KR20130086200A - 전환-저항성 미세과립 및 미세정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그 안에 함유된 하나 이상의 활성 성분의 남용을 감소시키기 위한 미세과립 및/또는 미세정제에 기반한 경구 투여 형태의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 겔화제 및 겔화 활성화제, 의존성을 생성할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 미세과립 및/또는 미세정제를 기반으로 하는 경구 투여 형태의 전환을 방지하는 것이다. 겔화제 및 활성화제는 단지 분쇄에 의한 전환의 경우에 서로 접촉하게 된다. 상기 신중하게 선택된 부형제의 쌍은 상기 제형에 점도를 부여하여, 상기 제형이 주사에 의해 투여될 수 없게 하거나, 또는 비강으로 투여되는 경우 점막과 접촉하게 될 때 겔을 형성하는 것에 의해 활성 성분이 신속하게 방출되지 않도록 한다.

Description

전환-저항성 미세과립 및 미세정제{DIVERSION-RESISTANT MICROGRANULES AND MICROTABLETS}
본 발명은 그 안에 함유된 하나 이상의 활성 성분의 남용을 감소시키기 위한 미세과립 및/또는 미세정제에 기반한 경구 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
고려되는 활성 성분은 약학적 활성 성분이며, 예를 들면 마약 물질의 카테고리로 분류되어 인간에게서 의존성을 유발할 수 있는 것들이다. 상기 활성 성분은 부적절한 사용이 생기게 할 수 있는 것들이다. 보다 특히, 고려되는 활성 성분은 진통제 활성 성분이다.
경구 이용을 위한 고체 투여 형태의 남용은 예를 들어 약물 중독자에서, 습관성 행동의 경우에 직면한다.
일반적으로 의존성을 생성하는 효과는 경구 투여의 경우에 비해 비경구 또는 비강 투여의 경우에 보다 중요한 것으로 알려져 있다. 의존성을 일으키는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 경구 투여 형태의 사용을 전환하는 것을 추구하는 사람들은 일반적으로, 상기 고체 투여 형태를 흡입 또는 삼켜질 수 있는 살포제의 상태로 환원하거나 또는 주사기를 사용하여 주입할 수 있도록 용매, 예를 들어 물로 활성 성분을 추출하는 것을 시도할 것이다.
고체 경구 투여 형태로부터 주사가능한 액체 형태를 얻는 것은 목표로 하는 활성 성분의 수성 또는 유기 추출의 단계를 거친다. 상기 추출은 일반적으로 그라인딩에 의해 선행된다.
약물 중독자는 일반적으로 흡입 또는 주사를 사용하는데 그 이유는 이들이 경구 투여의 경우에 비해 더 빠른 체내 흡수에 기인하여 원하는 활성 성분의 효과가 두드러지는 것을 가능하게 하는 남용의 방법이기 때문이다.
따라서 보다 특히 진통제 활성 성분의 경우에 약물, 특히 고체 경구 약물의 오용과 관련된 공중 위생의 문제점이 존재한다.
본 발명이 타겟으로 하는 목적은 겔화제 및 겔화 활성화제, 의존성을 생성할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 미세과립 및/또는 미세정제에 기반하여, 경구 투여 형태의 남용을 방지하는 것이다. 겔화제 및 활성화제는 단지 분쇄에 의한 전환의 경우에 접촉하게 된다. 상기 신중하게 선택된 부형제의 쌍은 상기 제형에 점도를 부여하여, 상기 제형이 주사로 투여될 수 없게 하거나 또는 비강 경로에 의한 투여의 경우에서 점막과 접촉하게 될 때 겔을 형성하는 것에 의해 활성 성분이 신속하게 방출되지 않도록 한다.
종래 기술은 약물, 특히 오피오이드를 함유하는 약물의 남용에 대한 대응으로서 몇 가지 시도를 기재하고 있다.
특허 FR2361914는 물에 의한 활성 성분의 추출을 방지하기 위하여, 물에서 팽윤하는 물질인 메틸셀룰로오스의 유도체를 함유하는 프로피람의 정제를 기재하고 있다. 그러한 정제의 분쇄는 활성 성분의 손쉬운 추출을 가능하게 한다.
PCT 출원 W02008150526은 겔화제, 지질 및 활성 물질을 함유하는 경구 투여 형태를 기재하고 있다.
상기 겔화제는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 구아 검 또는 구아 검 및 잔탄 검의 조합일 수 있다.
상기 지질은 동물성, 식물성 또는 미네랄 오일일 수 있고, 액체 또는 고체일 수 있다.
물의 존재시, 활성 물질의 추출을 방지하도록 점성 겔을 형성한다.
PCT 출원 W02006056712는 비압축성 및 비활성의, 수성 또는 수성-알코올성 매질에 불용성인 케이킹제, 증점제 및 비즈를 함유하는 투여 형태를 기재하고 있다.
상기 케이킹제는 오일 또는 왁스일 수 있다.
상기 증점제는 폴리아크릴산, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 다당류, 예컨대 소듐 알기네이트, 펙틴, 구아, 잔탄, 카라기닌, 갈란 및 셀룰로오스 유도체(예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스), 및 이들의 혼합물일 수 있다.
종래 기술의 문헌에 의해 제공된 해결책은 활성 성분의 추출을 감소시키기 위해 소수성 물질의 존재 중 또는 부존재 중 겔화 물질의 사용에 기반한다.
그러나, 이들 해결책은 완전히 만족스럽지는 않은데, 그 이유는 고체 투여 형태의 분쇄된 물질의 점도의 증가 및 그에 따라 활성 성분을 회수 또는 회수하지 않는 용량의 증가가 겔화제의 고유의 증점제 특성 및 제형 중 그들의 양에 유일하게 의존하기 때문이다.
본 발명의 필수적인 목적은 분쇄에 이어 주사 또는 흡입하는 것에 의한 남용이 불가능한, 활성 성분을 포함하는 투여 형태를 제시하는 것이다.
이러한 목적은 동일한 외관의 미세과립 또는 미세정제의 2개의 집단에 기반한 경구 투여 형태에 의해 얻어지는데, 제1 집단(1)은 하나 이상의 겔화제 및 의존성을 생성할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 함유하고, 제2 집단(2)은, 활성 성분 및 겔화제 없이, 겔화 활성화제를 함유한다.
미세과립 또는 미세정제의 제1 집단이 하나 이상의 겔화 활성화제 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하고, 미세과립 또는 미세정제의 제2 집단이 활성 성분 및 겔화 활성화제 없이 겔화제를 함유하는 것도 추가로 고려될 수 있다.
사용의 전환의 가능성을 감소시키는 겔화를 달성하는 것은, 예를 들어 종래 기술에 기재된 바와 같이, 제형 중 겔화제의 양을 증가시키는 것에 의하지 않고, 겔의 증점제 특성의 사용을 최적화하는 것에 의해 얻어진다.
본 발명의 투여 형태가 상기 미세과립 및/또는 미세정제를 체내에, 특히 위액 내로 방출할 때, 집단 (1) 및 (2)는 접촉되어 있지 않다. 따라서 투여 형태의 겔화는 없다. 집단 (1)은 완전히 별도의 투여 형태처럼 체내에서 방출되고: 이는 따라서 즉시 또는 지속 방출형으로 기술분야의 당업자에게 알려진 임의의 약학적 제형처럼 제형화될 수 있다.
겔화제의 첨가로 투여 형태의 지속 방출형을 변경할 수 있는 것이 종래 기술로부터 알려져 있다.
종래 기술과는 달리, 겔화제의 특성 및 겔화제의 양은 체내로 방출된 집단 (1)의 활성 성분의 방출 프로파일을 변경하지 않는다.
본 발명의 상세한 설명에서 용어의 정의는 다음과 같다.
투여 형태
“경구 투여 형태”는 특히 서스펜션, 시럽, 정제, 캡슐처럼, 활성 성분을 포함하는 미세과립 및/또는 미세정제로부터 제조될 수 있는 임의의 경구 투여 형태를 의미하는 것이다.
뉴트럴 지지체
“뉴트럴 지지체” 또는 “뉴트럴 코어” 또는 보다 간단히 “뉴트럴”은 50㎛ 내지 3mm, 바람직하게는 100㎛ 내지 1000㎛를 포함하는 크기의 구 형상 또는 구 형상과 유사한 지지체를 의미하는 것으로, 예를 들어 미세과립을 구성하기 위한 활성 성분을 위한 베이스 지지체로서 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 것들과 같은 것이다.
미세과립
본 발명의 미세과립은 구형 투여 단위에 관한 것으로, 뉴트럴 지지체의 중심에 포함되고, 하나 이상의 층으로 커버된다.
본 발명의 미세과립은 또한 예를 들어, 압출-구형화(extrusion-spheronisation), 습식 또는 열 과립화와 같이, 그 자체로 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다.
미세정제
본 발명의 미세정제는 분말 또는 과립의 압축으로부터 얻어지고, 10 mm 미만의 크기를 갖는 투여 단위에 관한 것이다.
지속 방출형
본 출원에서, 용어 지속 방출형은 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 의해 정의된 즉각적인 방출 시스템 내에서 활성 성분이 단독으로 갖는 방출 프로파일(45분 동안 방출된 활성 성분의 양은 적어도 75%와 동등함, Ph. Eur., 6th edition 2.9.3.)과 비교했을 때 변화된 활성 성분의 방출 프로파일을 설명하는데 사용될 것이다.
겔화 활성화제
본 출원에서, 용어 “겔화 활성화제”는 제공된 겔화제의 겔화력(gelling power)을 증가시킬 수 있는 화합물을 나타내는데 사용될 것이다. 예를 들어, 하기 겔화 활성화제가 사용될 수 있다: 이온 제제, 예컨대 다원자가 양이온, 일반적으로 2원자가- 또는 3원자가, 예컨대 그 자체를, 고정 부위 또는 교차결합 부위라 불리는 거대분자 사슬의 일부 정밀한 부위에 결합시켜서, 상기 사슬들 간 브릿지를 형성하는 칼슘 이온 또는 알루미늄 이온. 그에 의해 형성된 겔은 종종 "친이온성 겔"로 알려져 있다. 이러한 겔들로는 알기네이트, 펙틴, 카라기닌, 카르복시메틸셀룰로오스 및 키토산을 들 수 있다.
알기네이트의 경우, 예를 들어, 다원자가 양이온, 예컨대 칼슘 Ca2 + 이온은 폴리글루쿠로닉(polyglucuronic) 시퀀스에 해당하는, 다당류 사슬의 일부 정밀한 부위에 브릿지를 형성하고, 그에 의해 겔을 형성한다.
본 출원에서, 용어 활성화제는 또한 pH 변경제를 나타내는데 사용될 것이며, 예를 들어 용액/수성 서스펜션의 pH를 실질적으로 변경 가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 나타낸다.
본 출원에서, 용어 겔화 활성화제는 또한 미네랄 기원의 화합물을 나타내는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 잔탄 검의 경우에, 클레이 유도체, 예를 들어 비검®의 사용은, 일단 혼합물을 물에 분산시켜 얻어진 서스펜션의 점도를 시너지 방식으로 증가시킬 것이다.
본 발명은 동일한 외관의 미세과립 또는 미세정제의 2개의 집단을 포함하는 미세과립 및/또는 미세정제에 기반한 경구 투여 형태에 관한 것으로, 제1 집단(1)은 하나 이상의 겔화제 및 의존성을 생성할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 제2 집단(2)은, 활성 성분 및 겔화제 없이, 하나 이상의 겔화 활성화제를 포함한다.
미세과립 또는 미세정제의 제1 집단(1)이 하나 이상의 겔화 활성화제 및 의존성을 생성할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 미세과립 또는 미세정제의 제2 집단(2)이 활성 성분 및 겔화 활성화제 없이, 하나 이상의 겔화제를 포함하는 것도 또한 고려될 수 있다.
본 발명의 제1 구현예에 따라, 경구 투여 형태는 미세과립의 2개의 집단 또는 미세정제의 2개의 집단으로 구성된다.
보다 정확하게, 미세과립의 제1 집단은 뉴트럴 지지체와, 하나 이상의 활성 성분 및 임의로 약학적으로 허용가능한 바인더제를 포함하는 하나 이상의 마운팅 층을 포함할 수 있고, 겔화제는 상기 마운팅 층에 또는 별개의 층에 존재한다.
미세과립의 제2 집단은 뉴트럴 지지체와, 하나 이상의 겔화 활성화제 및 임의로 약학적으로 허용가능한 바인더제를 포함하는 하나 이상의 마운팅 층을 포함할 수 있다.
경구 투여 형태의 남용의 경우에, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 예를 들어 알코올의 존재 중 미세과립의 분쇄에 의한 남용의 경우에, 미세과립의 제1 집단은 활성 성분 및 겔화제를 방출하고, 동시적인 방식(concomitant manner)으로 및 가능한 분리 없이, 미세과립의 제2 집단은 겔화 트리거를 방출하여 미세과립에 함유된 활성 성분의 가용화를 감소시키거나 또는 바람직하게는 방지하게 한다.
임의로, 미세과립의 제1 집단은 적어도 하나의 소수성 또는 수용성 폴리머에 기반한 코팅을 포함한다. 소수성 폴리머는 활성 성분의 즉시 방출을 방지하고, 방출을 지연시킨다(지속 방출형). 겔화제의 특성 및 양은 지속 방출형 소수성 폴리머의 거동을 변형시키지 않는다. 코팅 층은, 임의로 하나 이상의 가소화제 및 임의로 하나 이상의 계면 활성화제를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 경구 투여 형태는 미세과립의 2개의 집단으로 구성된다. 소수성 폴리머는 본 발명에 따른 경구 투여 형태를 사용하는 통상적인 조건 도중 활성 성분의 즉시 방출을 방지하기에 충분한 양으로 존재한다.
유리한 방식으로, 뉴트럴 지지체는 수크로오스 및 전분 또는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(미정질 셀룰로오스), 포스페이트 유도체(칼슘 포스페이트), 실리카 및 실리케이트 유도체(마그네슘 실리케이트, 알루미늄 실리케이트 및 이들의 혼합물)에서 선택된 소수성 특성의 하나 이상의 부형제, 또는 그 대신 통상적인 크기의 구를 형성할 수 있는 임의의 타입의 부형제, 예를 들어 타르타르산으로 구성된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 경구 투여 형태는 미세정제를 포함한다.
정제를 제조하는 상이한 방법, 예를 들어 직접 압축 또는 습식 프로세스 또는 건식 프로세스 과립화 후 압축에 의한 방법이 “Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed, 1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA”에 제시된다.
본 발명에 따른 미세정제는 직접 압축에 의해 또는 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
유리한 방식으로, 본 발명에 따른 미세정제는 드라이 믹서에서 균질화되는 분말을 혼합하여 얻어진다. 이어서 혼합물은 압축력을 받고, 이는 결과로 얻어진 정제에 그 제조의 산업화 및 특별한 가동 수칙 없이 통상의 조건에서 그 핸들링을 가능하게 하는 만족스러운 경도를 부여한다.
본 발명의 특별한 측면에 따르면, 경구 투여 형태는 동일한 외관의 미세정제의 2개의 집단으로 구성되고, 미세정제의 제1 집단은 하나 이상의 활성 성분 및 겔화제를 포함하고, 미세정제의 제2 집단은, 활성 성분 및 겔화제 없이, 하나 이상의 겔화 활성화제를 포함한다.
경구 투여 형태가 동일한 외관의 미세정제의 2개의 집단으로 구성되고, 미세정제의 제1 집단은 하나 이상의 활성 성분 및 겔화 활성화제를 포함하고, 미세정제의 제2 집단은, 활성 성분 및 겔화 활성화제 없이, 하나 이상의 겔화제를 포함하는 것도 또한 고려될 수 있다.
경구 투여 형태의 남용의 경우에, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 예를 들어 알코올의 존재 중 미세정제의 분쇄에 의한 남용의 경우에, 미세정제의 제1 집단은 활성 성분 및 겔화제를 방출하고, 부수적인 방식으로 및 가능한 분리 없이, 미세정제의 제2 집단은 겔화 트리거를 방출하여 미세정제에 함유된 활성 성분의 가용화를 감소시키거나 또는 바람직하게는 방지하게 한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 경구 투여 형태는 동일한 외관의 미세정제의 2개의 집단으로 구성된다.
미세정제의 제1 집단은 하나 이상의 활성 성분 및 겔화 활성화제를 포함한다.
미세정제의 제2 집단은 하나 이상의 겔화제를 포함한다. 본 발명에 따른 각각의 미세정제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함한다.
임의로, 미세정제의 제1 집단은 하나 이상의 소수성 폴리머에 기반한 코팅을 포함한다. 소수성 폴리머는 활성 성분의 즉시 방출을 방지한다. 코팅 층은, 임의로 하나 이상의 가소화제 및 임의로 하나 이상의 계면 활성화제를 포함한다. 유리한 방식으로, 겔화제는 최종 투여 형태에서 1 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 50 mg 및 보다 더 바람직하게는 1 내지 30 mg의 비율로 존재한다.
유리한 방식으로, 겔화 활성화제는 최종 투여 형태에서 1 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 50 mg 및 10, 보다 더 바람직하게는 1 내지 30 mg의 비율로 존재한다.
또한 유리한 방식으로, 수용성 폴리머 및 비 수용성 폴리머가 미세과립 또는 미세정제의 코팅 층의 조성에 들어갈 수 있다. 상기 수용성 폴리머는 특히 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되고, 비 수용성 폴리머는 특히 아크릴 및/또는 메타크릴 수지, 셀룰로오스 폴리머, 비닐 폴리머 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
바람직하게는, 활성 성분(들)은 약학적으로 허용가능한 바인더제, 예컨대 뉴트럴 지지체의 표면에 활성 성분의 고정을 위해 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 것들과 함께 미세과립의 활성 층에 도입된다. 따라서, 특허 EP 1 200 071에 기재된, 활성 층을 고정하는 방법이 본 발명의 범주 내에서 활성 층을 고정하는데 적절하게 이용될 수 있다.
바람직한 방식으로, 본 발명에 따른 미세과립의 활성 층은 용매에 활성 성분의 분산물(마운팅 분산물로 알려짐)을 스프레이하는 것에 의해 적용된다. 유리하게는, 상기 분산물은 또한 바인더제를 함유한다.
약학적으로 허용가능한 바인더제 중에서, 바람직하게는 친수성 특성의 바인더제가 사용되며, 특히 HPMC와 같은 셀룰로오스의 유도체, 특히 그레이드 Pharmacoat® 603 및 Pharmacoat® 606, 폴리비닐피롤리돈의 유도체, 특히 그레이드 PVP K 30 및 폴리에틸렌 글리콜의 유도체, 특히 폴리에틸렌 글리콜이 사용되고, 그 분자량은 3000 내지 7000이고, 예컨대 PEG4000 및 PEG6000 특히, 이들의 혼합물이 사용된다.
스프레이된 마운팅 분산물의 용매는 활성 성분에 또는 이용되는 활성 성분의 혼합물에 적용되는 것이 요구된다. 예를 들면, 활성 층에 기반한 서스펜션 또는 용액을 형성하기 위해, 예를 들어 물, 유기 용매, 이들 중 에탄올 또는 다양한 농도의 알코올 수용액을 사용하는 것이 가능하다.
계면 활성화제가 마운팅 상(mounting phase)에 가해져서 활성 성분의 용해성을 향상시키거나, 마운팅 서스펜션을 안정화시킬 수 있다. 계면 활성화제는 0 내지 50% 및 바람직하게는 0 내지 20%의 양으로 사용된다. 사용될 수 있는 계면 활성화제로는, 지방산의 알칼리 또는 알칼리 토류 염(그 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연의 염), 소듐 도데실 설페이트 및 소듐 도큐세이트가 바람직하고, 폴리옥시에틸렌화된 오일, 바람직하게는 수소화된 폴리옥시에틸렌화된 리신오일, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르(=폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌화된 리신오일의 유도체, 바람직하게는 소디움의, 스테아릴푸마레이트, 글리세롤 베헤네이트, 벤잘코늄 클로라이드, 아세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 알코올 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
가능하면, 비-독성이고, 건조 도중 증발에 의해 제거하기 쉬운 용매를 사용하여 미세과립에 어떠한 흔적도 남지 않도록 하는 것이 바람직하다.
유리한 방식으로, 겔화제는 하기 군의 폴리머에서 선택된다:
- 카보폴® 타입의 폴리아크릴산 및 그 유도체(Carbomer 또는 카르복시 폴리메틸렌으로 알려짐)
- 폴리옥시에틸렌(POE), 및/또는
- 폴리비닐 알코올(PVA)
- 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및/또는
- 젤라틴, 및/또는
- 셀룰로오스의 유도체(예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스), 및/또는
- 다당류, 바람직하게는 소듐 알기네이트, 펙틴, 구아, 잔탄, 카라기닌, 갈란을 포함하는 서브-그룹에서의 다당류, 및
- 이들의 혼합물.
유리한 방식으로, 겔화 활성화제가 알기네이트, 예를 들어 프로타날® 120 또는 200인 경우, 겔화 활성화제는 2가 양이온 예컨대 Ca2 + 이온, Ba2 + 이온, Zn2 + 이온, Cu2+ 이온, Mg2 + 이온이다.
겔화제가 카보폴®인 경우, 겔화 활성화제는 알칼리화제(alkalising agent), 예컨대 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산나트륨 또는 유기 아민 예컨대 트리에탄올아민이다.
일반적으로, 겔화제와 함께 사용되는 겔화 활성화제는 겔화제의 폴리머 사슬의 특정 부위에 브릿지의 형성을 가능하게 하거나, 또는 그 대신 폴리머 네트워크의 강화를 가능하게 한다.
유리한 방식으로, 본 발명에 따라 겔화제 / 겔화 활성화제 쌍은 하기 조합에서 선택된다.
- 카르복시 폴리메틸렌 (카보폴®) / 중탄산나트륨,
- 알기네이트 / Ca2 + 이온,
- 알기네이트 / 클레이 유도체, 예를 들어 비검® (마그네슘 및 알루미늄 실리케이트),
- 잔탄 검 / 클레이 유도체, 예를 들어 비검® (마그네슘 및 알루미늄의 실리케이트),
- 폴리비닐 알코올 / Cu2 + 이온,
- 펙틴 / Ca2 + 이온,
- 카르복시메틸셀룰로오스 / Al2 +,
- 갈란 검 / Ca2 +,
- K-카라기난 / K+,
- l-카라기난 / Ca2 +.
본 발명에 따른 미세과립 또는 미세정제의 상이한 집단은 모두 동일한 외관을 가져서, 활성 성분을 함유하는 미세과립 또는 미세정제는 겔화제 또는 겔화 형성제를 함유하는 미세과립 또는 미세정제와 물리적으로 식별할 수 없다. 이는 남용할 목적으로, 미세과립 또는 미세정제의 상이한 집단을 분리하는 것을 불가능하게 하는 것이 목적이다.
유리한 방식으로, 미세과립 또는 미세정제의 상이한 집단을 구분짓지 않는 것을 가능하게 하는 코팅은 착색될 수 있는 폴리머 필름, 예를 들어 Opadry®으로 구성된다.
유리한 방식으로, 코팅은 미세과립 또는 미세정제에 함유된 활성 성분의 방출을 조절하는 것을 가능하게 할 수 있다. 이어서, 코팅은 상기 코팅 층의 건조 질량의 50% 내지 100%, 바람직하게는 50% 내지 90%, 보다 바람직하게는 50% 내지 80%, 50% 내지 70%, 또는 50% 내지 60%를 포함하는 양으로 활성 성분의 즉시 방출을 방지하는 소수성 폴리머를 함유한다.
코팅 비율은 코팅 전 미세과립 또는 미세정제의 전체 질량에 대해 활성 성분의 지속 방출을 확보하는 코팅을 구성하는 건조 질량의 양의 비율을 나타낸다(건조 질량). 코팅 비율은 0.1% 내지 50% m/m, 바람직하게는, 2% 내지 30% m/m, 및 보다 더 바람직하게는, 5% 내지 30%를 포함한다. 또는 다시 말해, 코팅 전 미세과립 또는 미세정제의 전체 질량에 대한, 활성 성분의 즉시 방출을 방지하는 코팅을 구성하는 건조 바니시(= 폴리머 및 임의의 첨가제, 건조 질량으로)의 질량 간의 비율 (건조 질량)은 0.1% 내지 50% m/m, 바람직하게는 2% 내지 30% m/m, 및, 보다 더 바람직하게는 5% 내지 30%를 포함한다.
활성 성분의 지속 방출을 확보하기 위해 사용되는 폴리머는 소수성 특성의 폴리머, 바람직하게는, 하기 제품의 그룹에서 선택된 것들이다 : 셀룰로오스의 비 수용성 유도체, (메트)아크릴(코)폴리머의 유도체, 비닐 유도체 및 이들의 혼합물.
보다 바람직하게는, 활성 성분의 즉시 방출을 방지하는 소수성 폴리머(들)은 하기 제품의 그룹에서 선택된 것들이다 : 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트)의 패밀리인 상표명 유드라짓(Eudragit)®, 특히 유드라짓® RS 30D, 유드라짓 NE 30D, 유드라짓® RL 30D, 유드라짓® RS PO 및 유드라짓® RL PO로 판매되는 타입 A 및 타입 B 암모니오-메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐아세테이트 및 이들의 혼합물.
코팅 폴리머의 건조 질량의 0% 내지 50% m/m, 바람직하게는 2% 내지 25% m/m의 비율로, 가소화제가 코팅 분산물에 첨가될 수 있다.
가소화제는 특히 하기 제품의 그룹 : 글리세롤 및 이들의 에스테르, 바람직하게는 하기 서브-그룹 : 중간 사슬 트리글리세리드, 아세틸 글리세리드, 글리세릴-모노-스테아레이트, 글리세릴-트리아세테이트, 글리세릴-트리부티레이트, 프탈레이트, 바람직하게는 하기 서브-그룹: 디부틸프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 디메틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트, 시트레이트, 바람직하게는 하기 서브-그룹: 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 세바케이트, 바람직하게는 하기 서브-그룹: 디에틸세바케이트, 디부틸세바케이트, 아디페이트, 아젤레이트, 벤조에이트, 클로로부탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸푸마레이트, 말레이트, 바람직하게는 디에틸말레이트, 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸옥살레이트, 숙시네이트; 바람직하게는 디부틸숙시네이트, 부티레이트, 세틸 알코올의 에스테르, 말로네이트, 바람직하게는 디에틸말로네이트, 리신오일 (이것이 특히 바람직함), 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
보다 바람직하게는, 가소화제는 하기 제품의 그룹에서 선택된다 : 아세틸 모노글리세리드, 특히 Myvacet® 9-45, 트리에틸시트레이트 (TEC), 디부틸세바케이트, 트리아세틴 및 이들의 혼합물.
계면활성화제는 가소화제의 건조 질량의 0 내지 30% m/m, 바람직하게는 0 내지 20% m/m, 및, 보다 더 바람직하게는 5 내지 15%의 비율로 임의로 코팅에 존재한다. 계면활성화제는 바람직하게는 하기 그룹의 제품 : 지방산의 알칼리 또는 알칼리 토류 염(스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연의 염), 소듐 도데실 설페이트 및 소듐 도큐세이트가 바람직하고, 폴리옥시에틸렌화된 오일, 바람직하게는 수소화된 폴리옥시에틸렌화된 리신오일, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르(=폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌화된 리신오일의 유도체, 바람직하게는 소디움의, 스테아릴푸마레이트, 글리세롤 베헤네이트, 벤잘코늄 클로라이드, 아세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 알코올 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
비활성 필러는 코팅 폴리머의 건조 질량의 0 내지 50% m/m, 바람직하게는 0 내지 20% m/m, 및 보다 더 바람직하게는 5 내지 20%의 비율로 코팅에 존재할 수 있다.
코팅에 균일하게 분포된 비활성 필러는 특히 탈크, 무수 콜로이드성 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따른 미세과립에 기반한 경구 투여 형태는 미세과립으로부터 얻어진 정제 또는 미세과립의 단일 투여량 포장 또는 사셰, 미세과립으로부터 얻어진 정제, 미세과립을 함유하는 캡슐의 형태를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 미세정제에 기반한 경구 투여 형태는 미세정제를 함유하는 캡슐 또는 미세정제의 단일 투여량 포장 또는 백의 형태를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 미세과립 또는 미세정제에 기반한 경구 투여 형태는 활성 성분의 즉시 방출 또는 활성 성분의 변형된 방출을 갖는 미세과립 또는 미세정제를 포함한다.
본 발명에 따른 미세정제를 제조하기 위해, 기술분야의 당업자에게 알려진 부형제가 사용된다.
예를 들어, 당 및 탄수화물이 좋은 맛 때문에 정제의 제형에 바인더 및 붕괴제로서 통상적으로 사용된다.
직접적으로 압축가능한 락토오스는 직접 압축에서 가장 많이 사용되는 부형제 중 하나이지만: 이는 어떠한 활성 성분과 배합 금기이다.
직접적으로 압축가능한 전분 (또는 전호화분 전분)은 화학적 및 기계적으로 처리되어 전분의 그레인의 응집을 회피한다. 이는 5% 아밀로오스, 15% 아밀로펙틴 및 80% 비-변형된 전분으로 구성된다. 이는 바인더로서(전분의 형태로), 희석제로서, 또는 붕괴제로서 사용된다.
직접적으로 압축가능한 수크로오스는 95 내지 98%의 수크로오스 및 첨가제, 예컨대 전분, 말토덱스트린, 비활성 당 또는 윤활제를 함유한다. 이는 바인더로서, 특히 희석제로서 사용된다.
직접 압축을 위한 기타 부형제 중에는 만니톨, 미정질 셀룰로오스 및 디칼슘 포스페이트를 들 수 있다. 과당, 락티톨 또는 자일리톨에 기반한 우수한 유동성을 갖는 직접 압축을 위한 과립 또한 개발되었으며, 이들은 세분화 또는 응집화에 의해 제조된다.
그 외관을 향상시키기 위하여, 또는 컬러를 마스크하기 위하여, 또는 빛, 수분 또는 공기 중 산소로부터 활성 성분을 보호하기 위하여, 본 발명에 따른 투여 단위는 코팅된 필름일 수 있다.
활성 성분
본 발명에 따른 미세과립의 활성 층을 구성하는 것은 임의의 특성을 가질 수 있는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 포함한다.
본 발명에 따른 미세과립 또는 미세정제는 활성 성분으로서, 중추 신경계에 작용하는 활성 성분을 포함할 수 있다.
중추 신경계에 작용하는 활성 성분은 바람직하게는 예를 들어 항-간질제, 항-파킨슨제, 정신자극제, 향정신제, 항우울증제, 항불안제 및 항정신병제에서 선택된다.
진통제는 비 아편제, 저 아편 진통제, 혼합된 오피오이드, 모르핀제 또는 경련제에서 선택될 수 있다.
보다 더 정확하게, 구현되는 활성 성분은 하기 화합물에서 선택된다 : 알펜타닐(Alfentanil), 알파메틸펜타닐(Alphamethylfentanyl), 부프레노르핀(Buprenorphine), 코데인(Codeine), 덱스트로프로폭시펜(Dextropropoxyphene), 디하이드로코데인(Dihydrocodeine), 하이드로코돈(Hydrocodone), 하이드로모르폰(Hydromorphone), 메타돈(Methadone), 모르핀(Morphine), 옥시코돈(Oxycodone), 옥시모르폰(Oxymorphone), 수펜타닐(Sufentanil), 및 트라마돌(Tramadol), 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물의 혼합물 및/또는 이들의 염.
미세과립의 제조 방법
본 발명의 미세과립은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
- 유동화된 베드 반응 챔버 내로 뉴트럴 구형 지지체를 도입하는 단계, - 하나 이상의 수용성 또는 비수용성 폴리머가 가해지는 유기 용매 및/또는 수성 용매에 용해하여 또는 서스펜션으로 하여 하나 이상의 활성 성분을 상기 뉴트럴 구형 지지체에 스프레이하는 단계, - 상기 단계에서 얻어진 코팅된 입자에 하나 이상의 소수성 폴리머를 포함하는 코팅 서스펜션을 스프레이하는 단계, - 임의로, 상기와 같이 얻어진 약용 미세과립을 건조하는 단계.
마운팅 분산물의 제조
본 발명에 따른 활성 층의 마운팅으로서 알려진 단계는 미세과립을 얻는 것을 가능하게 하고, 그 활성 성분 함량은 정확하고 또한 균일하다.
마운팅으로서 알려진 분산물은 활성 성분(들)이 용해될 또는 현탁될(분산될) 분산물이고, 이는 미세과립의 표면에 스프레이될 것이다. 상기 분산물은 바람직하게는 종래의 바인더제를 함유, 또는 용해될 것이다.
활성 층의 마운팅
활성 성분은 예를 들어 유동화된 베드 또는 천공된 터빈에서, 스프레이하는 것에 의해 종래의 방식으로 과립에 적용된다. 일반적으로, 이 방법은 노즐을 통한, 마운팅 용액에 용해 또는 분산된 활성 성분(들) 및 임의로 바인더의 동시 스프레이에 기반하고, 이는 이러한 단계의 방법에 대해 함량의 완벽한 균질성을 보증한다.
마운팅에 요구되는 시간은 매우 가변적이고, 스프레이될 활성 성분의 양 및 마운팅 용액 중 그 용해도에 의존한다. 일반적으로 이는 1시간 내지 10시간의 범위를 포함한다.
마운팅 단계의 마지막에, 미세과립은 유동화된 베드 또는 천공된 터빈에서 건조되고 이어서 스크리닝된다.
본 발명의 한 변형에 따르면, 겔화제 층은 뉴트럴(과립)에 직접적으로, 또는 후자의 건조 후 활성 층에 적용될 수 있다.
겔화 활성화제의 적용
겔화 활성화제는 예를 들어 유동화된 베드 또는 천공된 터빈에서, 스프레이하는 것에 의해 종래의 방식으로 뉴트럴(과립)에 적용된다.
미세과립의 코팅
코팅 폴리머는 예를 들어 유동화된 베드 또는 천공된 터빈에서, 스프레이하는 것에 의해 종래의 방식으로 전술한 미세과립에 적용된다. 일반적으로, 이 방법은 노즐을 통한, 적절한 용매에 용해 또는 분산된 코팅 폴리머(들) 및 임의로 가소화제 및/또는 계면 활성화제 및/또는 비활성 필러의 동시 스프레이에 기반한다.
코팅을 위해 유기 폴리머 용액이 사용될 수 있고: 이 경우, 상기 방법은 용액을 스프레이하는 단계 및 동일한 장비에서 건조하는 단계로 구성된다.
비히클이 물인 경우, 폴리머의 수성 분산물이 사용되고, 코팅의 품질을 향상시키기 위해 가소화제가 첨가되어야 한다. 상기 방법은 이어서 분산물을 스프레이하는 단계, 동일한 장비에서 건조하는 단계 및, 필요에 따라, 균질하고 균일한 필름을 얻는 것을 가능하게 하는 코팅 필름의 숙성 단계(경화로도 알려짐)로 구성된다. 경화는 예를 들어, 유동화된 베드에서, 터빈에서, 또는 오븐에서 행해질 수 있다.
코팅에 필요한 시간은 매우 가변적이며 스프레이될 폴리머의 양에 의존한다. 일반적으로 이는 1 내지 10시간의 범위를 포함한다.
코팅 단계의 마지막에, 미세과립은 유동화된 베드에서 건조되고, 이어서 스크리닝된다.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이들은 어떠한 경우라도 본 발명의 가능성을 한정하는 것은 아니다.
도 1은 실시예 4의 투여 형태에 대해 수행된 용해 테스트의 결과를 나타낸다.
실시예 1a: 모르핀 설페이트의 지속 방출 용법 전환-저항성 미세과립
a) 활성 성분 및 겔화제를 포함하는 집단 1의 제조
사용된 활성 성분은 모르핀 설페이트이다.
사용된 뉴트럴 코어는 슈가 구체(뉴트럴 #30 NPPHARM)이다. 상기 지지체의 크기는 400 내지 600 μm 정도이다.
사용된 겔화제는 폴리아크릴산의 유도체, 타입 카보폴® 971 또는 974이다.
사용된 바인더제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 603(HPMC 603)이다.
카보폴®을 물에 용해하고, 이어서 HPMC 603 및 마지막으로 모르핀 설페이트를 상기 수용액에 가하여, 마운팅 용액을 구성하였다. 마운팅 용액을 유동화된 베드(Glatt)에 스프레이하고, 마찬가지로 코팅 서스펜션을 스프레이하여 상기 미세과립의 집단에 지속 방출의 특성을 부여하였다.
상이한 집단 1(활성 성분 및 겔화제를 포함함)의 제형 :
Figure pct00001

b) 겔화 활성화제 : 중탄산나트륨을 포함하는 집단 2의 제조
사용된 뉴트럴 코어는 슈가 구체(뉴트럴 #30 NPPHARM)이다.
이들 지지체의 크기는 400 내지 600 μm 정도이다.
사용된 바인더제는 폴리옥시에틸렌글리콜 6000 (PEG 6000)이다.
겔화 활성화제는 중탄산나트륨이다.
PEG 6000에 이어, 중탄산나트륨을 물에 용해하여, 마운팅 용액을 구성하였다.
마운팅 용액을 유동화된 베드(Glatt)에 스프레이하고, 마찬가지로 코팅 서스펜션을 스프레이하여 통상적인 사용의 문맥에서 중탄산나트륨의 방출을 회피하는 것을 가능하게 하였다.
상이한 집단 2(활성화제를 포함함)의 제형 :
Figure pct00002

c) 집단 1 및 2의 혼합물
하기 비율에 따라 캡슐화 전 각각의 프로토타입 A, B 및 C의 집단 1 및 2를 이어서 각각 혼합하였다.
Figure pct00003

실시예 1b: 모르핀 설페이트의 지속 방출 용법 전환-저항성 미세과립
a) 활성 성분 및 겔화제를 포함하는 집단 1의 제조
사용된 활성 성분은 모르핀 설페이트이다.
사용된 뉴트럴 코어는 슈가 구체(뉴트럴 #30 NPPHARM)이다. 상기 지지체의 크기는 400 내지 600 μm 정도이다.
사용된 겔화제는 알기네이트 유도체, 타입 프로타날® 120 또는 200이다.
사용된 바인더제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 603(HPMC 603)이다.
프로타날®을 물에 용해하고, 이어서 HPMC 603 및 마지막으로 모르핀 설페이트를 이 수용액에 가하여, 마운팅 용액을 구성하였다. 마운팅 용액을 유동화된 베드(Glatt)에 스프레이하고, 마찬가지로 코팅 서스펜션을 스프레이하여 상기 미세과립의 집단에 지속 방출의 특성을 부여하였다.
상이한 집단 1(활성 성분 및 겔화제를 포함함)의 제형 :
Figure pct00004

b) 겔화 활성화제 : 염화칼슘을 포함하는 집단 2의 제조
사용된 뉴트럴 코어는 슈가 구체(뉴트럴 #30 NPPHARM)이다. 상기 지지체의 크기는 400 내지 600 μm 정도이다.
사용된 바인더제는 폴리옥시에틸렌글리콜 6000 (PEG 6000)이다.
상기 활성화제는 염화칼슘이다.
PEG 6000에 이어, 염화칼슘을 물에 용해하여, 마운팅 용액을 구성하였다. 마운팅 용액을 유동화된 베드(Glatt)에 스프레이하고, 마찬가지로 코팅 서스펜션을 스프레이하여 통상적인 사용의 문맥에서 염화칼슘의 방출을 회피하는 것을 가능하게 하였다.
상이한 집단 2(활성화제를 포함함)의 제형 :
Figure pct00005

c) 집단 1 및 2의 혼합물
하기 비율에 따라 캡슐화 전 각각의 프로토타입 A, B 및 C의 집단 1 및 2를 이어서 각각 혼합하였다.
Figure pct00006

실시예 lc : 모르핀 설페이트의 지속 방출형 남용-억제 미세과립
a) 활성 성분 및 겔화제를 포함하는 집단 1의 제조
사용된 활성 성분은 모르핀 설페이트이다.
사용된 뉴트럴 코어는 슈가 구체(뉴트럴 #30 NPPHARM)이다. 상기 지지체의 크기는 400 내지 600 μm정도이다.
사용된 겔화제는 잔탄 검, 타입 Vanzan®이다.
사용된 바인더제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 603(HPMC 603)이다.
잔탄 검을 물에 용해하고, HPMC 603 및 마지막으로 모르핀 설페이트를 이 수용액에 가하여, 마운팅 용액을 구성하였다. 마운팅 용액을 유동화된 베드(Glatt)에 스프레이하고, 마찬가지로 코팅 서스펜션을 스프레이하여 상기 미세과립의 집단에 지속 방출의 특성을 부여하였다.
상이한 집단 1(활성 성분 및 겔화제를 포함함)의 제형 :
Figure pct00007

b) 겔화 활성화제: 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트를 포함하는 집단 2의 제조
사용된 뉴트럴 코어는 슈가 구체(뉴트럴 #30 NPPHARM)이다. 상기 지지체의 크기는 400 내지 600 μm 정도이다.
사용된 바인더제는 폴리옥시에틸렌글리콜 6000 (PEG 6000)이다.
상기 활성화제는 마그네슘 및 알루미늄의 실리케이트이다.
PEG 6000에 이어, 마그네슘 및 알루미늄의 실리케이트를 물에 분산하여, 마운팅 서스펜션을 구성하였다. 마운팅 서스펜션을 유동화된 베드(Glatt)에 스프레이하고, 마찬가지로 코팅 서스펜션을 스프레이하여 통상적인 사용의 문맥에서 마그네슘 및 알루미늄의 실리케이트의 방출을 회피하는 것을 가능하게 하였다.
집단 2(활성화제를 포함함)의 제형 :
Figure pct00008

c) 집단 1 및 2의 혼합물
하기 비율에 따라 캡슐화 전 집단 1 및 2를 이어서 각각 혼합하였다.
Figure pct00009

실시예 2: 모르핀 설페이트의 지속 방출형 남용-억제 미세정제
a) 집단 1의 제조
활성 성분 및 겔화제를 포함하는 집단 1.
사용된 활성 성분은 모르핀 설페이트이다.
믹서 내로 활성 성분, 미정질 셀룰로오스 (아비셀 PH102) 및 프로타날 120을 도입하였다. 균질한 혼합물을 얻었다.
믹서를 정지하고, 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합물의 질량에 따라 혼합 과정을 1 내지 5분 동안 지속하였다.
미세정제의 제조에 적합한 펀치를 정제 프레스에 장착하고, 이를 조정하여 30 mg 정도의 질량의 미세정제를 얻었다.
b) 집단 2의 제조
겔화 활성화제를 포함하는 집단 2. 믹서 내로 미정질 셀룰로오스 (아비셀 PH102) 및 염화칼슘을 도입하였다. 균질한 혼합물을 제조하였다.
믹서를 정지하고, 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합물의 질량에 따라 혼합 과정을 1 내지 5분 동안 지속하였다.
미세정제의 제조에 적절한 다이를 정제 프레스에 장착하고, 이를 조정하여 30 mg 정도의 질량의 미세정제를 얻었다.
상이한 집단의 제형:
Figure pct00010

지속 방출형 코팅의 서스펜션
Figure pct00011
상기 미세정제의 집단에 지속 방출의 특성을 부여하는 코팅 서스펜션을 유동화된 베드(Glatt)에 스프레이하였다.
b) 집단 1 및 2의 혼합물
하기 비율에 따라 캡슐화 전 집단 1 및 2를 이어서 각각 혼합하였다.
Figure pct00012

실시예 3: 실시예 1a에 따라 제조된 미세과립의 그라인딩 테스트
Figure pct00013
캡슐의 미세과립을 분쇄하고 이어서 1 ml의 물에 희석하였다. 결과로 얻어진 용액은 주사 IV를 위해 적절하지 않은 콤팩트 겔(compact gel)이다.
2, 5 또는 10 ml로 동일한 실험을 반복했을 때, 결과로 얻어진 용액은 주사 IV를 위해 적절하지 않은 점성 겔이다.
실시예 4: 하기 4개의 제형으로 실시예 2를 반복하였다.
실시예 4a:
Figure pct00014
이 실시예에 대해 최종 투여 형태는 예를 들어 하기 비율을 갖는 집단 1 및 2의 미세정제의 혼합물이다 : 집단 1의 5 미세정제 및 집단 2의 4 미세정제. 이는 투여 단위 당 24 mg의 하이드로모르폰 HCl의 투여량에 해당한다. 겔화제(카보폴 71 G)의 양은 42 mg이고, 겔화 활성화제(중탄산나트륨)의 양은 48 mg이다. 상기 미세정제의 혼합물은 캡슐로 만들거나 또는 단일 투여량 포장될 수 있다.
실시예 4b:
Figure pct00015
이 실시예에 대해 최종 투여 형태는 예를 들어 하기 비율을 갖는 집단 1 및 2의 미세정제의 혼합물이다 : 집단 1의 7 미세정제 및 집단 2의 1 미세정제. 이는 투여 단위 당 34 mg의 하이드로모르폰 HCl의 투여량에 해당한다. 겔화제(프로타날 LF 200)의 양은 58 mg이고, 겔화 활성화제(염화칼슘)의 양은 12 mg이다. 이러한 미세정제의 혼합물은 캡슐로 만들거나 또는 단일 투여량 포장될 수 있다.
실시예 4c:
Figure pct00016
이 실시예에 대해 최종 투여 형태는 예를 들어 하기 비율을 갖는 집단 1 및 2의 미세정제의 혼합물이다 : 집단 1의 9 미세정제 및 집단 2의 8 미세정제. 이는 투여 단위 당 43 mg의 옥시코돈 HCl의 투여량에 해당한다. 겔화제(카보폴 71 G)의 양은 75 mg이고, 겔화 활성화제(중탄산나트륨)의 양은 96 mg이다. 상기 미세정제의 혼합물은 단일 투여량 포장되거나 또는 사셰로 만들 수 있다.
실시예 4d:
Figure pct00017
이 실시예에 대해 최종 투여 형태는 예를 들어 하기 비율을 갖는 집단 1 및 2의 미세정제의 혼합물이다 : 집단 1의 2 미세정제 및 집단 2의 8 미세정제. 이는 투여 단위 당 9.6 mg의 옥시코돈 HCl의 투여량에 해당한다. 겔화제(잔탄 검)의 양은 16.7 mg이고, 겔화 활성화제(비검 NF-F)의 양은 96 mg이다. 상기 미세정제의 혼합물은 단일 투여량 포장되거나 또는 사셰로 만들 수 있다.
실시예 5: 실시예 4의 투여 형태에 대해 수행된 추출 테스트
사용된 방법은 하기와 같다 : 미세한 분말로 만들기 위해 최종 투여 형태의 미세정제를 막자를 사용하여 모르타르에서 2분 동안 그라인드하였다. 이어서 상기 분말을 마그네틱 바가 설치된 20 mL 비커로 옮기고, 10 mL의 상이한 용매를 가하고 정확히 5분 동안 교반하였다. 이어서 샘플을 유리 튜브에서 필터 페이퍼로 정확히 1시간 동안 여과하였다. 어떠한 여과액도 통과하지 않는 경우, 1 μm (GF/B)의 유리 섬유 필터가 장착된 주사기를 사용하여 샘플을 여과하였다. 얻어진 여과액을 0.1 N HCl에서 1/10으로 희석하였다. 어떠한 여과액도 얻어지지 않은 경우, 0%의 활성 성분이 추출될 수 있는 것으로 결론지었다. 마지막으로, 추출된 활성 성분의 백분율을 측정할 목적으로 샘플을 HPLC에 통과시켰다.
옥시코돈 HCl과 관련하여, 280nm에서 UV 검출과 함께 인버스 상(inverse phase)에서 C18 컬럼으로 HPLC 분석을 행하였다. 용리 용매는 물, 헵탄술폰산 및 아세토니트릴의 혼합물이다.
하이드로모르폰 HCl과 관련하여, 230nm에서 UV 검출과 함께 상 인버스에서 C18 컬럼으로 HPLC 분석을 행하였다. 용리 용매는 물, 헵탄술폰산 및 아세토니트릴의 혼합물이다.
하기 표는 실시예 4의 상이한 제형의 추출과 함께 그룹을 나타낸다.
나타낸 백분율은 테스트된 상이한 용매에서 그라인딩 및 추출 후 여과액에 통과된 활성 성분의 백분율에 해당한다. 이는 그것을 전환하는 것을 희망하는 사람이 주사할 수 있는 투여 형태에 함유된 초기 투여량의 백분율에 해당한다.
각각의 표의 왼쪽 컬럼에는 추출을 위해 활성 성분 및 겔화제(집단 1)를 갖는 미세정제만을 사용할 경우 회복가능한 %를 나타냈다. 오른쪽 컬럼에는, 집단 1에 집단 2의 미세정제가 첨가된다. 이들 테스트를 수행하기 위해 사용된 양은 실시예 4에 나타낸 것과 같다.
집단 2와 병행하여 및 집단 2 없이 실험하는 이익은 그 이익이 본 발명의 범주 내에 있는 것을 입증하는 것을 가능하게 한다.
실시예 5a: 실시예 4a의 최종 투여 형태로 얻어진 결과.
Figure pct00018

실시예 5b: 실시예 4b의 최종 투여 형태로 얻어진 결과.
Figure pct00019

실시예 5c: 실시예 4c의 최종 투여 형태로 얻어진 결과.
Figure pct00020

실시예 5d: 실시예 4d의 최종 투여 형태로 얻어진 결과.
Figure pct00021

실시예 6: 실시예 4의 투여 형태에 대해 수행된 용해 테스트
상이한 타입의 방출 프로파일이 고려될 수 있는 것을 나타낼 목적으로, 분쇄되지 않은 미세정제에서, 실시예 4의 상이한 제형으로 용해 테스트를 수행하였다.
용해 조건은 하기와 같다 :
활성 성분 하이드로모르폰 HCl에 대하여, 유럽 약전에 따른 용해 배쓰에서 용해 테스트를 수행하였으며, 각각의 용기의 교반기에는 100 rpm으로 회전하는 블레이드가 장착되었다. 사용된 용해 매질은 37℃에서 pH 6.8 완충액 500mL로 구성된다. 실시예 5에 기재된 방법에 따라 230nm에서 HPLC에 의해 용해의 상이한 지점에서의 분석을 수행하였다.
활성 성분 옥시코돈 HCl에 대하여, 유럽 약전에 따른 용해 배쓰에서 용해 테스트를 수행하였으며, 각각의 용기의 교반기에는 100 rpm으로 회전하는 바스켓이 장착되었다. 사용된 용해 매질은 37℃에서 pH 1.2 완충액 900mL로 구성된다. 실시예 5에 기재된 방법에 따라 230nm에서 HPLC에 의해 용해의 상이한 지점에서의 분석을 수행하였다.
얻어진 결과는 도 1에 나타낸다. 용해 프로파일은 서로 상이하며, 이는 상기 형태가 전환될 때 강력한 겔화에도 불구하고, 상기 정제가 온전한 경우, 보다 신속한 또는 덜 신속한 방출 프로파일을 얻는 것이 가능하다는 것을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 미세과립 및/또는 미세정제에 기반한 경구 투여 형태로서, 미세과립 또는 미세정제의 2개의 집단을 포함하고, 제1 집단은 의존성을 생성할 수 있는 하나 이상의 활성 성분 및 겔화제를 포함하고, 제2 집단은, 활성 성분 및 겔화제 없이, 하나 이상의 겔화 활성화제를 포함하는 것인, 경구 투여 형태.
  2. 청구항 1에 있어서, 미세과립 또는 미세정제로 구성된 투여 형태.
  3. 청구항 2에 있어서, 미세과립의 제1 집단은 뉴트럴 지지체와, 하나 이상의 활성 성분 및 임의로 약학적으로 허용가능한 바인더제를 포함하는 하나 이상의 마운팅 층을 포함하고, 겔화제가 상기 마운팅 층에 또는 별개의 층에 존재하고,
    미세과립의 제2 집단은 뉴트럴 지지체와, 하나 이상의 겔화 활성화제를 포함하는 하나 이상의 마운팅 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제는 폴리아크릴산 및 이들의 유도체, 폴리옥시에틸렌, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스의 유도체, 다당류, 바람직하게는 소듐 알기네이트, 펙틴, 구아, 잔탄, 카라기닌, 갈란을 포함하는 서브-그룹에서의 다당류, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화 활성화제는, 겔화제와 함께, 상기 겔화제의 폴리머 사슬의 특정 부위에 브릿지의 형성을 가능하게 하거나 또는/및 상기 겔화제의 폴리머 네트워크의 강화를 가능하게 하는 것을 특징으로 하는, 투여 형태.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제/겔화 활성화제 쌍은 카르복시 폴리메틸렌/중탄산나트륨, 알기네이트/Ca2 + 이온, 알기네이트/마그네슘 및 알루미늄 실리케이트 및 잔탄 검/마그네슘 및 알루미늄 실리케이트에서 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제는 투여 단위에서 1 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 50 mg 및 보다 더 바람직하게는 1 내지 30 mg의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화 활성화제는 투여 단위에서 1 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 50 mg 및 보다 더 바람직하게는 1 내지 30 mg의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세과립 및/또는 미세정제는 하나 이상의 소수성 폴리머에 기반한 코팅을 포함하여 상기 활성 성분의 즉시 방출을 방지하는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 소수성 폴리머는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 부티레이트 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트)의 패밀리인 상표명 유드라짓(Eudragit)®, 특히 유드라짓® RS 30D, 유드라짓 NE 30D, 유드라짓® RL 30D, 유드라짓® RS PO 및 유드라짓® RL PO로 판매되는 타입 A 및 타입 B 암모니오-메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐아세테이트 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 코팅은 하나 이상의 가소화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분은 진통제 및 특히 비 아편제, 저 아편 진통제, 혼합된 오피오이드, 모르핀제 또는 경련제, 특히 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌 및 이들의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 미세과립 또는 상기 미세정제는 캡슐 형태로 만들어지는 것인, 투여 형태.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 미세과립 또는 상기 미세정제는 다중입자(multiparticulate) 정제 형태로 만들어지는 것인 투여 형태.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 미세과립 또는 상기 미세정제는 단일 투여량 포장으로 만들어지는 것인 투여 형태.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
BR112012001466A2 (pt) 2009-07-22 2020-08-11 Grünenthal GmbH forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
EP2819656A1 (en) * 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
SI2838512T1 (sl) 2012-04-18 2018-11-30 Gruenenthal Gmbh Pred posegi in prehitrim sproščanjem odporna farmacevtska oblika odmerka
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2877774C (en) * 2012-07-12 2017-07-18 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
ES2851175T3 (es) 2013-02-05 2021-09-03 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3691645A4 (en) * 2017-10-02 2021-06-23 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING GELLING AGENT COMPOSITIONS
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
FR2796840B1 (fr) 1999-07-26 2003-06-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes faiblement doses et procede de preparation
US7494669B2 (en) * 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
JP2005523876A (ja) * 2001-09-26 2005-08-11 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤
CA2463495C (en) * 2001-10-12 2011-05-24 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
FR2878161B1 (fr) 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) * 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US8273798B2 (en) 2007-06-04 2012-09-25 Shear Kershman Laboratories Tamper resistant lipid-based oral dosage form for opioid agonists

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