejemplo 3
Se proporcionaron a ratones APP/PS1, un modelo de ratón para AD, una dieta enriquecida con DHA + UMP (ingesta por día: DHA = 22.8 mg; UMP = 23.1 mg) (tal como en el Ejemplo 1), vitaminas B (?ß, B12 y ácido fólico; ingesta por día: B6 = 0.1 mg; B12 = 0.11 yiq ; ácido fólico = 18.1 pg) , y fosfolipidos (lecitina; ingesta por día: 12.4 mg) o con una dieta de control por 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas y difieren sólo respecto a contenido de DHA, UMP, vitaminas B y fosfolipidos. La cantidad de grasas,
carbohidratos y proteínas fue la misma entre dietas. Durante los 3 meses de intervención de dieta, se supervisó el peso corporal al igual que la ingesta de alimentos.
Resultados . Ratones alimentados con la dieta enriquecida mostraron un 20% de incremento en peso corporal después de 3 meses en comparación con 14% para los ratones de control. La ingesta de alimentos fue la misma en el grupo de ?-3 PUFA + nucleósido + vitaminas B + fosfolípidos (en promedio 3.02 gramos por día) en comparación con ratones de control (en promedio 3.08 gramos por día).
Conclusión . Ratones con enfermedad de Alzheimer mostraron un aumento en peso corporal cuando se les alimenta la composición de acuerdo con la invención (ácidos grasos ?-3 poliinsaturados, un nucleósido, vitaminas B y fosfolípidos) no atribuido a un incremento calórico en peso corporal .
Ejemplo 4
Se proporcionó a ratones APP/PS1, un modelo de ratón para AD, una composición nutricional que comprende uridina-5'- monofosfato (ingesta por día: UMP = 23.1 mg) ; ácidos grasos omega-3 (incluyendo DHA) (ingesta por día: DHA = 22.8 mg) ; colina (ingesta por día: 12 mg) ; fosfolípidos (ingesta por día: 12.4 mg) ; vitaminas B (ingesta por día: B6 = 0.1 mg; B12 = 0.11 g; ácido fólico = 18.1 ug) , y antioxidantes (ingesta por día: vitamina C =
4.8 mg; vitamina E = 4.5 mg; selenio = 3.2 mg) o con una dieta de control por 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas . La cantidad de grasas, carbohidratos y proteina fue la misma entre dietas. Durante los 3 meses de intervención de dieta, el peso corporal se supervisó al igual que la ingesta de alimentos.
Resultados . A ratones alimentados con la composición nutricional mostraron un aumento del 25% en peso corporal después de 3 meses en comparación con 14% para los ratones de control. La ingesta de alimentos fue la misma en el grupo que se alimentó con la composición nutricional (en promedio 3.10 gramos por dia) en comparación con ratones de control (en promedio 3.08 gramos por dia) .
Conclusión. Ratones con enfermedad de Alzheimer mostraron un incremento en peso corporal cuando se les alimenta la composición de acuerdo con la invención (nucleósido: UMP; ácidos grasos poliinsaturados ?-3 (incluyendo DHA) ; colina; fosfolipidos ; vitamina B y antioxidantes) no atribuido a un aumento calórico en peso corporal .
Ejemplo 5
A pacientes humanos con más de 65 años de edad y que sufren de un deterioro cognitivo se le proporciona por 3 meses con una bebida una vez al dia (125 mi) enriquecida
con EPA (300 mg) y DHA (1200), fosfolípidos (160 mg de lecitina) , colina (400 mg) , UMP (625 mg) , antioxidantes (40 mg vitamina E, 80 mg vitamina C, 60 µg selenio) B-vitaminas (3 g B12, 1 mg B6 y 400 µ? de ácido fólico) , y o con una bebida de control (125 mi) . Las dos bebidas fueron isocaloricas y difieren solo respecto a DHA, UMP, vitaminas B, contenido de fosfolipidos y antioxidantes. La cantidad de grasa, carbohidratos y proteina fue la misma para ambas dietas .
Las composiciones de las bebidas fueron como se da en la Tabla 1.
Resultados . Pacientes que se proporcionan con la bebida enriquecida mostraron un incremento en BMI en comparación con pacientes con la enfermedad de Alzheimer a los que se proporciona la bebida de control (Tabla 2). Además, la bebida enriquecida fue efectiva en ADL (calificación ADCS) en mayores de BMI < 26 (Figura 2) .
Tabla 1: Bebidas isocaloricas empleadas en el Ejemplo
Abreviaturas: EPA, ácido eicosapentanoico; DHA, docosahexanoico; TE equivalentes de tocoferol, equivalentes de niacina.
Tabla 2: Resultados de aumento de BMI (Ejemplo 5)
* p = 0.088
Ejemplo 6: Composiciones ejemplares de acuerdo con la invención.
Las siguientes composiciones de acuerdo con la invención pueden emplearse para la mejora sana de peso corporal en una persona mayor, en particular una persona frágil o pre-frágil que experimenta uno o más síntomas de fragilidad, de preferencia en personas mayores que tienen un BMI inferior a 26, y más específicamente menor a 23.5 kg/m2 :
Tabla 3 : Composición A (por 100 g de composición lista-para-uso)
Tabla 4: Composición B (alimento para sorber, cantidad por 100 mi)
Tabla 5 : Composición C a F
Vitamina K ^g) 14 5.3
Tabla 5 : Composición C a F (continúa)
Composición G: Producto que comprende por 1000 litros (aproximadamente)
Ejemplo 7: Herramienta para estimar el grado de fragilidad de un paciente
Consiste de responder un conjunto de preguntas fijas, cada una relacionada a uno o más de los aspectos de fragilidad y calificar las respuestas al comparar con valores normales.
A fin de responder correctamente las preguntas, se recomiendan medidas especificas como se describe en el texto.
Las preguntas pueden formularse por un experto y responderse oralmente; en forma alterna también pueden ser respuestas en papel o forma y respuestas son escritas; sin embargo de preferencia las preguntas pueden presentarse en la pantalla o monitor de un dispositivo electrónico, como una pequeña computadora, tableta o estación periférica de un sistema de cómputo central.
El dispositivo electrónico puede tener los valores normales almacenados y puede estar equipado con soporte lógico que permite cálculo automático de calificaciones por parámetro y del índice de fragilidad.
El algoritmo para calcular la calificación final puede someterse a la destreza médica individual. Sin embargo, se prefiere operar con un algoritmo común para permitir comparación de diagnóstico. En el texto del
documento, se describe cómo puede ocurrir esto. Se prefiere calificar el valor de cada parámetro individual por comparación con controles acoplados o igualados en edad; cuando las calificaciones del paciente son positivas en dos de los parámetros como se da continuación, el paciente se define como pre-frágil y puede ser auxiliado por la composición de acuerdo con la invención. Cuando el paciente califica positivo en al menos tres parámetros, al individuo se le diagnostica como frágil y que es receptivo para mejora por el uso de la composición de acuerdo con la invención .
Tabla 6: Ejemplo de un cuestionario para calificar la ragilidad.
Ejemplo: 8 Adicionales ejemplos de formulación
Tabla 7 : Formulaciones liquidas listas para consumir
? : 0.5 mg Mn: 0.5 mg Mn : 0.5 mg
Cu: 0.23 mg Cu: 0.23 mg Cu: 0.23 mg
?? : 13 ug o: 13 ug Mo : 13 ug
Cr : 8 ug Cr : 8 ug Cr : 8 ug
Producto en particular adecuado para incrementar índice de masa corporal
2Producto en particular adecuado para incrementar masa corporal magra (LBM) en mayores no frágiles
3Producto en particular adecuado para incrementar ADL en personas que sufren de agotamiento físico temprano después de ejercicio
Ejemplo 9: mejorando BMI y/o ADL en pacientes con ligera AD Métodos
La composición de acuerdo con la invención mostrada en el Ejemplo 5 (Tabla 1) se empleó para un estudio de múltiples centros controlado, aleatorizado doble ciego de 12-semanas, con un periodo de extensión de 12-semanas opcional exploratorio de diseño similar. La metodología detallada y resultados primarios del estudio se han descrito previamente (Scheltens P, Kamphuis PJ, Verhey FR, Olde Rikkert MG, Wurtman RJ, ilkinson D, et al., Efficacy of a medical food in miId Alzheimer's disease: A randomized, controlled trial. Alzheimers Dement . 2010 Jan;
6(1) :1-10 el) . Brevemente, pacientes con ligera AD (calificación M SE de 20-26) se reclutaron y aleatorizaron 1:1 para recibir ya sea la composición de la invención o un producto de control iso-calórico como una bebida de 125 mi a tomar cada día. En linea con las guias actuales para pruebas clínicas en AD((CHMP) CfMPfHU. Guideline on Medicinal Products for the Treatment of Alzheimer's Disease and Other Dementias (Document CPMP/E P/553/95 Rev 1) . London, UK: European Medicines Agency; 2009.), el estudio incluye medidas cognitivas (ADAS-cog modificado, resultado primario) y capacidades funcionales (ADCS-ADL de 23 ítems, segundo resultado) (Mohs RC, Knopman D, Petersen RC, Ferris SH, Ernesto C, Grundman M, et al. Development of cognitive instruments for use in clinical triáis of antidementia drugs : additions to the Alzheimer's Disease Assessment Scale that broaden its scope. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Suppl 2:S13-21) . Esta escala ADCS-ADL se califica por el encargado del cuidado y está en el intervalo de 0 (que requiere extensa ayuda) a 78 (desempeño independiente) . Mediciones de peso y altura de línea de referencia se emplearon para calcular BMI (kg/m2), que se incluye como una medida de resultado exploratorio. Tanto ADCS-ADL como peso corporal se estiman en la línea de referencia, Semanas 6, 12 y 24 (la altura se mide solo en línea de referencia) .
El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional en Harmonización de Requerimientos Técnicos para Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano / Guias de la Buena Práctica Clínica WHO (ICH-GCP) , como sea apropiado a la legislación de los países involucrados. El número de registro de prueba clínica es ISRCTN72254645.
Análisis de Modelado
La población de análisis primaria fue la población de eficacia de intento-para-tratar (ITT = intent-to-treat). del estudio de prueba-de-concepto, definido como todos los pacientes que reciben al menos una dosis de producto del estudio y una evaluación posterior a línea de referencia. La población de eficacia por protocolo (PP = per protocol) consiste de todos los pacientes que completan el estudio sin mayores desviaciones de protocolo. Pacientes que no reciben ningún producto de estudio por > 25% días, y/o pacientes que reciben < 70% de la dosis recetada total, se excluyeron del grupo PP.
Se analizaron datos utilizando modelo mixto de medidas repetidas (RMMM = repeated-measures mixed model) , en donde el tiempo se trató como una variable categórica y se representa por códigos ficticios. Este modelo permite una comparación entre el grupo activo y el grupo de control en cada punto de tiempo individual. Comparaciones
adicionales (grupo activo contra de control) se realizaron utilizando declaraciones de contraste. Por ejemplo, comparaciones de la diferencia entre el valor de linea de referencia y todos los valores posteriores a linea de referencia o comparaciones de la diferencia entre linea de referencia y ADCS-ADL de Semana 6 (combinado) y ADCS-ADL de Semana 12 y Semana 24 (combinados) . La estructura de variancia-covariancia de Simetría Compuesta Heterogénea se empleó ya que proporciona el mejor ajuste a los datos.
Antes del análisis del modelado, los datos ADCS- ADL se transformaron utilizando una transformación cuadrática para ajustar la naturaleza sesgada de los datos. De manera similar, una transformación de raíz cuadrada se aplicó a los datos BMI .
Resultados
En el estudio de prueba-de-concepto inicial, 225 pacientes se aleatorizaron para tratamiento, de los cuales 112 recibieron Souvenaid y 113 recibieron producto de control. En total, 161 pacientes completaron el estudio de 24-semanas. De los 212 pacientes en la población de eficacia ITT, 199 se incluyeron en la población de análisis PP en la Semana 12 y 161 en la Semana 24. No se reportaron diferencias estadísticamente significantes entre los grupos activo o de control para ninguna característica de línea de referencia (Tabla 8).
Tabla 8. Características de linea de referencia para la población ITT.
Características Grupo de tratamiento aleatorizado
Producto de Producto Control Activo
Población total de (n = 106) (n = 106) pacientes
Hombres, n (%) 54 (51) 52 (49) Edad ± SD, años 74.1 ± 7.2 73.3 + 7.8 MSE, promedio ± SD 23.8 ± 2.7 24.0 ± 2.5 Calificación total 61.1 ± 10.5 61.9 ± 10.9
ADCS-ADL
BMI 26.2 ± 4.8 26.2 ± 3.5
Grupo de "baja" BMI de (n = 60) (n = 52) linea de referencia
Hombres, n (%) 31 (52) 28 (56) Edad + SD, años 74.9 ± 7. 72.2 ± 8.4 MMSE, promedio ± SD 23.9 ± 2. 24.4 ± 2.4 ADCS-ADL total, 60.7 ± 10 62.3 ± 11.5 promedio ± SD
BMI 23.2 ± 2.6 23.4 ± 1.7
Grupo de "alta" BMI de (n = 40) (n = 51) linea de referencia
Hombres, n (%) 20 (50) 23 (45)
Edad ± SD, años 73.0 + 7.5 74.3 ± 7.1
MMSE, promedio ± SD 23.6 ± 2.5 23.5 + 2.6
ADCS-ADL total, 61.8 ± 11.2 61.9 ± 10.5 promedio ± SD
BMI 30.8 + 3.5 29.0 + 2.4
Población de eficacia de intención-para-tratar
ADCS-ADL = Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer -Actividades de Vida Diaria (0-78; superiores calificaciones indican mayor funcionamiento) ; MMSE = Mini-Mental State
Examination = Mini Examen de Estado Mental (0-30; menores calificaciones indican mayor disfunción cognitiva)
Efecto de Tratamiento en BMI
En toda la población de estudio, datos sugieren un incrementado BMI en el grupo de estudio activo contra el grupo de control en la Semana 24. (población ITT: p = 0.07; población PP: p = 0.03), pero no en la Semana 12 (población ITT: p = 0.39; población PP: p = 0.42, Tabla 9). Análisis adicional indica que este efecto de tratamiento primordialmente se promueve por cambios observados en el sub-grupo de "bajo" BMI (para definición, ver a continuación) , indicado por una tendencia hacia un aumento en BMI en la población de subgrupo PP (población ITT: p = 0.23; población PP: p = 0.07)
Tabla 9. Calificaciones BMI promedio marginales estimadas (95% intervalo de confianza) durante 24 semanas para pacientes que reciben producto activo o de control (datos transformados hacia atrás; datos transformados [raiz cuadrada] se elevaron al cuadrado) .
Promedio Marginal Estimado (población total ITT)
Control n Activo
Línea de 10 26.1 (25. 3 26.0 (25.2 - 100
referencia 3* 26.9) 26.8)
26.2 (25. 4 — 26.2 (25.4 - Semana 6 97 96
27.0) 27.0)
26.2 (25. 4 — 26.3 (25.5 - Semana 12 97
27.0) 98 27.1)
26.2 (25. 4 — 26.4 (25.6 - Semana 24 76 76
27.0) 27.2)
: índice de masa corporal; ITT = Intención para tratar * datos BMI estuvieron disponibles solo para parte de la población ITT
Efecto de tratamiento en ADL
En total, no se observó efecto de tratamiento en ADCS-ADL. Sin embargo, BMI de linea de referencia se encontró que es un modificador de efecto de tratamiento
significante (población ITT: p = 0.0393) indicando que BMI afecta significativamente la respuesta ADCS-ADL de la composición de acuerdo con la invención.
A fin de estudiar si este efecto es desplazado o impulsado predominantemente por BMI baja o alta, los pacientes se dividieron en dos subgrupos: aquellos con una BMI de linea de referencia menor que o igual al promedio (26.2 kg/m2) y aquellos sobre el promedio. No se reportaron diferencias estadísticamente significantes entre los grupos activos o de control para cualquier característica de línea de referencia en ninguno de los subgrupos de BMI (Tabla 8). El efecto de tratamiento de estar el subgrupo de línea de referencia "alta" o "baja" se analizó al incluir una interacción de indicador de subgrupo de tratamiento en el modelo.
Análisis de subgrupo de pacientes con BMI de linea de referencia "alta" o "baja".
No se observó tendencia hacia un efecto de intervención en el subgrupo de pacientes con BMI de línea de referencia "alta" (población ITT: p = 0.1675; población PP: p = 0.1701). Dentro del subgrupo BMI de línea de referencia "baja", el modelo RMMM indicó un efecto de tratamiento en la Semana 12 (población ITT: p = 0.0173; población PP: p = 0.0184). Sin embargo, esta diferencia no se encuentra significante en la Semana 24 (población ITT: p
= 0.2049; población PP: p = 0.1042; Tabla 10).
Tabla 10. Calificaciones ADCS-ADL promedio marginales estimadas (95% intervalo de confianza) sobre 24 semanas para pacientes que reciben producto activo o de control con una calificación BMI de linea de referencia "baja" (< promedio) en la linea de referencia (datos transformados hacia atrás; datos transformados [al cuadrado]).
ADCS-ADL promedio marginal estimado en el subgrupo de "baja" BMI (población ITT)
n Control n Activo
Linea de 63.4 (60.6 - 61 .7 (59.0 - 52 60
referencia 66.0) 64.2)
64.5 (61.8 - 63 .5 (60.9 - Semana 6 50 57
67.1) 66.0)
62.8 (60.0 - 64 .0 (61.5 - Semana 12 49
65.5) 56 66.5)
62.5 (59.5 - 62 .5 (59.8 - Semana 24 37 45
65.3) 65.2)
Actividades de Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer de Vida Diaria ADCS-ADL (0-78; superiores calificaciones indican mayor funcionamiento) ; BMI = índice de masa corporal; ITT = Intención para tratar.
Análisis exploratorio utilizando declaraciones de
contraste se realiza para investigar adicionalmente el efecto de tratamiento en respuesta ADL en pacientes con "baja" B I de línea de referencia. Cuando ADCS-ADL de línea de referencia se contrasta contra todas las evaluaciones post-línea de referencia, no se observó efecto de tratamiento significante (población ITT: p = 0.0759, población PP: p = 0.1289). Sin embargo, un efecto de tratamiento significante se observó cuando ADSC-ADL de línea de referencia y Semana 6 (combinados) se contrastaron contra ADCS-ADL de Semana 12 y Semana 24 (combinados) (población ITT: p = 0.0326, población PP: p = 0.0071). Estos análisis exploratorios sugieren que el efecto de la composición en desempeño de ADL dentro del subgrupo de "baja" BMI se observa después de al menos 6 semanas de tratamiento.
Análisis de sensibilidad mostró que los resultados fueron independientes de transformación empleada y el tipo de estructura de covariancia selecta.
Discusión
Este estudio ejemplar presenta los efectos positivos de un producto alimenticio de múltiples-nutrientes I de acuerdo con la invención en la BMI. Además, los análisis de modelado presentados aquí indican que la composición mejora significativamente el desempeño de ADCS-ADL en un subgrupo de pacientes con ligera AD con
una "baja" B I de línea de referencia.
Este es el primer estudio para indicar que BMI mejorado (incrementado) puede lograrse con una combinación específica de nutrientes, independiente del contenido de energía del producto.
La BMI promedio para el subgrupo de "baja" BMI de línea de referencia fue aproximadamente 23 kg/m2, que puede considerarse como subóptimo (Chin APMJ, Dekker JM, Feskens EJ, Schouten EG, Kromhout D. How to select a frail elderly population? A comparison of three working definitions. J Clin Epidemiol. 1999 Nov; 52 (11) : 1015-21.) , como ha mostrado investigación previa una BMI < 23 kg/m2 asociada con una más pobre supervivencia a 7-años en pacientes con AD ( Faxen-Irving G, Basun H, Cederholm T. Nutritional and cognitive relation ships and long-term mortality in patients with various dementia disorders. Age Ageing. 2005 Mar;34 (2) :136-41; Irving GF, Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, Basun H, Brismar K, Hjorth E, et al. Omega-3 fatty acid supplementation effects on weight and appetite in patients with Alzheimer's disease: the omega-3 Alzheimer's disease study. J Am Geriatr Soc. 2009 Jan; 57 (1) : 11-7. )
Ejemplo 10
Tableta que comprenden 500 mg de uridinamonofosfato, uridina o citicolina (citidina
difosfato-colina) , combinado con 300 de microgramos de monglutamato folato de sodio y 5 microgramos de vitamina B12 y auxiliares de tableteado convencionales, como aglutinantes, auxiliares de relleno inertes, colorantes, etc., para proporcionar una tableta de aproximadamente 1 g.
La tableta en particular es conveniente para incrementar BMI en una persona mayor. La persona con destreza será capaz de proporcionar una forma de dosis diferente que proporciona los mismos o similares ingredientes activos en la misma u otra dosis conveniente, con base en la información aquí descrita y el conocimiento general común.
Ejemplo 11
Tabletas que comprenden 400 mg de un equivalente nucleósido, como uridina, 6 mg de vitamina B6, 200 microgramos de folato, 5 microgramo de vitamina B12 y 400 mg de un equivalente colina incluidos en auxiliares de tableteado convencionales para proporcionar una tableta de aproximadamente 1 g.
La tableta en particular es adecuada para incrementar BMI en una persona mayor. La persona con destreza será capaz de proporcionar una forma de dosis diferente suministrando los mismos o similares ingredientes activos en la misma u otra dosis conveniente, con base en la información aquí descrita y el conocimiento general
común.
Ejemplo 12
Cápsulas que pesan aproximadamente 1.9 g, que comprende 700 mg de aceite marino, 300 mg de lecitina de soya, 100 mg de uridina, 100 mg de UMP, 100 microgramos de folato, 5 mg de vitamina B6, 20 microgramos de vitamina B12, 10 mg de vitamina E (como alfa-tocoferol ) y 20 mg de vitamina C, el resto es material de encapsulación, por ejemplo gelatina,
La cápsula en particular es adecuada para incrementar BMI en una persona mayor. La persona con destreza será capaz de proporcionar una forma de dosis diferente proporcionando los mismos o similares ingredientes activos en la misma dosis u otra conveniente, con base en la información aquí descrita y el conocimiento general común.
Claims (19)
1. Composición que comprende cuando menos dos componentes seleccionados del grupo de (i) un equivalente nucleósido seleccionado del grupo de uridina, deoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP) , uracilo y derivados de uridina acilada, (ii) un ácido graso poliinsaturado ?-3 seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B seleccionada del grupo de vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) un antioxidante seleccionado del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio y (vi) una colina, con la condición de que al menos un componente (i) está presente, para utilizar en la prevención o tratamiento de fragilidad en un mamífero, en donde la composición se va a administrar a un humano que sufre de un desorden seleccionado del grupo de demencia y enfermedad de Alzheimer, el humano tiene una BMI inferior a 26.
2. Composición que comprende al menos tres componentes seleccionados del grupo de (i) un equivalente nucleósido seleccionado del grupo de uridina, deoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP) , uracilo y derivados de uridina acilados, (ii) un ácido graso ?-3 poliinsaturado seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B seleccionada del grupo de vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) un antioxidante y (vi) una colina, con la condición de que al menos un componente (i) esté presente, para utilizar en la prevención o tratamiento de fragilidad en un mamífero, en donde la composición es para administrarse a un humano que sufre de enfermedad de Alzheimer, el humano tiene una B I inferior a 26.
3. Composición que comprende al menos cuatro componentes seleccionados del grupo de (i) un equivalente nucleósido seleccionado del grupo de uridina, deoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP) , uracilo y derivados uridina acilados, (ii) un ácido graso ?-3 poliinsaturado seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B seleccionada del grupo de vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) un antioxidante seleccionado del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio y (vi) una colina, con la condición de que al menos el componente (i) esté presente, para utilizar en la prevención o tratamiento de fragilidad en un mamífero, en donde la composición es para administrarse a un humano que sufre de la enfermedad de Alzheimer, el humano tiene una BMI inferior a 26.
4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la fragilidad se determina por cumplimiento con al menos 3 criterios, seleccionados del grupo de debilidad muscular, sensaciones excesivas de agotamiento o fatiga, actividad física anormalmente baja, andar lento o no uniforme, pérdida de peso, y disfunción neurológica.
5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, para utilizar en incrementar uno o más de peso corporal, índice de masa corporal, peso corporal magro, masa muscular, resistencia muscular o función muscular, en especial en un humano de edad mayor.
6. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizar en incrementar uno o más de peso corporal, índice de masa corporal, peso corporal magro, masa muscular, resistencia muscular o función muscular y para mejorar actividades de la vida diaria .
7. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el mamífero tiene una BMI inferior a 23.5 kg/m2.
8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición es una composición nutricional o farmacéutica.
9. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende UMP.
10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende DHA y EPA.
11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende al menos dos fosfolipidos diferentes seleccionados del grupo que consiste de fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina .
12. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende cloruro de colina.
13. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende (i) U P, (ii) DHA y EPA, (iii) vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) al menos dos fosfolipidos diferentes seleccionados del grupo que consiste de fosfatidilserina, fosfatidilinositol , fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, (v) vitamina C, vitamina E y selenio y (vi) cloruro de colina.
14. Composición que comprende al menos (i) un equivalente uridina seleccionada del grupo de uridina, deoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP) , uracilo y derivados uridina acilados, (ii) un ácido graso co-3 poliinsaturado seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B seleccionada del grupo de vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) un antioxidante, seleccionado del grupo que consiste de vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) una colina, para utilizar en la prevención o tratamiento de fragilidad patológica en un mamífero, en donde el mamífero es un paciente que sufre de enfermedad de Alzheimer o demencia, el paciente tiene una BMI inferior a 26 y más preferible inferior a 23.5.
15. Composición que comprende al menos (i) un equivalente de uridina seleccionada del grupo de uridina, deoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP) , uracilo y derivados de uridina acilados, (ii) un ácido graso ?-3 poliinsaturado seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B seleccionada del grupo de vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) un antioxidante, seleccionado del grupo que consiste de vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) una colina, para utilizar en mejorar la capacidad por realizar una actividad de la vida diaria en un mamífero, en donde el mamífero es un paciente que sufre de enfermedad de Alzheimer o demencia, el paciente tiene una BMI inferior a 26 y más preferiblemente inferior a 23.5.
16. Composición que comprende al menos (i) un equivalente uridina seleccionada del grupo de uridina, deoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP) , uracilo y derivados uridina acilados, (ii) un ácido graso ?-3 poliinsaturado seleccionado del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) una vitamina B seleccionado del grupo de vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolipido, (v) un antioxidante, seleccionado del grupo que consiste de vitamina C, vitamina E y selenio y (vi) una colina, para utilizar en mejorar la calidad de vida, en donde el mamífero es un paciente que sufre de enfermedad de Alzheimer o demencia, el paciente tiene una BMI inferior a 26 y más preferiblemente inferior a 23.5.
17. Composición nutricional que comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición nutricional comprende al menos una proteína de suero, más preferible una proteína de suero enriquecida en albúmina de suero.
18. Composición nutricional de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende una proteína vegetal.
19. Composición nutricional de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque la composición nutricional tiene un valor nutricional de al menos 50 kcal por 100 mi, en particular 100 a 300 kcal por 100 mi de composición.
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