MX2013003281A - Composiciones polimericas bioabsorbibles, metodos de procesamiento y dispositivos medicos de estas. - Google Patents

Abstract

Se describen mezclas poliméricas bioabsorbibles novedosas; las mezclas tienen un primer componente que es un polímero de poliláctido o un copolímero de láctido y glicólido y un segundo componente que es el polímero de poli(p-dioxanona); la mezclas poliméricas novedosas proveen dispositivos médicos que tienen estabilidad dimensional; se describen también dispositivos médicos novedosos hechos de estas mezclas poliméricas novedosas, así como métodos novedosos de fabricación.

Description

COMPOSICIONES POLIMÉRICAS BIOABSORBIBLES, MÉTODOS DE PROCESAMIENTO Y DISPOSITIVOS MÉDICOS DE ÉSTAS CAMPO DE LA INVENCION El campo de la técnica con la que se relaciona esta invención es el de los polímeros bioabsorbibles, particularmente, con las mezclas poliméricas bioabsorbibles útiles para fabricar dispositivos médicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los polímeros bioabsorbibles y los dispositivos médicos fabricados a partir de tales polímeros se conocen en la materia. Los polímeros bioabsorbibles convencionales incluyen ácido poliláctico, poli(p-dioxanona), ácido poliglicólico, copolímeros de láctidos, glicólido, p-dioxanona, carbonato de trimetileno, e-caprolactona, en varias combinaciones, etc. Los polímeros bioabsorbibles se diseñan para que tengan una química tal que los polímeros se descompongan in vivo y se metabolicen o de cualquier otra forma se descompongan, por ejemplo, por hidrólisis, y se excreten del cuerpo del paciente. Las ventajas de utilizar dispositivos médicos implantables fabricados a partir de polímeros bioabsorbibles son numerosas e incluyen, por ejemplo, eliminar la necesidad de cirugías adicionales para eliminar un implante después que este cumple su función. Idealmente, cuando se desea una "presencia temporal" del implante, pueden proporcionar soporte hasta que sanen los tejidos.

Los polímeros bioabsorbibles usados para la fabricación de dispositivos médicos han sido en ocasiones mezclas poliméricas de polímeros y copolímeros absorbibles modificados para proporcionar características y propiedades específicas al dispositivo médico manufacturado, que incluyen velocidades de bioabsorpción, retención de la resistencia a la rotura, y estabilidad dimensional, etc.

Existen muchos procesos convencionales que se usan para la fabricación de dispositivos médicos a partir de polímeros bioabsorbibles y mezclas poliméricas. Los procesos incluyen moldeo por inyección, moldeo por disolvente, extrusión, maquinado, cortado y varias combinaciones y equivalentes. Un método particularmente útil y común de fabricación es el conformado térmico mediante el uso de procesos de moldeo por inyección convencionales. Se conoce en la materia que los procesos de fabricación tales como el moldeo por inyección térmico pueden resultar en piezas moldeadas que tienen propiedades inferiores, especialmente, por ejemplo, estabilidad dimensional inaceptable, propiedades mecánicas, y retención de las propiedades mecánicas con el tiempo posimplantación. Existe un número de razones para la estabilidad dimensional disminuida. Ellas incluyen la presencia de tensión residual inducida durante el proceso de fabricación. Otra razón es si al menos uno de los componentes poliméricos posee una temperatura de transición vitrea muy baja, especialmente si el componente polimérico no cristaliza fácilmente después del moldeo.

Por lo tanto, existe una necesidad en esta materia de nuevas mezclas poliméricass bioabsorbibles que puedan usarse en procesos de moldeo por inyección térmicos, y otros procesos convencionales, para fabricar dispositivos médicos bioabsorbibles que tengan una retención de la resistencia a la rotura superior, excelente bioabsorpcion, propiedades mecánicas superiores tales como rigidez y resistencia, factibilidad de fabricación, y estabilidad dimensional superior.

Se conoce que cuando se usan los procesos de moldeo por inyección térmico las condiciones del proceso y los elementos de diseño que reducen el esfuerzo de cizalla durante el llenado de la cavidad ayudarán típicamente a reducir el esfuerzo residual inducido por el flujo. Igualmente, las condiciones que promueven un embalaje suficiente y el enfriamiento uniforme del molde tenderán típicamente, además, a reducir el esfuerzo residual inducido térmicamente. Frecuentemente es muy difícil, si no casi imposible, eliminar completamente el esfuerzo residual en las piezas moldeadas por inyección. Se han empleado aproximaciones que incluyen: (1) intentar cristalizar la pieza mientras está en el molde para aumentar la rigidez mecánica para resistir la distorsión; y, (2) emplear resinas con una temperatura de transición vitrea alta (Tg).

Este último caso describe la situación en donde la movilidad de la cadena se alcanza solamente a temperaturas muy superiores, y así se protege la pieza a las temperaturas moderadas que la pieza pudiera soportar durante la esterilización con óxido de etileno (EO), transportación, y almacenamiento. Los materiales que poseen altas temperaturas de transición del vidrio no necesariamente pueden poseer otras características que son deseables tales como la capacidad de absorción. Se cree que los esfuerzos residuales son la principal causa del encogimiento y deformación de la pieza. Las piezas pueden deformarse o distorsionarse dimensionalmente tras la eyección del molde durante el ciclo de moldeo por inyección, o tras la exposición a elevadas temperaturas, que se encuentran durante el almacenamiento normal o transportación del producto.

En la materia anterior se intentó dirigir el problema de la pérdida de la estabilidad dimensional en los dispositivos médicos formados térmicamente a partir de polímeros bioabsorbibles mezclados fundidos. Smith, patente de Estados Unidos núm. 4,646,741 , describe una mezcla fundida de un copolímero láctido/glicólido y poli(p-dioxanona) usada para fabricar pinzas quirúrgicas y grapas de dos piezas. Las mezclas fundidas de Smith proporcionan artículos moldeados que poseen estabilidad dimensional; Smith requiere que la cantidad de poli(p-dioxanona) en la mezcla sea mayor que 25 por ciento en peso y se aparta de cantidades inferiores. Las mezclas poliméricas de Smith tienen desventajas asociadas con su uso para fabricar dispositivos médicos, que incluyen: rigidez limitada o módulo de Young, retención más corta de las propiedades mecánicas tras la implantación, mayor sensibilidad a la humedad que limita el tiempo de almacenamiento abierto permisible durante la fabricación, y, aunque difícil de cuantificar, procesamiento térmico más difícil.

Como se mencionó previamente, se cree que los esfuerzos residuales son la principal causa del encogimiento y deformación de las piezas. Se conoce que esfuerzos residuales inducidos por el flujo pueden tener un efecto sobre un dispositivo médico polimérico térmicamente moldeado. Las moléculas de polímero de cadena larga no tensionadas, tienden a ser consistentes con un estado de bobina aleatorio de equilibrio a temperaturas superiores a la temperatura de fusión (es decir, en un estado fundido). Durante el procesamiento térmico (por ejemplo, moldeo por inyección), las moléculas se orientan en la dirección del flujo, cuando el polímero se corta y alarga. La solidificación ocurre generalmente antes que las moléculas del polímero se relajen completamente a su estado de equilibrio y se asegura después alguna orientación molecular dentro de la pieza moldeada. Este tipo de estado tensionado, conservado, se refiere frecuentemente como esfuerzo residual inducido por el flujo. El encogimiento anisótropo, no uniforme y las propiedades mecánicas en las direcciones paralela y perpendicular a la dirección del flujo se introducen debido a la estructura molecular estirada.

El enfriamiento puede resultar además en esfuerzos residuales. Por ejemplo, la variación en la velocidad de enfriamiento de la pared del molde hasta su centro puede causar esfuerzo residual inducido térmicamente. Además, el esfuerzo residual inducido térmicamente asimétrico puede ocurrir si la velocidad de enfriamiento de las dos superficies no es balanceada. Dicho enfriamiento no balanceado resultará en un patrón de tensión-compresión asimétrico a través de la pieza, lo que causa un momento de flexión que tiende a causar deformación de la pieza. Consecuentemente, las piezas con espesor no uniforme o áreas pobremente enfriadas son propensas a un enfriamiento no balanceado, y así a esfuerzos térmicos residuales. Para las piezas moderadamente complejas, la distribución del esfuerzo residual inducido térmicamente se complica más aun por el espesor no uniforme de la pared, enfriamiento del molde, y limitaciones del molde.

Debe notarse que un método convencional común de esterilización es la exposición al gas de óxido de etileno en un ciclo del proceso de esterilización. Los dispositivos poliméricos absorbibles se esterilizan frecuentemente por exposición al gas de óxido de etileno (EO). El EO puede actuar como un plastificante de los copolímeros láctido-glicólido, y pueden disminuir ligeramente la Tg; esto puede resultar en 'encogimiento' y/o 'deformación' de una pieza moldeada por inyección, especialmente cuando se expone a temperaturas mayores que la Tg. Esto adiciona retos de procesamiento y manejo adicionales cuando se usan materiales poliméricos láctido-glicólido para los dispositivos médicos absorbibles. Debe destacarse que el proceso de esterilización con EO no sólo expone la pieza al gas EO, la pieza se expone además a elevadas temperaturas. Esto requiere usualmente el tratamiento a temperaturas ligeramente elevadas. Debido a que el EO puede actuar como un plastificante de los poliésteres absorbibles sintéticos, los problemas de encogimiento y deformación y la inestabilidad dimensional general frecuentemente se exacerban.

Existe un número de métodos de procesamiento convencionalmente usados para reducir o eliminar los esfuerzos de cizalla durante el procesamiento. Las condiciones del proceso y los elementos de diseño que reducen el esfuerzo de cizalla durante el llenado de la cavidad ayudará a reducir esfuerzo de cizalla inducido por el flujo. Las piezas se tratan frecuentemente con calor (recocidas térmicamente) para alterar sus características de desempeño. La razón para el procesamiento de tratamiento con calor es madurar el desarrollo morfológico, por ejemplo, cristalización y/o relajación del esfuerzo. Si se hace satisfactoriamente, la pieza resultante puede exhibir mejor estabilidad dimensional y puede exhibir mejor resistencia mecánica.

Las piezas moldeadas por inyección expulsadas de la máquina de moldeo por inyección que no están deformadas ya, pueden enfriarse / apagarse a temperatura ambiente y pueden aparecer para el sondeo dimensional. Sin embargo, los esfuerzos generalmente están todavía presentes y pueden conducir a la distorsión en cualquier momento que las cadenas del polímero de activen. Como se describió previamente, esto puede suceder con un aumento de la temperatura o la exposición a un plastificante tal como el gas EO. Para superar esta fuerza conducente potencial a la distorsión dimensional, se tomaron un número de estrategias; las que incluyen el recocido (térmico).

Si la pieza puede limitarse dimensionalmente, puede emplearse el recocido térmico con dos fines: uno es intentar reducir la cantidad de orientación molecular en las cadenas de polímero, conocido además como reducción del esfuerzo; y, otra es aumentar la cristalinidad en la pieza para aumentar la rigidez mecánica para resistir la distorsión.

Con algunos polímeros que cristalizan rápidamente, se pudiera cristalizar la pieza mientras está aún en el molde, pero esto es una situación inusual. Aquí la cavidad del molde no actúa solamente para definir la forma de la pieza, esta puede actuar para limitar la forma de la pieza durante el proceso de cristalización. Con los polímeros más difíciles de cristalizar, el tiempo de ciclo se hace prohibitivamente largo, y el proceso de moldeo por inyección resulta poco práctico. Así, la pieza necesita ser expulsada del molde antes de que tenga lugar el desarrollo completo de la morfología del polímero.

Las piezas moldeadas por inyección preparadas a partir de polímeros semicristalinos pueden recocerse frecuentemente por tratamiento térmico para aumentar el nivel de cristalinidad y completar su desarrollo de la morfología del polímero. Frecuentemente las piezas deben limitarse físicamente para evitar la distorsión que se está tratando de evitar. Una vez cristalizada, la pieza tiene rigidez mecánica aumentada para resistir la distorsión si se expone a condiciones normales de distorsión. Proporcionar una limitación física adecuada es frecuentemente difícil, ya que es frecuentemente un trabajo intenso y económicamente costoso.

Se prefiere recocer la pieza expulsada sin necesidad de limitación física; sin embargo lo que sucede frecuentemente es que la pieza se deforma durante el proceso de recocido y hace que la pieza sea inaceptable para muchas necesidades.

Se conoce en la industria recocer las piezas para reducir esfuerzos en el moldeado por relajación térmica. El tiempo y temperatura requerida para aliviar el esfuerzo varía pero debe estar frecuentemente por debajo de la Tg para evitar distorsión bruta. Aun en ese momento los resultados pueden variar grandemente. Es más difícil reducir niveles de esfuerzos, sin causar distorsión, en resinas de peso molecular superior. Sería relativamente fácil reducir los esfuerzos en el moldeado por relajación térmica en poliésteres de bajo peso molecular, alto flujo, comparado con poliésteres de peso molecular superior.

Con relación al peso molecular de la mezcla polimérica, un peso molecular superior usualmente desarrolla niveles de esfuerzos superiores y requiere tiempos más largos/temperaturas superiores para la relajación del esfuerzo. Aunque en este caso, el peso molecular superior es frecuentemente necesario para alcanzar altas propiedades mecánicas y desempeño biológico. Esta situación presenta frecuentemente un problema para fabricar el dispositivo.

Para impartir más cristalinidad para aumentar la rigidez mecánica para resistir mejor la distorsión, o reducir la orientación molecular con el fin de disminuir la fuerza conducente a la distorsión, las piezas pudieran procesarse idealmente por tratamiento térmico (recocido) a una temperatura que no causa distorsión. Desafortunadamente, debido a la naturaleza de los poliésteres absorbibles sintéticos empleados comúnmente, este tratamiento necesita hacerse frecuentemente por encima de su temperatura de transición vitrea donde la distorsión es casi imposible de evitar.

Considere, por ejemplo, los dispositivos homopoliméricos poliláctido o copoliméricos poli(láctido-co-glicólido). Las cadenas de polímero tensionadas de estas piezas moldeadas por inyección tenderán a relajarse y retornar a su estado natural ("espirales tridimensionales aleatorias") cuando se calientan a o por encima de sus temperaturas de transición vitrea. Esto se observará como deformación, encogimiento o deformación dimensional general. Una práctica general en la industria cuando se producen piezas moldeadas de base poliláctido, es no recocerlas debido a esta deformación potencial. Estas piezas de poliláctido moldeadas son de muy baja cristalinidad, si no completamente amorfas o no cristalinas, y tenderán después a deformarse si se exponen a temperaturas de, o por encima de sus temperaturas de transición vitrea respectivas. Sería ventajoso ser capaces de recocer tales piezas para inducir la cristalinidad de manera que estas puedan desarrollar alta rigidez para permanecer dimensionalmente estables bajo las condiciones que se encuentran normalmente durante la esterilización con EO, transportación, y almacenamiento.

Existen aplicaciones médicas que requieren que el dispositivo médico exhiba suficiente resistencia de columna tal como en el caso de una grapa o un clavo implantable. Claramente, para un dispositivo que tiene dicho requerimiento con un área de sección transversal más pequeña, el polímero del cual se formó debe ser inherentemente rígido para que el clavo funcione adecuadamente para la aplicación que se pretende.

Para alcanzar una rigidez superior en una mezcla fundida de un copolímero láctido/glicólido y poli(p-dioxanona), se necesita minimizar la cantidad de poli(p-dioxanona). Por el contrario a lo que enseña Smith, se encontró que puede alcanzarse la estabilidad dimensional en piezas moldeadas a partir de una mezcla de un copolímero rico en láctidos y poli(p-dioxanona), en el cual los niveles de poli(p-dioxanona) son inferiores a 25 por ciento en peso. La adición de la poli(p-dioxanona), aun a esos niveles bajos, mejora la capacidad de alcanzar la estabilidad dimensional en la pieza final.

A pesar de que tales mezclas poliméricas se conocen, existe una necesidad continua en este campo de nuevos materiales poliméricos absorbióles que proporcionen un dispositivo médico con características mejoradas que incluyen rigidez, retención de la resistencia in vivo (in situ), estabilidad dimensional, capacidad de absorción in vivo, y factibilidad de fabricación, junto con una necesidad de nuevos dispositivos médicos fabricados a partir de esos materiales poliméricos, y nuevos métodos para fabricar los dispositivos médicos a partir de esos materiales poliméricos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevas mezclas poliméricass bioabsorbibles que puedan usarse en los procesos de fabricación para producir nuevos dispositivos médicos absorbibles y componentes de los dispositivos médicos por procesos de fusión, tales como moldeo por inyección, y por otros procesos, en donde los dispositivos o componentes tienen propiedades mecánicas superiores (tales como alta rigidez y resistencia de columna), retención de la resistencia a la rotura superior, velocidades de bioabsorpción aceptables, y estabilidad dimensional superior.

Consecuentemente, se describe una nueva composición de mezcla polimérica bioabsorbible. La mezcla polimérica tiene un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible. El primer polímero contiene aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctidos que contiene aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado, y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado. El segundo polímero es poli(p-dioxanona). El por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos, y se calcula por la expresión: Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado)2 7027 La mezcla polimérica proporciona estabilidad dimensional a un artículo fabricado.

Otro aspecto de la presente invención es una composición de mezcla polimérica bioabsorbible procesada térmicamente. La mezcla polimérica tiene un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible. El primer polímero contiene aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctidos que contiene aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado. El segundo polímero es poli(p-dioxanona). El por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos y se calcula por la expresión: Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado)2 7027 La mezcla polimérica procesada térmicamente proporciona estabilidad dimensional a un artículo fabricado.

Todavía otro aspecto de la presente invención es un nuevo dispositivo médico bioabsorbible. El dispositivo médico tiene una estructura. El dispositivo médico comprende una mezcla polimérica bioabsorbible de un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible. El primer polímero contiene aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctidos que contiene aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado. El segundo polímero es poli(p-dioxanona). El por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos y se calcula por la expresión: Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado)2 La mezcla polimérica proporciona estabilidad dimensional al dispositivo médico.

Aun otro aspecto de la presente invención es un método para fabricar un dispositivo médico. El método incluye las etapas de procesar una mezcla polimérica bioabsorbible. La mezcla polimérica tiene un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible. El primer polímero contiene aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctidos que contiene aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado. El segundo polímero es la poli(p-dioxanona). El por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos y se calcula por la expresión: Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado)2 7027 Un dispositivo médico bioabsorbible se forma a partir de la mezcla polimérica. La mezcla polimérica proporciona estabilidad dimensional al dispositivo médico formado.

Otros aspectos de la presente invención incluyen el dispositivo médico y el método anteriormente descrito, en donde la mezcla polimérica se procesa térmicamente.

Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción y las figuras adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una fotomicrografía SEM de las estructuras de la poli(p-dioxanona) recogida de los artículos moldeados por inyección a partir de la mezcla polimérica de 20 por ciento en peso de poli(p-dioxanona) y 80 por ciento en peso de poli(láctido-co-glicólido), en donde el poli(láctido-co-láctido) es 85 por ciento molar de láctido polimerizado y 15 por ciento molar de glicólido polimerizado.

La Figura 2 es una figura de una grapa o clavo ¡mplantable que demuestra la presente invención, y muestra un dispositivo con un área de sección transversal pequeña.

La Figura 3 es una figura del dispositivo de la Figura 2 que muestra las dimensiones críticas de dicho dispositivo.

La Figura 4 es un gráfico que muestra los efectos de los cambios de composición del dispositivo moldeado por inyección, con relación a la retención de la resistencia a la rotura o BSR, después de someterse a la prueba in vitro.

La Figura 5 es un gráfico del por ciento molar de láctido polimerizado en el componente del copolímero láctido/glicólido contra el por ciento en peso de la poli(p-dioxanona); el área unida por las curvas contiene las nuevas composiciones poliméricas de la presente invención.

La Figura 6A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8C (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6C que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben deformación inaceptable después del recocido.

La Figura 6B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9C (similar al clavo de la Figura 6A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6C que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben deformación inaceptable después del recocido.

La Figura 7A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8D (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6D que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 7B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9D (similar al clavo de la Figura 7A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6D que proporciona clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 8A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8N (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6N que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 8B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9N (similar al clavo de la Figura 8A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6N que proporcionó artículos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 9A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8S (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6S que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben deformación inaceptable después del recocido.

La Figura 9B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9S (similar al clavo de la Figura 9A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6S, que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben deformación inaceptable después del recocido.

La Figura 10A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8T (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6T que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 10B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9T (similar al clavo de la Figura 10A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6T que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 1 1A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8X (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6X que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 11 B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9X (similar al clavo de la Figura 1 1A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6X que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 12 es una figura de un artículo de prueba tipo mancuerna.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las nuevas mezclas poliméricas de la presente invención se elaboran a partir de polímeros y copolímeros de poliéster bioabsorbibles. Preferentemente, uno de los componentes de la mezcla es poli(L(-)-láctido), o un copolímero láctido/glicólido rico en láctidos. Otro componente de la mezcla es el polímero bioabsorbible poli(p-dioxanona).

El poli(L(-)-láctido), o un copolímero láctido/glicólido rico en láctidos se preparará de una manera convencional. Un método de fabricación preferido es como sigue: los monómeros de lactona se cargan junto con un iniciador alcohol, un catalizador adecuado y colorante si se desea, en un reactor de tanque agitado. Después de purgar para eliminar el oxígeno, bajo una atmósfera de nitrógeno, los reactivos se calientan con agitación para realizar una polimerización de anillo abierto. Después de un tiempo adecuado la resina formada se descarga y dimensiona adecuadamente. Las partículas de resina se someten a un proceso de devolatilización y se almacenan posteriormente al vacío. El por ciento molar de láctido polimerizado y glicólido polimerizado en el polímero rico en láctidos útil en las nuevas mezclas de la presente invención puede variar para proporcionar las características deseadas Típicamente, el por ciento molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos será aproximadamente 70 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, más típicamente aproximadamente 80 por ciento a aproximadamente 90 por ciento, y preferentemente aproximadamente 83 por ciento a aproximadamente 87 por ciento. Cuando el láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos es 100 por ciento, el polímero es poliláctido; se prefiere el poli(L(-)-láctido) para algunas aplicaciones quirúrgicas. Típicamente, el por ciento molar del glicólido polimerizado en el polímero rico en láctidos será aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, más típicamente aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, y preferentemente aproximadamente 13 por ciento a aproximadamente 17 por ciento.

El homopolímero poli(L(-)-láctido), o un copolímero láctido/glicólido rico en láctidos se caracteriza por análisis químico. Esas características incluyen, pero sin limitarse a, un intervalo de viscosidad inherente de aproximadamente 0.80 a aproximadamente 2.25 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.1 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un intervalo de peso molecular promedio ponderado a partir de aproximadamente 35,000 a 120,000 Daltons. Se entiende que las resinas de peso molecular superior pueden emplearse siempre que el equipo de procesamiento usado para formar la mezcla, y para formar el dispositivo médico, sea capaz de manejar las viscosidades de fusión inherentes a esos pesos moleculares superiores y puede ser deseable para ciertas aplicaciones. Por ejemplo, en algunas aplicaciones, una resina con una viscosidad inherente de 2.5 dl/g puede ser necesaria para producir dispositivos médicos que requieren ciertas características, tales como una resistencia superior. La calorimetría de barrido diferencial mostró un intervalo de temperatura de transición vitrea de 20 a 65 °C y una transición a la fusión de aproximadamente 120 a 180 °C. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina copolimérica es un copolímero aleatorio de L(-)-láctido y glicólico. El análisis de difracción de rayos X mostró un nivel de cristalinidad de aproximadamente 20 a 45 por ciento.

Se entiende que el componente de la mezcla de homopolímero poliláctido, o un componente de la mezcla de copolímero láctido/glicólido rico en láctidos puede basarse en el monómero láctido de configuración LL, o sea L(-)-láctido. Sin embargo, otros isómeros estéreo-químicos pueden sustituirse siempre que en el dispositivo final, el componente de polímero basado en láctidos exhiba suficiente cristalinidad para proporcionar estabilidad dimensional. Así, puede usarse el homopolímero, poli(D(+)-láctido) basado en la configuración DD en lugar de poli(L(-)-láct¡do). Un componente de copolímero láctido/glicólido pudiera basarse completamente en el isómero DD, o tener mezclas del isómero DD y el isómero LL, siempre que se cumpla el requisito de cristalinidad en el dispositivo final. Meso-láctido, el isómero DL pudiera usarse en pequeñas proporciones, otra vez siempre que se cumpla el requisito de cristalinidad en el dispositivo final.

El polímero de poli(p-dioxanona) útil en las nuevas mezclas poliméricas de la presente invención se fabrica de manera convencional. Un método preferido para fabricar dicho polímero es como sigue: el monómero de lactona se cargan junto con un iniciador alcohol, un catalizador adecuado y colorante si se desea, en un reactor de tanque agitado. El colorante debe ser uno aceptable para uso clínico; estos incluyen D&C Violeta núm. 2 y D&C Azul núm. 6. Después de purgar para eliminar el oxígeno, los reactivos se calientan bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación para realizar una polimerización de anillo abierto. Después de un tiempo adecuado, la resina formada se descarga en contenedores adecuados, y se polimeriza adicionalmente bajo condiciones que se conocen como polimerización en "estado sólido". Un método alternativo puede incluir la polimerización en el fundido. Después que este período de reacción se completa, la resina polimérica se dimensiona apropiadamente. Las partículas de resina se someten a un proceso de devolatilización para eliminar monómero sin reaccionar y se almacena posteriormente al vacío. Los polímeros de polidioxanona útiles en las mezclas de la presente invención tendrán una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.80 dl/g medida a 25 °C y a una concentración de 0.1 g/dl. Los polímeros de polidioxanona particularmente útiles en las mezclas de la presente invención tendrán las siguientes características: Esas características incluirán, pero sin limitarse a: un intervalo de viscosidad inherente de aproximadamente 0.80 a aproximadamente 2.30 dl/g, medido en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.1 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un intervalo de peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 35,000 a 120,000 Daltons. Se entiende que las resinas de peso molecular superior pueden emplearse siempre que el equipo de procesamiento usado para formar la mezcla, y para formar el dispositivo médico, sea capaz de manejar las viscosidades de fusión inherentes a esos pesos moleculares superiores y puede ser deseable para ciertas aplicaciones.

Por ejemplo, en algunas aplicaciones, una resina con una viscosidad inherente de 2.5 dl/g puede ser necesaria para producir dispositivos médicos que requieren ciertas características, tales como una resistencia superior. La calorimetría de barrido diferencial mostró un intervalo de temperatura de transición vitrea de -15 a -8 °C y una transición a la fusión de aproximadamente 100 a 107 °C. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina es un homopolímero de poli(p-dioxanona), con una composición de aproximadamente 98 por ciento de p-dioxanona polimerizada, y aproximadamente 0 a 2 por ciento de monómero de p-dioxanona, medido en una base molar. El análisis de difracción de rayos X mostró típicamente un nivel de cristalinidad de aproximadamente 25 a 40 por ciento, aunque se observaron niveles de 55 por ciento o superiores.

Las nuevas mezclas poliméricas de la presente invención que tienen estabilidad dimensional mejorada típicamente contendrán un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible, el primer polímero contiene aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctido que contiene aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado, y el segundo polímero contiene poli(p-dioxanona), en donde el por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctido y se calcula por la expresión: Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado) 2.7027 Para ser claros, las nuevas mezclas poliméricas de la presente invención son típicamente una mezcla de un copolímero láctido/glicólido rico en láctidos o un homopolímero poliláctido, y poli(p-dioxanona). Por ejemplo, el copolímero láctido/glicólido puede ser poli(L(-)-láct¡do-co-glicólido) con una composición de 85 por ciento molar de láctido polimerizado y 15 por ciento molar de glicólido polimerizado. El por ciento en peso máximo de la poli(p-díoxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 y se puede calcular el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla en dependencia de la cantidad molar de láctido polimerizado en el copolímero láctido/glicólido, por medio del uso de la ecuación anterior. Así, para el caso de un copolímero láctido/glicólido 85/15 (base mol): Por ciento en peso mínimo de la Poli(p-dioxanona) = ,2.7027 _ (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado) 2.7027 _ (215.6212/85) = 12.4 Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) Así, para las nuevas mezclas políméricas de la presente invención que emplean un copolímero láctido/glicólido 85/15 (base mol), el por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) estaría en el intervalo entre aproximadamente 12.4 y aproximadamente 24.

Las nuevas mezclas poliméricas de la presente invención contendrán más típicamente aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso del polímero rico en láctidos, y aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la poli(p-dioxanona), en donde el polímero rico en láctidos contiene aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

Las nuevas mezclas poliméricas de la presente invención contendrán preferentemente aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso del polímero rico en láctidos, y aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la poli(p-dioxanona), en donde el polímero rico en láctidos contiene aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 17 por ciento molar de glicólido polimerizado.

Las mezclas de la presente invención mostraron un nivel de cristalinidad de al menos aproximadamente 15 por ciento, típicamente mayor que aproximadamente 25 por ciento, y con mayor preferencia, mayor que aproximadamente 35 por ciento, medido por difracción de rayos x.

Las nuevas mezclas poliméricas de la presente invención pueden fabricarse a partir de los componentes individuales en una variedad de maneras convencionales por medio del uso de una instalación de procesamiento convencional. Los ejemplos de procesos de fabricación incluyen reacciones químicas del tipo de apertura de anillo y policondensación, devolatilización y secado de resina, mezclado en seco en un secadora, mezclado en solución, extrusión de la mezcla fundida, moldeo por inyección, recocido térmico, y procesos de esterilización con óxido de etileno. Una alternativa al mezclado en seco con mezclado por fusión posterior de la mezcla puede incluir el uso de dos o más alimentadores, preferentemente alimentadores por pérdida de peso, que suministran los componentes a mezclarse en un extrusor; el extrusor puede ser de una variedad de un solo tornillo o de doble tornillo. Alternativamente, pueden usarse múltiples extrusores para alimentar los fundidos de los componentes de la mezcla, tal como en la coextrusión.

Las mezclas de la presente invención pueden fabricarse por procesos térmicos. Los ejemplos de procesos térmicos para producir la mezclas poliméricas de la presente invención serían mezclado por fusión en un extrusor que puede incluir mezclado con doble tornillo o extrusión de un solo tornillo, coextrusión, mezclado con doble tornillo con devolatilización al vacío simultánea con tornillo con desgasificación, secado en secadora al vacío con devolatilización térmica, eliminación del monómero por extracción por disolvente a temperatura elevada, y recocido de la resina.

Los componentes del polímero, así como las mezclas de la presente invención pueden dimensionarse por medios convencionales tales como formación de perlas, granulación, y triturado.

Una modalidad adicional de la presente invención pudiera ser alimentar partículas de tamaño apropiado del componente de la mezclas directamente en la tolva de la máquina de moldeo por inyección. Será obvio para una persona con experiencia en la materia aplicar esta técnica a otras metodologías de procesamiento, tales como, pero sin limitarse a, extrusión de películas o fibras. Limitar la historia térmica de los componentes de la mezcla polimérica es ventajoso ya que esto evita la posibilidad de degradación prematura. Los métodos adicionales de procesamiento térmico pueden incluir un proceso seleccionado del grupo que consiste de moldeo por inyección, moldeo por compresión, moldeo por soplado, soplado de película, termoformación, extrusión de películas, extrusión de fibras, extrusión de hojas, extrusión de perfiles, extrusión de no tejido soplado por fusión, coextrusión, extrusión de tubos, espumado, moldeo rotacional, calandrado, y extrusión. Como se mencionó anteriormente, las partículas de tamaño apropiado de los componentes de la mezcla pueden mezclarse en el fundido por medio del uso de esos medios de procesamiento térmico.

Sin la intención de apoyarnos en una teoría científica, se cree que el desarrollo morfológico en la pieza final está muy influenciado por los procesos de formación del dispositivo, tales como moldeo por inyección. Así, la resina mezclada fundida puede tener una morfología con muy poca relación de aspecto para la fase menor, la poli(p-dioxanona). Puede no ser hasta el proceso de formación del dispositivo de alta cizalla (por ejemplo, moldeo por inyección), que se logre la relación de aspecto alta de la fase menor.

Otros ejemplos de una instalación para el proceso de fabricación incluyen reactores químicos con un tamaño en el intervalo de 7.6 I (dos galones) a 283.9 I (setenta y cinco galones) de capacidad, secadores para el proceso de devolatilización en el intervalo de un pies cúbicos a veinte pies cúbicos, extmsores de uno solo y doble tornillo de aproximadamente 2.54 cm (una pulgada) a aproximadamente 7.6 cm (tres pulgadas) de diámetro, y moldes de inyección en el intervalo de aproximadamente 6,350.3 kg a aproximadamente 36,287.4 kg (de aproximadamente siete a aproximadamente 40 toneladas de tamaño). Un método preferido y equipo asociado para fabricar las mezclas poliméricas de la presente invención pueden encontrarse en el EJEMPLO 1 al EJEMPLO 6.

Si se desea, la mezclas poliméricas de la presente invención pueden contener otros componentes y agentes convencionales. Los otros componentes, aditivos o agentes estarán presentes para proporcionar efectos adicionales a la mezclas poliméricas y dispositivos médicos de la presente invención que incluyen características antimicrobianas, elución controlada del fármaco, radio-opacificación, y osteointegración.

Otros componentes de este tipo estarán presentes en una cantidad suficiente para proporcionar los efectos o características deseados efectivamente. Típicamente, la cantidad de los otros aditivos será de aproximadamente 0.1 por ciento en peso a aproximadamente 20 por ciento en peso, más típicamente aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 10 por ciento en peso y preferentemente aproximadamente 2 por ciento en peso a aproximadamente 5 por ciento en peso.

Los ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen los policloro fenoxi fenoles tales como 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxí)fenol (conocido además como Triclosán).

Los ejemplos de agentes de radio-opacificación incluyen sulfato bárico mientras que los ejemplos de agentes de osteointegración incluyen fosfato tricálcico.

La variedad de agentes terapéuticos que pueden usarse en las mezclas poliméricas de la presente invención es vasta. Generalmente, Los agentes terapéuticos que pueden administrarse a través de las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitarse a, antiinfecciosos, tales como agentes antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; preventivos de la adhesión; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones contra la migraña; anticonceptivos; antináuseas; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores del canal de calcio y beta-bloqueadores tales como pindolol y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, que incluyen estimulantes del sistema coronario general, periférico y cerebral; sistema nervioso central; preparaciones para el resfriado y la tos, que incluyen decongestionantes; hormonas, tales como estradiol y otros esteroides, que incluyen corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizadores; proteínas de origen natural o diseñadas mediante ingeniería genética, polisacáridos, glicoproteínas, o lipoproteínas; oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimioterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos, agentes radioactivos y cistostáticos. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces pueden determinarse por métodos in vitro o in vivo. Para cada aditivo particular, pueden realizarse determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima requerida. La determinación de los niveles de dosificación eficaz para alcanzar el resultado deseado estarán dentro del ámbito de una persona con experiencia en la materia. La velocidad de liberación de los aditivos puede variar además dentro del ámbito de una persona con experiencia en la materia para determinar un perfil ventajoso, en dependencia de las afecciones terapéuticas a tratar.

Los vidrios o cerámicas adecuadas incluyen, pero sin limitarse a fosfatos tales como hidroxiapatito, apatitos sustituidos, fosfato de tetracalcio, fosfato de alfa-y beta-tricalcio, fosfato de octacalcio, brushita, monetita, metafosfatos, pirofosfatos, vidrios de fosfato, carbonatos, sulfatos y óxidos de calcio y magnesio, y combinaciones de los mismos.

Los polímeros adecuados que pueden incluirse en la mezclas poliméricas de la presente invención incluyen: polímeros biodegradables, biocompatibles adecuados que pueden ser polímeros sintéticos o naturales. Los polímeros biodegradables, biocompatibles sintéticos adecuados incluyen los polímeros seleccionados del grupo que consiste de poliésteres alifáticos, poli(aminoácidos), copoli(éter-ésteres), polialquilenos oxalatos, poliamidas, policarbonatos derivados de tirosina, poli (iminocarbonatos), poliortoésteres, polioxaésteres, poliamidoésteres, polioxaésteres que contienen grupos amina, poli (anhídridos), polifosfacenos, polidiglicolatos, y combinaciones de los mismos. Se entiende que la inclusión de polímeros adecuados adicionales depende de la obtención de estabilidad dimensional en dispositivo fabricado.

Para los propósitos de esta invención los poliésteres alifáticos opcionales anteriores incluyen, pero sin limitarse a, homopolímeros y copolímeros de láctidos (que incluyen ácido láctico, D-, L- y meso láctido), glicólico (que incluye el ácido glicólico), epsilon-caprolactona, p-dioxanona (1 ,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1 ,3- dioxan-2-ona), derivados de alquilo de carbonato de trimetileno, y mezclas de estos.

Los polímeros naturales adecuados incluyen, pero sin limitarse a colágeno, elastina, ácido hialurónico, laminina, gelatina, queratina, sulfato de condroitina y tejido decelularizado.

Aunque no se prefiere, los dispositivos médicos de la presente invención pueden contener polímeros no absorbibles adicionalmente a las mezclas poliméricas absorbibles de la presente invención. Los ejemplos de tales dispositivos pueden incluir pero sin limitarse a, mallas, suturas, y grapas, donde las propiedades de los dos polímeros absorbible y no absorbible son ventajosas.

Los polímeros no absorbibles incluyen, pero sin limitarse a, acrílicos; poliamida-imida (PAI); poliariletercetonas (PEEK); policarbonatos; poliolefinas termoplásticas tales como polietileno (PE), polipropileno (PP), polimetilpenteno (PMP), y polibuteno-1 (PB-1); elastómeros de poliolefina (POE) tales como poliisobutileno (PIB), caucho de etileno propileno (EPR); tereftalato de polibutileno (PBT); tereftalatos de polietileno (PET); poliamidas (PA) tales como nilón 6 y nilón 66; fluoruro de polivinilideno (PVDF); fluoruro de polivinilideno-co-hexafluropropíleno (PVDF/HFP); polimetilmetacrilato (PMMA) y combinaciones de estos y equivalentes.

Los dispositivos médicos bioabsorbibles de la presente invención que se fabrican a partir de las mezclas poliméricas de la presente invención incluyen pero sin limitarse a dispositivos médicos convencionales, dispositivos médicos especialmente implantables, que incluyen grapas, clavos, pinzas, suturas, dispositivos de fijación del tejido, dispositivos de fijación de malla, dispositivos de anastomosis, sutura y anclajes óseos, tornillos para tejido y hueso, placas óseas, prótesis, estructuras de soporte, dispositivos de aumento de tejidos, dispositivos para la ligadura de tejidos, parches, sustratos, mallas, andamios de ingeniería tisular, dispositivos de entrega de fármacos, y endoprótesis.

Un ejemplo de un dispositivo médico que puede moldearse a partir de las mezclas poliméricas de la presente invención es un clavo para tejido 10 como se observa en la Figura 2. La Figura 2 es una figura de una grapa o clavo implantable que demuestra la presente invención, y muestra un dispositivo con un área de sección transversal pequeña. El material de este dispositivo debe ser inherentemente rígido para que el clavo funcione adecuadamente para la aplicación que se pretende.

Se observa que el clavo 10 tiene dos miembros de pata 20 conectados por un miembro conector de correa 30 en sus extremos proximales 22. Se observa que los extremos distales 26 tienen miembros de lengüeta 50 que se extienden distalmente de ahí. Los miembros de lengüeta 50 tienen puntas de perforación del tejido distales 60 y las lengüetas proximales 70 tienen puntas 72. Con referencia a la Figura 3, se observa que los miembros de lengüeta 50 tienen una distancia 74 que se muestra como la dimensión Y. Las puntas 60 se observan separadas una distancia 76 que se muestra como la dimensión X.

Los clavos adecuados que pueden fabricarse a partir de la mezclas poliméricas de la presente invención se divulgan y describen además en las solicitudes de patente de Estados Unidos cedidas comúnmente con números de serie 12/464,143; 12/464,151 ; 12/464,165; y, 12/464,177, las que se incorporan como referencia.

La capacidad de los artículos moldeados por inyección para desarrollar algún nivel de cristalinidad antes del recocido permite que las piezas se sometan a un ciclo de recocido para cristalizar más aun la fase poli(láctido-co-glicólico) de la mezcla sin deformación o encogimiento indebido, o sea mantiene la integridad dimensional.

Las piezas moldeadas por inyección de las mezclas de la presente invención pueden someterse de manera favorable a un ciclo de recocido para madurar la morfología del polímero. Esto aumenta frecuentemente el nivel de cristalinidad en la pieza. Este proceso ayuda a asegurar que cuando la pieza se exponga a temperaturas moderadamente elevadas, especialmente cuando se exponga al óxido de etileno durante la esterilización, la estabilidad dimensional será aceptable. Sin la intención de apoyarnos en una teoría científica, se cree que directamente después del moldeo por inyección, bajo muchas condiciones de procesamiento, los artículos son casi completamente amorfo, pero cuando se almacenan a temperatura ambiente la fase poli(p-dioxanona) en la mezcla comienza a cristalizar. Los materiales poliméricos solamente cristalizarán cuando se almacenen a temperaturas por encima de su temperatura de transición vitrea. La temperatura de transición vitrea de la poli(p-dioxanona) es aproximadamente menos 10 °C, que permite que la poli(p-dioxanona) comience a cristalizar durante el almacenamiento a temperatura ambiente. En algunas condiciones de procesamiento, típicamente a tiempos más largos en el molde, el componente de poli(p-dioxanona) puede cristalizar. Las piezas expulsadas poseen entonces una pequeña cantidad de cristalinidad debido sustancialmente a esta fase.

La capacidad de la fase poli(p-dioxanona) en la mezcla para desarrollar algún nivel de cristalinidad antes del recocido permite la cristalización de la fase poli(láctido-co-glicólico) sin distorsión excesiva del artículo moldeado. Esto se debe a que a formación de una estructura molecular semicristalina, organizada, aumenta la resistencia de la pieza a la distorsión a temperaturas elevadas. Por ejemplo, si un artículo amorfo, 100 % poli(láctido-co-glicólico) fuera a recocerse, posiblemente la pieza pudiera deformarse durante el proceso de recocido incluso si estuvieran presentes niveles de esfuerzos moderados. La poli(p-dioxanona) semicristalina, interdispersa en la mezcla mantiene la estabilidad dimensional de la pieza durante la exposición a las temperaturas elevadas necesarias para cristalizar la fase poli(láctido-co-glicólico) de la mezcla. El resultado final es un artículo moldeado por inyección dimensionalmente estable, semicristalino.

Los dispositivos médicos de la presente invención pueden recocerse térmicamente a una temperatura de al menos 45 grados centígrados por al menos un minuto. Con mayor preferencia, los dispositivos médicos de la presente invención se recocen térmicamente a una temperatura de aproximadamente 60 grados centígrados por aproximadamente 8 horas, seguido por el recocido a una temperatura de aproximadamente 70 grados centígrados por aproximadamente 4 horas, seguido por el recocido a una temperatura de aproximadamente 80 grados centígrados durante aproximadamente 4 horas.

El dispositivo médico de la presente invención exhibirá un nivel de cristalinidad de al menos aproximadamente 15 por ciento, típicamente mayor que aproximadamente 25 por ciento, y con mayor preferencia, mayor que aproximadamente 35 por ciento, medido por difracción de rayos x.

Para inhibir más aun la deformación durante el proceso de recocido, el artículo puede limitarse además mecánicamente por medio del uso de un dispositivo de fijación para el recocido. Especulativamente, puede ser posible recocer la pieza completamente confinada, o limitada. Esto requerirá el equivalente de recocido en el molde. Esto, por supuesto, frecuentemente no es económicamente factible. Sin embargo, limitar un número limitado de dimensiones durante el recocido puede ser económicamente posible. Los artículos en el EJEMPLO 8 se recocieron por medio del uso de un dispositivo de fijación para el recocido que soportó las piezas de la distorsión dentro del plano horizontal de la pieza. Aunque este dispositivo de fijación para el recocido pretende auxiliar en la resistencia de distorsión a temperaturas elevadas durante el recocido, no prevendrá que las piezas dimensionalmente inestables se deformen.

Como el nivel de láctido en la porción poli(láctido-co-glicólico) de la mezcla disminuye, la cristalización de la fase poli(láctido-co-glicólico) se hace más difícil. En las mezclas que usan un copolímero de poli(láctido-co-glicólico) menos rico en láctido polimerizado, puede requerirse un por ciento en peso de poli(p-dioxanona) incrementado para mantener la estabilidad dimensional del artículo moldeado. Tales copolímeros incluyen 70/30 de poli(láctido-co-glicólico).

Como se destacó anteriormente, mientras mayor sea la cantidad de orientación molecular, o esfuerzo, presente en el dispositivo médico formado, mayor será la fuerza conducente al encogimiento o deformación; el encogimiento y la deformación se ven usualmente como un fenómeno desventajoso.

En la formación de dispositivos que usan medios de procesamiento que inducen al menos un nivel moderado de orientación molecular, o esfuerzo, sería una ventaja mantener la estabilidad dimensional. Una metodología de fabricación de este tipo que usualmente induce al menos un nivel moderado de esfuerzo es el moldeo por inyección. Para ser claros, cuando se fuerza una corriente de polímero fundida a través de una vía que es estrecha, y finalmente en una cavidad, usualmente uno encuentra altas velocidades de cizalla altos niveles de esfuerzo. Cuando esto sucede, las cadenas moleculares tienden a orientarse en la dirección del flujo, y de ese modo configura el sistema para el encogimiento o deformación posterior cuando se sometan a temperaturas ligeramente elevadas por encima de la temperatura de transición vitrea, particularmente durante la exposición al gas EO mientras se esteriliza.

La evidencia de un proceso conformador de alta cizalla es la presencia de esfuerzos residuales altos en la pieza; estos pueden medirse por una variedad de formas. Una de estas formas es visualizando una pieza a través de películas de polarización cruzada. Otras formas de evaluar los esfuerzos residuales utilizan las técnicas de Microscopía Electrónica de Barrido (SEM). La arquitectura de fase de las mezclas poliméricas sustancialmente inmiscibles de copolímeros láctido/glicólido y poli(p-dioxanona) proporcionan más aun evidencia del nivel de esfuerzo al que se sometió la mezcla durante el procesamiento. En situaciones de alta cizalla, usualmente la fase menor no es de naturaleza esférica. La fase menor usualmente se distorsiona a elipsoides alargados con L/D mayores que aproximadamente 3 para estructuras de tipo tornillo con valores L D de 50 o mayores. Los dispositivos médicos de la presente invención tendrán típicamente relaciones de aspecto de la fase menor mayor que aproximadamente 3, más típicamente mayor que aproximadamente 5, y preferentemente mayor que aproximadamente 20. En dependencia del campo de cizallamiento, se pueden concebir secciones transversales no circulares que son más del tipo cinta. Cuando la fase menor es de naturaleza sustancialmente esférica, se puede concluir que: (1) el nivel de cizalla al que se sometió la mezcla de polímero fue bastante bajo o (2) las condiciones de procesamiento empleadas permitieron que el polímero fundido se relajara, y los dominios alargados posteriores se reconfiguran a estructuras L/D mucho menores. En cada caso, se espera que el nivel de esfuerzo residual sea bajo. Una morfología de esfera solamente de fase menor puede evidenciarse después de un esfuerzo residual inferior.

Los métodos para verificar arquitectura de fase en mezclas poliméricas inmiscibles incluyen microscopía de contraste de fase (microscopía de luz polarizada); microscopía de fuerza atómica (AFM); microscopía de electrones que incluye microscopía electrónica de barrido, de efecto túnel y de transmisión (SEM, STM, TEM). Otras técnicas incluyen potencialmente microscopía óptico-digital de alta resolución.

La preparación de la muestra puede ser a través de técnicas de fractura criogénica o por técnicas de microtomización que incluyen microtomización criogénica. El grabado con solvente probó ser una metodología de preparación de la muestra útil en un número de sistemas.

Como pudiera conocer una persona con conocimientos ordinarios en la materia, para evaluar la morfología de la fase menor, es importante reconocer que se necesita tomar mediciones de la muestra desde perspectivas angulares diferentes. Específicamente, en las piezas que tienen rasgos alargados como puede encontrarse en el presente artículo de esta invención, un examen visual solamente en la sección transversal puede indicar incorrectamente que la fase menor es de naturaleza esférica. Sólo cuando se evalúa longitudinalmente se revelará que la fase menor es realmente de naturaleza alargada con una relación de aspecto alta.

Los dispositivos médicos de la presente invención tendrán una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl. Además, la viscosidad inherente del polímero rico en láctidos será al menos aproximadamente 0.8 dl/g y la viscosidad inherente de la poli(p-dioxanona) será al menos aproximadamente 0.8 dl/g, ambas medidas en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

Los dispositivos médicos de la presente invención permanecerán dimensionalmente estables cuando se sometan a la inmersión en agua a una temperatura elevada. Preferentemente se mantendrán dimensionalmente estables cuando se sometan a la inmersión en agua a 49 grados centígrados. Con la máxima preferencia, se mantendrán dimensionalmente estables cuando se sometan a la inmersión en agua a 70 grados centígrados.

En una modalidad preferida de la invención (EJEMPLO 7), la pieza moldeada por inyección es visible en el campo quirúrgico porque la mezcla polimérica tiene un colorante violeta, o colorante, intermezclado a través de ella. Este colorante, D&C Violeta núm. 2, se introduce en la mezcla como parte del homopolímero de poli(p-dioxanona), que comprende de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla. Alternativamente, el colorante puede introducirse en la mezcla como parte del polímero basado en láctido. En aun otra variación, el colorante puede añadirse al memento de mezclar los componentes poliméricos, tal como durante un mezclado por fusión o proceso de mezclado en seco. Resultará evidente para una persona con experiencia en la materia que los colorantes pueden añadirse a las composiciones poliméricas de la presente invención en una variedad de maneras convencionales adicionalmente a las aproximaciones descritas anteriormente. Los colorantes pueden incluir D&C Violeta núm. 2 y D&C Azul núm. 6, en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento en peso a aproximadamente 0.3 por ciento en peso de la mezcla polimérica o dispositivo médico. Para aplicaciones quirúrgicas donde el color no es necesario o deseable, se usa el homopolímero de poli(p-dioxanona) no coloreado en la mezcla, de manera que el artículo quirúrgico no tiene color.

Los siguientes ejemplos ilustran los principios y la práctica de la presente invención, aunque no se limitan a ellos.

EJEMPLO 1 Síntesis de poli(L(-)-láctido) En un reactor con camisa de aceite de acero inoxidable de 56.8 I (15-galones) adecuado equipado con agitación, 25.0 kg de L(-)-láctido se añadió junto con 58.77 g de dodecanol y 4.38 mi de una solución de octoato estanoso 0.33M en tolueno. El reactor se cerró y se inició un ciclo de purga, junto con agitación a una velocidad de rotación de 12 RPM en una dirección ascendente. El reactor se evacuó a presiones menores que 26.7 Pa (200 mTorr) seguido por la introducción de gas nitrógeno. El ciclo se repitió varias veces para garantizar una atmósfera seca.

Al final de la introducción final de nitrógeno, se ajustó la presión para que estuviera ligeramente por encima de una atmósfera. El recipiente se calentó a una velocidad de 180 °C por hora hasta que la temperatura del aceite alcanzó aproximadamente 130 °C. El recipiente se mantuvo a 130 °C hasta que el monómero se fundió completamente y la temperatura del lote alcanzó 1 10 °C. En este punto la rotación de la agitación se cambió a la dirección descendente. Cuando la temperatura del lote alcanzó 120 °C, la velocidad del agitador se redujo hasta 7.5 RPM, y el recipiente se calentó con el uso de una temperatura del aceite de aproximadamente 180 °C, con una velocidad de calentamiento de aproximadamente 60 °C por hora. Cuando la masa fundida alcanzó 178 °C, la temperatura del aceite se mantuvo a aproximadamente 180 °C por un período adicional de 3 horas.

Al final del periodo de reacción, la velocidad del agitador se redujo hasta 5 RPM, la temperatura del aceite se aumentó hasta 190 °C, y el polímero se descargó del recipiente en contenedores adecuados para el recocido posterior. Los contenedores se introdujeron en un horno de recocido de nitrógeno fijado a 80 °C por un período de aproximadamente 16 horas; durante esta etapa el flujo de nitrógeno en el horno se mantuvo para reducir la degradación debida a la humedad.

Una vez que este ciclo de recocido se completó, los contenedores de polímero se eliminaron del horno y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. El polímero cristalizado se eliminó de los contenedores y se colocó en un congelador fijado a aproximadamente -20 °C por un mínimo de 24 horas. El polímero se eliminó del congelador y se colocó en un granulador Cumberland equipado con un tamiz dimensionado para reducir los gránulos del polímero hasta aproximadamente 0.48 cm (3/16 pulgadas) de tamaño, los gránulos se tamizaron después para eliminar cualquier "fino" y se pesaron. El peso neto del polímero molido fue 18.08 kg, el cual se colocó en un secador Patterson - Kelley de 85.0 I (3 pies cúbicos).

El secador se cerró y la presión se redujo hasta menos de 26.7 Pa (200 mTorr). Una vez que la presión estuvo por debajo de 26.7 Pa (200 mTorr), se activó la rotación del secador a una velocidad de rotación de 5-10 RPM sin calor durante 10 horas. Después de un período de 10 horas, la temperatura del aceite se fijó a 120 °C a una velocidad de calentamiento de 120 °C por hora. La temperatura del aceite se mantuvo a aproximadamente 120 °C por un período de 32 horas. Al final de este período de calentamiento, el lote se dejó enfriar por un período de 4 horas, mientras se mantuvo la rotación y el vacío. El polímero se descargó del secador mediante la presurización del recipiente con nitrógeno, abriendo la válvula de descarga, y dejando que los gránulos del polímero caigan en los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado.

Los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado se hermetizaron y se equiparon con válvulas que permitían la evacuación de modo que la resina se almacenó al vacío. La resina se caracterizó. Esta mostró una viscosidad inherente de 1.84 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 121 ,000 Daltons. La calorimetría de barrido diferencial reveló una temperatura de transición vitrea de 65 °C y una transición a la fusión a 182 °C. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina era poli(L(-)-láctido) con un contenido de monómero residual menor que 1.0 por ciento. El análisis de difracción de rayos X mostró un nivel de cristalinidad de aproximadamente 64 por ciento.

EJEMPLO 2 Síntesis de poli(L(-)-láctido-co-glicólido) 85/15 En un reactor con camisa de aceite de acero inoxidable de 56.8 I (15-galones) adecuado equipado con agitación, 43.778 kg de L(-)-láctido y 6.222 kg de glicólido se añadieron junto con 121 .07 g de dodecanol y 9.02 mi de una solución de octoato estanoso 0.33 M en tolueno. El reactor se cerró y se inició un ciclo de purga, junto con agitación a una velocidad de rotación de 12 RPM en una dirección ascendente. El reactor se evacuó a presiones menores que 26.7 Pa (200 mTorr) seguido por la introducción de gas nitrógeno. El ciclo se repitió varias veces para garantizar una atmósfera seca.

Al final de la introducción final de nitrógeno, se ajustó la presión para que estuviera ligeramente por encima de una atmósfera. El recipiente se calentó a una velocidad de 180 °C por hora hasta que la temperatura del aceite alcanzó aproximadamente 130 °C. El recipiente se mantuvo a 130 °C hasta que el monómero se fundió completamente y la temperatura del lote alcanzó 1 10 °C. En este punto la rotación de la agitación se cambió a la dirección descendente. Cuando la temperatura del lote alcanzó 120 °C, la velocidad del agitador se redujo hasta 7.5 RPM, y el recipiente se calentó con el uso de una temperatura del aceite de aproximadamente 185 °C, con una velocidad de calentamiento de aproximadamente 60 °C por hora, hasta que la masa fundida alcanzó 180 °C. La temperatura del aceite se mantuvo a aproximadamente 185 °C por un período de 2.5 horas.

Al final del período de reacción, la velocidad del agitador se redujo hasta 5 RPM, la temperatura del aceite se aumentó hasta 190 °C, y el polímero se descargó del recipiente en contenedores adecuados para el recocido posterior. Los contenedores se introdujeron en un horno de recocido de nitrógeno fijado a 105 °C por un período de aproximadamente 6 horas; durante esta etapa el flujo de nitrógeno en el horno se mantuvo para reducir la degradación debida a la humedad.

Una vez que este ciclo de recocido se completó, los contenedores de polímero se eliminaron del horno y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. El polímero cristalizado se eliminó de los contenedores y se colocó en un congelador fijado a aproximadamente -20 °C por un mínimo de 24 horas. El polímero se eliminó del congelador y se colocó en un granulador Cumberland equipado con un tamiz dimensionado para reducir los gránulos del polímero hasta aproximadamente 0.48 cm (3/16 pulgadas) de tamaño. Los gránulos se tamizaron después para eliminar cualquier "fino" y después se pesaron. El peso neto del polímero molido fue 39.46 kg, el cual se colocó en una secadora Patterson - Kelley de 85.0 I (3 pies cúbicos).

El secador se cerró y la presión se redujo hasta menos de 26.7 Pa (200 mTorr). Una vez que la presión está por debajo de 26.7 Pa (200 mTorr), rotación del vaso se activó a una velocidad de rotación de 8-15 RPM y el lote se acondicionó al vacío por un período de 10 horas. Después de un acondicionamiento al vacío de 10 horas, la temperatura del aceite se fijó a una temperatura de 120 °C, por un período de 32 horas. Al final de este periodo de calentamiento, el lote se dejó enfriar por un período de al menos 4 horas, mientras se mantuvo la rotación y el alto vacío. El polímero se descargó del secador mediante la presurización del recipiente con nitrógeno, abriendo la compuerta deslizante, y dejando que los gránulos del polímero caigan en los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado.

Los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado se hermetizaron y se equiparon con válvulas que permitían la evacuación de modo que la resina se almacena al vacio. La resina se caracterizó. Esta mostró una viscosidad inherente de 1.64 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 96,200 Daltons. La calorimetría de barrido diferencial reveló una temperatura de transición vitrea de 56 °C y una transición a la fusión a 154 °C. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina era un copolímero aleatorio de L(-)-láctido y glicólido polimerizado, con una composición de 83.1 por ciento de L(-)-láctido polimerizado, 15.2 por ciento de glicólido polimerizado, 1.6 por ciento de monómero láctido, y 0.1 por ciento de monómero glicólido, medido en una base molar. El contenido de monómero residual fue aproximadamente 1.7 por ciento. El análisis de difracción de rayos X mostró un nivel de cristalinidad de aproximadamente 48 por ciento.

EJEMPLO 3 Síntesis de poli(L(-)-láctido-co-glicólido) 75/25 En un reactor con camisa de aceite de acero inoxidable de 56.8 I (15-galones) adecuado equipado con agitación, 19.709 kg de L(-)-láctido y 5.291 kg de glicólido se añadieron junto con 61.77 g de dodecanol y 4.60 mi de una solución de octoato estanoso 0.33M en tolueno. El reactor se cerró y se inició un ciclo de purga, junto con agitación a una velocidad de rotación de 12 RPM en una dirección ascendente. El reactor se evacuó a presiones menores que 26.7 Pa (200 mTorr) seguido por la introducción de gas nitrógeno. El ciclo se repitió varias veces para garantizar una atmósfera seca.

Al final de la introducción final de nitrógeno, se ajustó la presión para que estuviera ligeramente por encima de una atmósfera. El recipiente se calentó a una velocidad de 180 °C por hora hasta que la temperatura del aceite alcanzó aproximadamente 130 °C. El recipiente se mantuvo a 130 °C hasta que el monómero se fundió completamente y la temperatura del lote alcanzó 1 10 °C. En este punto la rotación de la agitación se cambió a la dirección descendente. Cuando la temperatura del lote alcanzó 120 °C, la velocidad del agitador se redujo hasta 7.5 RPM, y el recipiente se calentó con el uso de una temperatura del aceite de aproximadamente 185 °C, con una velocidad de calentamiento de aproximadamente 60 °C por hora. Una vez que la masa fundida alcanzó 180 °C, la temperatura del aceite se mantuvo a 185 °C por un período de 2.5 horas.

Al final del período de reacción, la velocidad del agitador se redujo hasta 5 RPM, la temperatura del aceite se aumentó hasta 190 °C, y el polímero se descargó del recipiente en contenedores adecuados para el recocido posterior. Los contenedores se introdujeron en un horno de recocido de nitrógeno fijado a 105 °C por un periodo de aproximadamente 6 horas; durante esta etapa el flujo de nitrógeno en el horno se mantuvo para reducir la degradación debida a la humedad.

Una vez que este ciclo de recocido se completó, los contenedores de polímero se eliminaron del horno y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. El polímero cristalizado se eliminó de los contenedores y se colocó en un congelador fijado a aproximadamente -20 °C por un mínimo de 24 horas. El polímero se eliminó del congelador y se colocó en un granulador Cumberland equipado con un tamiz dimensionado para reducir los granulos del polímero hasta aproximadamente 0.48 cm (3/16 pulgadas) de tamaño. Los gránulos se tamizaron después para eliminar cualquier "fino" y después se pesaron. El peso neto del polímero molido fue 17.89 kg, el cual se colocó en una secadora Patterson - Kelley de 85.0 I (3 pies cúbicos).

El secador se cerró y la presión se redujo hasta menos de 26.7 Pa (200 mTorr). Una vez que la presión estuvo por debajo de 26.7 Pa (200 mTorr), la rotación del vaso se activó a una velocidad de rotación de 5-15 RPM y el polímero se acondicionó por 16 horas al vacío sin calor. La temperatura del secador se fijó después a 60-65 °C a una velocidad de calentamiento de 100 °C por hora. La temperatura del aceite se mantuvo a 60-65 °C por un periodo de aproximadamente 9 horas. Al final de este período de calentamiento, el lote se dejó enfriar por un periodo de al menos 4 horas, mientras se mantuvo la rotación y el alto vacío. El polímero se descargó del secador mediante la presurización del recipiente con nitrógeno, abriendo la compuerta deslizante, y dejando que los gránulos del polímero caigan en los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado.

Los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado se hermetizaron y se equiparon con válvulas que permitían la evacuación de modo que la resina se almacenó al vacío. La resina se caracterizó. Esta mostró una viscosidad inherente de 1.56 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 102,000 Daltons. La calorimetría de barrido diferencial reveló una temperatura de transición vitrea de 48 °C y una transición a la fusión a 132 °C. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina era un copolímero aleatorio de L(-)-láctido y glicólido polimerizado, con una composición de 70.1 por ciento de L(-)-láctido polimerizado, 25.2 por ciento de glicólido polimerizado, 4.5 por ciento de láctido, y 0.2 por ciento de glicólido, medido en una base molar. El contenido de monómero residual fue menor que 5 por ciento. El análisis de difracción de rayos X mostró un nivel de cristalinidad de aproximadamente 26 por ciento.

EJEMPLO 4 Síntesis de la poli(p-Dioxanona) En un 246.1 I (65 galones) reactor con camisa de aceite de acero inoxidable adecuado equipado con agitación, 164.211 kg de monómero de p-dioxanona (PDO) se añadió junto con 509 gramos de dodecanol, 164 gramos de colorante D&C Violeta núm. 2, y 100 gramos de una solución de octoato estanoso 0.33M en tolueno. El reactor se cerró y se inició un ciclo de purga, junto con agitación a una velocidad de rotación de 12 RPM en una dirección ascendente. El reactor se evacuó a presiones menores que 66.7 Pa (500 mTorr) seguido por la introducción de gas nitrógeno. El ciclo se repitió varias veces para garantizar una atmósfera seca.

Al final de la introducción final de nitrógeno, se ajustó la presión para que estuviera ligeramente por encima de una atmósfera. El recipiente se calentó a una velocidad de 180 °C por hora hasta que la temperatura del aceite alcanzó aproximadamente 100 °C. El recipiente se mantuvo a 100 °C hasta que la temperatura del lote alcanzó 50 °C, punto en el cual la rotación del agitador se cambió a la dirección descendente. Cuando la temperatura del lote alcanzó 90 °C, la temperatura del aceite se reajustó a 95 °C. Estas condiciones se mantuvieron, y las muestras se tomaron del recipiente para medir la viscosidad Brookfield. Cuando la viscosidad del lote de polímero alcanzó al menos 1 10 centipoise, el lote estaba listo para la descarga. La velocidad del agitador se redujo hasta 5 RPM, y un filtro precalentado se anexó al puerto descarga del recipiente. El polímero se descargó del recipiente en contenedores adecuados, bajo una purga con nitrógeno, se cubrió, y se transfirió a un horno de curado de nitrógeno fijado a 80 °C. Se inició una polimerización estado sólido por un período de aproximadamente 96 horas; durante esta etapa el flujo de nitrógeno en el horno se mantuvo para minimizar la degradación debida a la humedad.

Una vez que el ciclo de curado en estado sólido se completó, los contenedores de polímero se eliminaron del horno y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. El polímero cristalizado se eliminó de los contenedores, y se colocó en un congelador fijado a aproximadamente -20 °C por un mínimo de 24 horas. El polímero se eliminó del congelador y se molió en un granulador Cumberland equipado con un tamiz dimensionado para reducir los granulos del polímero hasta aproximadamente 0.48 cm (3/16 pulgadas) de tamaño. Los granulos se tamizaron después para eliminar cualquier "fino" y después se colocaron en un secador Patterson - Kelley de 566.3 I (20 pies cúbicos).

El secador se cerró y la presión se redujo hasta menos de 2 mmHg. Una vez que la presión estuvo por debajo 2 mmHg, se activó la rotación del secador a una velocidad de rotación de 6 RPM sin calor durante 10 horas. Después de un período de 10 horas, la temperatura del aceite se fijó a 95 °C a una velocidad de calentamiento de 120 °C por hora. La temperatura del aceite se mantuvo a 95 °C por un período de 32 horas. Al final de este período de calentamiento, el lote se dejó enfriar por un período de al menos 4 horas, mientras se mantuvo la rotación y el vacío. El polímero se descargó del secador mediante la presurización del recipiente con nitrógeno, abriendo la válvula de descarga, y dejando que los gránulos del polímero caigan en los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado. Los recipientes de almacenamiento se hermetizaron y se equiparon con válvulas que permitían la evacuación de modo que la resina se almacenó al vacío.

La resina se caracterizó. Esta mostró una viscosidad inherente de 1.99 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 85,000 Daltons. La calorimetría de barrido diferencial reveló una temperatura de transición vitrea de aproximadamente -15 °C y una transición a la fusión a aproximadamente 105 °C. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina era el homopolímero de poli(p-dioxanona), con un contenido de monómero residual menor que 2 por ciento. El análisis de difracción de rayos X mostró un nivel de cristalinidad de aproximadamente 40 por ciento. Para los polímeros con un peso molecular objetivo diferente, el iniciador (dodecanol) puede ajustarse para direccionar el I.V. requerido. Adicionalmente, si la aplicación quirúrgica no requiere un artículo con color, la adición de colorante puede eliminarse de las etapas del proceso, y de ese modo producir un polímero que es "natural" o no coloreado.

EJEMPLO 5 Mezclado en seco Una vez que los polímeros de láctído/glícólído y poli(p-dioxanona) se producen por los métodos descritos anteriormente, cantidades adecuadas de estos componentes, en forma dividida (molidos) se combinan en una mezcla seca. Estas mezclas secas se producen sobre una base de peso, en dependencia de la aplicación particular y quirúrgica necesaria. En el presente ejemplo, la poli(p-dioxanona) a 20 por ciento en peso y un copolímero láctido/glicólido a 80 por ciento en peso, se mezclaron en seco.

En un secador Patterson-Kelley de 85.0 I (3-pies cúbicos) limpio, 36.0 kg de los gránulos del copolímero láctido/glicólido 85/15 molar del EJEMPLO 2 se pesaron y añadieron al secador. En el mismo secador de 85.0 I (3-pies cúbicos), 9.0 kg de los gránulos del polímero de poli(p-dioxanona) del EJEMPLO 4 se pesaron y añadieron al secador. El secador se cerró, y la presión del recipiente se redujo hasta menos de 26.7 Pa (200 MTorr). La rotación se detuvo a 7.5 RPM y continuó por un periodo mínimo de una hora. La mezcla seca se descargó después en contenedores de almacenamiento al vacío portátiles, y estos contenedores se colocaron al vacío, hasta que estuvieran listos para la siguiente etapa.

Para el propósito de esta invención, las mezclas de este tipo pueden producirse de una manera similar con diferentes composiciones. Otras composiciones de la invención que se prepararon se resumen en la Tabla I.

Además, algunas mezclas de la industria anterior, específicamente las mezclas de Smith, se prepararon con fines comparativos. Tres mezclas que se prepararon contenían 30 por ciento en peso de poli(p-dioxanona) y 70 por ciento en peso de un copolímero láctido/glicólido con 80, 85 y 90 por ciento molar de L(-)-láctido polimerizado, respectivamente. Otra vez, para algunas situaciones que lo requieran, estas mezclas que contenían más que aproximadamente 24 por ciento en peso de poli(p-dioxanona) son demasiado blandas.

EJEMPLO 6 Mezclado por fusión Una vez que las mezclas secas se producen y se acondicionan al vacío por al menos tres días, puede comenzar la etapa de mezclado por fusión. Un extrusor de doble tornillo ZSK-30 se ajustó con tornillos diseñados para el mezclado por fusión utilizando puertos de vacío dual para los propósitos de volatilizar el monómero residual. El diseño del tornillo contenía muchos tipos diferentes de elementos, incluso elementos de transportación, compresión, mezclado y sellado. El extrusor se ajustó con una placa perforada con tres agujeros, y un baño de agua frío con la temperatura del agua entre 4.4 y 21.1 °C (entre 40 y 70 °F) se colocó cerca de la salida del extrusor. Un peletizador de hebra y clasificador de granulos se colocó al extremo del baño de agua. Las zonas de temperatura del extrusor se calentaron hasta una temperatura de 160 a 180 °C, y las trampas frías de vacío se fijaron a -20 °C. Los granulos de la mezcla seca preacondicionados se eliminaron del vacío y se colocaron en una tolva alimentadora de doble tornillo bajo purga de nitrógeno. Los tornillos del extrusor se fijaron a una velocidad de 175 - 225 RPM, y el alimentador se encendió, permitiendo que la mezcla seca se alimentara en el extrusor.

La mezcla fundida de polímero se dejó purgar a través del extrusor hasta que la alimentación fue consistente, punto en el cual se aplicó vacío a los dos puertos de vacío. Las hebras extruidas de la mezcla polimérica se alimentaron a través del baño de agua y en el peletizador de hebras. El peletizador corta las hebras en granulos de tamaño adecuado; se encontró que los granulos con un diámetro de 1 mm y una longitud aproximada de 3 mm es suficiente. Los gránulos se alimentaron después en el clasificador. El clasificador separó los gránulos más grandes y más pequeños del tamaño deseado, usualmente un peso de aproximadamente 10-15 mg por gránulos. Este proceso continuó hasta que toda la mezcla seca de polímero fue una mezcla fundida en el extrusor, y formada en gránulos sustancialmente uniformes. Las muestras se tomaron a través del proceso extrusión y se midieron para las características del polímero tal como viscosidad inherente, peso molecular y composición. Una vez que el proceso de mezclado por fusión se completó, el polímero peletizado se colocó en bolsas de polietileno, se pesó, y se almacenó en un congelador por debajo de -20 °C para esperar la devolatilización del monómero residual.

La mezcla fundida de polímero se colocó en un secador Patterson-Kelley de 85.0 I (3-pies cúbicos), el cual se colocó al vacío. El secador se cerró y la presión se redujo hasta menos de 26.7 Pa (200 mTorr).

Una vez que la presión estuvo por debajo de 26.7 Pa (200 mTorr), se activó la rotación del secador a una velocidad de rotación de 10 RPM sin calor durante 6 horas. Después de un periodo de 6 horas, la temperatura del aceite se fijó a 85 °C a una velocidad de calentamiento de 120 °C por hora. La temperatura del aceite se mantuvo a 85 °C por un período de 12 horas. Al final de este período de calentamiento, el lote se dejó enfriar por un período de al menos 4 horas, mientras se mantuvo la rotación y el vacío. Los granulos del polímero mezclado por fusión se descargaron del secador mediante la presurización del recipiente con nitrógeno, abriendo la válvula de descarga, y dejando que los granulos del polímero caigan en los recipientes de recogida para el almacenamiento prolongado. Los recipientes de almacenamiento se hermetizaron y se equiparon con válvulas que permitían la evacuación de modo que la resina se almacenó al vacío. La resina se caracterizó.

La mezcla seca del EJEMPLO 5 se mezcló por fusión por el proceso descrito anteriormente. La mezcla fundida resultante mostró una viscosidad inherente de 1.70 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 88,000 Daltons. La calorimetría de barrido diferencial reveló dos temperaturas de transición vitrea de aproximadamente -15 °C y 55 °C, y dos temperaturas de transición a la fusión a aproximadamente 105 y 150 °C. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina fue una mezcla de poli(p-dioxanona) y copolímero láctido/glicólido 85/15 (por ciento molar), con una composición de aproximadamente 64 por ciento de láctido polimerizado, 24 por ciento de poli(p-dioxanona), y 1 1 por ciento de glicólido polimerizado, medido en una base molar. El contenido de monómero residual fue menor que 2 por ciento. El análisis de difracción de rayos X mostró un nivel de cristalinidad de aproximadamente 40 por ciento.

Como se mencionó anteriormente en el EJEMPLO 5, las mezclas de varias composiciones que comprenden poli(p-dioxanona), homopolímeros de poliláctidos, y co-polímeros láctido/glicólidos ricos en láctidos se produjeron por el método anteriormente descrito. Para los propósitos de esta invención, los polímeros y mezclas fundidas mencionadas más abajo en la Tabla I se produjeron por medio del uso de estos métodos. El polímero del EJEMPLO 1 y las mezclas fundidas del EJEMPLO 6 se moldearon por inyección en los artículos quirúrgicos descritos en el EJEMPLO 7, y se analizaron por sus características físicas, biológicas y químicas.

TABLA I Mezclas fundidas de Poli (p-dioxanona) y un (Co)polimero de láctido/glicólido rico en láctidos.

EJEMPLO 7 Descripción del artículo de prueba El artículo escogido para la evaluación fue un dispositivo laparoscópico de 5 mm para reparación de hernia; este estaba en forma de una grapa o clavo con patas y medios de sujeción al tejido en el extremo de las patas. El dispositivo se ilustra en la Figura 2. El artículo era geométricamente complejo y se esterilizó por medio del uso de procesos de esterilización de óxido de etileno convencionales después de someterlo a un proceso de recocido. El dispositivo se usó para fijar la malla de prótesis para tejido blando en procedimientos laparoscópicos y abiertos.

EJEMPLO 8 Moldeo por inyección El moldeo por inyección es un proceso bien conocido en la industria del plástico. Se diseña para producir piezas de varias formas y tamaños al fundir el plástico, mezclar y después inyectar la resina fundida en un molde conformado adecuadamente. Después que la resina se solidifica, la pieza es generalmente expulsada del molde y el proceso continua.

Para los propósitos de esta invención se usó una máquina de moldeo por inyección controlada eléctricamente convencional 27,215.5 kg (30-ton). El polímero del EJEMPLO 1 y las mezclas poliméricas del EJEMPLO 6 se procesaron de la siguiente manera general. El polímero y las mezclas poliméricas se alimentaron por gravedad desde una tolva, bajo purga de nitrógeno, en un barril caliente. El polímero se movió hacia delante en el barril por el émbolo tipo tornillo en una cámara caliente. Como el tornillo avanzó hacia delante, el polímero fundido y las mezclas poliméricas se forzaron a través de una tobera que permanece contra un molde, y permite que el polímero y las mezclas poliméricas entren en una cavidad del molde especialmente diseñada, a través de un sistema de compuerta y canal. La mezcla se formó en la pieza en la cavidad del molde, y se dejó enfriar a una temperatura dada por un período de tiempo. Después se eliminó del molde, o se expulsó, y se separó de la compuerta y canal. El ciclo de moldeo por inyección consistió de series completas de eventos durante el proceso. Este comenzó cuando el molde se cerró, y siguió por la inyección del polímero y las mezclas poliméricas en la cavidad del molde. Una vez que la cavidad estuvo llena, la presión retenida se mantuvo para compensar el encogimiento del material. Después, el émbolo de tornillo se activó, alimentando el siguiente "disparo" a la parte delantera del tornillo. El tornillo se retracta cuando se prepara el siguiente "disparo". La pieza se enfrió en el molde a una temperatura suficiente, y el molde se abrió y se expulsó la pieza. Los tiempos de cierre y eyección duraron desde una fracción de un segundo a unos pocos segundos. Los tiempos de enfriamiento se basaron en un número de factores, que incluyen el tamaño de la pieza y composición del material.

EJEMPLO 9 Recocido de la pieza moldeada Una vez que los artículos del EJEMPLO 8 se moldearon por inyección, se sometieron después a un ciclo de recocido para madurar la morfología del polímero. Como se destacó antes, esto frecuentemente aumenta el nivel de cristalinidad en la pieza. Los artículos en el EJEMPLO 8 se recocieron por medio del uso de un dispositivo de fijación para el recocido que soportó las piezas de la distorsión dentro del plano horizontal de la pieza. Aunque este dispositivo de fijación para el recocido pretende auxiliar en la resistencia de distorsión a temperaturas elevadas durante el recocido, no prevendrá que las piezas dimensionalmente inestables se deformen.

El ciclo de recocido usado para los artículos en el EJEMPLO 8 se compuso de tres etapas: 60 °C durante 8 horas, 70 °C durante 4 horas, y después 80 °C durante 4 horas. El propósito de la etapa a 60 °C es cristalizar más aun la fase de poli(p-dioxanona) en la mezcla antes de alcanzar las temperaturas de cristalización para la fase del poli(láctido-co-glicólido). La etapa a 70 °C comienza para cristalizar la fase poli(láctido-co-glicólido) antes de alcanzar la última etapa en el ciclo. Finalmente, la etapa a 80 °C cristaliza más aun la fase poli(láctido-co-glicólido).

Debe destacarse que para un dispositivo dado y composición dada puede encontrarse que las condiciones de recocido optimicen ciertas características de desempeño importantes. Estas condiciones de recocido ventajosas pueden desarrollarse a través de la experimentación, modificar la temperatura de recocido y la duración del recocido, y medir la respuesta.

EJEMPLO 10 Caracterización analítica de las piezas moldeadas Generalmente, las piezas moldeadas se caracterizaron para la composición química por resonancia magnética nuclear (NMR); para el peso molecular por viscosidad inherente en hexafluoroisopropanol a 0.1 g/dl a 25 °C, y/o cromatografía de permeacion en gel (GPC); para la morfología por difracción de rayos x, calorimetría de barrido diferencial (DSC), y grabado químico. El análisis se realizó en las piezas antes del recocido, después del recocido, y frecuentemente después de la esterilización con EO.

Los niveles de cristalinidad de los lotes seleccionados de los artículos recocidos moldeados por inyección pueden encontrarse en la tabla más abajo.

TABLA ? Niveles de cristalinidad de los lotes seleccionados de los artículos recocidos moldeados por invección EJEMPLO 11 Prueba In Vitro; Propiedades mecánicas Los lotes seleccionados de los artículos recocidos moldeados or inyección del EJEMPLO 9 se probaron para sus propiedades mecánicas or medio del uso de una máquina de prueba de tracción INSTRON, Modelo 544 equipada con una celda de carga adecuada. Los artículos se colocaron n un dispositivo diseñado para sujetar las patas con lengüetas en un extremo y la corona en el otro. La fuerza a la rotura se registró como "Resistencia a la Rotura en el Día Cero".

EJEMPLO 12 Prueba In Vitro; Prueba BSR . Los lotes seleccionados de los artículos recocidos moldeados por inyección del EJEMPLO 9 se colocaron en contenedores rellenos con una cantidad adecuada de amortiguador de fosfato a pH 7.27. Los contenedores se incubaron después a 37 °C y una muestra de tamaño representativo, típicamente diez, se recuperó periódicamente para la prueba mecánica. Los artículos incubados se probaron para sus propiedades mecánicas por medio del uso de una máquina de prueba de tracción INSTRON de una manera similar a la del método del EJEMPLO 11. La fuerza a la rotura se registró como "Resistencia a la Rotura". La relación de "Resistencia a la Rotura " a "Resistencia a la Rotura en el Día Cero" se calculó y reportó como "Retención de la resistencia a la rotura" para cada período de tiempo. Los resultados de la prueba se presentan gráficamente en la Figura 4. La Figura 4 es un gráfico que muestra los efectos de los cambios de composición del dispositivo moldeado por inyección, con relación a la retención de la resistencia a la rotura o BSR, después de someterse a la prueba in vitro.

EJEMPLO 13 Penetración Los artículos de prueba del EJEMPLO 9N se probaron para su capacidad de penetrar el tejido corporal y fijar la malla quirúrgica. Mediante el uso de una máquina INSTRON, se midió la fuerza necesaria para fijar una malla quirúrgica comercialmente disponible en el vientre porcino. La prueba de penetración utilizó una parte superior especial y elementos de fondo. El elemento superior era una horquilla de base para empujar el clavo a través de la malla, mientras que el elemento de fondo era una mordaza para sujetar el vientre porcino en el lugar.

Se encontró que los artículos de prueba del EJEMPLO 9N funcionan apropiadamente. Es decir, ellos mostraron agudeza de la punta, estabilidad dimensional adecuada, y tenían rigidez y resistencia de columna adecuada. En dependencia de la necesidad funcional del artículo, esta rigidez puede aumentarse mediante la disminución del nivel de poli(p-dioxanona), tal como para las aplicaciones ortopédicas. Igualmente, la rigidez puede disminuirse mediante el incremento del nivel de poli(p-dioxanona), tal como para las aplicaciones en tejido blando.

EJEMPLO 14 Fuerza de retención La capacidad de retener la malla quirúrgica en el tejido corporal es una función importante, especialmente durante el período curativo crítico de la herida. La malla quirúrgica fijada se sometió a fuerzas mecánicas para determinar la fuerza requerida para desacoplar la malla del tejido; esta fuerza se denomina "Fuerza de retención". Más específicamente, la malla quirúrgica se fijó al vientre porcino mediante la inserción de tres artículos del EJEMPLO 9N a lo largo de un lado de la malla. La malla se sujetó después con mordazas unidas a un calibre forzado y se empujó en una dirección de cizallamiento (paralela al plano del tejido) hasta que la malla se desengancha del tejido. La fuerza máxima se registró como la "Fuerza de retención". Los artículos del EJEMPLO 9N generaron valores de la fuerza de retención de aproximadamente 10 a 11 libras. En dependencia de la aplicación médica, el requerimiento de la fuerza de retención variará y la composición del artículo utilizado puede ajustarse para cumplir con ese requerimiento.

Se obtuvieron los datos de la fuerza de retención para los artículos fabricados a partir de mezclas de varios pesos moleculares promedios ponderados de la composición al 20 por ciento en peso de poli(p-dioxanona) / 80 por ciento en peso de poli(L(-)-láctido-co-glicólido) 85/15. El dato se proporciona en la Tabla III más abajo: TABLA III Los datos de la fuerza de retención a varios pesos moleculares EJEMPLO 15 Estabilidad dimensional Los artículos no recocidos del EJEMPLO 8N se sometieron a análisis de difracción de rayos X, y mostraron niveles de cristalinidad de aproximadamente 11 a 12 por ciento generales. La mayoría de la cristalinidad se asignó por técnicas de difracción de rayos x a la fase de poli(p-dioxanona). Una vez recocidas, las piezas moldeadas tenían una estabilidad dimensional superior. Los artículos del EJEMPLO 9 exhibieron niveles de cristalinidad mayores que sus contrapartes del EJEMPLO 8. Claramente, los artículos recocidos del EJEMPLO 9N se analizaron además por difracción de rayos x y mostraron niveles de cristalinidad superiores de aproximadamente 38 a 41 por ciento.

Los artículos moldeados del EJEMPLO 9 se probaron para la estabilidad dimensional. Las dimensiones de los artículos moldeados se midieron antes del recocido y después del recocido; se tomaron además imágenes fotográficas. Aunque no se espera que tenga dimensiones que acoplen exactamente, es claro que existen niveles inaceptables de distorsión. En algunos casos, una distorsión excesiva resulta en una funcionalidad disminuida.

Los artículos de prueba del EJEMPLO 9 son geométricamente complejos y tienen un número de dimensiones críticas. Por ejemplo, si las patas del artículo moldeado se deforman excesivamente, la capacidad del dispositivo para penetrar y sujetar el tejido se reducirá. Igualmente, si las lengüetas del artículo moldeado se encogieran significativamente, la funcionalidad pudiera reducirse debido a la disminución de la capacidad de sujetar el tejido. Cada diseño tendrá sus propias dimensiones críticas. Se cree que el diseño del EJEMPLO 7 es representativo de un dispositivo exigente con respecto a la estabilidad dimensional; esto se percibe en parte debido a su complejidad geométrica. Además, el tamaño de la parte fina tenderá a aumentar la orientación molecular durante el moldeo por inyección lo que conduce a una fuerza incrementada conducente a la distorsión de la pieza expulsada a temperaturas elevadas como se observa en el recocido, y/o esterilización, y/o almacenamiento.

Las piezas se evaluaron y caracterizaron en una manera "éxito/fracaso". La disposición de los artículos moldeados se basó en los efectos de deformación gruesos, de los cuales se considera que un artículo es exitoso si no es evidente la distorsión excesiva. Igualmente, si la distorsión excesiva es evidente, se dice que la pieza fracasó. Inherentemente, todos los artículos moldeados por inyección tiene algún grado de esfuerzo residual después del moldeo, de modo que las piezas que muestran niveles de distorsión tolerables se dice que pasan con éxito la prueba de la estabilidad dimensional.

Para los artículos del EJEMPLO 9, la distancia punta-a-punta es una dimensión crítica; ver la Figura 3. La Figura 3 es una figura del dispositivo de la Figura 2 que muestra las dimensiones críticas de dicho dispositivo. Estas dimensiones, si cambian por falta de estabilidad dimensional, pueden conducir a un desempeño pobre y o fallos del dispositivo. Una distancia punta-a-punta de menos de 0.29 cm (0.1 15 pulgadas) para los artículos del EJEMPLO 9 se dice que es aceptable, mientras que una distancia punta-a-tope mayor que o igual a 0.29 cm (0.1 15 pulgadas) se dice que es inaceptable y se denota como "modo de fracaso uno" o "fm1 ". Igualmente, la longitud de los miembros de lengüeta del EJEMPLO 9 se consideró además dimensiones críticas. Una longitud de la lengüeta de menos que o igual a 0.35 cm (0.136 pulgadas) se consideró inaceptable y se denotó como "modo de fracaso 2" o "fm2".

Las imágenes fotográficas y dimensiones se capturaron por medio del uso de un microscopio digital Keyence, modelo VHX-600, con un aumento de 20X. Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla IV.

TABLA IV Resultados de estabilidad dimensional de artículos moldeados por invección de los EJEMPLOS 8 y 9 fabricados a partir del (Co)polímero láctido/glicólido rico en láctido con mezcla fundidas de Poli(p-dioxanona) del EJEMPLO 6 El EJEMPLO 8 se refiere a los artículos moldeados antes del recocido, mientras que el EJEMPLO 9 es después del recocido ** Clave para el Modo de Fracaso: fm1 = Aumento en la distancia punta-a-punta; fm2 = Encogimiento de una o ambas lengüetas La Figura 6A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8C (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6C que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben deformación inaceptable después del recocido. La Figura 6B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9C (similar al clavo de la Figura 6A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6C que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben deformación inaceptable después del recocido.

La Figura 7A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8D (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6D que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhiben estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido. La Figura 7B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9D (similar al clavo de la Figura 7A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6D que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 8A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8N (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6N que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido. La Figura 8B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9N (similar al clavo de la Figura 8A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6N que proporcionó artículos moldeados por inyección que exhibieron estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 9A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8S (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6S que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron deformación inaceptable después del recocido. La Figura 9B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9S (similar al clavo de la Figura 9A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6S, que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron deformación inaceptable después del recocido.

La Figura 10A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8T (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6T que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido. La Figura 10B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9T (similar al clavo de la Figura 10A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6T que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

La Figura 1 1A es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 8X (es decir, antes del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6X que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido. La Figura 1 1 B es una fotografía de un clavo moldeado por inyección del EJEMPLO 9X (similar al clavo de la Figura 1 1A, pero después del recocido) fabricado a partir de la composición polimérica del EJEMPLO 6X que proporcionó clavos moldeados por inyección que exhibieron estabilidad dimensional superior y un nivel aceptable de deformación después del recocido.

EJEMPLO 16 Perfil de absorción Los artículos de la presente invención son absorbibles en el tejido corporal. Generalmente, mientras mayor es la cantidad de glicólido en el copolímero poli(láctido-co-glicólido) rico en láctidos, más rápido se absorberá el artículo. Además, mientras mayor es la cantidad de poli(p-dioxanona) en la mezcla polimérica, más rápido se absorberá el artículo.

Los artículos recocidos moldeados por inyección sustancialmente similares en diseño a la Figura 2 fabricados a partir de mezclas poliméricas de poli(láctido-co-glicól¡do) rico en láctidos y poli(p-dioxanona) se probaron para el tiempo de hidrólisis a un pH de 7.27 y una temperatura de 70 °C. Los datos la Tabla V resumen los resultados de esta prueba de hidrólisis acelerada.

TABLA V Valores de la hidrólisis acelerada EJEMPLO 17 Determinación de la morfología de la mezcla Se realizó una determinación de la morfología del componente menor de los artículos moldeados por inyección a partir de la mezcla polimérica de 20 por ciento en peso de poli(p-dioxanona) y 80 por ciento en peso de poli(láctido-co-glicólido), en donde el poli(láctido-co-láctido) es 85 por ciento molar de láctido y 15 por ciento molar de glicólido. La fotomicrografía se obtuvo de acuerdo con el siguiente procedimiento: un dispositivo moldeado por inyección se cortó en 8 piezas pequeñas para exponer todas las estructuras internas; las piezas pequeñas se sumergieron en cloroformo (5 mi) durante la noche para disolver el componente poli(láctido-co-glicólido) de la mezcla. La solución de cloroformo se agitó después para romper la estructura fibrosa enmarañada, la solución se pasó después a través de un filtro de polipropileno con un tamaño de poro de 0.3 pm; el filtro se enjuagó después con cloroformo para eliminar cualquier posible copolímero láctido/glicólido depositado en el filtro; las estructuras de poli(p-dioxanona) se quedan en la superficie del filtro y después se estudiaron con SEM.

La Figura 1 es una fotomicrografía SEM de las estructuras de la poli(p-dioxanona) recogida de los artículos moldeados por inyección a partir de la mezcla polimérica de 20 por ciento en peso de poli(p-dioxanona) y 80 por ciento en peso de poli(láctido-co-glicólido), en donde el poli(láctido-co-láctido) es 85 por ciento molar de láctido y 15 por ciento molar de glicólido. La relación de aspecto de la fase de poli(p-dioxanona) está muy por encima de uno lo que indica un alto nivel de cizalla durante el proceso de fabricación lo que típicamente conduce a altos niveles de esfuerzo residual que incrementan la fuerza conducente al encogimiento y deformación posterior.

EJEMPLO 18 Aplicabilidad de la mezcla de la invención para los dispositivos médicos Se entiende que la mezcla de la presente invención puede usarse para fabricar dispositivos médicos con el uso de varias técnicas de procesamiento por fusión. Como se muestra en algunos de los ejemplos anteriores, el moldeo por inyección es una de las técnicas que es aplicable. Se entiende más aun que puede emplearse una variedad de diseños que utilizan las mezclas de la invención.

Un dispositivo de este tipo producido estaba en forma de una mancuerna de 0.89 cm (0.35 pulgadas) de longitud con terminales sustancialmente como discos de 0.51 cm (0.20 pulgadas) de diámetro y 0.13 cm (0.05 pulgadas) de espesor. La conexión entre los dos discos tenía una sección transversal sustancialmente circular, 0.157 cm (0.062 pulgadas) de diámetro. La Figura 12 proporciona dibujos modificados de este dispositivo de mancuerna. Este diseño se moldeó por inyección por medio del uso de un copolímero láctido/glicólido 90/10 como control y una mezcla polimérica de la presente invención, específicamente una mezcla fundida de 20 por ciento en peso de poli(p-dioxanona) y 80 por ciento en peso de copolímero láctido/glicólido 90/10. Los artículos, así producidos, se recocieron térmicamente sin restricción a 60, 70, y 80C durante 8, 4 y 4 horas, respectivamente. Los dispositivos moldeados a partir del copolímero láctido/glicólido 90/10 mostraron un encogimiento y deformación sustancial después de este proceso de recocido. Los dispositivos moldeados a partir de la mezcla de la invención estaban sustancialmente libres de encogimiento y deformación después del recocido.

Se espera que las mezclas de la presente invención sean útiles para la fabricación, a través del moldeo por inyección, de una variedad muy amplia de dispositivos que incluyen, pero sin limitarse a grapas, pasadores, tornillos, placas, pinzas, anclas, andamios de ingeniería tisular, y dispositivos para el cierre de heridas. Adicionalmente se espera además que otros métodos de procesamiento puedan emplearse para formar artículos útiles por mediante el uso de las de la presente invención. Estos procesos incluyen, pero sin limitarse a, extrusión de fibras, extrusión de perfiles, extrusión de películas, extrusión de tubos, y moldeo por soplado. Una persona con experiencia en la materia pudiera, por ejemplo, cortar o perforar formas específicas para fabricar dispositivos a partir de materia prima en hoja formados por metodologías de extrusión. Resultará evidente para una persona con experiencia en la materia seleccionar una metodología de conformación adecuada.

EJEMPLO 19 Mezclado por fusión durante la fabricación del dispositivo médico Como se mencionó antes, un método alternativo para formar la mezcla fundida de la presente invención fue adicionar los componentes de la mezcla apropiadamente dimensionados directamente en la tolva de la máquina de moldeo por inyección. El mezclado por fusión ocurrió dentro de los confines del barril de la máquina de moldeo por inyección que produce piezas aceptables como es descrito en el EJEMPLO 7.

EJEMPLO 20 Calcular el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la invención Como se declaró previamente, el nivel mínimo de la poli(p-dioxanona) fue dependiente de la cantidad molar de láctido polimerizado presente en el polímero a base de láctidos presente en la mezcla y se calculó por medio del uso de la ecuación que se encuentra más abajo.

Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado)2 7027 Por ejemplo, cuando la composición del copolímero de láctido-co-glicólido fue 82/8 (sobre una base molar), se calculó que el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla era 10 por ciento y la cantidad máxima era aproximadamente 24. Igualmente, si la composición del copolímero de láctido-co-glicólido era 86/14 (sobre una base molar), se calculó que el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla era 12 por ciento y la cantidad máxima era aproximadamente 24. La Tabla VI contiene un gráfico del intervalo de poli(p-dioxanona), expresado como un por ciento en peso mínimo y máximo, en la mezcla de la presente invención.

TABLA VI Composiciones de la mezcla de la invención de (Co)polímero láctido/glicólido rico en láctidos con Poli(p-dioxanona) La Figura 5 es un gráfico del por ciento molar de láctido en el componente copolímero láctido/glicólido contra el por ciento en peso de poli(p-dioxanona); el área unida por las curvas muestra las nuevas composiciones poliméricas de la presente invención.

Aunque esta invención se mostró y describió con respecto a modalidades detalladas de la misma, los expertos de la industria entenderán que podrían realizarse varias modificaciones en la forma y los detalles de ella sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención reivindicada.

Claims (114)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una mezcla polimérica bioabsorbible, que comprende: un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible, el primer polímero comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctido que comprende aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado, y el segundo polímero comprende poli(p-dioxanona), en donde el por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos y se calcula por la expresión: Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado)2 7027 y en donde la mezcla polimérica proporciona estabilidad dimensional a un artículo fabricado. I 1

2. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla.

3. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

4. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla y caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

5. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla.

6. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 17 por ciento molar de glicólido polimerizado.

7. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 8 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla y, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 17 por ciento molar de glicólido polimerizado.

8. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

! 9. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primer polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

10. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el segundo polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

11. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una cristalinidad de al menos aproximadamente 15 por ciento medida por difracción de rayos x.

12. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un agente antimicrobiano.

13. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente antimicrobiano es un policloro fenoxi fenol.

14. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un biovidrio.

15. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el biovidrio se selecciona del grupo que consiste de hidroxi apatito, fosfato tricálcico, carbonatos, sulfato, óxidos de calcio y magnesio.

16. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un agente terapéutico.

17. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, antivirales, preventivos de la adhesión, anticonceptivos, y analgésicos.

18. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la mezcla polimérica comprende además un polímero adicional.

19. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el polímero adicional se selecciona del grupo que consiste de un polímero absorbible sintético, y un polímero absorbible natural.

20. Una mezcla polimérica bioabsorbible térmicamente procesada, la mezcla comprende: un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible, el primer polímero comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctidos que comprende aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado, y el segundo polímero comprende poli(p-dioxanona), en donde el por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos y se calcula por la expresión: Por ciento en peso de la poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar de láctido polimerizado)2 y en donde la mezcla polimérica proporciona estabilidad dimensional a un artículo fabricado.

21. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla.

22. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

23. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla y en donde el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

24. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla.

25. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 17 por ciento molar de glicólido polimerizado.

26. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla y, caracterizada además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 17 por ciento molar de glicólido polimerizado.

27. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

28. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el primer polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

29. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el segundo polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

30. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque tiene una cristalinidad de al menos aproximadamente 15 por ciento medida por difracción de rayos x.

31. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende un agente antimicrobiano.

32. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el agente antimicrobiano es un policloro fenoxi fenol.

33. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende un biovidrio.

34. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque el biovidrio se selecciona del grupo que consiste de hidroxi apatito, fosfato tricálcico, carbonatos, sulfato, y óxidos de calcio y magnesio.

35. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende un agente terapéutico.

36. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, antivirales, preventivos de la adhesión, anticonceptivos, y analgésicos.

37. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la mezcla polimérica comprende además un polímero adicional.

38. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque el polímero adicional se selecciona del grupo que consiste de un polímero absorbible sintético, un polímero absorbible natural, y un polímero no absorbible.

39. Un dispositivo médico bioabsorbible, que comprende: un dispositivo médico que tiene una estructura, el dispositivo médico comprende una mezcla de un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible, en donde el primer polímero comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctidos que comprende aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado, y el segundo polímero comprende poli(p-dioxanona), en donde el por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos y se calcula por la expresión: Por ciento en peso poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar láctido polimerizado)2 7027 y en donde la mezcla polimérica proporciona estabilidad dimensional a un artículo fabricado.

40. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla.

41. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

42. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla y en donde el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

43. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla.

44. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 17 por ciento molar de glicólido polimerizado.

45. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla y, en donde el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 7 por ciento molar de glicólido polimerizado.

46. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

47. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el primer polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

48. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el segundo polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

49. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque tiene una cristalinidad de al menos aproximadamente 15 por ciento medida por difracción de rayos x.

50. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque comprende un agente antimicrobiano.

51. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el agente antimicrobiano es un policloro fenoxi fenol.

52. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque comprende un biovidrio.

53. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el biovidrio se selecciona del grupo que consiste de hidroxi apatito, fosfato tncálcico, carbonatos, sulfato, óxidos de calcio y magnesio.

54. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque comprende un agente terapéutico.

55. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, antivirales, preventivos de la adhesión, anticonceptivos, y analgésicos.

56. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la mezcla polimérica comprende además un polímero adicional.

57. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el polímero adicional se selecciona del grupo que consiste de un polímero absorbible sintético, y un polímero absorbible natural.

58. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el dispositivo se selecciona del grupo que consiste de grapas, clavos, pinzas, suturas, dispositivos de fijación del tejido, dispositivos de fijación de malla, dispositivos de anastomosis, sutura y anclajes óseos, tornillos para tejido y hueso, prótesis, estructuras de soporte, dispositivos de aumento de tejidos, dispositivos para la ligadura de tejidos, parches, sustratos, mallas, andamios de ingeniería tisular, dispositivos de entrega de fármacos, y endoprótesis.

59. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque el dispositivo médico es un dispositivo de fijación de malla que se selecciona del grupo que consiste de clavos y grapas.

60. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el dispositivo se proporciona estéril.

61. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la relación de aspecto del segundo polímero es mayor que aproximadamente 3.

62. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque la relación de aspecto del segundo polímero es mayor que aproximadamente 5.

63. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la relación de aspecto del segundo polímero es mayor que aproximadamente 20.

64. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el dispositivo médico se mantiene dimensionalmente estable cuando se somete a inmersión en agua a una temperatura elevada.

65. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el dispositivo médico se mantiene dimensionalmente estable cuando se somete a inmersión en agua a una temperatura elevada de 49 grados centígrados.

66. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el dispositivo médico se mantiene dimensionalmente estable cuando se somete a inmersión en agua a una temperatura elevada de 70 grados centígrados.

67. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la mezcla se proporciona por medio de procesamiento térmico.

68. Un método para fabricar un dispositivo médico bioabsorbible, el método comprende las etapas de: procesar una mezcla de un primer polímero bioabsorbible y un segundo polímero bioabsorbible, el primer polímero comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 92 por ciento en peso de un polímero rico en láctidos que comprende aproximadamente 100 por ciento molar a aproximadamente 70 por ciento molar de láctido polimerizado y aproximadamente 0 por ciento molar a aproximadamente 30 por ciento molar de glicólido polimerizado, y el segundo polímero comprende poli(p-dioxanona), en donde el por ciento en peso máximo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla es aproximadamente 24 por ciento en peso y el por ciento en peso mínimo de la poli(p-dioxanona) en la mezcla depende de la cantidad molar de láctido polimerizado en el polímero rico en láctidos y se calcula por la expresión: Por ciento en peso poli(p-dioxanona) = (215.6212/por ciento molar láctido polimerizado)2 7027 y formar un dispositivo médico bioabsorbible a partir de la mezcla, en donde la mezcla polimérica proporciona estabilidad dimensional al dispositivo formado.

69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla.

70. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el polímero rico en láctido comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

71. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 76 por ciento en peso a aproximadamente 84 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 16 por ciento en peso a aproximadamente 24 por ciento en peso de la mezcla y caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 80 por ciento molar a aproximadamente 90 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 10 por ciento molar a aproximadamente 20 por ciento molar de glicólido polimerizado.

72. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla.

73. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 7 por ciento molar de glicólido polimerizado.

74. El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 78 por ciento en peso a aproximadamente 82 por ciento en peso de la mezcla, y la poli(p-dioxanona) comprende aproximadamente 18 por ciento en peso a aproximadamente 22 por ciento en peso de la mezcla y, caracterizado además porque el polímero rico en láctidos comprende aproximadamente 83 por ciento molar a aproximadamente 87 por ciento molar de láctido polimerizado y de aproximadamente 13 por ciento molar a aproximadamente 17 por ciento molar de glicólido polimerizado.

75. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

76. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el primer polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

77. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el segundo polímero tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.8 dl/g medida en hexafluoroisopropanol a 25 grados centígrados a una concentración de 0.1 g/dl.

78. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque tiene una cristalinidad de al menos aproximadamente 15 por ciento medida por difracción de rayos x.

79. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque comprende un agente antimicrobiano.

80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque el agente antimicrobiano es un policloro fenoxi fenol.

81. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque comprende un biovidrio.

82. El método de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizado además porque el biovidrio se selecciona del grupo que consiste de hidroxi apatito, fosfato tricálcico, carbonatos, sulfato, óxidos de calcio y magnesio.

83. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque comprende un agente terapéutico.

84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado además porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, antivirales, preventivos de la adhesión, anticonceptivos, y analgésicos.

85. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque la mezcla polimérica comprende además un polímero adicional.

86. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque el polímero adicional se selecciona del grupo que consiste de un polímero absorbible sintético, y un polímero absorbible natural.

87. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el dispositivo se selecciona del grupo que consiste de grapas, clavos, pinzas, suturas, dispositivos de fijación de tejido, dispositivos de fijación de la malla, dispositivos de anastomosis, sutura y anclajes óseos, tornillos para tejido y hueso, prótesis, estructuras de soporte, dispositivos de aumento de tejidos, dispositivos para la ligadura de tejidos, parches, sustratos, mallas, andamios de ingeniería tisular, dispositivos de entrega de fármacos y endoprótesis.

88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque el dispositivo médico es un dispositivo de fijación de malla que se selecciona del grupo que consiste de clavos y grapas.

89. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el dispositivo se proporciona estéril.

90. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque la relación de aspecto del segundo polímero es mayor que aproximadamente 3.

91. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque la relación de aspecto del segundo polímero es mayor que aproximadamente 5.

92. El método de conformidad con la reivindicación 91 , caracterizado además porque la relación de aspecto del segundo polímero es mayor que aproximadamente 20.

93. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el dispositivo médico se mantiene dimensionalmente estable cuando se somete a inmersión en agua a una temperatura elevada.

94. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el dispositivo médico se mantiene dimensionalmente estable cuando se somete a inmersión en agua a una temperatura elevada de 49 grados centígrados.

95. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el dispositivo médico se mantiene dimensionalmente estable cuando se somete a inmersión en agua a una temperatura elevada de 70 grados centígrados.

96. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque la mezcla se proporciona por medio de procesamiento térmico.

97. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado además porque el medio de procesamiento térmico se selecciona del grupo que consiste de polimerización, mezclado por fusión, y eliminación del monómero residual por extracción por disolvente o devolatilización.

98. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado además porque el mezclado por fusión ocurre directamente en un proceso seleccionado del grupo que consiste de moldeo por inyección, moldeo por compresión, moldeo por soplado, soplado de película, termoformación, extrusión de películas, extrusión de fibras, extrusión de hojas, extrusión de perfiles, extrusión de no tejido soplado por fusión, coextrusión, extrusión de tubos, espumado, moldeo rotacional, calandrado, y extrusión.

99. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el procesamiento comprende uno o más etapas del proceso seleccionados del grupo que consiste de polimerización, formación de perlas, triturado, dimensionado de partícula, mezclado en seco, mezclado por fusión, mezclado en doble tornillo, extrusión de un solo tornillo, coextrusión, mezclado en doble tornillo con devolatilización al vacío simultánea con tornillo con desgasificación, eliminación del monómero residual por extracción por disolvente, secado en secadora al vacío, devolatilización, y recocido de resina.

100. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el dispositivo se forma por un proceso seleccionado del grupo que consiste de moldeo por inyección, moldeo por compresión, moldeo por soplado, soplado de película, termoformación, extrusión de películas, extrusión de fibras, extrusión de hojas, extrusión de perfiles, extrusión de no tejido soplado por fusión, coextrusión, extrusión de tubos, espumado, moldeo rotacional, calandrado, y extrusión.

101. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque comprende además la etapa donde el dispositivo se recoce térmicamente a una temperatura de al menos 45 grados centígrados por al menos un minuto.

102. El método de conformidad con la reivindicación 101 , caracterizado además porque el dispositivo se recoce térmicamente a una temperatura de aproximadamente 60 grados centígrados por aproximadamente 8 horas, seguido por el recocido a una temperatura de aproximadamente 70 grados centígrados por aproximadamente 4 horas, seguido por el recocido a una temperatura de aproximadamente 80 grados centígrados durante aproximadamente 4 horas.

103. Una mezcla polimérica que comprende la mezcla polimérica de la reivindicación 1 , y un polímero no absorbible.

104. Una mezcla polimérica que comprende la mezcla polimérica de la reivindicación 20, y un polímero no absorbible.

105. Un dispositivo médico que comprende la mezcla polimérica de la reivindicación 103.

106. Un dispositivo médico que comprende la mezcla polimérica de la reivindicación 104.

107. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un colorante.

108. La mezcla polimérica de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada además porque el colorante se selecciona del grupo que consiste de D&C Violeta núm. 2 y D&C Azul núm. 6, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento en peso a aproximadamente 0.3 por ciento en peso de la mezcla polimérica.

109. La mezcla polimérica procesada térmicamente de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende un colorante.

110. La mezcla polimérica procesada térmicamente de conformidad con la reivindicación 109, caracterizada además porque el colorante se selecciona del grupo que consiste de D&C Violeta núm 2 y D&C Azul núm. 6, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento en peso a aproximadamente 0.3 por ciento en peso de la mezcla polimérica.

111. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque comprende un colorante.

112. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 111 , caracterizado además porque el colorante se selecciona del grupo que consiste de D&C Violeta núm. 2 y D&C Azul núm. 6, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento en peso a aproximadamente 0.3 por ciento en peso de la porción implantada del dispositivo.

113. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el dispositivo médico comprende además un colorante

114. La mezcla polimperica de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque el colorante se selecciona del grupo que consiste de D&C Violeta núm. 2 y D&C Azul núm. 6, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento en peso a aproximadamente 0.3 por ciento en peso de la porción implantada del dispositivo.