CN117098462A - 适合肌肉功能的液体营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种液体营养组合物，其用于在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者中预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，特别是用于肌肉下降，或用于改善肌肉功能，其中所述人类受试者优选为至少50岁的人类老年受试者，其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含(a)15重量％至35重量％的酪蛋白；(b)25至50重量％的乳清蛋白；(c)10至30重量％的大豆蛋白；和(d)10至30重量％的豌豆蛋白；相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％。

Description

适合肌肉功能的液体营养组合物
技术领域
本发明涉及包含专门设计的蛋白质级分的液体营养组合物，其用于患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者，特别是人类老年受试者，用于预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能。本发明特别涉及预防和/或治疗肌肉下降，特别是用于改善肌肉功能。鉴于优选的目标群体，本发明特别涉及管饲。
背景技术
US2017/0196944解决了矫形外科手术后的肌肉萎缩或肌肉组织损失。平均而言，接受例如膝关节或髋关节置换的患者在手术后住院1-3天。在患者可以开始物理疗法康复以恢复手术肢体的功能之前，通常存在范围为7-21天的额外的肌肉废用期。一直在不使用承重肢体的时候，它启动一系列代谢过程，导致肌肉萎缩，导致肌肉力量和肌肉质量的损失。为了增加肌肉蛋白质合成，US2017/0196944专注于施用亮氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和半胱氨酸以刺激增加蛋白质合成的途径。
还有许多应用寻求在其他情况下刺激肌肉生长的方法。例如，参考WO2013/148688，其提供营养奶昔，包括特别配制用于促进肌肉生长的那些，特别配制用于为正常成人提供平衡营养补充剂的那些，特别配制用于糖尿病成人的那些和特别配制用于儿童肌肉下降(例如1至6岁)的那些。这些奶昔优选包含占总蛋白质的38-52wt％的完整豌豆和大豆蛋白，并且乳蛋白的量占总蛋白质的48-62wt％。
肌肉减少症是由于衰老引起的肌肉损失综合征。从约30岁开始，人类每十年失去3-8％的肌肉，并且这在60岁后加速。肌肉损失也可以是由于卧床休息、物理创伤治疗(例如骨折)或活动能力受损而导致的不活动的结果。或者，肌肉损失可能是由于肌肉蛋白质合成不足或肌肉降解。有许多关于预防肌肉减少症、刺激肌肉生长和刺激肌肉蛋白质合成的信息可用。例如，已知亮氨酸、高质量蛋白质如酪蛋白和乳清蛋白以及维生素D对肌肉生长具有积极影响。事实上，广泛接受的是，快速蛋白质(诸如乳清蛋白质)是肌肉蛋白质合成的有效刺激物，并且乳清蛋白质被视为金标准。例如可以参考EP2590521。
此外，代谢应激和饥饿的情况对肌肉功能具有负面影响。已知肌肉蛋白质的损失在危重患者中快速发生，并且可能导致在重症监护室(ICU)停留的前10天中已经损失高达18％的肌肉质量，导致显著负的总体氮平衡。蛋白质损失的程度与发病率和死亡率的增加有关。特别是在由于衰老而遭受肌肉损失的老年受试者的情况下，在这些危重护理情况下保持肌肉功能仍然是一个挑战，更不用说改善肌肉功能。因此，需要改善患有代谢应激的受试者、特别是老年受试者的肌肉功能的组合物。
在肌肉损失领域之外，US2013/330424描述了组合物，其中DHA、UMP、B族维生素和抗氧化剂被鉴定为用于改善患有运动后早期体力耗竭的人的日常生活活动(ADL)的活性组分，专注于增加或维持体重。它举例说明了在其他成分(包括酪蛋白酸盐、大豆和豌豆蛋白的具体实例)列表中掺入这些活性组分的营养组合物。蛋白质与任何活性作用无关，并且事实上在干预和对照之间保持相同。
发明内容
本发明的目的是提供一种液体营养组合物，其用于预防和/或治疗患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者、特别是老年人受试者、更特别是患有肌肉减少症或虚弱症或处于发展肌肉减少症或虚弱症的高风险或增加的风险中的老年人受试者的全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含
(a)15至35重量％的酪蛋白；
(b)25至50重量％的乳清蛋白；
(c)10至30重量％的大豆蛋白；以及
(d)10至30重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量。蛋白质级分优选包含
(a)20至30重量％的酪蛋白；
(b)30重量％至40重量％的乳清蛋白；
(c)15至25重量％的大豆蛋白；以及
(d)15至25重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量。
另外地或可替代地，所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含根据本文表1(优选表2)的中间列的平衡氨基酸谱。
本发明人发现，这种平衡的氨基酸谱，优选以基于动物和植物的蛋白质(酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白)的混合物的形式，在饥饿后刺激老年小鼠的全身蛋白质合成方面至少与含亮氨酸相对多的高质量乳蛋白一样有效，这些动物蛋白通常是金标准，特别是当解决由于衰老引起的肌肉损失时。发现用大豆和豌豆蛋白的混合物实质性替代酪蛋白和乳清蛋白不会降低蛋白质代谢。
鉴于本领域技术人员的公知常识领域，这是令人惊讶的：根据广泛的研究，例如Berrazaga综述(Berrazaga等人，“The Role ofthe Anabolic Properties of Plant-versus Animal-Based Protein Sources in Supporting Muscle Mass Maintenance：ACritical Review”Nutrients(2019)11，1825)中总结的，与基于植物的蛋白质相比，高质量的动物蛋白质如乳清蛋白具有更大的提高肌肉蛋白质合成速率和支持肌肉质量的能力。同一综述还提到，即使大豆蛋白通常被认为是高质量的植物蛋白质，摄入大豆蛋白后的餐后肌肉蛋白质合成速率也不会增加到与摄入乳清蛋白后相同的程度。这是基于Berrazaga(2019)的表3中总结的多项研究。据报道，老年男性在休息条件下摄入大豆分离蛋白并没有刺激肌肉蛋白质合成速率，仍然低于摄入等量乳清分离蛋白所诱导的肌肉蛋白质合成速率。没有在应激状态下的影响的报道，同时，本领域没有迹象表明在应激条件下大豆蛋白会产生更积极的影响。然而，本发明人发现大豆和豌豆蛋白的混合物可以代替这些高质量的动物蛋白质，包括乳清蛋白，而不会在特别是这些情况下损害肌肉质量蛋白合成速率。不希望受任何理论束缚，这种令人惊讶的效果被认为是由于在这些高应激条件下对特定氨基酸的需求增加，以及蛋白质混合物的更平衡的氨基酸谱，这表明了针对这些情况优化的蛋白质品质。
从WO2011/093693中已知类似的组合物在减少胃凝结和(与其相关的)改善胃排空方面具有有利的效果，这在患有上胃肠道并发症(如反流、胃肠道不适、腹胀和吸入性肺炎)的管饲住院患者中特别有用，所述上胃肠道并发症是由于在人胃中施用在pH条件下凝结的酪蛋白和酪蛋白酸盐而导致的。WO2011/093710中没有任何信息提示技术人员对患有(代谢)应激饥饿的(老年)患者的全身蛋白质功能或全身蛋白质损失的任何影响。
本发明特别涉及在预防和/或治疗肌肉下降中的用途，特别是用于改善肌肉功能。
本发明不涉及减少凝结和增加胃排空、以及与胃排空减少相关的病症。
附图说明
图1显示了饥饿后对蛋白质补充的合成代谢反应。
优选实施方案列表
1.一种液体营养组合物，其在患有饥饿和/或代谢应激的人类受试者中用于预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述人类受试者优选为至少50岁的人类老年受试者，
其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含
(a)15至35重量％的酪蛋白；
(b)25至50重量％的乳清蛋白；
(c)10至30重量％的大豆蛋白；以及
(d)10至30重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％。
2.根据实施方案1使用的所述液体营养组合物，
其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含
(a)20至30重量％的酪蛋白；
(b)30至40重量％的乳清蛋白；
(c)15至25重量％的大豆蛋白；以及
(d)15至25重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％。
3.一种液体营养组合物，其在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者中用于预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述人类受试者优选为至少50岁的人类老年受试者，
其中所述组合物包含提供平衡氨基酸模式的蛋白质级分，数字以每100克蛋白质级分中的克数计：
组氨酸 2.0至2.6
异亮氨酸 5.2至6.4
亮氨酸 9.0至11.0
赖氨酸 7.5至9.0
甲硫氨酸 1.7至2.3
半胱氨酸 1.1至1.7
苏氨酸 4.9至6.2
色氨酸 1.2至1.6
缬氨酸 5.5至6.9
苯丙氨酸 4.2至5.2
酪氨酸 3.7至4.7
4.根据前述实施方案中任一项使用的所述液体营养组合物，其用于预防和/或治疗肌肉下降，或用于改善肌肉功能。
5.根据前述实施方案中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述蛋白质呈水解或完整形式，优选呈完整形式。
6.根据实施方案5使用的所述液体营养组合物，其中所述组合物中不存在游离氨基酸、肽或水解产物。
7.根据前述实施方案中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述人类受试者是至少60岁的人类老年受试者。
8.根据前述实施方案中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述人类受试者患有创伤、炎症、败血症、危重疾病、中风、癌症或COPD，其中所述组合物优选在手术前或手术后施用于所述人类受试者。
9.根据实施方案4至8中任一项使用的所述液体营养组合物，其中改善肌肉功能涉及改善肌肉蛋白质合成。
10.根据前述实施方案中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述人类受试者是患有肌肉减少症或虚弱症或处于发展肌肉减少症或虚弱症的(增加的)风险中的人类老年受试者。
11.根据前述实施方案中任一项使用的所述液体营养组合物，其中施用于所述人类受试者的蛋白质的每日量为1.0至1.8g/kg体重。
12.根据前述实施方案中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述组合物适于管饲。
13.根据实施方案1至10中任一项使用的所述液体营养组合物，其中施用于所述人类受试者的蛋白质的量为每份10至30g，优选每份15至25g。
14.蛋白质组合物在制备在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者、优选至少50岁的人类老年受试者中用于预防和/或治疗肌肉下降或用于改善肌肉功能的产品中的用途，其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分
(i)包含
(a)15至35重量％的酪蛋白；
(b)25至50重量％的乳清蛋白；
(c)10至30重量％的大豆蛋白；以及
(d)10至30重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％；
或
(ii)提供平衡的氨基酸模式，数字以每100克蛋白质级分中的克数计：
15.一种在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者中用于预防和/或治疗肌肉下降、特别是用于改善肌肉功能的方法，其中所述人类优选地是至少50岁的老年受试者，并且其中向所述受试者施用包含蛋白质级分的组合物，其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分
(i)包含
(a)15至35重量％的酪蛋白；
(b)25至50重量％的乳清蛋白；
(c)10至30重量％的大豆蛋白；以及
(d)10至30重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％；
或
(ii)提供平衡的氨基酸模式，数字以每100克蛋白质级分中的克数计：
组氨酸 2.0至2.6
异亮氨酸 5.2至6.4
亮氨酸 9.0至11.0
赖氨酸 7.5至9.0
甲硫氨酸 1.7至2.3
半胱氨酸 1.1至1.7
苏氨酸 4.9至6.2
色氨酸 1.2至1.6
缬氨酸 5.5至6.9
苯丙氨酸 4.2至5.2
酪氨酸 3.7至4.7
具体实施方式
本发明的人类受试者患有代谢应激和/或饥饿。
本发明针对患有短期饥饿(＜72小时)或长期饥饿(>72小时)的人类受试者组内的人类受试者群体。在本发明的上下文中，饥饿优选是指人类已经被剥夺食物摄取至少24小时。参考Barendregt等人“Basics in clinical nutrition：simple and stressstarvation”e-SPEN－J.Clinical Nutrition and Metabolism(2008)3，e267-271，其内容通过引用并入本文。在简单饥饿期间，人类适应并使用其碳水化合物、脂肪和蛋白质的储备储存，并且通过减少能量消耗以及保存蛋白质的机制。特别是在长期饥饿期间，当糖原水平下降并且必需葡萄糖来源于糖异生时，出现负氮平衡并且每天损失高达75g蛋白质。
表述“代谢应激”应理解为一种情况，在该情况期间，不可预见的物理、化学或生物因素(伤害)残忍地改变体内平衡，因此改变个体的营养物质代谢和营养需求(Colomb，V.，Nutrition Clinique et Metabolisme，2005：19：229-33)。当个体不仅饥饿而且经受对创伤、炎症、败血症、危重疾病、中风、癌症或COPD的代谢反应时，发生代谢应激(与饥饿相关)。在这些情况下，简单饥饿的正常适应性反应(其保存身体蛋白质)被损伤的神经内分泌和细胞因子作用所推翻。代谢率上升而不是下降，酮病最轻微，蛋白质分解代谢加速以满足组织修复和糖异生的需求，并且存在高血糖症和葡萄糖不耐受。
在一个更优选的实施方案中，人类受试者是在创伤、炎症、败血症、危重疾病、中风、癌症或COPD后遭受代谢应激和/或饥饿的人。受试者不仅饥饿，而且经受对创伤、炎症、败血症、危重疾病、中风、癌症或COPD的代谢反应。可以在手术前或手术后，优选在手术前和/或手术后12小时内将组合物提供给这样的受试者。
在饥饿的情况下，患有根据本发明的代谢应激和/或饥饿的受试者优选是老年人。在这方面，认为在本申请的上下文中，老年人是50岁或更大的人，特别是55岁或更大的人，更特别是60岁或更大的人，更特别是65岁或更大的人。该定义考虑了平均年龄在不同人口之间、在不同大陆上等变化的事实。大多数发达国家已经接受65岁的实足年龄作为“老年人”或老人(与人们可能开始获得养老金福利的年龄相关联)的定义，但是像许多西方化概念一样，这不能很好地适应例如非洲的情况。目前，没有联合国(UN)标准数字标准，但联合国商定的截止值是60岁以上，以指代西方世界的老年群体。更传统的非洲老人或“老年人”的定义与50至65岁的实足年龄相关，这取决于环境、区域和国家。
在另一个优选的实施方案中，所述人优选患有肌肉衰退例如肌肉减少症或虚弱或处于发展肌肉衰退例如肌肉减少症或虚弱的(增加的)可能性中。虚弱是指主要由于衰老相关的骨骼肌损失和功能障碍引起的症状或标志物的集合的病症，例如：身体活动减少、肌肉无力、表现降低、身体无力、耐力差、疲惫、行走速度慢、肌肉强度低。在老年人中，虚弱将增加不良事件如死亡、残疾和住院的风险。残疾是指不能进行身体活动。受试者优选患有肌肉减少症、与衰老相关的肌肉质量损失。
根据本发明的营养组合物可有利地用于预防和/或治疗肌肉下降，特别是用于改善肌肉功能，改善肌肉功能，特别是增加肌肉蛋白质合成。肌肉下降涉及肌肉蛋白质合成不足。在肌肉功能受损的目标群体中，促进肌肉蛋白质合成是治疗用途。
优选地，本发明的组合物用于改善全身蛋白质合成的治疗用途，优选用于改善肌肉蛋白质合成。
本发明还可以根据蛋白质组合物在制造产品中的用途来表述，所述产品在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者、优选人类老年受试者、特别是患有肌肉减少症或虚弱或处于发展肌肉减少症或虚弱的高风险或增加的风险的人类老年受试者中用于预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述组合物包含具有上述(a)-(d)的组合的蛋白质级分；和/或根据本文表1或2的中间列的平衡氨基酸谱。换句话说，本发明还涉及一种在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者、优选人类老年受试者、特别是患有肌肉减少症或虚弱或处于发展肌肉减少症或虚弱的高风险或增加的风险的人类老年受试者中用于预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能的方法，其中向所述受试者施用组合物，所述组合物包含具有上述(a)-(d)的组合的蛋白质级分；和/或根据本文表1或2的中间列的平衡氨基酸谱。
在上述实施方案中，本发明特别涉及预防和/或治疗肌肉下降，特别是用于改善肌肉功能。
组合物
根据一个实施方案，根据本发明的液体营养组合物优选地每份含有介于10克和30克之间、更优选地介于15克和25克之间的蛋白质。该份优选具有50至150ml的体积，优选约100ml。
在本申请的上下文中，当根据本发明提及“蛋白质混合物”、“蛋白质级分”、“蛋白质物质”或“蛋白质组合物”时，是指游离或任何结合形式的蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸的集合。因此，营养组合物的蛋白质级分是存在于营养组合物中的游离或任何结合形式的所有蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸的总和。此外，措词“蛋白质混合物”是指任何形式的蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸本身的集合，以及同时存在于基质(诸如水性基质，诸如液体营养组合物)中的蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸的集合。在后一种情况下，蛋白质混合物可以被称为该基质的蛋白质级分。
蛋白质包括酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白，可以是基本上完整的形式或非水解的。然而，酪蛋白、乳清、大豆和/或豌豆蛋白也可以以水解产物的形式提供。
根据一个优选的实施方案，包括酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白的蛋白质基本上是完整形式或未水解的。在本发明的上下文中，“非水解的”蛋白质等同于“完整的”蛋白质，这意味着蛋白质尚未经历水解过程。然而，少量的水解蛋白质可以存在于非水解蛋白质来源中，或者可以添加到制剂中，例如另外的氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或二肽等。在本发明的一个实施方案中，组合物可包含至多约1g/100ml，优选至多约0.5克/100ml的游离氨基酸或游离氨基酸的混合物。蛋白质级分优选基本上由植物和乳制品蛋白质物质组成，特别是蛋白质，优选酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白。少量的游离氨基酸可以占蛋白质级分的优选小于约5％，更优选小于约2％，最优选小于约1％。在一个特别优选的实施方案中，组合物中不存在游离氨基酸、肽或水解产物。
在本发明的上下文中，术语“约”应优选地解释为给定值的正负10％的偏差。
在本发明的一个实施方案中，液体肠内营养组合物的粘度低于500mPa.s，优选在10mPa.s和200mPa.s之间，更优选在10mPa.s和100mPa.s之间，最优选低于50mPa.s(在20℃(即室温)下在100s-1的剪切速率下测量)。粘度可以适当地使用旋转粘度计使用锥/板几何形状来确定。该粘度对于以管饲形式口服施用根据本发明的液体肠内营养组合物是理想的。
在本发明的一个实施方案中，组合物的密度为1.00g/ml至1.20g/ml，特别是1.05g/ml至1.15g/ml。
根据另一个实施方案，根据本发明的液体营养组合物任选地包含脂肪部分、碳水化合物部分、膳食纤维部分和微量营养物中的一种或多种。最优选地，将液体营养组合物灭菌或巴氏灭菌。液体营养组合物以即用型液体形式提供，并且在使用前不需要复原或混合。
本发明的组合物可适用于管饲。根据本发明的营养组合物优选地具有完全食品的形式，即它可以满足使用者的所有营养需求。因此，根据本发明的液体营养组合物优选含有1000至2500kcal每日剂量。根据患者的状况，每日剂量为约25至35kcal/kg体重/天。因此，70kg人的典型每日剂量含有约2000kcal。
完全食物可以是多剂量单位的形式，例如对于2000kcal/天的能量供应，使用1.0kcal/ml的根据本发明的液体肠内营养组合物，每天8个(250mL/单位)至2个单位(1L/单位)。
优选地，将营养组合物包装、储存和提供在管饲袋中。给予管饲以向不能通过吞咽获得营养的患者提供营养，使用诸如鼻胃饲管或鼻空肠饲管的装置或通过使用经皮内窥镜胃造口术(PEG)或PEG-空肠饲系统。在本申请的上下文中，由喂养管喂养的状态被称为肠内喂养，其包括所有上述管饲系统，并且用于喂养喂养管的营养物被称为肠内营养。(管饲)组合物优选提供1.0-1.8g蛋白质/kg体重/天，更优选1.0-1.8g蛋白质/kg体重/天。
优选的蛋白质级分
根据一个优选的实施方案，根据本发明的蛋白质级分包含酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白，其中组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含
(a)22至28重量％的酪蛋白；
(b)32至38重量％的乳清蛋白；
(c)17至23重量％的大豆蛋白；以及
(d)17至23重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质。在一个最优选的实施方案中，蛋白质级分基本上由酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白组成，即(a)-(d)。蛋白质可以是水解的或完整的。
另外地或可替代地，所述组合物包含提供平衡氨基酸模式的蛋白质级分，数字以每100克蛋白质级分中的克数计：
组氨酸 2.0至2.6
异亮氨酸 5.2至6.4
亮氨酸 9.0至11.0
赖氨酸 7.5至9.0
甲硫氨酸 1.7至2.3
半胱氨酸 1.1至1.7
苏氨酸 4.9至6.2
色氨酸 1.2至1.6
缬氨酸 5.5至6.9
苯丙氨酸 4.2至5.2
酪氨酸 3.7至4.7
在一个优选的实施方案中，蛋白质级分提供根据本文表2的中间列的平衡氨基酸模式。
在一个最优选的实施方案中，所述酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白的总和等于蛋白质级分总重量的100重量％，即蛋白质级分由酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白和豌豆蛋白组成。优选地，所有蛋白质都是基本上完整的形式。
上述蛋白质级分具有优异的氨基酸谱，其至少满足并优选超过WHO提出的完全营养的氨基酸谱建议。
在一个实施方案中，根据本发明的蛋白质级分具有如表1的中间列中以克/100克蛋白质级分给出的必需氨基酸谱范围。在右栏中，给出了根据WHO 2007指南的最低量。
表1：每100g总蛋白质的氨基酸谱
a：基于105mg氮/kg/天(0.66g蛋白质/kg体重/天)的平均氮需求。
在另一个实施方案中，根据本发明的蛋白质级分具有如表2的中间列中给出的氨基酸谱范围(以克/100克蛋白质级分计)，或更优选地如表2的右列中给出的特定氨基酸谱，仍然允许给定值的±10％的偏差。
表2：每100g总蛋白质的氨基酸谱
蛋白质级分可以例如使用如WO2011/093710中详述的方法制备。
豌豆蛋白
过去，单独的豌豆蛋白通常被归类为相当差的蛋白质植物来源，当与例如全蛋(100％)、牛乳(91％)、酪蛋白(77％)、大豆(74％)和小麦(54％)相比时，具有约49％的生物值(BV)(参见例如Renner，E.(1983)Milk and dairy products in humannutrition.Volkswirtschaftlicher Verlag，慕尼黑，德国)，并且具有低于全蛋(1)、牛乳(1)、酪蛋白(1)和大豆(0.91)的氨基酸评分(AAS)。蛋白质的BV是用于组织形成的氮的量除以从食物吸收的量，并且表示为百分比。AAS是所研究的蛋白质中第一限制性氨基酸的量(mg/g)与参考蛋白质中该氨基酸的量(mg/g)之间的比率，任选地乘以真实消化率(蛋白质消化率校正-AAS，PDCAA)。根据WHO(2007)关于蛋白质品质的推荐作为参考，豌豆由于相对低的甲硫氨酸含量而具有低于1.0的氨基酸得分。此外，豌豆蛋白味道相当差(即使是完整的形式)，并且它不能太好地混合，从而为蛋白质留下一种颗粒状质地。
然而，尽管有上述情况，但发现豌豆蛋白有助于形成氨基酸的良好总体混合物。虽然乳清蛋白进入血流非常快，但豌豆蛋白的吸收慢得多。豌豆蛋白的半胱氨酸含量相当高，因此可以补偿酪蛋白蛋白质中不充足量的半胱氨酸。此外，与肌肉代谢所需的酪蛋白、大豆或乳清蛋白相比，豌豆蛋白的精氨酸相当高，并且其促进体重的摄入，同时减少体脂肪；并且赖氨酸相当高，这是构建蛋白质肌肉和帮助维持瘦体重所需的。
几种豌豆来源是本领域技术人员容易获得的，例如，来自Roquette(莱特雷姆，法国)，其销售从黄豌豆(Pisum sativum)获得的豌豆分离物，以及来自Cosucra GroupeWarcoing(Warcoing，比利时)。
大豆蛋白
大豆蛋白被归类为高质量的完整蛋白质，尽管甲硫氨酸水平略低于WHO 2007关于甲硫氨酸含量的建议。大豆蛋白可以根据其生产方法分为不同的类别。大豆分离蛋白(SPI)是大豆蛋白的最精制形式。大豆分离蛋白含有约90％的蛋白质。大豆浓缩蛋白(SPC)基本上是不含水溶性碳水化合物的大豆。它含有约70％的蛋白质。几种大豆来源是技术人员容易获得的，例如，来自Solae Company(圣路易斯，MO，USA)。
乳清蛋白
最优越类别的食物蛋白质之一是乳清蛋白。已知其优异的氨基酸谱，以及其增加哺乳动物中蛋白质合成的能力(由于较高的亮氨酸含量)。从营养上讲，乳清蛋白被认为是天然的完整蛋白质，因为它含有日常饮食中所需的所有必需氨基酸。它也是支链氨基酸(BCAA，特别是亮氨酸)的最丰富来源之一，其在肌肉蛋白质合成中起重要作用。乳清蛋白是治疗患有肌肉减少症的人的蛋白质的优选选择。然而，如实验部分所示，乳清蛋白本身只能在有限程度上刺激受试者遭受饥饿的情况下的肌肉蛋白质合成。
作为用于本发明的乳清蛋白来源，可以使用任何市售的乳清蛋白来源，即通过本领域已知的任何制备乳清的方法获得的乳清，以及由其制备的乳清蛋白级分，例如液体乳清，或粉末形式的乳清，例如乳清蛋白分离物(WPI)或乳清蛋白浓缩物(WPC)。乳清蛋白浓缩物富含乳清蛋白，但也含有其他组分，例如脂肪、乳糖和糖巨蛋白(GMP)，一种酪蛋白相关的非球状蛋白。通常，乳清蛋白浓缩物通过膜过滤生产。另一方面，乳清蛋白分离物主要由具有最少量脂肪和乳糖的乳清蛋白组成。乳清蛋白分离物通常需要更严格的分离过程，例如微滤和超滤或离子交换色谱的组合。通常理解，乳清蛋白分离物是指其中至少90重量％的固体是乳清蛋白的混合物。乳清蛋白浓缩物被理解为具有在副产物中的初始量(约12重量％)和乳清蛋白分离物之间的乳清蛋白百分比。特别地，作为奶酪制造中的副产物获得的甜乳清、作为酸性酪蛋白制造中的副产物获得的酸乳清、通过乳微滤获得的天然乳清或作为凝乳酶酪蛋白制造中的副产物获得的凝乳酶乳清可以单独或组合用作球状乳清蛋白的来源。此外，乳清蛋白可以源自所有种类的哺乳动物物种，例如牛、绵羊、山羊、马、水牛和骆驼。优选地，乳清蛋白是牛来源的。优选地，乳清蛋白源可作为粉末获得，优选地，乳清蛋白源是WPC或WPI。
酪蛋白/酪蛋白酸盐
酪蛋白倾向于在胃中形成凝胶，这减慢了消化。与许多其他营养化合物一样，酪蛋白通常与金属离子结合，因为该分子以这种方式更稳定。具体地，酪蛋白最常与钙(Ca2+)和钠(Na+)结合，因为所有这些离子天然存在于乳中，或甚至存在钾(K+)或镁(Mg2+)，并且倾向于在提取过程中粘附于酪蛋白。在营养上，这些化合物在本发明的范围内基本上是可互换的，因为所有形式的酪蛋白都是有效的蛋白质来源。胶束酪蛋白是指天然胶束形式的酪蛋白。它是高质量的乳蛋白，并且以约2.6g/100mL的浓度天然存在于乳中(Dairy Scienceand Technology，Walstra等人，CRC出版社，2006)。其通过不使酪蛋白变性或基本上不使酪蛋白变性的方法浓缩，并且其作为胶束酪蛋白分离物(MCI)销售。在与用于浓缩乳清蛋白的过程大致相同的过程中，对新鲜脱脂乳进行微过滤过程，以产生具有其天然结构的纯的、基本上未变性的乳蛋白。所得材料含有90重量％至95重量％、优选大于95重量％的胶束酪蛋白，其余主要是乳清蛋白和其他非蛋白氮和其他成分，例如乳糖和无机盐，特别是磷酸钙。
在本发明的上下文中，应当理解，胶束酪蛋白也可以由其他乳蛋白来源提供，例如基本上保持酪蛋白与乳清的天然80：20比例的来源，例如乳蛋白浓缩物(MPC)(其是通常通过超滤制备的粉末产品，平均蛋白质含量为约80重量％)、乳蛋白分离物(MPI)(通常通过沉淀制备的粉末产品，平均蛋白质含量大于85重量％)和脱脂浓缩乳。
在本发明的上下文中，术语“酪蛋白”表示酪蛋白酸盐和胶束酪蛋白。在一个实施方案中，酪蛋白是酪蛋白酸盐，优选酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙。优选地，酪蛋白酸盐是酪蛋白酸钙。
现在将通过下面的实施例进一步阐明本发明，但不限于此。
实施例
引言
动物蛋白质品质可以影响随后的肌肉蛋白质合成(MPS)。该研究的目的是研究与单一动物蛋白质来源(大豆、豌豆、乳清和酪蛋白)相比，来自不同的基于植物和动物的蛋白来源的蛋白质混合物对经历饥饿的老年小鼠中MPS的影响。该模型使用长于24小时的食物剥夺时间，其被描述为饥饿。代谢应激是由饥饿诱导的。
从文献中已知，代谢应激(16小时内的平均饥饿期(Jensen，2013)的25个月龄的小鼠显示出60％的肌肉减少症特征，如体重和肌肉质量减轻、活动降低、肌肉功能降低和血浆中抗氧化剂水平下降。
动物
25个月龄的老年雄性C57/BL6J小鼠获自Janvier Labs(Saint Berthevin，法国)。将动物单独圈养在气候控制室(12：12黑暗/光照循环(光照：上午7点)，恒定室温为21±1℃)中。外壳由具有垫料和组织的Makrolon III型笼(Tecniplast，意大利)组成。小鼠自由采食标准饮食(AIN93M，Sniff，德国)并自由获取自来水。所有实验程序均由动物伦理委员会(DEC consult，Soest，荷兰)批准并遵守原则。遵循欧洲科学用途动物保护指令的良好实验动物护理。根据NIH实验动物护理和使用指南护理动物。到达后，使小鼠适应环境2周，并在分组前禁食过夜(24小时)。在分组当天，将小鼠随机分成3组(禁食、乳清、P4)，总体平均体重的偏差不大于5％(每组n＝8)。
体内肌肉蛋白质合成(MPS)
如Goodman等人先前所述，用SUnSET法测量MPS。与放射性同位素或稳定同位素示踪剂相比，SUnSET法是确定MPS的替代方法。Goodman等人在接受增效剂消融(SA)的小鼠的离体跖肌中用3H-苯丙氨酸淹没法验证了SUnSET法。结果表明，在检测SA诱导的蛋白质合成增加时，SUnSET技术与标准的基于放射性的技术或标准的稳定同位素掺入技术别无二致。先前已经确定，当在肌管中与L-1-13C]缬氨酸温育50分钟后通过测量示踪剂富集来测量蛋白质合成时，或者在与嘌呤霉素温育30分钟后通过嘌呤霉素掺入到肽中的定量来测量蛋白质合成时，结果是相当的。该技术成功地应用于先前的研究中，类似剂量的蛋白质在成年小鼠中显示出合成代谢反应。这证明了SUnSET法的可靠性。该方法还使得确定蛋白质合成速率成为可能。
在分组日，小鼠接受口服管饲(终体积0.5ml)，其含有70mg的以下原料中的一种：
-乳清蛋白(来源：Lacprodan-9114)，阳性对照(n＝8)
-P4，28.59mg乳清、19.01mg酪蛋白、15.86mg豌豆和14.66mg大豆的混合物(35％乳清蛋白、25％酪蛋白、20％大豆蛋白和20％豌豆蛋白；n＝9)
-酪蛋白(n＝10)。
亮氨酸的量分别为7.0、5.3和6.1mg/0.5ml水。不添加游离亮氨酸。将餐后条件与禁食状态(0.5ml自来水)进行比较，以指示餐后增加的水平。口服管饲后30分钟，成年小鼠接受0.04mmol/g体重嘌呤霉素(Calbiochem)的皮下注射。另外30分钟后，在完全异氟烷麻醉(异氟烷/N2O/O2)下通过心脏穿刺对小鼠实施安乐死。结果，在餐后60分钟后测量MPS。通过离心制备血浆和血清样品，切下后肢肌肉，称重，在液氮中冷冻并在-80℃下储存直至分析。
左胫骨前肌(TA)肌肉用于确定MPS，表示为“MPS比率”，空腹值作为参考(阴性对照)。刮下胃内容物并检查蛋白质含量。
蛋白质印迹分析
将左胫骨前肌切成片，以10ml/mg肌肉的比例加入WB缓冲液(40mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；5mM EGTA；10％甘油；1％Triton X-100；PhosSTOP磷酸酶抑制剂混合物(RocheDiagnostics)和蛋白酶抑制剂超片剂(Roche Diagnostics)，每10ml缓冲液1片)。使用FastPrep-24(MP Biomedicals)将肌肉均质化，每个管具有3个铬钢珠，并以6.5m/s的速度运行3次，持续30秒。在轮次之间，将管置于冰上以防止样品加热。随后，将样品在4℃下连续摇动1h。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)测定蛋白质含量。将肌肉匀浆溶解在Laemmli缓冲液(BioRad)中，并将20e35 mg加载到4e15％梯度凝胶(Criterion TGX PrecastGels，BioRad)上。对于每个实验，制备禁食状态的小鼠的匀浆池，并在每个凝胶上加载三倍，以能够比较来自不同凝胶的样品。在100V下进行电泳。将蛋白质转移到0.2mm PVDF膜(BioRad)上。将膜用TBST缓冲液(25mM Tris，pH 7.6；150mM NaCl；0.1％Tween-20)中的5％Protifar蛋白质粉末(Nutricia)封闭1小时，然后在4℃下与TBST中的1％BSA中的抗嘌呤霉素抗体(克隆12D10，1∶5000，Merck Millipore)温育过夜。将膜在TBST中洗涤4次，并在室温下与用于抗嘌呤霉素抗体的HRP缀合的抗小鼠IgG-Fc2a抗体(1：50.000，Jackson ImmunoResearch)一起孵育1小时。用TBST洗涤4次后，将膜与ECL底物(SuperSignal West FEMTO，Pierce)一起孵育5分钟。使用Chemidoc XRS(BioRad)通过整个泳道的密度确定蛋白质合成，并计算为与禁食对照组的相对比率。如供应商所示，通过代表磷酸化或总蛋白的特异性条带的密度来确定mTOR通路蛋白。分析后，将印迹用考马斯亮蓝R-250(BioRad)染色30分钟，并在脱色溶液(10％乙酸，40％甲醇)中脱色以校正泳道之间的蛋白质负载差异。
统计分析
所有数据表示为平均值±SEM。使用IBM SPSS Statistics(版本19；SPSS股份有限公司，芝加哥，IL)进行统计学分析。使用单变量ANOVA，然后进行LSD事后分析来比较各组。统计学显著性定义为P＜0.05。
结果
如图1所示，与禁食相比，所有蛋白质补充物都带来统计学上显著更高的MPS(P＜0.05)。然而，与其他蛋白质相比，P4带来更高的MPS，与乳清蛋白相比具有统计学上显著更高的MPS(P＝0.042)。胃蛋白质含量在所有条件下相似，表明所有补充物进入胃肠道。
讨论
据本发明人所知，这是第一个研究与单一动物蛋白质来源相比，四种不同的基于动物和植物的蛋白质(P4)的混合物对老年小鼠MPS的影响的实验。与乳清相比，P4在饥饿期间在老年小鼠中至少同样有效地刺激MPS。不希望受任何理论束缚，这可以通过P4混合物中更高的蛋白质品质以及增加的限速必需氨基酸、非必需氨基酸和条件必需氨基酸来解释(参见表1)，这可以减少在代谢应激和/或饥饿下发生的转氨的量，从而增加内脏区域氨基酸提取后MPS的氨基酸利用率。与乳清蛋白标准品相比，这可以很好地补偿较低的质量。
结论
与单一动物蛋白质来源相比，基于动物和植物的蛋白质的混合物在刺激饥饿后小鼠的肌肉蛋白质合成方面至少同样有效。这可能是由于在高应激条件下对特定氨基酸的需求增加以及蛋白质混合物的更平衡的氨基酸谱，表明了更高的蛋白质品质。
代谢应激(平均饥饿期16小时)，25个月大的小鼠的平均体重为35克。根据Nair(2016)的计算，可以估计蛋白质补充物的人等效剂量(HED)。在这种情况下，小鼠用约70mg总蛋白急性地和以1次剂量口服强制喂养(管饲)。考虑到体重为80kg的人每天消耗150-250g蛋白质，这将相当于每天0.8-1.3克蛋白质。将上述补充物数字作为单份，这些数字将相当于对于平均体重为80kg的人而言的14克蛋白质当量。然而，据信上述转换估计值是次优的，并且更优地转化为人剂量将是每份20克蛋白质数量级，或每天1.1-1.8g/kg体重。
1.Goodman，C.A.和T.A.Hornberger，Measuring protein synthesis withSUnSET：a valid alternative to traditional techniques？Exerc Sport Sci Rev，2013.41(2)：107-15.
2.Goodman，C.A.等人，Novel insights into the regulation of skeletalmuscle protein synthesis as revealed by a new nonradioactive in vivotechnique.FASEB J，2011.25(3)：1028-39.
3.Jensen，T.L.等人，Fasting of mice：a review.Lab Anim，2013.47(4)：225-40.
4.Nair，A.B.和S.Jacob，A simple practice guide for dose conversionbetween animals and human.J Basic Clin Pharm，2016.7(2)：27-31.

Claims (15)

1.一种液体营养组合物，其在患有饥饿和/或代谢应激的人类受试者中用于预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述人类受试者优选为至少50岁的人类老年受试者，
其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含
(a)15至35重量％的酪蛋白；
(b)25至50重量％的乳清蛋白；
(c)10至30重量％的大豆蛋白；以及
(d)10至30重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％。
2.根据权利要求1使用的所述液体营养组合物，
其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分包含
(a)20至30重量％的酪蛋白；
(b)30至40重量％的乳清蛋白；
(c)15至25重量％的大豆蛋白；以及
(d)15至25重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％。
3.一种液体营养组合物，其在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者中用于预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述人类受试者优选为至少50岁的人类老年受试者，
其中所述组合物包含提供平衡氨基酸模式的蛋白质级分，数字以每100克蛋白质级分中的克数计：
4.根据前述权利要求中任一项使用的所述液体营养组合物，其用于预防和/或治疗肌肉下降，或用于改善肌肉功能。
5.根据前述权利要求中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述蛋白质呈水解或完整形式，优选呈完整形式。
6.根据权利要求5使用的所述液体营养组合物，其中所述组合物中不存在游离氨基酸、肽或水解产物。
7.根据前述权利要求中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述人类受试者是至少60岁的人类老年受试者。
8.根据前述权利要求中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述人类受试者患有创伤、炎症、败血症、危重疾病、中风、癌症或COPD。
9.根据权利要求4至8中任一项使用的所述液体营养组合物，其中改善肌肉功能涉及改善肌肉蛋白质合成。
10.根据前述权利要求中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述人类受试者是患有肌肉减少症或虚弱症或处于发展肌肉减少症或虚弱症的(增加的)风险中的人类老年受试者。
11.根据前述权利要求中任一项使用的所述液体营养组合物，其中施用于所述人类受试者的蛋白质的每日量为1.0至1.8g/kg体重。
12.根据前述权利要求中任一项使用的所述液体营养组合物，其中所述组合物适于管饲。
13.根据权利要求1至10中任一项使用的所述液体营养组合物，其中施用于所述人类受试者的蛋白质的量为每份10至30g，优选每份15至25g。
14.蛋白质组合物在制备在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者、优选至少50岁的人类老年受试者中用于预防和/或治疗肌肉下降或用于改善肌肉功能的产品中的用途，其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分
(i)包含
(a)15至35重量％的酪蛋白；
(b)25至50重量％的乳清蛋白；
(c)10至30重量％的大豆蛋白；以及
(d)10至30重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％；
或
(ii)提供平衡的氨基酸模式，数字以每100克蛋白质级分中的克数计：
组氨酸 2.0至2.6 异亮氨酸 5.2至6.4 亮氨酸 9.0至11.0 赖氨酸 7.5至9.0 甲硫氨酸 1.7至2.3 半胱氨酸 1.1至1.7 苏氨酸 4.9至6.2 色氨酸 1.2至1.6 缬氨酸 5.5至6.9 苯丙氨酸 4.2至5.2 酪氨酸 3.7至4.7
。
15.一种在患有代谢应激和/或饥饿的人类受试者中用于预防和/或治疗肌肉下降、特别是用于改善肌肉功能的方法，其中所述人类优选地是至少50岁的老年受试者，并且其中向所述受试者施用包含蛋白质级分的组合物，其中所述组合物包含蛋白质级分，所述蛋白质级分
(i)包含
(a)15至35重量％的酪蛋白；
(b)25至50重量％的乳清蛋白；
(c)10至30重量％的大豆蛋白；以及
(d)10至30重量％的豌豆蛋白；
相对于蛋白质级分中的总蛋白质，其中所述蛋白质的总和优选等于蛋白质级分的100重量％；
或
(ii)提供平衡的氨基酸模式，数字以每100克蛋白质级分中的克数计：
组氨酸 2.0至2.6 异亮氨酸 5.2至6.4 亮氨酸 9.0至11.：0 赖氨酸 7.5至9.0 甲硫氨酸 1.：7至2.3 半胱氨酸 1.：1至1.：7 苏氨酸 4.9至6.2 色氨酸 1.：2至1.：6 缬氨酸 5.5至6.9 苯丙氨酸 4.2至5.2 酪氨酸 3.7至4.7
。
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