MX2012014270A - Microgranulos y microtabletas resistentes a uso inapropiado. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de una forma de dosis oral basada en microgránulos y/o microtabletas para reducir el uso indebido de por lo menos un principio activo contenido en el mismo; la finalidad de la invención es prevenir el uso inapropiado de una forma de dosis oral basado en microgránulos y/o microtabletas que contienen por lo menos un principio activo capaz de causar una dependencia, un agente gelificante, y un activador gelificante; el agente gelificante y el activador sólo se llevan a contacto uno con otro en el caso de uso inapropiado por trituración; dicho par de excipientes juiciosamente seleccionados confiere una viscosidad a la formulación, de tal manera que la formulación no se pueda administrar mediante inyección o no libere el principio activo rápidamente al formar un gel cuando entre en contacto con la membrana mucosa si se administra por vía nasal.

Description

ICROGRÁNULOS Y ICROTABLETAS RESISTENTES A USO INAPROPIADO La invención se refiere al uso de una forma de dosis oral basada en microgránulos y/o microtabletas para reducir el uso inapropiado de por lo menos un principio activo contenido en los mismos.

Los principios activo considerados son principios activos farmacéuticos, por ejemplo aquellos clasificados en la categoría de sustancias narcóticas que por lo tanto pueden provocar dependencia en humanos. Dichos principios activos son aquellos que pueden dar origen a uso inapropiado. Muy particularmente, los principios activos considerados son principios activos analgésicos.

El uso inapropiado de una forma de dosis sólida para uso oral se encuentra en el caso de comportamiento adictivo, por ejemplo en adictos a fármacos.

Se sabe que, en general, el efecto que produce la dependencia es más importante en el caso de administración parenteral o nasal que en el caso de administración oral. Las personas que buscan desviar el uso de una forma de dosis oral sólida que contiene por lo menos un principio activo que crea una dependencia generalmente intentarán ya sea reducir la forma de dosis sólida al estado de un polvo que pueda ser inhalado o deglutido, o extraer el principio activo en un solvente, por ejemplo agua, para poder inyectarlo usando una jeringa.

La obtención de una forma líquida inyectable de una forma de dosis oral sólida pasa por un paso de extracción acuosa u orgánica del principio activo objetivo. Dicha extracción generalmente va precedida de trituración.

La inhalación o inyección son generalmente usadas por adictos a fármacos debido a que éstos son métodos de uso inapropiado que hacen posible acentuar los efectos buscados del principio activo debido a una absorción más rápida en el cuerpo que en el caso de la administración oral.

Por lo tanto, existe un problema de salud pública ligado al uso inadecuado de fármacos, y en particular fármacos orales sólidos, y muy especialmente en el caso de principios activos analgésicos.

La finalidad de la presente invención es evitar el abuso de una forma de dosis oral basada en microgránulos y/o microtabletas que contiene por lo menos un principio activo que pudiera crear una dependencia, un agente gelificante y un activador gelificante. El agente gelificante y el activador sólo son llevados a contacto en el caso de rompimiento para usar inadecuadamente el contenido. Dicho par de excipientes razonablemente seleccionados confieren a la formulación una viscosidad tal que la formulación no pueda ser administrada por inyección o no libere el principio activo rápidamente al formar un gel al entrar en contacto con la membrana mucosa en el caso de administración por vía nasal.

La técnica anterior describe varios intentos como respuestas al uso indebido de un fármaco y en particular fármacos que contienen un opioide.

La patente FR2361914 describe tabletas de Propiram que contienen derivados de metilcelulosa, sustancias que se hinchan en agua, para evitar la extracción por agua del principio activo. El rompimiento de dichas tabletas permite una fácil extracción del principio activo.

La solicitud PCT W02008150526 describe una forma de dosis oral que contiene un agente gelificante, un lípido y una sustancia activa.

El agente gelificante puede ser ácido hialurónico, carboximetilcelulosa, goma guar o una combinación de goma guar y goma de xantano.

El lípido puede ser un aceite animal, vegetal o mineral, líquido o sólido.

En presencia de agua, se forma un gel viscoso para evitar la extracción de la sustancia activa.

La solicitud PCT W02006056712 describe una forma de dosis que contiene un agente formador de torta, un agente viscosificante y esferas ¡nsolubles en medios acuoso o acuoso-alcohólico, incomprimibles e inertes.

El agente formador de torta puede ser un aceite o una cera.

El agente viscosificante puede ser un ácido poliacrílico, un polialquilenglicol, una polivinilpirrolidona, una gelatina, un polisacárido, tal como alginato de sodio, pectinas, gomas guar, xantanos, carragenanos, gelanos y derivados de celulosa (v.gr., hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa), y mezclas de los mismos.

Las soluciones provistas por los documentos de l técnica anterior se basan en el uso de una sustancia de agente gelificante en presencia o no de una sustancia hidrofóbica para reducir la extracción del principio activo.

Sin embargo, estas soluciones no son completamente satisfactorias porque el incremento en la viscosidad del material molido de las formas de dosis sólidas y por lo tanto la capacidad para recuperar o no el principio activo sólo depende de las propiedades viscosificantes intrínsecas de agentes gelificantes y su cantidad en la formulación.

Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma de dosis que comprenda un principio activo, cuyo uso inapropiado por trituración y luego por inyección o inhalación no sea posible.

Este objetivo se logra por una forma de dosis oral basada en dos poblaciones de microgránulos o microtabletas de apariencia externa idéntica, la primera población (1) conteniendo por lo menos un agente gelificante y por lo menos un principio activo que podría crear una dependencia y la segunda población (2), sin principio activo y agente gelificante, conteniendo un activador gelificante.

Se puede contemplar que la primera población de microgránulos o microtabletas contiene por lo menos un activador gelificante y por lo menos un principio activo y que la segunda población de microgránulos o microtabletas sin principio activo y activador gelificante contiene un agente gelificante.

Un agente gelificante que reduce la posibilidad de uso inapropiado se obtiene no sólo incrementando la cantidad de agente gelificante en la formulación, como se describe por ejemplo en la técnica anterior, sino optimizando el uso de las propiedades viscosificantes de un gel.

Cuando la forma de dosis de la invención libera dichos microgránulos y/o microtabletas en el cuerpo, en particular en el jugo gástrico, las poblaciones (1) y (2) no están en contacto. Por lo tanto, no hay gelificación de la forma de dosis. La población (1) es liberada en el cuerpo como una forma de dosis completamente separada: por lo tanto se puede formular como cualquier formulación farmacéutica conocida por los expertos en la técnica con liberación inmediata o sostenida.

Se sabe de la técnica anterior que la adición de un agente gelificante puede modificar la liberación sostenida de una forma de dosis.

A diferencia de la técnica anterior, la naturaleza del agente gelificante y la cantidad del agente gelificante no modifica el perfil de liberación del principio activo de la población (1) liberada en el cuerpo.

Definiciones en el sentido de la presente descripción de la invención: Forma de dosis "Forma de dosis oral" significa cualquier forma de dosis oral capaz de ser preparada a partir de microgránulos y/o microtabletas que comprenden el principio activo, particularmente una suspensión, un jarabe, una tableta, una cápsula.

Soporte neutro "Soporte neutro" o "núcleo neutro" o incluso simplemente "neutro" significan soportes esférico o cuasi-esférico inertes de tamaño comprendido entre 50 pm y 3 mm y de preferencia entre 100 y 1000 pm, tales como aquellos normalmente usados en la industria farmacéutica como soportes de base para principios activos para la constitución de microgránulos por ejemplo.

Microgránulos Los microgránulos de la presente invención se refieren a unidades esféricas, constituidas en su centro por un soporte neutro, cubierto con por lo menos una capa.

Los microgránulos de la presente invención también se pueden obtener por un método conocido como, por ejemplo, esferonización por extrusión, granulación en húmedo o en caliente.

Microtabletas Las microtabletas de la presente invención se refieren a unidad de dosis que resulta de la compresión de polvos o granulos y tiene un tamaño menor que 10 mm.

Liberación sostenida En la presente solicitud, el término liberación sostenida se usará para designar un perfil de liberación del principio activo que es modificado en comparación con el que el principio activo tendría por si solo en un sistema de liberación inmediata como se define por la Farmacopea Europea (cantidad de principio activo liberado en 45 minutos por lo menos igual a 75%, Ph. Eur., 6a. edición 2.9.3.) Activador qelificante En la presente solicitud, el término "activador gelificante" se usará para designar un compuesto capaz de incrementar el polvo gelificante de un agente gelificante dado. Por ejemplo, se podrían usar los siguientes activadores gelificantes: un agente iónico, tal como cationes polivalentes, generalmente bi- o trivalentes, tales como el ion calcio o el ion aluminio que se unen a ciertos sitios precisos de cadenas macromoleculares, que se denominan sitios de fijación o sitios de entrelazamiento, formando así puentes entre dichas cadenas. Los geles formados de esta manera algunas veces se conocen como "geles ionotrópicos". Entre estos geles se pueden citar alginatos, pectinas, carragenanos, carboximetilcelulosa y quitosanos.

En el caso de alginato, por ejemplo, los cationes polivalentes, tales como el ion calcio Ca2+, forman puentes en cierto sitios precisos de las cadenas de polisacárido, correspondientes a secuencias poliglucurónicas, formando así un gel.

En la presente solicitud, el término activador también se usará para designar un modificador de pH, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico o base capaz de modificar sustancialmente el pH de una solución/suspensión acuosa.

En la presente solicitud, el término activador gelificante se podría usar para designar un compuesto de origen mineral.

Por ejemplo, en el caso de goma de xantano, el uso de un derivado de arcilla, por ejemplo Veegum®, va a incrementar de una manera sinérgica la viscosidad de la suspensión obtenida una vez que la mezcla es dispersada en agua.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una forma de dosis oral basada en microgranulos y/o microtabletas que comprende dos poblaciones de microgránulos o microtabletas de apariencia externa idéntica, la primera población (1) comprendiendo por lo menos un principio activo que podría crear una dependencia y por lo menos un agente gelificante, y la segunda población (2), sin principio activo y agente gelificante, comprendiendo por lo menos un activador gelificante.

También se puede contemplar que la primera población (1) de microgránulos o microtabletas comprende por lo menos un principio activo que podría crear una dependencia y por lo menos un activador gelificante, y que la segunda población (2) de microgranulos o microtabletas, sin principio activo y activador gelificante, comprende por lo menos un agente gelificante.

De conformidad con una primera modalidad de la invención, la forma de dosis oral consiste de dos poblaciones de microgránulos o dos poblaciones de microtabletas.

De manera más precisa, la primera población de microgránulos puede comprender un soporte neutro y por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y opcionalmente un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable y un agente gelificante presente ya sea en la capa de montaje o en una capa separada.

La segunda población de microgránulos puede comprender un soporte neutro y por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un activador gelificante y opcionalmente un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable.

En caso de abuso de la forma de dosis oral, por ejemplo al triturar los microgránulos en presencia de agua u otro solvente, por ejemplo alcohol, la primera población de microgránulos libera el principio activo y el agente gelificante y de una manera concomitante y sin posible segregación, la segunda población de microgránulos libera el desencadenador gelificante para reducir o preferiblemente prevenir la solubilización del principio activo contenido en los microgránulos.

Opcionalmente, la primera población de microgránulos comprende un revestimiento basado en por lo menos un polímero hidrofóbido o soluble en agua. El polímero hidrofóbico impide la liberación inmediata del principio activo y retrasa la liberación (liberación sostenida). La naturaleza y la cantidad de agente gelificante no modifican el comportamiento del polímero hidrofóbico de liberación sostenida. La capa de revestimiento comprende, opcionalmente, por lo menos un plastificante y opcionalmente por lo menos un agente activo de superficie. De conformidad con otra modalidad de la invención, la forma de dosis oral consiste de dos poblaciones de microgránulos. El polímero hidrofóbico está presente en cantidad suficiente para impedir la liberación inmediata del principio activo durante condiciones de uso normales de la forma de dosis oral de conformidad con la invención.

De manera ventajosa, el soporte neutro está constituido ya sea de sacarosa y almidón o por lo menos un excipiente de naturaleza hidrofóbica escogido de: celulosa, derivados de celulosa (celulosa microcristalina), derivados de fosfatos (fosfatos de calcio), sílice y derivados de silicato (silicato de magnesio, silicato de aluminio y mezclas de los mismos), o más bien cualquier tipo de excipiente capaz de formar esferas de tamaño regular, por ejemplo ácido tartárico.

De conformidad con otra modalidad de la invención, la forma de dosis oral comprende microtabletas.

Los diferentes métodos de fabricación de tabletas, por ejemplo por compresión directa o por compresión después de granulación de proceso en húmedo o proceso en seco, se presentan en "Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a. Ed, 1980, Mack Publ. Co. de Easton, PA, E.U.A.".

Las microtabletas de conformidad con la invención se pueden preparar por compresión directa o por cualquier otro método apropiado.

De manera ventajosa, las microtabletas de conformidad con la presente invención se obtienen mezclando polvo sometido a homogenización en un mezclador en seco. La mezcla después es sometida a una fuerza de compresión que confiere en la tableta resultante una dureza satisfactoria que permite la industrialización de su fabricación y su manejo en condiciones normales sin precauciones de operación particulares.

De conformidad con un aspecto particular de la invención, la forma de dosis oral consiste en dos poblaciones de microtabletas de apariencia externa idéntica, la primera población de microtabletas comprendiendo por lo menos un principio activo y un agente gelificante, y la segunda población de microtabletas, sin principio activo y agente gelificante, comprendiendo por lo menos un activador gelificante.

Se puede contemplar que la forma de dosis oral consiste de dos poblaciones de microtabletas de apariencia externa idéntica, la primera población de microtabletas comprendiendo por lo menos un principio activo y un activador gelificante, y la segunda población de microtabletas, sin principio activo y activador gelificante, comprendiendo por lo menos un agente gelificante.

En caso de uso indebido de la forma de dosis oral, por ejemplo al triturar las microtabletas en presencia de agua u otro solvente por ejemplo alcohol, la primera población de microtabletas libera el principio activo y el agente gelificante y de una manera concomitante y sin posible segregación, la segunda población de microtabletas libera el desencadenador gelificante para reducir o preferiblemente evitar la solubilización del principio activo contenido en las microtabletas.

De conformidad con otra modalidad de la invención, la forma de dosis oral consiste de dos poblaciones de microtabletas de apariencia externa idéntica.

La primera población de microtabletas comprende por lo menos un principio activo y un activador gelificante.

La segunda población de microtabletas comprende por lo menos un agente gelificante. Cada microtableta de conformidad con la presente invención comprende por lo menos un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Opcionalmente, la primera población de microtabletas comprende un revestimiento basado en por lo menos un polímero hidrofóbico. El polímero hidrofóbico evita la liberación inmediata del principio activo. La capa de revestimiento comprende, opcionalmente, por lo menos un plastificante y opcionalmente por lo menos un agente activo de superficie.

De una manera ventajosa, el agente gelificante está presente en la forma de dosis final a un régimen de 1 a 100 mg, de mayor preferencia de 1 a 50 mg y de mayor preferencia aún de 1 a 30 mg.

De manera ventajosa, el activador gelificante está presente en la forma de dosis final a un régimen de 1 a 100 mg, de mayor preferencia de 1 a 50 mg y de mayor preferencia aún de 1 a 30 mg.

También de manera ventajosa, un polímero soluble en agua y un polímero no soluble en agua puede entrar en la composición de una capa de revestimiento del microgránulo o la microtableta. Dicho polímero soluble en agua se escoge del grupo que comprende particularmente polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos, y el polímero no soluble en agua se escoge del grupo que comprende particularmente resinas acrílícas y/o metacrílicas, polímeros celulósicos, polímeros vínílicos y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el principio activo(s) se incorpora en la capa activa del microgránulo en asociación con un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, tal como aquellos normalmente usados en la industria farmacéutica para-la fijación de principios activos sobre la superficie de soportes neutros. Por lo tanto, el método de fijación de la capa activa descrita en la patente EP 1 200 071 se puede utilizar adecuadamente para la fijación de la capa activa dentro del alcance de la presente invención.

De manera preferida, la capa activa de microgránulos de conformidad con la invención se aplica mediante aspersión de una dispersión de principio activo en un solvente (conocido como dispersión de montaje). Ventajosamente, dicha dispersión también contiene el agente aglutinante.

Entre los agentes aglutinantes farmacéuticamente aceptables, de preferencia agentes aglutinantes de naturaleza hidrofílica se usan y particularmente derivados de celulosa tales como HPMC, en particular los grados Pharmacoat® 603 y Pharmacoat® 606, derivados de polivinilpirrolidona, en particular el grado PVP K 30 y también derivados de polietilenglicol, en particular polietilenglicol, cuyo peso molecular es entre 3000 y 7000, tal como PEG4000 y PEG6000 particularmente, y mezclas de los mismos.

El solvente de la dispersión de montaje asperjada necesita ser adaptada al principio activo o a la mezcla de principios activos utilizados. Por ejemplo, es posible usar agua, solventes orgánicos, entre ellos etanol o soluciones de alcohol acuosas de varias concentraciones para formar la solución o suspensión basada en la capa activa.

Un agente activo de superficie se puede añadir a la fase de montaje para mejorar la solubilidad del principio activo o para estabilizar la suspensión de montaje. El agente activo de superficie se usa en cantidades de 0 a 50% y de preferencia entre 0 y 20%. Entre los agente tensoactivos que se pueden usar, se pueden citar sales de metal alcalino o alcalinotérreo de ácidos grasos (de los cuales estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc), dodecilsulfato de sodio y docusato de sodio siendo preferidos, aceites polioxietilenados, preferiblemente aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres polioxietilenados de sorbitán (=polisorbatos), derivados de aceite de ricino polioxietilenado, estearilfumaratos, preferiblemente de sodio, behenato de glicerol, cloruro de benzalconio, bromuro de acetiltrimetilamonio, alcohol cetílico y mezclas de los mismos.

Hasta donde es posible, es preferible usar solventes que son no tóxicos y fáciles de remover por evaporación durante el secado de modo que no queden trazas en los microgránulos.

De manera ventajosa, los agentes gelificantes se escogen de los siguientes grupos de polímeros: - ácidos poliacrílicos y derivados de los mismos, de tipo Carbopol® (conocidos como Carbómero o carboxipolimetileno) - polioxietilenos (POE), y/o - alcoholes polivinílicos (PVA) - polivinilpirrolidonas (PVP), y/o - gelatinas, y/o - derivados de celulosa (v.gr., hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa), y/o - polisacáridos, preferiblemente en el sub-grupo que comprende: alginatos, en particular alginato de sodio, pectinas, gomas guar, gomas de xantano, carragenanos, gelanos y - mezclas de los mismos.

De manera ventajosa, cuando el activador gelificante es un alginato, por ejemplo, Protanal® 120 ó 200, el activador gelificante es un catión divalente tal como el ion Ca2+, el ion Ba2+, el ion Zn2+, el ion Cu2+, el ion Mg2+.

Cuando el agente gelificante es Carbopol®, el activador gelificante es un agente alcalinizante tal como hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio o una amina orgánica tal como trietanolamina.

Hablando en términos generales, el activador gelificante usado en asociación con el agente gelificante permite la formación de puentes en ciertos sitios de las cadenas poliméricas del agente gelificante o más bien permite el reforzamiento de la red polimérica.

De manera ventajosa, de conformidad con la invención, el par de agente gelificante / activador gelificante se escoge de las siguientes asociaciones: carboxipolimetileno (Carbopol®) / bicarbonato de sodio, alginato / ion Ca2+, alginato / un derivado de arcilla, por ejemplo Veegum® (silicatos de magnesio y aluminio), goma de xantano / un derivado de arcilla, por ejemplo Veegum® (silicatos de magnesio y aluminio), alcoholes polivinílicos / ion Cu2*, pectinas / ion Ca2+, carboximetilcelulosa / Al2+, goma de gelano / Ca2+1 K-carragenano / K+, l-carragenano / Ca2+ Las diferentes poblaciones de microgránulos o microtabletas de conformidad con la presente invención tienen todas ellas la misma apariencia externa, de tal manera que los microgránulos o las microtabletas que contienen el principio activo son físicamente indiscernibles de los microgránulos o microtabletas que comprenden el agente gelificante o el activador gelificante. Esto con la finalidad de que la separación de las diferentes poblaciones de microgránulos o microtabletas, con una perspectiva de uso indebido, se considera imposible.

De manera ventajosa, el revestimiento que hace posible indiferenciar las diferentes poblaciones de microgránulos o microtabletas está constituido de una película polimérica que puede ser de color, por ejemplo Opadry®.

De manera ventajosa, el revestimiento puede hacer posible controlar la liberación del principio activo contenido en los microgránulos o las microtabletas. El revestimiento entonces contiene un polímero hidrofóbico que evita la liberación inmediata del principio activo en una cantidad comprendida entre 50% y 100%, preferiblemente entre 50% y 90%, de mayor preferencia entre 50% y 80%, 50% y 70%, ó 50% y 60%, de la masa seca de dicha capa de revestimiento.

La relación de revestimiento representa la relación de la cantidad de masa seca que constituye el revestimiento asegurando una liberación sostenida del principio activo sobre la masa total del microgránulo o la microtableta antes del revestimiento (masa seca). La relación de revestimiento está comprendida entre 0.1% y 50% m/m, preferiblemente, de 2% a 30% m/m, y, de mayor preferencia aún, de 5% a 30%. O en otras palabras, la relación entre la masa de barniz seco (= polímero y cualesquiera aditivos en la masa seca) que constituye el revestimiento que evita la liberación inmediata del principio activo sobre la masa total del microgránulo o la microtableta antes del revestimiento (masa seca) está comprendido entre 0.1 % y 50% m/m, preferiblemente, de 2% a 30% m/m, y, de mayor preferencia aún, de 5% a 30%.

Los polímeros usados para asegurar una liberación sostenida del principio activo son polímeros de naturaleza hidrofóbica, preferiblemente, seleccionada del grupo de los siguientes productos: derivados de celulosa, no solubles en agua derivados de (co)polímeros (met)acrílicos, derivados vinílicos y mezclas de los mismos.

De mayor preferencia, el polímero hidrofóbico(s) que evita la liberación inmediata del principio activo es (son) seleccionado del grupo de los siguientes productos: etilcelulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato de celulosa, copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A y de tipo B vendidos bajo el nombre comercial Eudragit®, particularmente Eudragit® RS 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS PO y Eudragit® RL PO de la familia de acrilato de poli(etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo), acetatos de polivinilo y mezclas de los mismos.

Un agente plastificante se puede añadir a la dispersión de revestimiento de un régimen de 0% a 50% m/m, preferiblemente, de 2% a 25% m/m, en masa seca de polímero de revestimiento.

El agente plastificante se selecciona particularmente del grupo de los siguientes productos: glicerol y ésteres de los mismos, preferiblemente en el siguiente sub-grupo: triglicéridos de cadena media, acetilglicéridos, mono-estearato de glicerilo, triacetato de ylicerilo, tributirato de glicerilo, ftalatos, preferiblemente en el siguiente sub-grupo: dibutiftalato, dietilftalato, dimetilftalato, dioctilftalato, citratos, preferiblemente en el siguiente sub-grupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, sebacatos, preferiblemente en el siguiente sub-grupo: dietilsebacato, dibutilsebacato, adipatos, azelatos, benzoatos, clorobutanol, polietilenglicoles, aceites vegetales, fumaratos, preferiblemente dietilfumarato, malatos, preferiblemente dietilmalato, oxalatos, preferiblemente dietiloxalato, succinatos; preferiblemente dibutilsuccinato, butiratos, ésteres de alcohol cetílico, malonatos, prefenblemente dietilmalonato, aceite de ricino (éste siendo particularmente preferido), y mezclas de los mismos.

De mayor preferencia, el agente plastificante se selecciona del grupo de los siguientes productos: acetilmonoglicéridos, particularmente Myvacet® 9-45, trietilcitrato (TEC), dibutilsebacato, triacetina y mezclas de los mismos.

El agente tensoactivo está opcionalmente presente en el revestimiento a un régimen de 0 a 30% m/m, preferiblemente de 0 a 20% m/m, y de mayor preferencia aún, de 5 a 15% de la masa seca de plastificante. El agente tensoactivo es preferiblemente seleccionado del grupo de los siguientes productos: sales de metal alcalino o alcalinotérreo de ácidos grasos (preferiblemente estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc), dodecildsulfato de sodio y docusato de sodio siendo preferidos, aceites polioxietilenados, preferiblemente aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado, copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres polioxietilenados de sorbitán (=polisoi batos), derivados de aceite de ricino polioxietilenado, estearilfumaratos, preferiblemente de sodio, behenato de glicerol, cloruro de benzalconio, bromuro de acetiltrimetilamonio, alcohol cetílico y mezclas de los mismos.

Un filtro inerte puede estar presente en el revestimiento a un régimen de 0 a 50% m/m, preferiblemente de 0 a 20% m/m, y de mayor preferencia aún, de 5 a 20% de la masa seca del polímero de revestimiento.

El filtro inerte uniformemente distribuido en el revestimiento se escoge del grupo que comprende particularmente talco, sílice coloidal anhidro, estearato de magnesio, monoestearato de glicerol y mezclas de los mismos.

La forma de dosis oral basada en microgránulos de conformidad con la presente invención puede venir en forma de un saco o empaque de dosis individual de microgránulos o tabletas obtenidas de microgránulos, tableta obtenida de microgránulos, o cápsula que contiene microgránulos.

La forma de dosis oral basada en microtabletas de conformidad con la presente invención puede venir en forma de una bolsa o empaque de dosis individual de microtabletas o cápsula que contiene microtabletas.

La forma de dosis oral basada en microgránulos o microtabletas de conformidad con la presente invención comprende microgránulos o microtabletas ya sea con liberación modificada del principio activo o con liberación inmediata del principio activo.

Para preparar las microtabletas de conformidad con la presente invención, se usan excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, azúcares y carbohidratos se usan comúnmente como aglutinantes y desintegrantes en la formulación de tabletas debido a su sabor agradable.

La lactosa directamente comprimible es uno de los excipientes entre los más usados en compresión directa: sin embargo, es incompatible con ciertos principios activos.

El almidón directamente comprimible (o almidón pregelatinizado) sufre un tratamiento químico y mecánico para evitar la agregación de los granos de almidón. Está constituido de 5% de amilosa, 5% de amilopectina y 80% de almidón no modificado. Se usa como aglutinante (en forma de almidón), como diluyente o como desintegrante.

La sacarosa directamente comprimible contiene entre 95 y 98% de sacarosa y un aditivo tal como almidón, maltodextrina, azúcar inerte o lubricante. Se usa como un aglutinante y sobre todo como diluyente.

Entre los otros excipientes para compresión directa están manitol, celulosa microcristalina y fosfato de dicalcio. También se han desarrollado gránulos para compresión directa que tienen una buena fluidez basada en fructosa, lactitol o xilitol, se preparan por atomización o por aglomeración.

Las unidades de dosis de conformidad con la invención pueden ser película revestida, ya sea para mejorar su apariencia, o para cubrir el color, o para proteger el principio activo de la luz, humedad u oxígeno en el aire.

El principio activo La capa activa constituyente de los microgránulos de conformidad con la invención comprende por lo menos un principio activo farmacéutico que puede ser de cualquier naturaleza.

Los microgránulos o las microtabletas de conformidad con la presente invención puede comprender, como principio activo, principios activos que actúan sobre el sistema nervioso central.

Los principios activos que actúan sobre el sistema nervioso central son preferiblemente escogidos de, por ejemplo, anti-epilépticos, anti-parkinsonianos, psicoestimulantes, psicotrópicos, antidepresivos, ansiolíticos y anti-psicóticos.

Los analgésicos se pueden escoger de los no opiatos, analgésicos bajos en opiatos analgésicos, opioides mixtos, morfinicos o espasmódicos.

En forma aún más precisa, el principio activo implementado se escoge de los siguientes compuestos: Alfentanil, Alfametilfentanilo, Buprenorfina, Codeína, Dextropropoxifeno, Dihidrocodeína, Hidrocodona, Hidromorfona, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Sufentanil y Tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y mezclas de dichos compuestos y/o sales de los mismos.

Método de preparación de los microgránulos Los microgránulos de la presente invención se pueden preparar por el método que comprende los siguientes pasos:- introducir soportes esféricos neutros en una cámara de reacción de lecho fluidizado, - rociar sobre dichos soportes esféricos neutros por lo menos un principio activo en solución o en suspensión en un solvente orgánico y/o acuoso al cual se ha añadido por lo menos un polímero soluble en aguo o no soluble en agua, -rociar una suspensión de revestimiento que comprende por lo menos un polímero hidrofóbico sobre las partículas revestidas obtenidas en el paso anterior, - opcionalmente, secar los microgránulos medicinales así obtenidos.

Preparación de la dispersión de montaje El paso conocido como montaje de la capa activa de conformidad con la presente invención hace posible obtener microgránulos, cuyo contenido de principio activo es preciso y uniforme.

La dispersión conocida como de montaje es la dispersión en la cual el principio activo(s) va a ser disuelto o suspendido (dispersado) y que va a ser rociado sobre la superficie de los microgránulos. Dicha dispersión contiene ventajosamente un agente aglutinante convencional, también disuelto.

Montaje de la capa activa El principio activo se aplica sobre los gránulos de una manera convencional por aspersión, por ejemplo, en un lecho fluidizado o en turbina perforada. Hablando en términos generales, este método se basa en la aspersión simultánea a través de una boquilla, el principio activo(s) y opcionalmente un aglutinante, que se disuelven o se dispersan en la solución de montaje, que garantiza para este paso del método una homogeneidad perfecta de contenido.

El tiempo necesario para el montaje es altamente variable y depende de la cantidad de principio activo que ha de ser rociada y su solubilidad en la solución de montaje. Hablando en términos generales, está comprendido entre 1 y 10 horas.

Al final del paso de montaje, los microgránulos son secados en lecho fluidizado o en turbina perforada y después tamizados.

De conformidad con una variante de la presente invención, la capa de agente gelificante se puede aplicar ya sea directamente sobre la capa neutra (granulo), o sobre la capa activa después del secado de la última.

Aplicación del activador gelificante El activador gelificante se aplica sobre las capas neutras (gránulos) de una manera convencional por aspersión, por ejemplo, en lecho fluidizado o en turbina perforada.

Revestimiento de los microgránulos El polímero de revestimiento se aplica sobre los microgránulos anteriores de una manera convencional por aspersión, por ejemplo, en lecho fluidizado o en turbina perforada. Hablando en términos generales, este método se basa en la aspersión simultánea a través de una boquilla, el polímero(s) de revestimiento y opcionalmente un plastificante y/o un agente activo de superficie y/o un llenador inerte que se disuelven o dispersan en un solvente adecuado.

Una solución de polímero orgánico se puede usar para el revestimiento: en este caso, el método consiste en rociar la solución y secar en el mismo equipo.

Si el vehículo es agua, se usa una dispersión acuosa de polímero, se debe añadir un plastificante para mejorar la calidad del revestimiento. El método entonces consiste en rociar la dispersión, secar en el mismo equipo y, si es necesario, un paso de maduración de la película de revestimiento (también conocida como curación) lo que permite una obtener película homogénea y uniforme . La curación se puede llevar a cabo, por ejemplo, en lecho fluidizado, en turbina o en un horno.

El tiempo necesario para el revestimiento es altamente variable y depende de la cantidad de polímero que se ha de rociar. Hablando en términos generales, está comprendido entre 1 y 10 horas.

Al final del paso de revestimiento, los microgránulos son secados en lecho fluidizado y después tamizados Los siguientes ejemplos se dan a manera de ilustración de la presente invención. No constituyen en ningún caso un limite de las posibilidades.

EJEMPLOS EJEMPLO 1A Microqránulos de sulfato de morfina de liberación sostenida resistentes a uso inapropiado a) Preparación de la población 1. incluyendo el principio activo y el agente gelificante.

El principio activo usado es sulfato de morfina.

Los núcleos neutros usados son esferas de azúcar (Neutrals #30 NPPHARM). El tamaño de dichos soportes es del orden de 400 a 600 µ??.

El agente gelificante usado es un derivado de ácidos poliacrílicos, tipo Carbopol® 971 ó 974.

El agente aglutinante usado es hidroxipropilmetilcelulosa 603 (HP C 603).

El Carbopol® es solubilizado en agua, después el HPMC 603 y finalmente el sulfato de morfina se añaden a dicha solución acuosa, constituyendo la solución de montaje. La solución de montaje es rociada en lecho fluidizado (Glatt), ya que es la suspensión de revestimiento que confiere las propiedades de liberación sostenida a dicha población de microgránulos.

Fórmulas de las diferentes poblaciones 1 (incluyendo el principio activo y el agente gelificante): " Expresado en materia seca b) Preparación de la población 2 incluyendo el activador gelificante: bicarbonato de sodio Los núcleos neutros usados son esferas de azúcar (Neutrals #30 NPPHARM).

El tamaño de estos soportes es del orden de 400 a 600 pm.

El agente aglutinante usado es polioxietilenglicol 6000 (PEG 6000).

El activador gelificante es bicarbonato de sodio.

El PEG 6000, después bicarbonato de sodio son solubilizados en agua, constituyendo la solución de montaje. La solución de montaje es rociada en lecho fluidizado (Glatt), ya que es la suspensión de revestimiento que hace posible evitar que el bicarbonato de sodio sea liberado dentro del contexto de uso normal.

Fórmulas de diferentes poblaciones 2 (incluyendo el activador): * Expresado en materia seca c) Mezcla de las poblaciones 1 y 2.

Las poblaciones 1 y 2 de cada prototipo A, B y C son después respectivamente mezcladas antes de la encapsulacion de conformidad con las siguientes proporciones: EJEMPLO 1B Microgránulos de sulfato de morfina de liberación sostenida resistentes a uso inapropiado a) Preparación de la población 1. incluyendo el principio activo y el agente gelificante.

El principio activo usado es sulfato de morfina.

Los núcleos neutros usados son esferas de azúcar (Neutrals #30 NPPHARM). El tamaño de dichos soportes es del orden de 400 a 600 µ?t?.

El agente gelificante usado es un alginato derivado, tipo Protanal® 120 ó 200.

El agente aglutinante usado es hidroxipropilmetilcelulosa 603 (HPMC 603).

El Protanal® es solubilizado en agua, después el HPMC 603 y finalmente sulfato de morfina se añaden a esta solución acuosa, constituyendo la solución de montaje. La solución de montaje es rociada en lecho fluidizado (Glatt), ya que es la suspensión de revestimiento que confiere las propiedades de liberación sostenida a dicha población de microgránulos.

Fórmulas de las diferentes poblaciones 1 (incluyendo el principio activo y el agente gelificante): * Expresado en materia seca b) Preparación de la población 2 incluyendo el activador gelificante: cloruro de calcio Los núcleos neutros usados son esferas de azúcar (Neutrals #30 NPPHARM). El tamaño de dichos soportes es del orden de 400 a 600 µ?t?.

El agente aglutinante usado es polioxietilenglicol 6000 (PEG 6000).

El activador es cloruro de calcio.

El PEG 6000, después cloruro de calcio son solubilizados en agua, constituyendo la solución de montaje. La solución de montaje es rociada en lecho fluidizado (Glatt), ya que es la suspensión de revestimiento que hace posible evitar que el cloruro de calcio sea liberado dentro del contexto de uso normal.

Fórmulas de diferentes poblaciones 2 (incluyendo el activador): * Expresado en materia seca c) Mezcla de poblaciones 1 y 2 Las poblaciones 1 y 2 de cada prototipo A, B y C son después respectivamente mezcladas antes de la encapsulación de conformidad con las siguientes proporciones: EJEMPLO 1C Microgránulos de sulfato de morfina de liberación sostenida disuasivos de uso inapropiado a) Preparación de la población 1 , incluyendo el principio activo y el agente gelificante.

El principio activo usado es sulfato de morfina.

Los núcleos neutros usados son esferas de azúcar (Neutrals'#30 NPPHARM). El tamaño de dichos soportes es del orden de 400 a 600 pm.

El agente gelificante usado es una goma de xantano, tipo Vanzan®.

El agente aglutinante usado es hidroxipropilmetilcelulosa 603 (HPMC 603).

La goma de xantano es solubilizada en agua, la HPMC 603 y finalmente sulfato de morfina se añaden a esta solución acuosa, constituyendo la solución de montaje. La solución de montaje es rociada en lecho fluidizado (Glatt), ya que es la suspensión de revestimiento que confiere las propiedades de liberación sostenida a dicha población de microgránulos.

Fórmulas de las diferentes poblaciones 1 (incluyendo el principio activo y el agente gelificante): * Expresado en materia seca b) Preparación de la población 2 incluyendo el activador gelificante: silicato de magnesio y de aluminio.

Los núcleos neutros usados son esferas de azúcar (Neutrals #30 NPPHARM). El tamaño de dichos soportes es del orden de 400 a 600 pm.

El agente aglutinante usado es polioxietilenglicol 6000 (PEG 6000).

El activador es silicato de magnesio y de aluminio.

El PEG 6000, después el silicato de magnesio y aluminio son dispersados en agua, constituyendo la suspensión de montaje. La suspensión de montaje es rociada en lecho fluidizado (Glatt), ya que es la suspensión de revestimiento, haciendo posible evitar que el silicato de magnesio y de aluminio sea liberado dentro del contexto de uso normal.

Formulas de la población 2 (incluyendo el activador): * Expresado en materia seca c) Mezcla de poblaciones 1 y 2 Las poblaciones 1 y 2 son después respectivamente mezcladas antes de la encapsulación de conformidad con las siguientes proporciones: EJEMPLO 2 Microtabletas de sulfato de morfina de liberación sostenida disuasivas de uso inapropiado a) Preparación de la población 1 La población 1 que incluye el principio activo y el agente ge I ¡ficante.

El principio activo usado es sulfato de morfina.

En un mezclador se introducen el principio activo, celulosa microcristalina (Avicel PH102) y Protanal 120. Se obtiene una mezcla homogénea.

El mezclador es detenido y se añade sulfato de magnesio y la operación de mezclado se continúa durante 1 a 5 minutos dependiendo de la masa de la mezcla.

La prensa de tabletas está equipada con troqueles adecuados para la fabricación de microtabletas y se ajusta para obtener microtabletas de masa del orden de 30 mg. a) Preparación de la población 2 La población 2 que incluye til activador gelificante. En un mezclador se introduce celulosa microcristalina (Avicel PH102) y cloruro de calcio. Se prepara una mezcla homogénea.

El mezclador es detenido y se añade sulfato de magnesio y la operación de mezclado se continúa durante 1 a 5 minutos dependiendo de la masa de la mezcla.

La prensa de tabletas está equipada con dados adaptados a la fabricación de microtabletas y se ajusta para obtener microtabletas de masa del orden de 30 mg.

Fórmulas de diferentes poblaciones: Suspensión de revestimiento de liberación sostenida: La suspensión de revestimiento que confiere las propiedades de liberación sostenida a dicha población de microtabletas es rociada en lecho fluidizado (Glatt). b) Mezcla de poblaciones 1 y 2 Las poblaciones 1 y 2 son después respectivamente mezcladas antes de la encapsulación de conformidad con las siguientes proporciones: EJEMPLO 3 Prueba de trituración de microgránulos producidos de conformidad con el ejemplo 1a Los microgránulos de una cápsula son triturados y después adelgazados en 1 mi de agua. La solución resultante es un gel compacto inadecuado para inyección IV.

Cuando el mismo experimento es repetido con 2, 5 ó 10 mi, la solución resultante es un gel viscoso inadecuado para inyección IV.

EJEMPLO 4 El ejemplo 2 se repitió con las siguientes 4 formulaciones EJEMPLO 4A La forma de dosis final para este ejemplo es una mezcla de microtabletas de las poblaciones 1 y 2 por ejemplo con la siguiente relación: 5 microtabletas de la población 1 y 4 microtabletas de la población 2. Esto corresponde a una dosis de 24 mg de HCI de hidromorfona por unidad de dosis. La cantidad de agente gelificante (Carbopol 71 G) es 42 mg y la de activador gelificante (bicarbonato de sodio) es 48 mg. Dicha mezcla de microtabletas puede ser acondicionada en cápsulas o en empaque de dosis individuales.

EJEMPLO 4B La forma de dosis final para este ejemplo es una mezcla de microtabletas de las poblaciones 1 y 2 por ejemplo con la siguiente relación: 7 microtabletas de la población 1 y 1 microtableta de la población 2. Esto corresponde a una dosis de 34 mg de HCI de hidromorfona por unidad de dosis. La cantidad de agente gelificante (Protanal LF 200) es 58 mg y la del activador gelificante (cloruro de calcio) es 12 mg. Esta mezcla de microtabletas puede ser acondicionada en cápsulas o en empaque de dosis individuales.

EJEMPLO 4C La forma de dosis final para este ejemplo es una mezcla de microtabletas de las poblaciones 1 y 2 por ejemplo con la siguiente relación: 9 microtabletas de la población 1 y 8 microtabletas de la población 2. Esto corresponde a una dosis de 43 mg de HCI de oxicodona por unidad de dosis. La cantidad de agente gelificante (Carbopol 71 G) es 75 mg y la del activador gelificante (bicarbonato de sodio) is 96 mg. Dicha mezcla de microtabletas puede ser acondicionada en empaque de dosis individual o en sacos.

EJEMPLO 4D La forma de dosis final para este ejemplo es una mezcla de microtabletas de las poblaciones 1 y 2 por ejemplo con la siguiente relación: 2 microtabletas de la población 1 y 8 microtabletas de la población 2. Esto corresponde a una dosis de 9.6 mg de HCI de oxicodona por unidad de dosis. La cantidad de agente gelificante (goma de xantano) es 16.7 mg y la del activador gelificante (Veegum NF-F) es 96 mg. Dicha mezcla de microtabletas puede ser acondicionada en empaque de dosis individual o en sacos.

EJEMPLO 5 Pruebas de extracción llevadas a cabo en formas de dosis del ejemplo 4.

El método usado es el siguiente: las micro-tabletas de la forma de dosis final se muelen durante 2 minutos en un mortero usando un pistilo para reducirlas en un polvo fino. El polvo es después transferido a vasos de precipitado de 20 mL en los cuales se coloca una barra magnética, 10 ml_ de los diferentes solventes se añaden y se agitan exactamente durante 5 minutos. Después las muestras se filtran en papel filtro en un tubo de vidrio exactamente durante 1 hr. Si no pasa filtrado, la muestra se filtra usando una jeringa equipada con un filtro de fibra de vidrio de 1 m (GF/B). El filtrado obtenido se diluye a 1/10a. en HCI 0.1 N. En el caso en el que no se obtiene filtrado, se concluye que se pudo extraer 0% del principio activo. Finalmente, las muestras se hacen pasar en HPLC con la finalidad de determinar el porcentaje de principio activo extraído.

Con respecto al HCI de oxicodona, el análisis de HPLC se lleva a cabo con una columna de C18 en fase inversa con detección de UV a 280 nm. El solvente de elución es una mezcla de agua, ácido heptansulfónico y acetonitrilo.

Con respecto al HCI de hidromorfona, el análisis de HPLC se lleva a cabo con una columna de C18 en fase inversa con detección de UV a 230 nm. El solvente de elución es una mezcla de agua, ácido heptansulfónico y acetonitrilo.

Las tablas siguientes agrupan la extracción de las diferentes formulaciones del ejemplo 4.

Los porcentajes presentados corresponden al porcentaje del principio activo que pasa en el filtrado después de trituración y extracción en los diferentes solventes probados. Esto corresponde al porcentaje de la dosis inicial contenido en la forma de dosis que una persona que desea usarla inapropiadamente pudiera inyectar.

En la columna de mano izquierda de cada tabla se presenta el % recuperable cuando sólo las microtabletas con principio activo y agente gelificante (población 1) se usan para la extracción. En la columna de mano derecha, a la población 1 se añaden las microtabletas de la población 2. Las cantidades usadas para llevar a cabo estas pruebas son aquellas presentadas en el ejemplo 4.

El interés de probar en paralelo con y sin la población 2 hace posible demostrar su interés dentro del alcance de la presente invención.

EJEMPLO 5A Resultados obtenidos con la forma de dosis final del ejemplo 4a EJEMPLO 5B Resultados obtenidos con la forma de dosis final del ejemplo 4b.

EJEMPLO 5C Resultados obtenidos con la forma de dosis final del ejemplo 4c.

EJEMPLO 5D Resultados obtenidos con la forma de dosis final del ejemplo 4d.

EJEMPLO 6 Pruebas de disolución llevada a cabo en formas de dosis del ejemplo 4.

Con la finalidad de mostrar que se pueden contemplar diferentes tipos de perfiles de liberación, se llevaron a cabo diferentes pruebas de disolución en las diferentes fórmulas del ejemplo 4, en las microtabletas no trituradas.

Las condiciones de disolución son las siguientes: Para el principio activo HCI de hidromorfona, las pruebas de disolución se llevaron a cabo en un baño de disolución de conformidad con la Farmacopea Europea, los agitadores de cada recipiente siendo equipados con cuchillas que giraban a 100 rpm. El medio de disolución usado está compuesto de 500 mL de regulador de pH a pH 6.8 a 37°C. El análisis de los diferentes puntos de disolución siendo realizados por HPLC a 230 nm de conformidad con el método descrito en el ejemplo 5.

Para el principio activo HCI de oxicodona, las pruebas de disolución se llevaron a cabo en un baño de disolución de conformidad con la Farmacopea Europea, los agitadores de cada recipiente siendo equipados con canastillas que giran a 100 rpm. El medio de disolución usado está compuesto de 900 mL de regulador de pH a pH 1.2 a 37°C. El análisis de los diferentes puntos de disolución siendo realizados por HPLC a 230 nm de conformidad con el método descrito en el ejemplo 5.

Los resultados obtenidos se presentan en la figura 1. Los perfiles de disolución son diferentes unos de otros, mostrando que a pesar de una gelificación intensa cuando la forma es usada inapropiadamente, cuando las tabletas están intactas, es posible obtener perfiles de liberación más o menos rápidos.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosis oral basada en microgranulos y/o microtabletas que comprende dos poblaciones de microgránulos o microtabletas, la primera población comprende por lo menos un principio activo que podría crear una dependencia y un agente gelificante, y la segunda población, sin principio activo y agente gelificante, que comprende por lo menos un activador gelificante.

2. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está constituida de microgránulos o microtabletas.

3. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además por una primera población de microgránulos que comprende un soporte neutro y por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y opcionalmente un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable y un agente gelificante presente ya sea en la capa de montaje o en una capa separada, y una segunda población de microgránulos que comprende un soporte neutro y por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un activador gelificante.

4. - La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque los agentes gelificantes se escogen de ácidos poliacrílicos y derivados de los mismos, polioxietilenos, alcoholes polivinílicos, polivinilpirrolidonas (PVP), gelatinas, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polisacáridos, preferiblemente en el sub-grupo que comprende: alginato de sodio, pectinas, gomas guar, gomas de xantano, carragenanos, gelanos y mezclas de los mismos.

5. - La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el activador gelificante, en asociación con el agente gelificante, permite la formación de puentes en ciertos sitios de las cadenas poliméricas del agente gelificante y/o permite el refuerzo de la red polimérica del agente gelificante.

6. - La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el par de agente gelificante/activador gelificante se escoge de carboxipolimetileno/bicarbonato de sodio, alginato/ion Ca2+, alginato/silicatos de magnesio y de aluminio y goma de xantano/silicatos de magnesio y de aluminio.

7. - La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el agente gelificante está presente en la unidad de dosis a un régimen de 1 a 100 mg, de mayor preferencia de 1 a 50 mg y de mayor preferencia aún de 1 a 30 mg.

8. - La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el activador gelificante está presente en la unidad de dosis a un régimen de 1 a 100 mg, de mayor preferencia de 1 a 50 mg y de mayor preferencia aún de 1 a 30 mg.

9. - La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque los microgránulos y/o las microtabletas comprenden un revestimiento basado en por lo menos un polímero hidrofóbico para prevenir la liberación inmediata del principio activo.

10. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el polímero hidrofóbico se escoge de etilcelulosa, butirato-acetato de celulosa, acetato de celulosa, copolímeros de amonío-metacrilato de tipo A y tipo B vendidos bajo el nombre comercial Eudragit®, particularmente Eudragit® RS 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS PO y Eudragit® RL PO de la familia de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo), acetatos de polivínilo y mezclas de los mismos.

1 1. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el revestimiento comprende por lo menos un plastificante.

12. - La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizada además porque el principio activo se escoge de analgésicos y particularmente analgésicos sin opiatos, analgésicos con bajo contenido de opiatos, opioides mixtos, morfínicos o espasmódicos, particularmente hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol y derivados de los mismos.

13. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los microgránulos o las microtabletas son acondicionadas en forma de cápsula.

14. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los microgránulos o las microtabletas son acondicionadas en forma de tableta de multipartículas.

15. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los microgránulos o las microtabletas son acondicionadas en empaque de dosis individual.