MX2012014282A - Compensacion basada en la pendiente que incluye señales de salida secundarias. - Google Patents

Abstract

Un sistema biosensor determina la concentración de un analito a partir de las, señales de salida analíticas y/o secundarias. El sistema biosensor ajusta una correlación para determinar las concentraciones de analito a partir de las señales de salida con una o más funciones de indización extraídas de las señales de salida. Las funciones de indización determinan por lo menos una desviación de pendiente o desviación de pendiente normalizada a partir de uno o más parámetros de error. La correlación ajustada respecto a la pendiente entre las concentraciones de analito y señales de salida se puede utilizar para determinar las concentraciones de analito que tienen exactitud y/o precisión mejoradas a partir de las señales de salida que incluyen componentes atribuibles al sesgo. La figura más representativa de la invención es la número 1A.

Description

COMPENSACIÓN BASADA EN LA PENDIENTE QÜE INCLUYE SEÑALES DE SALIDA SECUNDARIAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los sistemas biosensores proporcionan un análisis de un fluido biológico, tal como sangre entera, suero, plasma, orina, saliva, fluido intersticial o intracelula .

Típicamente, los sistemas incluyen un dispositivo de medición que analiza una muestra que hace contacto con un sensor de prueba. La muestra está usualmente en forma líquida y además de ser un fluido biológico, puede ser el derivado de un fluido biológico, tal como un extracto, una > dilución, un- producto filtrado o un producto precipitado reconstituido. El análisis realizado por el sistema biosensor determina la presencia y/o concentración de uno o más analitos en el fluido biológico, tales como alcohol, glucosa, ácido úrico, lactato, colesterol, bilirrubina, ácidos grasos libres, triglicéridos , proteínas, cetonas, fenilalanina o enzimas. El análisis puede ser útil en la diagnosis y el tratamiento de anormalidades fisiológicas.

Por ejemplo, un individuo diabético puede utilizar un sistema biosensor para determinar el nivel de glucosa en sangre entera para ajustes a la dieta y/o medicación.

Los sistemas biosensores se pueden diseñar para analizar uno o más analitos y pueden utilizar diferentes volúmenes de fluidos biológicos. Algunos sistemas pueden analizar una sola gota de sangre, tal como de 0.25-15 microlitros (µ?.) de volumen. Los sistemas biosensores se pueden implementar utilizando dispositivos de medición de mesa de trabajo, transportables y similares. Los dispositivos de medición transportables pueden ser portátiles y pueden permitir la identificación y/o cuantificación de uno o más analitos en una muestra. Los ejemplos de sistemas de medición transportables incluyen los medidores Ascensia Breeze" y Elite*01 de Bayer Healthcare en Tarrytown, Nueva York, mientras que los ejemplos de sistemas de medición de mesa de trabajo incluyen the Electrochemical Workstation"1* disponible de CH Instruments en Austin, Texas.

En los sistemas biosensores electroquímicos, la concentración de analito se determina a partir de una señal eléctrica generada por una reacción de oxidación/reducción o redox del analito o una especie sensible al analito cuando una señal de entrada se aplica a la muestra. La señal de entrada puede ser un potencial o una corriente y puede ser constante, variable o una combinación de los mismos tal como cuando una señal AC se aplica con un ajuste de señal DC. La señal de entrada se puede aplicar como un solo impulso o en múltiples impulsos, secuencias o ciclos. Una enzima o una especie similar se puede agregar a la muestra para incrementar la transferencia de electrones de una primera especie a una segunda especie durante la reacción redox. La enzima o una especie similar puede reaccionar con un solo analito, proporcionando de esta manera especificidad hacia una porción de la señal de salida generada. Se puede utilizar un mediador para mantener el estado de oxidación de la enzima.

Los sistemas biosensores electroquímicos incluyen usualmente un dispositivo de medición que tiene contactos eléctricos que conectan con los conductores eléctricos en el sensor de prueba. Los conductores se pueden hacer de materiales conductivos, tales como metales sólidos, pastas de metales, carbón conductivo, pastas de carbón conductivo, polímeros conductivos y similares. Los conductores eléctricos conectan típicamente con el electrodo de trabajo, contra-electrodo, electrodo de referencia y/u otros electrodos que se extienden dentro de un depósito de muestra. Uno o más conductores eléctricos también pueden extenderse dentro del depósito de muestra para proporcionar una funcionalidad no proporcionada por los electrodos.

El dispositivo de medición aplica una señal de entrada · a través de los contactos eléctricos a los conductores eléctricos del sensor de prueba. Los conductores eléctricos transportan la señal de entrada a través de los electrodos dentro de la muestra presente en el depósito de la muestra. La reacción redox del analito genera una señal eléctrica de salida en respuesta a la señal de entrada. La señal eléctrica de salida de la tira puede ser una corriente (generada mediante la amperometría o voltametría) , un potencial (generado mediante la potenciometría/galvanometría) o una carga acumulada (generada mediante la coulombimetría) . El dispositivo de medición puede tener la capacidad de procesamiento para medir y correlacionar la señal de salida con la presencia y/o concentración de uno o más analitos en el fluido biológico .

En la coulombimetría, se aplica un potencial a la muestra para oxidar o reducir exhaustivamente el analito. Un sistema biosensor que utiliza la coulombimetría se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6,120,676. En la amperometría, una señal eléctrica de potencial constante (voltaje) se aplica a los conductores eléctricos del sensor de prueba mientras que la señal de salida medida es una corriente. Los sistemas biosensores que utilizan la amperometría se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,620,579; 5,653,863; 6,153,069 y 6,413,411. En la voltametría, un potencial variante se aplica a una muestra de fluido biológico. En la amperometría regulada y la voltametría regulada, las entradas impulsadas se pueden utilizar como se describe en el documento WO 2007/013915 y el documento WO 2007/040913, respectivamente.

En muchos sistemas biosensores, el sensor de prueba se puede adaptar para el uso fuera, dentro o parcialmente dentro de un organismo vivo. Cuando se utiliza fuera de un organismo vivo, una muestra del fluido biológico se puede introducir en un depósito de la muestra en el sensor de prueba. El sensor de prueba se puede colocar en el dispositivo de medición antes, después o durante la introducción de la muestra para el análisis. Cuando se utiliza dentro o parcialmente dentro de un organismo vivo, el sensor de prueba puede ser sumergido continuamente en la muestra o la muestra puede ser introducida intermitentemente a la tira. El sensor de prueba puede incluir un depósito que aisla parcialmente un volumen de la muestra o puede estar abierto para la muestra. Cuando está abierta, la tira puede tomar la forma de una fibra u otra estructura colocada en contacto con el fluido biológico. Similarmente, la muestra, puede fluir continuamente a través de la tira, tal como para la supervisión continua, o puede ser interrumpida, tal como para la supervisión intermitente, para el análisis.

Los sistemas biosensores pueden proporcionar una señal de salida analítica durante el análisis del fluido biológico que incluye uno o múltiples errores. Estos errores se pueden reflejar en una señal de salida anormal. tal como cuando una o más porciones o la señal de salida completa no es sensible o es sensible inapropiadamente a la concentración de analito de la muestra. Estos errores pueden ser de uno o más contribuidores, tales como las características físicas de la muestra, los aspectos ambientales de la muestra, las condiciones operativas del sistema y similares. Las características físicas de la muestra incluyen la concentración de hematocrito (glóbulos rojos), sustancias interferentes y similares. Las sustancias interferentes incluyen ácido ascórbico, ácido úrico, acetaminofeno y similares. Los aspectos ambientales de la muestra incluyen temperatura y similares. Las condiciones operativas del sistema incluyen condiciones de llenado insuficiente cuando el tamaño de la muestra no es suficientemente grande, llenado lento de la muestra, contacto eléctrico intermitente entre la muestra y uno o más electrodos en la tira sensora, degradación de los reactivos que interactúan con el analito y similares. Puede haber otros contribuidores o una combinación de contribuidores que causan errores.

La señal de salida analítica es utilizada por el sistema biosensor para determinar la concentración de analito de la muestra. Además de señales de salida analíticas, las señales de salida secundarias se pueden determinar a partir de la muestra o de otra manera y son o utilizadas por el sistema biosensor para reducir errores en el análisis. Estas señales de salida secundarias se pueden determinar a partir de los electrodos utilizados para determinar la concentración de analito de la muestra o a partir de electrodos adicionales. Los electrodos adicionales pueden incluir la misma composición de reactivo que los electrodos utilizados para determinar la concentración de analito de la muestra, una composición de reactivo diferente o ninguna composición de reactivo. Las señales de salida secundarias también se pueden determinar a partir de termopares y similares. Por. ejemplo, se puede utilizar una composición de reactivo que reacciona con una composición de reactivo interferente o que carece de electrodo se puede utilizar para estudiar una o más características físicas de la muestra, tal como el hematocrito de sangre entera.

El desempeño de medición de un sistema biosensor se define en términos de exactitud y/o precisión. Los incrementos en la exactitud y/o precisión proporcionan un mejoramiento en el desempeño de medición, una reducción en el sesgo, del sistema. La exactitud se puede expresar en términos de sesgo de la lectura de analito del sistema sensor en comparación con una lectura de analito de referencia, en donde los valores de sesgo más grandes representan menor exactitud. La precisión se puede expresar en términos de la extensión o variación del sesgo entre múltiples lecturas de analito en relación con una media. El sesgo es la diferencia entre uno o más valores determinados a partir del sistema biosensor y uno o más valores de referencia aceptados para la concentración de analito en el fluido biológico. De esta manera, uno o más errores en el análisis dan por resultado el sesgo de la concentración determinada de analito de un sistema biosensor.

El sesgo se puede expresar en términos de "sesgo absoluto" o "porcentaje de sesgo". El sesgo absoluto se puede expresar en las unidades de medición, tales como mg/dL, mientras que el porcentaje de sesgo se puede expresar como un porcentaje del valor de sesgo absoluto sobre el valor de referencia. Conforme al estándar de ISO (ISO-2003E) , el sesgo absoluto se utiliza para expresar el error en las concentraciones de glucosa menores que 75 mg/dL, mientras que el porcentaje de sesgo se utiliza para expresar el error en concentraciones de glucosa de 75 mg/dL y más altas. El término "sesgo combinado" (expresado como sesgo/% de sesgo) representa el sesgo absoluto para concentraciones de glucosa menores que 75 mg/dL y el porcentaje de sesgo para concentraciones de glucosa de 75. mg/dL y más altas. Los valores de referencia aceptados para las concentraciones de analito se pueden obtener con un instrumento de referencia, tal como el YSI 2300 STAT PLUSMR disponible de YSI Inc., Yellow Springs, Ohio.

El sesgo de hematocrito se refiere a la diferencia entre la concentración de glucosa de referencia obtenida con un instrumento de referencia y una lectura de glucosa experimental obtenida a partir de un sistema biosensor para muestras que contienen diferentes niveles de hematocrito. La diferencia entre la referencia y los valores obtenidos del sistema resulta del nivel variante de hematocrito entre muestras de sangre entera específicas y se puede expresar generalmente como un porcentaje por medio de la siguiente ecuación: %Hct-Sesgo = 100 % x (Gra Gref ) /Gref , donde Gm y Gref son las lecturas de concentración de glucosa determinadas y de referencia, respectivamente, para cualquier nivel de hematocrito. Mientras más grande sea el valor absoluto de % de sesgo de Hct, el nivel de hematocrito de la muestra (expresado como % de Hct: el porcentaje del volumen de glóbulos rojos/volumen de la muestra) estará reduciendo más la exactitud y/o precisión de la concentración de glucosa determinada.

Por ejemplo, si se analizan muestras de sangre entera que contienen concentraciones idénticas de glucosa, pero que tienen niveles de hematocrito de 20 , 40 y 60 % , tres lecturas de glucosa diferentes serán reportadas por un sistema basado en un conjunto de constantes de calibración - (pendiente e intersección de la muestra de sangre entera que contiene 40% de hematocrito, por ejemplo) . De esta manera, aunque las concentraciones de glucosa en sangre entera son las mismas, el sistema reportará que la muestra de sangre entera de 20% de hematocrito contiene más glucosa que la muestra de sangre entera de 40% de hematocrito y que la muestra de sangre entera de 60% de hematocrito contiene menos glucosa que la muestra de sangre entera de 40% de hematocrito. La "sensibilidad al hematocrito" es una expresión del grado al cual los cambios en el nivel de hematocrito de una muestra afectan los valores de sesgo para un análisis. La sensibilidad al hematocrito se puede definir como los valores numéricos de los sesgos combinados por el porcentaje de hematocrito, de esta manera sesgo/% de sesgo por % de Hct.

Muchos sistemas biosensores incluyen uno' o más métodos para corregir errores asociados con un análisis. Los valores de concentración obtenidos a partir de un análisis con un error pueden ser inexactos. De esta manera, la capacidad para corregir estos análisis puede incrementar la exactitud y/o precisión de los valores de concentración obtenidos. Un sistema de corrección de errores puede compensar uno o más errores, tal como la temperatura de una muestra o el nivel de hematocrito de una muestra, los cuales son diferentes de una temperatura de referencia o un valor de hematocrito de referencia.

Mientras que el sistema de compensación de errores convencional equilibra varias ventajas y desventajas, ninguno es ideal. Los sistemas convencionales se dirigen usualmente a detectar y responder a un tipo particular de error, ya sea la temperatura o el hematocrito, por ejemplo. Estos sistemas no tienen típicamente la capacidad para compensar múltiples fuentes de error o de utilizar señales de salida tanto analíticas como secundarias para la compensación. Estos sistemas también carecen generalmente de la capacidad para alterar la compensación para el error con base en la señal de salida de una muestra específica. Consecuentemente, los sistemas biosensores convencionales pueden proporcionar resultados de análisis que tienen valores de concentraciones de analito determinadas que están fuera de un límite de desempeño de medición deseado.

Por consiguiente, existe la necesidad continua de sistemas biosensores mejorados, especialmente aquellos que pueden proporcionar una determinación cada vez más exacta y/o precisa de la concentración del analito en la muestra. Los sistemas, dispositivos y métodos de la presente invención superan por lo menos una de las desventajas asociadas con los sistemas biosensores convencionales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un sistema biosensor que ajusta una relación para determinar concentraciones de analito en una muestra biológica a partir de señales de salida analíticas y/o secundarias con una o más funciones de indización sensibles a uno o más errores que podrían sesgar las concentraciones de analito determinadas. El sesgo puede ser representado por desviaciones de pendiente y desviaciones de pendiente normalizadas que se obtienen de uno o más parámetros de error. Las desviaciones de pendiente se pueden determinar con una o más funciones de indización a partir de los parámetros de error. El término o términos de las funciones de indización pueden incluir parámetros de error extraídos de o independientes de las señales de salida analíticas.

En un método para determinar la concentración de un analito en una muestra, se genera una señal de salida sensible a la concentración del analito en la muestra. Se determina por lo menos una desviación de pendiente de por lo menos un parámetro de error y la concentración de analito de la muestra se determina a partir de por lo menos la señal de salida analítica y por lo menos una ecuación de compensación de pendiente. La ecuación de compensación de pendiente es sensible a por lo menos una función de indización e incluye por lo menos una correlación de referencia y por lo menos una desviación de pendiente. La ecuación de compensación de pendiente se puede utilizar para determinar la concentración de analito de la muestra al corregir una concentración de analito determinada sin la ecuación de compensación de pendiente con la ecuación de compensación de pendiente. La concentración de analito de la muestra se puede determinar al ajustar una correlación que se refiere a la señal de salida analítica con respecto a la concentración de analito en la muestra biológica con la ecuación de compensación de pendiente. La concentración de analito de la muestra se puede determinar al ajustar por lo menos la señal de salida analítica con la ecuación de compensación de pendiente. Por lo menos la desviación de pendiente se puede determinar a partir de una función pronosticadora f (pronosticadora) . La f (pronosticadora) incluye una función de indización y se refiere a por lo menos un parámetro de error para el valor de desviación de pendiente. La reacción puede ser una reacción redox electroquímica .

Un sistema biosensor para determinar la concentración de un analito en una muestra incluye un dispositivo de medición y un sensor de prueba. El dispositivo de medición tiene un procesador conectado a una zona interfacial del sensor y a un medio de almacenamiento. El sensor de prueba tiene una zona interfacial de la muestra adyacente a un depósito formado por el sensor. El procesador determina un valor de señal de salida sensible a la concentración del analito en la muestra de la zona interfacial del sensor. El procesador determina por lo menos el valor de desviación de pendiente a partir de un parámetro de error y compensa el valor de señal de salida con por lo menos el valor de desviación de pendiente y por lo menos una correlación de referencia presente en el medio de almacenamiento.

Un sistema biosensor ajusta una correlación entre las concentraciones de analito y las señales de salida con por lo menos un valor de desviación de pendiente en respuesta a parámetros de error. El procesador determina, la concentración de un analito a partir de la correlación ajustada respecto a la pendiente en respuesta a una señal de salida de la zona interfacial de la muestra.

En otro método para determinar la concentración de un analito en una muestra, una o más señales de salida se generan a partir de una muestra. Se determina por lo menos una función de indización compleja, donde la función de indización compleja es sensible a un parámetro de error obtenido a partir de una señal de salida secundaria. La concentración de analito en la muestra se determina a partir de las señales de salida en respuesta a por lo menos la función de indización compleja.

Otros sistemas, métodos, características y ventajas de la invención serán, o se volverán, aparentes para una persona con experiencia en el campo al examinar las siguientes figuras y la descripción detallada. Se pretende que todos estos sistemas, métodos, características y ventajas adicionales sean incluidos dentro de esta descripción y estén dentro del alcance de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención puede ser mejor entendida con referencia a los siguientes dibujos y la descripción. Los componentes en las figuras no están necesariamente a escala, en cambio se hace hincapié en la ilustración de los principios de la invención.

La FIGURA 1A representa un método para determinar la concentración de un analito en una muestra.

La FIGURA 2A representa una secuencia de impulsos regulados donde la señal de entrada aplicada al electrodo de trabajo y al contraelectrodo incluye múltiples impulsos.

La FIGURA 2B representa una secuencia de impulsos regulados donde la señal de entrada aplicada al electrodo de trabajo y al contraelectrodo incluye múltiples impulsos y donde una segunda señal de entrada se aplica a un electrodo adicional para generar una señal de salida secundaria.

La FIGURA 2C ilustra corrientes de señal de salida secundaria medidas con un electrodo adicional de múltiples muestras de sangre que incluyen 0%, 20%, 45% o 70% de Hct.

La FIGURA 3A ilustra la correlación de AS con una función de indización sensible a la relación de índice R5/4.

La FIGURA 3B ilustra la correlación entre % de sesgo y una función de indización que se refiere a una relación de parámetro de error (R5/4) con respecto a la pendiente .

La FIGURA 3C ilustra las funciones de indización basadas en la pendiente e intercepción que se refieren al parámetro de error de las corrientes de señal de salida secundaria medidas del electrodo adicional para el %-Hct de la muestra.

La FIGURA 4A muestra la reducción en el sesgo para múltiples muestras de sangre entera que incluyen diferentes concentraciones de glucosa y contenidos de hematocrito de 0%, 20%, 45% y 70%-Hct.

La FIGURA 4B ilustra la relación entre Scai, S iP, AS, Acorr, AcaI y ??.

La FIGURA 5A muestra la relación entre AS/Scai y las corrientes de señal de salida secundaria (Hct) obtenidas de un electrodo adicional para múltiples muestras de sangre entera que incluyen diferentes concentraciones de glucosa y contenidos de hematocrito de 0%, 20%, 45% y 70% de Hct.

La FIGURA 5B muestra la reducción en el sesgo combinado proporcionado por la compensación.

La FIGURA 5C compara la reducción en los sesgos combinados que resultan de la compensación de pendiente utilizando diferentes funciones de indización para las mismas muestras de sangre entera.

La FIGURA 6A muestra la relación entre AS/ScaJ y en la función de indización que incluye las corrientes de señal de salida secundaria obtenidas de un electrodo adicional (Hct) y temperatura como parámetros de error.

La FIGURA 6B muestra la reducción en el sesgo combinado proporcionada por la compensación con una función de indización utilizando las corrientes de señal de salida secundaria medidas del electrodo adicional y la temperatura .

La FIGURA 6C ilustra la correlación entre una función de indización compleja y AS/Scaj.

La FIGURA 6D muestra la reducción en el sesgo combinado proporcionada por la compensación con una función de indización compleja.

La FIGURA £E ilustra la correlación entre una función de indización compleja y AS/Scai.

La FIGURA 6F muestra la reducción en el sesgo combinado proporcionada por la compensación con una función de indización compleja.

La FIGURA 7A ilustra una representación esquemática de un sistema biosensor que determina la concentración de un analito en una muestra de un fluido biológico .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un sistema biosensor ajusta una correlación para determinar concentraciones de analito en una muestra biológica a partir de señales de salida con funciones de indización extraídas de señales intermedias de las señales de salida analíticas y/o de señales de salida secundarias. Las señales intermedias pueden ser una o más porciones de las señales de salida analíticas o similares. Las señales de salida secundarias son sensibles a las características físicas o ambientales de la muestra biológica. Además del sistema de compensación que proporciona beneficios sustanciales cuando se analizan muestras biológicas complejas, el sistema de compensación se puede utilizar para mejorar el desempeño de medición de otros tipos de análisis .

El % de sesgo en la correlación de concentraciones de analito con señales de salida puede ser representado por una o más desviaciones de pendiente obtenidas de uno o más parámetros de error. Las porciones que contienen errores de señales de salida se reflejan en la desviación entre la pendiente hipotética de las señales de salida y la pendiente de una correlación de referencia. Al determinar uno o más valores que reflejan esta desviación en la pendiente de uno o más parámetros de error, se puede incrementar el desempeño de medición de un análisis. Las funciones pronosticadoras, funciones de indización y/o funciones de indización complejas corresponden al % de sesgo en la correlación entre las concentraciones de analito y las señales de salida debido a uno o más errores en el análisis.

Las funciones pronosticadoras compensan la concentración de analito medida para uno o más errores en el análisis de concentración de analito. Estos errores pueden dar por resultado un sesgo, reduciendo de esta manera la exactitud y/o precisión de las concentraciones de analito determinadas. Se pueden utilizar una o más funciones pronosticadoras. Una función pronosticadora que se correlaciona perfectamente con la desviación de pendiente total proporcionaría una compensación de error total, final de la concentración de analito. Esta función pronosticadora hipotética, perfectamente correlacionada se podría utilizar para compensar todos los errores en el análisis sin tener que saber la causa exacta de la desviación de pendiente total y de esta manera el- sesgo de la concentración de analito medida. Las funciones pronosticadoras incluyen por lo menos una función de indización y una o más de las funciones de indización pueden ser complejas.

Una función de indización es sensible a por lo menos un parámetro de error. Una función de indización puede ser un número calculado que se correlaciona con un parámetro de error, tal como el hematocrito o la temperatura, y representa la influencia de este parámetro de error sobre el sesgo. Las funciones de indización se pueden determinar experimentalmente como una regresión u otra ecuación del diagrama entre la desviación de una pendiente de referencia y el parámetro de error. De esta manera, la función de indización representa la influencia del parámetro de error sobre la desviación de pendiente . Las funciones de indización complejas incluyen combinaciones de términos modificados por coeficientes de ponderación. Los términos incluidos en la función de indización compleja se pueden seleccionar con una o más pruebas de exclusión.

Los parámetros de error pueden ser cualquier valor sensible a uno o más errores en la señal de salida. Los parámetro de error pueden ser valores del análisis del analito, tal como las señales intermedias de una señal de salida analítica o de señales de salida secundarias independientes de la señal de salida analítica, tal como de corrientes o voltajes de termopares, corrientes o voltajes de electrodos adicionales y similares. De esta manera, los parámetros de error se pueden extraer directamente o indirectamente de la señal de salida del análisis y/o se pueden obtener independientemente de la señal de salida analítica. Otros parámetros de error se pueden determinar a partir de estas y otras señales de salida analíticas o secundarias. Se puede utilizar cualquier parámetro de error para formar el término o términos que constituyen la función de indización, tales como aquellas descritas en la Publicación Internacional No. WO 2009/108239, presentada el 6 de Diciembre de 2008, titulada "Slope-Based Compensation" y similares. Un tratamiento más detallado de la corrección de errores utilizando funciones de indización y valores de desviación de pendiente también se puede encontrar en esta solicitud.

Las desviaciones de pendiente pueden ser normalizadas para reducir el efecto estadístico de cambios en las señales de salida, para mejorar la diferenciación en las variaciones de las señales de salida, para estandarizar las mediciones de las señales de salida, una combinación de los mismos o similares. Puesto que la desviación de pendiente puede ser normalizada, una función de indización también se puede expresar en términos de la relación entre la desviación de pendiente y la pendiente de la correlación de referencia. En la normalización, la desviación de pendiente, función de indización u otro parámetro se ajusta (se multiplica, se divide o similares) por una variable para reducir el efecto estadístico de cambios en el parámetro, para mejorar la diferenciación en variaciones del parámetro, para estandarizar mediciones del parámetro, una combinación de los mismos o similares. Mientras mayor sea la correlación entre una función pronosticadora o de indización y la desviación de pendiente, mayor será la función en la corrección de errores en el análisis.

Una función de indización es compleja cuando la función incluye una combinación de términos modificados por coeficientes de ponderación. La combinación es preferiblemente una combinación lineal, pero se pueden utilizar otros métodos de combinación que proporcionan coeficientes de ponderación para los términos. Cada término puede incluir uno o más parámetros de error. Un tratamiento más detallado del uso de funciones pronosticadoras y de indización complejas para el análisis de analitos se puede encontrar en la Solicitud Internacional No. PCT/US2009/067150, presentada el 8 de Diciembre de 2009, titulada "Complex Index Functions".

La FIGURA 1A representa un método para determinar la concentración de un analito en una muestra de un fluido biológico. En el paso 102, el sistema biosensor genera señales de salida secundarias y/o analíticas en respuesta a una reacción de oxidación/reducción (redox) de un analito en una muestra de un fluido biológico. En el paso 104, el sistema biosensor mide las señales de salida secundarias y analíticas. En el paso 106, la concentración de analito se determina a partir de una ecuación de compensación de pendiente que incluye por lo menos una función de indización y las señales de salida. La ecuación de compensación de pendiente se puede utilizar con por lo menos la función de indización y las señales de salida para determinar concentraciones de analito en la muestra a partir de señales de salida o alternativamente se puede utilizar para corregir concentraciones de analito y puede proporcionar un desempeño de medición mejorada en comparación con los biosensores convencionales. En el paso 108, la concentración de analito puede ser exhibida, puede ser almacenada para referencia futura y/o puede utilizarse para cálculos adicionales.

En el paso 102 de la . FIGURA 1A, el sistema biosensor genera señales de salida analíticas y secundarias en respuesta a una reacción de oxidación/reducción (redox) de un analito en una muestra de un fluido biológico. La señal de salida se puede generar utilizando un sistema sensor electroquímico u óptico.

En el paso 104 de la FIGURA 1A, el sistema biosensor mide las señales de salida secundarias y/o analíticas. El sistema- puede medir continua o intermitentemente las señales de salida. Por ejemplo, el sistema biosensor puede medir intermitentemente la señal de salida analítica durante los impulsos de una señal de entrada amperométrica, regulada, dando por resultando múltiples valores de corriente registrados durante cada impulso. Las señales de salida secundarias se pueden medir antes, duranté o después de que las señales de salida analíticas sean medidas. El sistema puede mostrar señales de salida en una pantalla y/o puede almacenar una o más señales de salida o porciones de las señales de salida en un dispositivo de memoria.

La FIGURA 2A representa una secuencia de impulsos regulados donde la señal de entrada aplicada al electrodo de trabajo y al contraelectrodo incluye múltiples impulsos. Los valores de corriente de las señales de salida analíticas que resultan de los impulsos se ilustran sobre cada impulso. Los valores de corriente de señales intermedias se ilustran como círculos sólidos. Cada uno de los valores i es un valor de corriente de la señal de salida analítica sensible a la señal de entrada. El primer número en el subíndice de los valores i indica el número de impulso, mientras que el segundo número en el subíndice indica el orden de la señal de salida como fueron medidos los valores de corriente. Por ejemplo, i2,3 indica el tercer valor de corriente medido para el segundo impulso.

Las funciones de indización pueden incluir relaciones extraídas de las señales de salida analíticas, intermedias como se ilustra en la FIGURA 2A. Por ejemplo, los valores de señal intermedia se pueden comparar dentro de un ciclo de decaimiento de impulso-señal individual, para proporcionar relaciones ínter- impulso tales como las relaciones R3 = 13,3/23,1, R4 = Í4(3/i4,i y similares. En otro ejemplo, los valores de señal intermedia se pueden comparar entre ciclos de decaimiento de impulso-señal separados, tales como las relaciones R3/2 = 13,3/12,3, R4/3 = 14,3/13,3 y similares .

Las funciones de indización también pueden incluir combinaciones de relaciones extraídas de la señal de salida analítica ilustrada en la FIGURA 2A. En un ejemplo, una función de indización puede incluir una relación de relaciones, tal como Relación3/2 = R3/R2, Relación4/3 = R4/R3 y similares. En otro ejemplo, una función de indización puede incluir una combinación de índices. Por ejemplo, un índice de combinación', índice-1, puede ser representado como fndice-1 = R4/3 - Relación3/2.

En otro ejemplo, un índice de combinación índice-2 puede ser representado como índice-2 = (R4/3)p - (Relación3/2)q, donde p y q son independientemente números positivos.

La FIGURA 2B representa una secuencia de impulsos regulados donde la señal de entrada aplicada al electrodo de trabajo y al contraelectrodo incluye múltiples impulsos y donde una segunda señal de entrada se aplica a un electrodo adicional para generar una señal de salida secundaria. La señal de entrada aplicada al electrodo adicional se aplicó después de la consumación de la señal de entrada analítica, pero se podría aplicar en otros momentos. La FIGURA 2C ilustra corrientes de señales de salida secundarias medidas con un electrodo adicional de múltiples muestras de sangre que incluían 0%, 20%, 45% o 70%-Hct. En este caso, la correlación se expresa en la forma de un polinomio de segundo orden, pero también se puede utilizar una correlación lineal u otra correlación. Por ejemplo, la corriente de señal de salida secundaria medida del electrodo adicional de un sensor de prueba que incluía una. muestra de sangre con un contenido de aproximadamente 20%-Hct fue aproximadamente 2500 mV. De esta manera, los valores de corriente del electrodo adicional se pueden utilizar en una función de indización en relación con los valores de corriente medidos del electrodo adicional para el %-Hct de la muestra. . 3 Un ejemplo de una función de indización compleja se representa de la siguiente manera: f(CÍndice) = ai + (a2) (Hct) + (a3) (R4/3) + (a4) (R5/4) + (a5) (R6/5) + (a6) (R6/4) + (a7) (Hct) ( "•^sin procesará + (a8) (R4/3) ( '-'sin procesar ) + (a9) (R5/3) (Gsin procesar) + (aio) (R6/5) (Gsin procesar) + (a-ll) (R6/4) (Gsin procesar) + (ai2) (Temp) (Hct) + (a13) (Temp) (R5/3) + (a14) (Temp) (R6/5) + (ais) (Hct) (R5/4) + (a16) (Hct) (R6/5) + (a17) (Hct) (R6/4) + donde ai es una constante, a2-ai7 son independientemente coeficientes de ponderación, Gsin procesar es la concentración de analito determinada de la muestra sin compensación, Temp es la temperatura y Hct es la corriente de un electrodo adicional. Cada uno de los coeficientes de ponderación (a2-ai7) es seguido por su término asociado.

Existen por lo menos tres tipos básicos de términos en esta función de indización compleja: (1) los índices de relación individuales extraídos de la señal de salida analítica, tales como R3/2 y R4/3, (2) los términos de interacción entre los índices de relación extraídos de la señal de salida analítica y la temperatura, la corriente de Hct y/o Gsin procesar, tal como (Temp) (R5/3) y (R4/3) (Ggin procesar) / y (3) temperatura, Hct o Gsin procesar- Los términos pueden incluir valores diferentes de parámetros de error, que incluyen Gsin procesar- También se pueden utilizar otros términos, que incluyen, pero no están limitados a una función de indización de combinación, como se describiera previamente. La función de indización compleja se puede resolver para proporcionar un valor de indización complejo cuando los términos son reemplazados por los valores apropiados. El procesamiento estadístico se puede realizar sobre los múltiples términos para determinar una o más constantes y coeficientes de ponderación. El software de paquete estadístico, que incluye MINITAB"11 (MINTAB, INC., State College., PA) se puede utilizar para realizar el procesamiento estadístico.

Los términos para la inclusión en la función de indización compleja se pueden seleccionar utilizando una o más técnicas matemáticas para determinar valores de exclusión para cada término potencial. Luego se aplican una o más pruebas de exclusión a los valores de exclusión para identificar términos para la exclusión de la función de indización compleja. Por ejemplo, los valores p que indican la probabilidad de afectar la correlación entre la función de indización compleja y la desviación de pendiente si el término fuera eliminado de la función de indización compleja se pueden utilizar como valores de exclusión bajo una prueba de exclusión para excluir términos de la función de indización compleja. De esta manera, la remoción de términos de la función de indización compleja que no afectan la correlación entre la función de indización compleja y la desviación de pendientes de una manera indeseable, permite la correlación deseada entre la función de indización compleja y la desviación de pendiente. Un planteamiento más detallado del uso de valores de exclusión y pruebas para seleccionar términos para funciones de indización complejas s puede encontrar en la Solicitud Internacional No. PCT/US2009/067150 , presentada el 8 de Diciembre de 2009, titulada "Complex Index Functions".

La constante ai se puede determinar mediante una regresión u otra técnica matemática. Mientras que una constante individual se muestra en la función de indización compleja, no se requiere una constante; se puede utilizar más de una y puede ser igual a 0. De esta manera, una o más constantes pueden incluirse o no en la función de indización compleja. Una o más constantes también se pueden combinar con la función de indización compleja en la formación de una función pronosticadora, tal como una constante b0 como se describiera previamente, por ejemplo.

Mientras que se pueden utilizar términos que tienen coeficientes de ponderación de uno, una función de indización compleja incluye por lo menos dos términos que son modificados por coeficientes de ponderación. Los coeficientes de ponderación son valores numéricos diferentes de uno o cero. Preferiblemente, cada término que incluye un parámetro de error es modificado por un coeficiente de ponderación. Más preferiblemente, cada término no constante de la función de indización compleja es modificado por un coeficiente de ponderación. Los coeficientes de ponderación pueden tener valores positivos o negativos. Los coeficientes de ponderación se pueden determinar a través del procesamiento estadístico de los datos experimentales recolectados a partir de una combinación de múltiples concentraciones . de analito, diferentes niveles de hematocrito, diferentes temperaturas y similares.

Como por lo menos dos de los términos son modificados por coeficientes de ponderación, diferentes términos que son sensibles al mismo tipo de error se pueden combinar sinérgicamente en la función de indización compleja. Por ejemplo, si R5/4 describe sustancialmente el contenido de hematocrito de la muestra en un hematocrito alto (de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%) , mientras que el valor de corriente obtenido del electrodo adicional describe sustancialmente el contenido de hematocrito de la muestra en un hematocrito alto (de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%) , los coeficientes de ponderación pueden asignar la "combinación" apropiada de estos términos para proporcionar el incremento deseado en el desempeño de medición. Adicionalmente , la capacidad de cualquier término malo, tal como una lectura incorrecta del electrodo adicional, para afectar adversamente el desempeño de medición del análisis se puede reducir.

En el paso 106 de la FIGURA 1A, la concentración de analito de la muestra se puede determinar a partir de una ecuación de compensación de pendiente que incluye por lo menos una función de indización y las señales de salida. La función de indización puede formar parte de una función pronosticadora y puede ser compleja. La función de indización puede referirse a la pendiente o intercepción para un parámetro de error. Las funciones de indización, además de las ecuaciones de correlación de referencia, pueden ser predeterminadas y almacenadas en el sistema biosensor. Los valores de parámetro de error se pueden determinar antes, durante o después del análisis.

La FIGURA 3A ilustra la correlación de AS con una función de indización sensible al parámetro de error de índice R5/4. La FIGURA 3B ilustra la correlación entre el % de sesgo y el índice R5/4, un parámetro de error, donde la ecuación de regresión es la función de indización. En la FIGURA 3B, el parámetro de relación R5/4 representa la relación entre las corrientes de señales de salida analíticas generadas por el analito en respuesta al 4o y 5° impulsos de una secuencia de impulsos amperométricos regulados que incluye 7 impulsos. El parámetro de error de relación R5/4 es un ejemplo de un parámetro de error determinado a partir de una señal de salida analítica.

La FIGURA 3C ilustra funciones de indización basadas en la pendiente e intercepción que se refieren al parámetro de error de las corrientes de señales de salida secundarias medidas del electrodo adicional para el %-Hct de la muestra. Las corrientes medidas del electrodo adicional son un ejemplo de un parámetro de error determinado a partir de una señal de salida secundaria. De esta manera, la FIGURA 2C se puede utilizar para determinar el %-Hct de una muestra de sangre entera a partir de las corrientes de señales de salida secundarias del electrodo adicional, mientras que la relación de la FIGURA 3C se puede utilizar para determinar la pendiente e intercepción en diferentes %-Hct.

Las ecuaciones de compensación de pendiente utilizan una desviación de pendiente con señales de salida analíticas para proporcionar una concentración de analito compensada en una muestra. La ecuación de compensación de pendiente puede utilizar por lo menos una función de indización que representa la desviación de pendiente en combinación con los valores de señal de salida analítica para proporcionar una concentración de analito compensada. La ecuación de compensación de pendiente también puede utilizar otras funciones y/o valores para representar la desviación de pendiente. La ecuación de compensación de pendiente compensa preferiblemente el error al ajustar una correlación de referencia entre señales de salida y concentraciones de analito conocidas para proporcionar una concentración de analito compensada o corregida.

Como se planteara previamente con respecto a la FIGURA 2C, una señal de salida secundaria en la forma de una corriente de un electrodo adicional se puede considerar un parámetro de error que describe el contenido de hematocrito de una muestra de sangre entera. El contenido de hematocrito de la muestra se puede considerar un parámetro de error debido a que un error en los valores de concentración puede surgir a partir de la realización de un análisis en un contenido de hematocrito diferente de aquel en el cual se determinó la correlación de referencia. El contenido de hematocrito de la muestra se puede determinar de cualquier fuente, tal como un electrodo, estimaciones calculadas y similares. De esta manera, f(Indice) Hct se refiere al contenido de hematocrito de la muestra para la desviación de pendiente entre la pendiente de correlación de referencia determinada en un contenido de hematocrito de referencia y la pendiente hipotética de la línea que proporcionaría la concentración de analito afectada por el hematocrito en el contenido de hematocrito en el cual se realizó el análisis. Similarmente , g (índice) Hct se refiere al contenido de hematocrito de la muestra para la desviación en la intercepción entre la intercepción de correlación de referencia determinada en el contenido de hematocrito de referencia y la intercepción hipotética de la línea que proporcionaría la concentración de analito afectada por el hematocrito en el contenido de hematocrito en el cual se realizó el análisis. La función de indización de pendiente para el hematocrito f (índice) Hct Y la- función de indización de intercepción para el hematocrito g (índice) Hc se pueden almacenan en el sistema biosensor con la ecuación de correlación de referencia.

Una ecuación de compensación de pendiente que utiliza la normalización con intercepciones y funciones de indización basadas en el hematocrito puede tomar la forma: Acorr = (Í - lntx7o-Hct)/Sx%-Hct = (¡ - I ntnml * g(índlCe)Hct)( Snml * f (índice) Hct) (Ecuación A), donde Intx%.Hct es la intercepción en x-%Hct, Sx¾-Hct es la pendiente en x-%Hct, Int^i es la intercepción normalizada, g (índice) Hct es la función de indización basada en la intercepción para -Hct, S^i es la pendiente normalizada y f(índice)Hct es la función de indización basada en la pendiente para %-Hct. De esta manera, las funciones de indización se utilizan para relacionar el hematocrito con tanto la pendiente como la intercepción. Esta relación expresa la desviación de pendiente atribuible al efecto del hematocrito en la forma de pendiente normalizada Snmi = S / Sref -Hct con la adición de una intercepción normalizada Intnmi = Int/ Intref -Hct · La relación también presupone que el %-Hct es la única fuente de error y la normalización es con respecto al %-Hct de referencia. Sin embargo, es probable que más de una fuente de error cause las desviaciones de pendiente e intercepción. Por lo tanto, la normalización de pendiente es para la pendiente desviada, si se origina del hematocrito u otras fuentes de error, y es normalizada por SCai , la pendiente de correlación de referencia global.

La FIGURA 4A muestra la reducción en el sesgo combinado para múltiples muestras de sangre entera que incluyen diferentes concentraciones de glucosa y contenidos de hematocrito de 0%, 20%, 45% y 70%-Hct. La corriente del electrodo adicional se midió después de aproximadamente 5.7 segundos desde el inicio del análisis. Los análisis se realizaron a aproximadamente 25.3 ±0.5°C y el valor de 45%-Hct se utilizó como el centro. En relación a la Ecuación A, se utilizaron las siguientes relaciones: Snmi = Sx S45%-Hct = f(índice)Hct = -6E-05(Hct)2 - 0.0089(Hct) + 1 .5293, y I ntnmi = I ntx%-Hci/Int45%-Hct = g(índice)Hct = -0.2143 * (Hct) + 1 1 .528, donde (Hct) representa las señales de salida en mV del electrodo adicional y S45%-Hct ß Int45%-Hct son la pendiente de calibración e intercepción en el hematocrito central, seleccionado de 45%-Hct. La compensación colocó aproximadamente 100% de los análisis dentro de un límite de sesgo combinado de +10% en la condición ideal de 25 °C. Un límite de sesgo combinado es un límite de desempeño que refleja el porcentaje de análisis que se encuentran dentro de una delimitación seleccionada lejos de un valor de referencia .

Para un sistema biosensor que tiene una relación lineal o no lineal entre señales de salida analíticas y la concentración de analito, el error de sistema puede ser simplificado al combinar errores en la desviación de pendiente de la correlación de referencia. La FIGURA 4B muestra la relación entre Scai, ShiP, AS, Acorr, Acar y ??. La Línea A representa una correlación de referencia que tiene una pendiente ScaJ y que se refiere a una señal de salida en la forma de valores de corriente de un sistema biosensor para valores de concentración de anal'ito obtenidos de un dispositivo YSI u otro instrumento de referencia para las muestras. Cuando es utilizada durante el análisis de una muestra por un sistema biosensor, la correlación de referencia de la Línea A puede incluir valores de corrientes de señal de salida analítica que tienen uno o más errores que pueden proporcionar un valor de concentración de analito inexacto y/o impreciso. La Línea B representa una correlación compensada con respecto a los errores que tiene una pendiente ShiP y que se refiere a valores de corriente obtenidos del sistema biosensor con los valores de concentración de analito de la muestra obtenidos del instrumento de referencia. La correlación compensada respecto a los errores ha sido ajustada o modificada para reducir o eliminar sustancialmente uno o más de los errores. AS es la desviación de pendiente entre estas líneas de correlación y se puede representar como una diferencia o por medio de otros operadores matemáticos. ?? es la diferencia entre los valores de concentración de analito determinados, no compensados o no corregidos (Acai) y compensados o corregidos respecto a los errores (Acorr) .

De esta manera, una ecuación de compensación de pendiente que utiliza AS se puede representar de la siguiente manera: (Ecuación 1 ), donde Acorr es la concentración de analito corregida, i es el valor de la señal de salida de un sistema biosensor, Int es la intercepción de una ecuación de correlación de referencia, Sca-i es la pendiente de la ecuación de correlación de referencia y AS representa la desviación en la pendiente entre Scal y una pendiente hipotética de una línea (ShiP) para el valor de señal de salida analítica que proporciona una concentración de analito de la muestra sin error. Los valores Int y Scal para la ecuación de correlación de referencia se pueden implementar como una tabla de asignación de números de programa (PNA, por sus siglas en inglés) , otra tabla de consulta o similares en el sistema biosensor. La ecuación se puede simplificar a través de la normalización para eliminar el término Jnt. Otras ecuaciones de compensación de pendiente que incluyen por lo menos un valor de desviación de pendiente y la señal de salida analítica se pueden utilizar. Mientras que las ecuaciones presentadas por toda la solicitud y las reivindicaciones pueden incluir un signo "=", el signo se utiliza para representar equivalencia, relación, predicción o similares.

Sin compensación o corrección, un valor específico de señal de salida analítica proporcionará una concentración diferente de analito de la muestra a partir de la línea de correlación de referencia Scai que a partir de la línea compensada con respecto a los errores Ship. El valor Acorr obtenido a partir de la línea compensada con respecto a los errores Ship proporciona un valor más exacto de la concentración de analito en la muestra. De esta manera, la Ecuación 1 traduce un valor de corriente, Sca¿, e Int en el valor de concentración de analito compensado Acorr utilizando AS. De esta manera, el porcentaje de sesgo se puede vincular a través de AS en la Ecuación 1. Los valores de porcentaje de sesgo se pueden atraer hacia el centro de una distribución de sesgo a través de la vinculación de AS al porcentaje de sesgo. Como AS es sensible al sesgo, el cambio de AS afecta la cantidad de sesgo que permanece en la concentración de analito compensada de la muestra.

Si el valor de AS se determina experimentalmente a partir de muestras y se sustituye en la Ecuación 1, el sesgo en las concentraciones de analito determinadas de aquellas muestras se compensará completamente. Alternativamente, si AS es sustituido por una función pronosticadora, entonces la capacidad de la ecuación de compensación para corregir el sesgo en la concentración de analito predeterminada dependerá de lo bien que el valor generado a partir de la función pronosticadora se correlaciona con AS. En la Ecuación 1, una función pronosticadora, f (pronosticadora) , puede ser sustituida por AS. De esta manera, la Ecuación 1 se puede reescribir de la siguiente manera: . i-Int i-Int i-Int ., „ Acorr = ~ — = 7— AS Sca¡ + f (pron— 7—, osticado— : = 7 * IT (Ecuación 2).

Scal + ra) Scal + ¿>, * / (Indice) + b0 Mientras que la función pronosticadora, f (pronosticadora) , puede tener la forma general de bi * f (índice) + b0, otros valores o índices se pueden utilizar en combinación con f (índice) para proporcionar f (pronosticadora) . Por ejemplo, la función de indización se podría utilizar con o sin uno o ambos valores bi y b0 para proporcionar la función pronosticadora. Para la situación teórica donde AS y la función de indización se correlacionan perfectamente, bi (que representa la pendiente) y b0 (que representa la intercepción) son uno y cero, respectivamente. También se pueden combinar múltiples funciones de indización para proporcionar la f(pronosticadora) , y de esta manera, la concentración de analito corregida de la muestra. Las características ambientales y/o físicas de la muestra se pueden incluir en la función pronosticadora, ya sea como parte de una función de indización, o de otra manera. Similarmente, las señales de salida secundarias se pueden incluir en la función pronosticadora, ya sea como parte de una función de indización, o de otra manera.

La desviación de pendiente, AS, y/o las funciones de indización relacionadas se pueden normalizar para representar el % de sesgo en la correlación de concentraciones de analito con señales de salida analíticas. De esta manera, la desviación de pendiente, AS, en la Ecuación 1 puede ser normalizada por la pendiente de la ecuación de correlación de referencia, Scai, dando por resultado una correlación de compensación entre AS/Scai y la función de indización. Adicionalmente , la desviación de pendiente normalizada se puede . expresar de múltiples formas, tal como por AS / Scal o S/Scai, donde "S" representa cualquier pendiente que se desvía de Scai. Estas expresiones son equivalentes, que difieren por 1, de esta manera, S / Scai = 1 + AS / Scal . La relación donde la función de pendiente normalizada SNML es reemplazada por una función de indización f ( índice) se puede representar de la siguiente manera : ^ _ i - Int _ i - lnt _ i - Int _ i - Int C°rr ~ Scal * (l + AS / S) ~ Seal * SMIL ~ Scal * /(índice) " Sa * (dl * índice s d0) (Ecuación 3).

La FIGURA 5A muestra la relación entre AS/Scai y una función de indización que incluye las corrientes de señales de salida secundarias obtenidas de un electrodo adicional (Hct) . Se analizaron múltiples muestras de sangre que incluían diferentes concentraciones de glucosa y contenidos de hematocrito de 0%, 20%, 45% y 70%-Hct. La corriente de salida del electrodo adicional se midió después de aproximadamente 5.7 segundos del inicio del análisis. Los análisis se realizaron a aproximadamente 25.3 ±0.5°C. Una relación lineal que tenía un valor R2 de aproximadamente 0.91 ¾e observó entre AS/Scai y la función de indización f(índice) = 0.000417 (Hct) - 0.801305. Los valores R2 más grandes reflejan la función de indización que es mejor en la descripción de AS/Scai. A partir de la correlación, una concentración de glucosa corregida Gcorr se determinó utilizando la ecuación de la siguiente manera: Gcorr = (i-lnt)/[Scai*(1 + ftíndice)H*)] = (i-lnt)/[Scai*(1 + 0.00041 7(Hct) - 0.801305)] (Ecuación 4), donde si Int es igual a o casi 0, Int se puede omitir de la ecuación.

La FIGURA 5B muestra la reducción en el sesgo combinado proporcionado por la compensación utilizando las corrientes de señales de salida secundarias medidas del electrodo adicional. La compensación colocó aproximadamente 95% de los análisis dentro de un límite de sesgo combinado de ±10%.

La FIGURA 5C compara la reducción en los sesgos combinados que resultan de la compensación de pendiente utilizando diferentes funciones de indización para las muestras de sangre entera utilizadas en la FIGURA 5A a 25 °C. La gráfica muestra las concentraciones de glucosa determinadas a partir de los datos no corregidos (comp-0) , los datos corregidos únicamente con los índices de relación combinados que tenían términos cruzados con Gsin procesar (comp-R) , con corrientes de salida secundarias obtenidas de un electrodo adicional (comp-Hct) y los datos corregidos con una función de indización compleja que incluía múltiples términos de relación, corrientes de electrodo adicionales y otros parámetros de error (comp-Hct/R) . La Tabla 1, a continuación, representa el porcentaje de los análisis que se encuentran dentro de los límites de sesgo combinado de ±15.4, ±10.4 y ±5.4. La Tabla 1 también presenta los resultados obtenidos de una función de indización compleja que incluía múltiples términos de relación, pero que carecía de parámetros de error de corrientes de salida no analíticas (comp-Cl) .

Tabla 1 - Comparación de Compensación - condición Isotérmica Compensación ± 15.4 ± 10.4 ± 5.4 Comp-0 66.7 58.9 47.8 Comp-R 95.6 87.8 66.1 Comp-Hct 100 95 77.2 Comp-Hct/R 100 100 97.2 Sin compensación, el análisis proporcionó aproximadamente 67% de las concentraciones de glucosa determinadas dentro del límite de sesgo combinado de aproximadamente +15% y aproximadamente 48% de las concentraciones de glucosa dentro del límite de sesgo combinado de aproximadamente ±5%. La función de indización compleja sola y una función de indización que utilizaba los valores de corriente del electrodo adicional incrementaron cada una las concentraciones de glucosa determinadas dentro del límite de sesgo. Sin embargo, fue la compensación de pendiente que utilizaba la combinación de una función de indización compleja que incluía las corrientes de electrodo adicionales la cual mejoró significativamente la capacidad del sistema biosensor para proporcionar concentraciones de glucosa dentro del límite de sesgo combinado de aproximadamente ±5%.

Mientras que el sistema biosensor sin compensación llevó menos de la mitad de los análisis dentro del límite de sesgo combinado de aproximadamente ±5%, el método de corrección Comp-Hct/Cl llevó aproximadamente 97% de los análisis dentro del límite de sesgo combinado de aproximadamente +5% - más de 100% (97-48/48*100) de mejoramiento en el desempeño de medición. Al reducir el número de lecturas fuera del límite de sesgo deseado, más lecturas obtenidas pudieron utilizarse para una terapia exacta por parte de un paciente cuando se estaba supervisando la glucosa en sangre, por ejemplo. Adicionalmente, la necesidad de desechar y repetir el análisis por parte del paciente también se puede reducir. Por ejemplo, en un corte de desempeño de medición de un límite de sesgo combinado de aproximadamente +5%, un paciente habría desechado y repetido solo aproximadamente 3% de los análisis realizados de un sistema biosensor de glucosa utilizando la compensación Comp-Hct/Cl. El mismo sistema biosensor de glucosa que carece de compensación requeriría que aproximadamente 51% de los análisis de glucosa fueran desechados en el límite de sesgo combinado de aproximadamente ±5%, volviendo inútil en efecto el sistema no compensado para lograr un corte de desempeño de medición de un límite de sesgo combinado de aproximadamente ±5%.

La FIGURA 6A muestra la relación entre AS/Scai y una función de indización que incluía las corrientes de señales de salida secundarias obtenidas de un electrodo adicional (Hct) y temperatura como parámetros de error. Múltiples muestras de sangre entera que incluían diferentes concentraciones de glucosa y contenidos de hematocrito de aproximadamente 0%, 20%, 45% y 70%-Hct se analizaron a aproximadamente 15, 23 y 30°C. La corriente del electrodo adicional se midió después de aproximadamente 7 segundos del inicio del análisis. Una relación lineal que tenía un valor R2 de aproximadamente 0.96 se observó entre AS/Scai y la función de indización f{ índice) T,Hct = -1.27335 + 0.00038423 (Hct) + 0.0196054 (Temp) + 0.00000189 (Temp) (Hct) . A partir de la correlación, una concentración de glucosa corregida Gcorr se determinó utilizando cualquiera de las siguientes ecuaciones que representaba dos formas de desviación de pendiente normalizada AS/Scai y S/Scai: Ccorr = (i-lnt)/Sci*[1 + f(indice)T, Hct] = i/S«i*[1 + (-1 .27335 + 0.00038423(Hct) + 0.0196054(Temp) + 0.00000189(Temp)(Hct)] (Ecuación 5), y Ccorr = (i-lnt)/[Scai* (índice)T, Hct] = i/Scai*[-0.27335 + 0.00038423(Hct) + 0.0196054(? + 0.00000189(T)(Hct)] (Ecuación 6), donde si Int es igual a o casi 0, Int se puede omitir de la ecuación. Los términos constantes de las dos funciones de indización difieren únicamente por "1" y los términos restantes y sus coeficientes son idénticos.

La FIGURA 6B muestra la reducción en el sesgo combinado proporcionado por la compensación con una función de indización utilizando las corrientes de señales de salida secundarias medidas del electrodo adicional y la temperatura. El método colocó aproximadamente 93% de los análisis a 23 °C, aproximadamente 81% de los análisis a 30°C y aproximadamente 78% de los análisis a 15 °C dentro de un límite de sesgo combinado de ±10%.

Puesto que las corrientes de señal de salida secundarias del electrodo adicional y los índices de relación son sensibles al efecto del hematocrito, la adición de índices de relación a la función de indización puede proporcionar una compensación mejorada del efecto de hematocrito. Una función de indización compleja utilizando la temperatura (Temp) , señales de salida secundarias de un electrodo adicional (Hct) e índices de relación extraídos de las señales de salida analíticas como términos se determinó de la siguiente manera para las mismas muestras de sangre: /(CÍnd¡ce)T,HCT,Rx/y = 6.0133 - 0.009708(Hct) + 0.84614(Temp) + 0.77235(R3/2) + 16.313(R4/3) - 19.912(R5/3) - 29.872(R6/5) + 25.376R6/4 - 0.012671 (Temp)(R3/2) - 1.03025(Temp)(R5/4) + 0.12934(Temp)(R5/3) - 0.6397(Temp)(R6/5) + 0.72278(Temp)(R6/4) - 6.0217e-4(Hct)(R3/2) - 0.015272(Hct)(R4/3) + 0.008254 (Hct)(R5/4) + 0.016889(Hct)(R5/3) + 0.027849(Hct)(R6/5) - 0.026892(Hct)(R6/4) (Ecuación 7).

La FIGURA 6C ilustra la correlación entre la función de indización compleja de la Ecuación 7 y AS/Scai. El valor R2 que refleja lo bien que los valores de indización complejos de la función corresponden con los valores de AScai fue 0.9858. La FIGURA 6D muestra la reducción en el sesgo combinado proporcionada por la compensación con la función de indización compleja de la Ecuación 7. El método colocó aproximadamente 100% de los análisis a 23 °C, aproximadamente 98% de los análisis a 30 °C y aproximadamente 98% de los análisis a 15 °C dentro de un límite de sesgo combinado de ±10%.

La correlación entre AS/Scai y la función de indización se puede mejorar al agregar el término de glucosa sin procesar Gsin pr0cesar a la función de indización.

Una función de indización compleja que utiliza la temperatura (Temp) , señales de salida secundarias de un electrodo adicional (Hct) , índices de relación extraídos de las señales de salida analíticas y Gsin procesar como términos se determinó de la siguiente manera para las mismas muestras de sangre : f(CÍnd¡ce)T,Hct,r™y,Gs¡n procesar= 27.407 - (0.0138549)(Hct) - (0.89007)(R4,-3) -(23.859)(R5/4) - (28.142)(R6/5) + (24.517)(R6/4) + (3.7e-7)(Hct)(Gsín procesar) - (0.010225)(R4/3)(Gs¡n procesar) + (0.010064)(R5/3)(Gsin procesar) + (0.009588)(R6/5) (Gsin procesar) - (0.009867)(R6/4)(Gsin procesar) + (5.07e-6)(Temp)(Hct) + (0.037249)(Temp)(R5/3) - (0.028559)(Temp)(R6/5) + (0.0123729)(Hct)(R5/4) + (0.0146003)(Hct)(R6/5) -(0.0128883)(Hct)(R6/4) (Ecuación 8).

La FIGURA 6E ilustra la correlación entre la función de indización compleja de la Ecuación 8 y AS/Scai-El valor R2 que refleja lo bien que los valores de indización complejos de la. función corresponden con los valores AScai fue 0.9953. La FIGURA 6F muestra la' reducción en el sesgo combinado proporcionada por la compensación con la función de indización compleja de la Ecuación 8. El método fue capaz de colocar aproximadamente 100% de los análisis a 23 °C, aproximadamente 100% de los análisis a 30°C y aproximadamente 98% de los análisis a 15°C dentro de un límite de sesgo combinado de ±10%. La Tabla 2, a continuación, compara los resultados de la compensación de pendiente con la función de indización de la Ecuación 5 o la Ecuación 6 y con las funciones complejas de la Ecuación 7 y la Ecuación 8 para las mismas muestras de sangre.

Comparación de composición - Temperatura En el límite de sesgo combinado de ±10%, un mejoramiento en el desempeño de medición de aproximadamente 26% (20/78*100) se observó a la temperatura más baja de 15 °C con la adición de los índices de relación a la función de indización. A 23°C y 30°C, los mejoramientos en el desempeño de medición de aproximadamente 21% (17/81*100) y aproximadamente 8% (7/93*100) se observaron respectivamente con la adición de los índices de relación a la función de indización. De esta manera, un mejoramiento promedio en el desempeño de medición de aproximadamente 18% (26 + 21 + 8/3*100) se observó a través del intervalo de temperatura, en donde el mejoramiento más grande se observa a temperaturas más bajas. Se observó un mejoramiento adicional a través de la inclusión de GSin rocesar y sus términos cruzados en la función de indización.

En el límite de sesgo combinado de ±5%, la función de indización que carece de índices de relación pudo colocar menos de 50% (47 + 46 + 54/3) de los análisis dentro del límite. Fuera de 15 °C, la adición de los índices de relación casi duplicó el número de análisis dentro del límite de sesgo combinado de ±5%, haciendo que este método sea adecuado para el uso en un sistema biosensor que proporciona el desempeño de medición de un límite de sesgo de ±5%. La adición de GSin procesar y sus términos cruzados proporcionó un mejoramiento continuo en los análisis a 23 °C y 30 °C y llevó los análisis a una baja temperatura de 15 °C hasta 86% dentro del límite de sesgo combinado de ±5%. Con una inclusión promedio de análisis de aproximadamente 93% (94 + 98 + 86/3) dentro del límite de sesgo combinado de ±5%, el método que incluía GSin procesar y sus términos cruzados en la función de indización sería más adecuado para el uso en un sistema biosensor que proporciona el desempeño de medición de un límite de sesgo de ±5%.

La FIGURA 7A ilustra una representación esquemática de un sistema biosensor 700 que determina una concentración de analito en una muestra de un fluido biológico. El sistema biosensor 700 incluye un dispositivo de medición 702 y un sensor de prueba 704, los cuales se pueden implementar en cualquier instrumento analítico, que incluye un dispositivo de mesa de trabajo, un dispositivo transportable o portátil o similares. El dispositivo de medición 702 y el sensor de prueba 704 se pueden adaptar para implementar un sistema sensor electroquímico, un sistema sensor óptico, una combinación de los mismos o similares. El sistema biosensor 700 ajusta una correlación para determinar concentraciones de analito a partir de señales de salida analíticas y secundarias con por lo menos un valor de desviación de pendiente. Las correlaciones ajustadas respecto a la desviación de pendiente pueden mejorar el desempeño de medición del sistema biosensor 700 en la determinación de la concentración de analito de la muestra. El sistema biosensor 700 se puede utilizar para determinar las concentraciones de analito, que incluyen aquellas de glucosa, ácido úrico, lactato, coles.terol, bilirrubina y similares. Mientras que se muestra una configuración particular, el sistema biosensor 700 puede tener otras configuraciones, que incluyen aquellas con componentes adicionales.

El sensor de prueba 704 tiene una base 706 que forma un depósito 708 y un canal 710 con una abertura 712. El depósito 708 y el canal 710 pueden estar cubiertos por una tapa con un conducto de ventilación. El depósito 708 define un volumen parcialmente encerrado. El depósito 708 puede contener una composición que ayuda en la retención de una muestra líquida tal como polímeros hinchables con agua o matrices poliméricas porosas. Los reactivos se pueden depositar en el depósito 708 y/o el canal 710. Los reactivos pueden incluir una o más enzimas, sustancias aglutinantes, mediadores y especies similares. Los reactivos pueden incluir un indicador químico para un sistema óptico. El sensor de prueba 704 puede tener otras configuraciones .

En un sistema sensor óptico, la zona interfacial de la muestra 714 tiene un portal óptico o abertura para observar la muestra. El portal óptico puede estar cubierto por un material esencialmente transparente. La zona interfacial de la muestra 714 puede tener portales ópticos en lados opuestos del depósito 708.

En un sistema electroquímico, la zona interfacial de la muestra 714 tiene conductores conectados a un electrodo de trabajo 732 y un contraelectrodo 734 desde los cuales se puede medir la señal de salida analítica. La zona interfacial de la muestra 714 también puede incluir conductores conectados a uno o más electrodos adicionales 736 desde los cuales se pueden medir las señales de salida secundarias. Los electrodos pueden estar sustancialmente en el mismo plano o en más de un plano. Los electrodos pueden estar dispuestos sobre una superficie de la base 706 que forma el depósito 708. Los electrodos pueden extenderse o proyectarse dentro del depósito 708. Una capa dieléctrica puede cubrir parcialmente los conductores y/o los electrodos. La zona interfacial de la muestra 714 puede tener otros electrodos y conductores.

El dispositivo de medición 702 incluye una circuitería eléctrica 716 conectada a una zona interfacial del sensor 718 y una pantalla 720. La circuitería eléctrica 716 incluye un procesador 722 conectado a un generador de señal 724, un sensor de temperatura opcional 726 y un medio de almacenamiento 728.

El generador de señales 724 proporciona una señal eléctrica de entrada a la zona interfacial del sensor 718 en respuesta al procesador 722. En los sistemas ópticos, la señal eléctrica de entrada se puede utilizar para operar o controlar el detector y la fuente de luz en la zona interfacial del sensor 718. En los sistemas electroquímicos, la señal eléctrica de entrada puede ser trasmitida por la zona interfacial del sensor 718 a la zona interfacial de la muestra 714 para aplicar la señal eléctrica de entrada a la muestra del fluido biológico. La señal eléctrica de entrada puede ser un potencial o corriente y puede ser constante, variable o una combinación de los mismos, tal como cuando una señal AC se aplica con un ajuste de señal DC. La señal eléctrica de entrada se puede aplicar como un impulso individual o en múltiples impulsos, secuencias o ciclos. El generador de señales 724 también puede registrar una señal de salida de la zona interfacial del sensor como un generador-grabador.

El sensor de temperatura opcional 726 determina la temperatura de la muestra en el depósito del sensor de prueba 704. La temperatura de la muestra puede ser medida, calculada a partir de la señal de salida o se puede asumir que es la misma o similar a una medición de la temperatura ambiente o la temperatura de un dispositivo que implementa el sistema biosensor. La temperatura puede ser medida utilizando un termistor, termómetro u otro dispositivo sensible a la temperatura. Otras técnicas se pueden utilizar para determinar la temperatura de la muestra.

El medio de almacenamiento 728 puede ser una memoria magnética, óptica o semiconductora, otro dispositivo de almacenamiento o similares. El medio de almacenamiento 728 puede ser un dispositivo de memoria fijo, un dispositivo de memoria desmontable, tal como una tarjeta de memoria, accedido a distancia o similares.

El procesador 722 implementa el análisis del analito y el tratamiento de datos utilizando un código de software leíble por computadora y datos almacenados en el medio de almacenamiento 728. El procesador 722 puede iniciar el análisis del analito en respuesta a la presencia del sensor de prueba 704 en la zona interfacial del sensor 718, la aplicación de una muestra al sensor de prueba 704, en respuesta a una entrada del usuario o similares. El procesador 722 dirige el generador de señales 724 para proporcionar la señal eléctrica de entrada a la zona interfacial del sensor 718. El procesador 722 recibe la temperatura de la muestra del sensor de temperatura 726. El procesador 722 recibe la señal de salida de la zona interfacial del sensor 718. La señal de salida se genera en respuesta a la reacción del analito en la muestra. La señal de salida se puede generar utilizando un sistema óptico, un sistema electroquímico o similares. El procesador 722 determina las concentraciones de analito compensadas respecto a la desviación de pendiente a partir de señales de salida utilizando una ecuación de correlación como se planteara previamente. Los resultados del análisis de analito pueden ser enviados a la pantalla 720 y pueden ser almacenados en el medio del almacenamiento 728 .

Las ecuaciones de correlación entre las concentraciones del analito y las señales de salida pueden ser representadas de manera gráfica, matemática, una combinación de las mismas o similares. Una ecuación de correlación puede incluir una o más funciones de indización. Las ecuaciones de correlación pueden ser representadas por una tabla de asignación de números de programa (PNA) , otra tabla de consulta o similares que se almacena en el medio de almacenamiento 728 . Las constantes y coeficientes de ponderación también se pueden almacenar en el medio de almacenamiento 728 . Las instrucciones con respecto a la implementación del análisis del analito pueden ser proporcionadas por el código de software leíble por computadora que está almacenado en el medio de almacenamiento 728 . El código puede ser un código objetivo o cualquier otro código que describa o que controle la funcionalidad descrita en este documento. Los datos del análisis del analito se pueden sujetar a uno o más tratamientos de datos, que incluyen la determinación de las velocidades de decaimiento, constantes K, relaciones, funciones y similares en el procesador 722.

En los sistemas electroquímicos, la zona interfacial del sensor 718 tiene contactos que conectan o comunican eléctricamente con los conductores en la zona interfacial de la muestra 714 del sensor de prueba 704. La zona interfacial del sensor 718 transmite la señal eléctrica de entrada del generador de señal 724 a través de los contactos a los conectores en la zona interfacial de la muestra 714. La zona interfacial del sensor 718 también transmite la señal de salida de muestra a través de los contactos al procesador 722 y/o generador de señal 724.

En los sistemas ópticos de absorción de luz y generados por la luz, la zona interfacial del sensor 718 incluye un detector que recolecta y mide la luz . El detector recibe la luz del sensor de líquido a través del portal óptico en la zona interfacial de la muestra 714. En un sistema óptico de absorción de luz, la zona interfacial del sensor 718 también incluye una fuente de luz tal como un rayo láser, un diodo emisor de luz o similares. El haz incidente puede tener una longitud de onda seleccionada para la absorción por el producto de reacción. La zona interfacial del sensor 718 dirige un haz incidente de la fuente de luz a través del portal óptico en la zona ínterfacial de la muestra 714. El detector se puede colocar en un ángulo tal como 45 grados con respecto al portal óptico para recibir la luz reflejada nuevamente de la muestra. El detector se puede colocar adyacente a un portal óptico sobre el otro lado de la muestra de la fuente de luz para recibir la luz transmitida a través de la muestra. El detector se puede colocar en otra ubicación para recibir la luz reflejada y/o transmitida.

La pantalla 720 puede ser análoga o digital. La pantalla 720 puede incluir una LCD, una LED, una OLED, una pantalla fluorescente al vacío u otra pantalla adaptada para mostrar una lectura numérica. Se pueden utilizar otras pantallas. La pantalla 720 se comunica eléctricamente con el procesador 722. La pantalla 720 puede estar separada del dispositivo de medición 702, tal como cuando está en comunicación inalámbrica con el procesador 722. Alternativamente, la pantalla 720 se puede retirar del dispositivo de medición 702, tal como cuando el dispositivo de medición 702 se comunica eléctricamente con un dispositivo de cálculo alejado, bomba de dosificación de medicación y similares.

En el uso, una muestra líquida para el análisis se transfiere al interior del depósito 708 al introducir el líquido a la abertura 712. La muestra líquida fluye a través del canal 710, llenando el depósito 708 mientras que expulsa el aire contenido previamente. La muestra líquida reacciona químicamente con los reactivos depositados en el canal 710 y/o el depósito 708.

El sensor de prueba 702 se deposita adyacente al dispositivo de medición 702. Adyacente incluye posiciones donde la zona interfacial de la muestra 714 está en comunicación eléctrica y/u óptica con la zona interfacial del sensor 718. La comunicación eléctrica incluye la transferencia de señales de entrada y/o salida entre los contactos en la zona interfacial del sensor 718 y los conductores en la zona interfacial de la muestra 714. La comunicación óptica incluye la transferencia de luz entre un portal óptico en la zona interfacial de la muestra 714 y un detector en la zona interfacial del sensor 718. La comunicación óptica también incluye la transferencia de luz entre un portal óptico en la zona interfacial de la muestra 714 y una fuente de luz en la zona interfacial del sensor 718.

El procesador 722 recibe la temperatura de la muestra del sensor de temperatura 726. El procesador 722 dirige el generador de señales 724 para proporcionar una señal de entrada a la zona interfacial del sensor 718. En un sistema óptico, la zona interfacial del sensor 718 opera el detector y la fuente de luz en respuesta a la señal de entrada. En un sistema electroquímico, la zona interfacial del sensor 718 proporciona la señal de entrada a la muestra a través de la zona interfacial de la muestra 714. El procesador 722 recibe la señal de salida generada en respuesta a la reacción redox del analito en la muestra como se planteara previamente.

El procesador 722 determina la concentración de analito de la muestra. El dispositivo de medición ajusta la correlación entre las concentraciones de analito y las señales de salida con por lo menos un valor de desviación de pendiente. La concentración de analito se determina a partir de la correlación ajustada con respecto a la pendiente y la señal de salida. Como se describiera previamente, también se pueden utilizar técnicas de normalización.

Mientras que se han descrito varias modalidades de la invención, será aparente para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo que otras modalidades e implementaciones son posibles dentro del alcance de la invención.

Claims (68)

REIVINDICACIONES

1. Un método para determinar la concentración de un analito en una muestra biológica, caracterizado porque comprende: generar por lo menos una señal de salida analítica a partir de una muestra biológica; generar por lo menos una señal de salida secundaria de la muestra biológica; determinar por lo menos una función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error de por lo menos una señal de salida secundaria; y determinar la concentración de analito en la muestra biológica de por lo menos una señal de salida analítica y una ecuación de compensación de pendiente sensible a por lo menos la función de indización, donde la ecuación de compensación de pendiente incluye por lo menos una correlación de referencia y por lo menos una desviación de pendiente.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además determinar por lo menos la función de indización sensible a por lo menos el parámetro de error de por lo menos la señal de salida analítica y preferiblemente de una señal intermedia de la señal de salida analítica.

3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la determinación de la concentración de analito en la muestra biológica incluye la corrección de una concentración de analito determinada sin la ecuación de compensación de pendiente con la ecuación de compensación de pendiente.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además ajustar una correlación que se refiere a la señal de salida analítica para la concentración de analito en la muestra biológica con la ecuación de compensación de pendiente.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además un % de sesgo de la concentración de analito determinada de +10.4 y preferiblemente +5.4.

, 6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además la ecuación de compensación de pendiente sensible a una desviación de intercepción de por lo menos un parámetro de error.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además por lo menos la función de indización sensible a una desviación de pendiente de por lo menos el parámetro de error o a una desviación de intercepción de por lo menos un parámetro de error.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende además ajustar la desviación de pendiente de por lo menos el parámetro de error o la desviación de intercepción de por lo menos el parámetro de error en respuesta a la señal de salida secundaria.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además la función de indización que es una función de indización compleja o parte de una función pronosticadora donde la ecuación de compensación de pendiente es sensible a la función de indización compleja o a la función pronosticadora.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la función pronosticadora es sensible a una desviación de pendiente total.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además por lo menos una desviación de pendiente sensible a un % de sesgo de la concentración de analito determinada de otro modo a partir de por lo menos la señal de salida.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además : generar por lo menos dos señales de salida secundarias; y determinar por lo menos la función de indización sensible a por lo menos dos parámetros de error de por lo menos las dos señales de salida secundarias.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la muestra biológica es sangre entera, un % de sesgo de la concentración de analito es del contenido de hematocrito de la sangre entera, uno de por lo menos los dos parámetros de error es de la señal de salida analítica, otro de por lo menos los dos parámetros de error es de la señal de salida secundaria y donde la función de indización es sensible a por lo menos los dos parámetros de error.

1 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además la ecuación de compensación de pendiente que incluye parámetros de error de las señales de salida analíticas y secundarias.

15. El método para determinar la concentración de analito en una muestra biológica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se implementa en un sistema biosensor.

16. Todos y cada uno de los aspectos novedosos , caracterizados porque se dan a conocer en este documento.

17. Un método para determinar la concentración de un analito en una muestra biológica, caracterizado porque comprende: generar por lo menos una señal de salida a partir de una muestra biológica; determinar por lo menos una función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error de por lo menos la señal de salida; y determinar la concentración de analito en la muestra biológica de por lo menos la señal de salida y una ecuación de compensación de pendiente sensible a por lo menos la función de indización, donde la ecuación de compensación de pendiente incluye por lo menos una correlación de referencia y por lo menos una desviación de pendiente.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque comprende además extraer por lo menos la función de indización de por lo menos una de una señal intermedia y una señal de salida secundaria .

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la determinación de la concentración de analito en la muestra biológica incluye ajustar una correlación que se refiere a la señal de salida para la concentración de analito en la muestra biológica con la ecuación de compensación de pendiente.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es ±10.4.

21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es +5.4.

22. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la determinación de la concentración de analito en la muestra biológica incluye la corrección de la concentración de analito determinada sin la ecuación de compensación de pendiente con la ecuación de compensación de pendiente.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque un % de sesgo de la concentración de analito determinada es ±10.4.

2 . El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es ±5.4.

25. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la determinación de la concentración de analito en la muestra biológica incluye ajustar por lo menos la señal de salida con la ecuación de compensación de pendiente.

26. El método de conformidad con' la reivindicación 25, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es +10.4.

27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es +5.4.

28. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la ecuación de compensación de' pendiente es sensible a una desviación de intercepción de por lo menos el parámetro de error.

29. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque por lo menos la función de indización es sensible a por lo menos una de una desviación de pendiente de por lo menos el parámetro de error y una desviación de intercepción de por lo menos el parámetro de error .

30. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la función de indización es por lo menos una de una función de indización compleja y una parte de una función pronosticadora, donde la ecuación de compensación de pendiente es sensible a la función de indización compleja o a la función pronosticadora .

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la función pronosticadora es sensible a la desviación de pendiente total.

32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque comprende además seleccionar términos para la inclusión en una función de indización compleja sensible a una prueba de exclusión.

33. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque por lo menos la desviación de pendiente es sensible a un % de sesgo de la concentración de analito determinada de otro ' modo a partir de por lo menos la señal de salida.

34. Un método para determinar la concentración de un analito en una muestra biológica, caracterizado porque comprende: generar por lo menos una señal de salida analítica a partir de una muestra biológica; generar por lo menos una señal de salida secundaria de la muestra biológica; determinar por lo menos una función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error a partir de por lo menos una señal de salida secundaria; ajustar una correlación para determinar la concentración de analito en la muestra biológica de por lo menos la señal de salida analítica con una ecuación de compensación de pendiente sensible a por lo menos la función de indización, donde la ecuación de compensación de pendiente incluye por lo menos una correlación de referencia y por lo menos la desviación de pendiente; y determinar la concentración de analito en la muestra biológica a partir de por lo menos la señal de salida analítica y la correlación.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende además determinar por lo menos la función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error de por lo menos la señal de salida analítica.

36. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende además determinar por lo menos la función' de indización sensible a por lo menos un parámetro de error de una señal intermedia de la señal de salida analítica.

37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es +10.4.

38. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es +5.4.

39. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la ecuación de compensación de pendiente es sensible a una desviación de intercepción de por lo menos el parámetro de error.

40. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque por lo menos la función de indización es sensible a por lo menos una desviación de pendiente de por lo menos el parámetro de error y una desviación de intercepción de por lo menos el parámetro de error.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque comprende además ajustar las desviaciones de pendiente y de intercepción en respuesta a la señal de salida secundaria.

42. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la función de indización es por lo menos una de una función pronosticadora y una función de indización compleja.

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la función pronosticadora es sensible a la desviación de pendiente total .

44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque comprende además seleccionar términos para la inclusión en una función de indización compleja sensible a una prueba de exclusión.

45. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque por lo menos una desviación de pendiente es sensible a un % de sesgo de la concentración de analito determinada de otro modo a partir de por lo menos la señal de salida.

46. El método' de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende además: generar por lo menos dos señales de salida secundarias; y determinar por lo menos la función de indización sensible a por lo menos dos parámetros de error de por lo menos las dos señales de salida secundarias.

47. El método de. conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la ecuación de compensación de pendiente incluye parámetros de error de las señales de salida analíticas y secundarias.

48. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la muestra biológica es sangre entera, un % de sesgo de la concentración de analito es del contenido de hematocrito de la sangre entera, uno de. por lo menos los dos parámetros de error es de la señal de salida analítica, otro de por lo menos los dos parámetros de error es de la señal de salida secundaria, y donde la función de indización es sensible a por lo menos los dos parámetros de error.

49. Un sistema biosensor, para determinar la concentración de un analito en una muestra, caracterizado porque comprende: un sensor de prueba que tiene una zona interfacial de la muestra adyacente a un depósito formado por una tira; y un dispositivo de medición que tiene un procesador conectado a una zona interfacial del sensor, la zona interfacial del sensor tiene comunicación eléctrica con la zona interfacial de la muestra, y el procesador tiene comunicación eléctrica con un medio de almacenamiento; y donde el sensor de prueba y el dispositivo de medición generan por lo menos una señal de salida a partir de una muestra biológica en el depósito; donde el procesador determina por lo menos una función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error de por lo menos la señal de salida; y donde el procesador determina la concentración de analito en la muestra biológica a partir de por lo menos la señal de salida y una ecuación de compensación de pendiente sensible a por lo menos la función de indización, donde la ecuación de compensación de pendiente incluye por lo menos una correlación de referencia y por lo menos una desviación de pendiente .

50. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el procesador ajusta además una correlación que se refiere a la señal de salida para la concentración de analito en la muestra biológica con la ecuación de compensación de pendiente y determina la concentración de analito en la muestra biológica de la señal de salida y la correlación ajustada que se refiere a la señal de salida para la concentración de analito en la muestra biológica.

51. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es ±10.4.

52. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es +5.4.

53. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el procesador corrige además la concentración de un analito determinada sin la ecuación de compensación de pendiente con la ecuación de compensación de pendiente para determinar la concentración de analito en la muestra biológica.

54. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es ±10.4.

55. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el % de sesgo de la concentración de analito determinada es ±5.4.

56. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el procesador ajusta además por lo menos la señal de salida con la ecuación de compensación de pendiente para determinar la concentración de analito en la muestra biológica.

57. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el % de sesgo de una concentración de analito corregida es +10.4.

58. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el % de sesgo de una concentración de analito corregida es ±5.4.

59. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la función de indización es por lo menos una de una función de indización compleja y una parte de una función pronosticadora, donde la ecuación de compensación de pendiente es sensible a la función de indización compleja o a la función pronosticadora.

60. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el sensor de prueba y el dispositivo de medición generan por lo menos una señal de salida analítica y por lo menos una señal de salida secundaria a partir de la muestra biológica; donde el procesador determina por lo menos la función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error a partir de por lo menos la señal de salida secundaria; y donde el procesador determina la concentración de analito en la muestra biológica a partir de por lo menos la señal de salida analítica.

61. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el procesador determina por lo menos la función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error de por lo menos la señal de salida analítica.

62. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el procesador determina por lo menos la función de indización sensible a por lo menos un parámetro de error de una señal intermedia de la señal de salida analítica.

63. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la ecuación de compensación de pendiente es sensible a una desviación de intercepción de por lo menos el parámetro de error.

64. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque por lo menos la función de indización es sensible a por lo menos una de una desviación de pendiente de por lo menos el parámetro de error y una desviación de intercepción de por lo menos el parámetro de error.

65. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el procesador ajusta las desviaciones de pendiente y de intercepción en respuesta a la señal de salida secundaria.

66. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el procesador genera por lo menos dos señales de salida secundarias y donde el procesador determina por lo menos la función de indización sensible a por lo menos los dos parámetros de error a partir de por lo menos las dos señales de salida secundarias .

67. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la muestra biológica es sangre entera, un % de sesgo de la concentración de analito es del contenido de hematocrito de la sangre entera, uno de por lo menos los dos parámetros de error es de la señal de salida analítica, otro de por lo menos los dos parámetros de error es de la señal de salida secundaria, y donde la función de indización es sensible a por lo menos los dos parámetros de error.

68. El sistema biosensor de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque comprende además un electrodo de trabajo, un contra-electrodo y un tercer electrodo, donde el sensor de prueba y el dispositivo de medición generan por lo menos la señal de salida secundaria del tercer electrodo.