MX2012006042A - Polimero de tipo acrilico o metacrilico que comprende injertos de alfa-tocoferol. - Google Patents

Abstract

La presente invención concierne a una nueva familia de polímeros de tipo acrílico y/o metacrítico, que comprenden injertos de alfa-tocoferol, aptos para formar nanopartículas en un medio acuoso y de pH neutro. La misma contempla además la utilización de tales nanopartículas, asociadas de manera no covalente a un principio activo, particularmente un principio activo de solubilidad escasa o mediana en agua, con vistas a vehicular, disolver y/o aumentar la solubilización en agua de dicho principio activo.

Description

POLIMERO DE TIPO ACRILICO O METACRILICO QUE COMPRENDE INJERTOS DE ALFA-TOCOFEROL Campo de la Invención La invención se refiere a un polímero que posee un esqueleto lineal de tipo acrílico y/o metacrílico que comprende injertos de alfa-tocoferol enlazados a tal esqueleto. Estos polímeros forman nanopartículas en agua, capaces de asociar principios activos de naturalezas variadas y se describen más ventajosos particularmente con fines de aumentar la solubilidad en agua de los principios activos.

Antecedentes de la Invención Como se describe más adelante, un gran número de principios activos, ya sean terapéuticos, profilácticos o cosméticos, pueden plantear problemas en términos de formulación en lo que respecta a una solubilidad en agua estimada insuficiente.

En particular, es muy difícil formular principios activos escasamente hidrosolubles en una forma compatible con una administración por vía oral, vía particularmente apreciada para la administración de principios activos, particularmente en lo que respecta a su comodidad para el paciente y su compatibilidad con una gran diversidad de formulaciones.

Así, los principios activos, PA, de clase II ó de clase IV de la clasificación biofarmacéuticas tienen esencialmente una biodisponibilidad oral limitada por su escasa solubilidad. En particular, el paclitaxel, taxoide natural muy utilizado para el tratamiento de los tumores, es representativo de estos principios activos poco hidrosolubles. La muy escasa solubilidad en agua de este compuesto, inferior a 1 Mg/ml, hace difícil su formulación.

En este contexto, el desarrollo de aditivos que permitan aumentar la solubilidad en agua de principios activos presenta un interés considerable.

Idealmente, un aditivo de solubilización debe presentar varias características esenciales.

En primer lugar, el mismo debe, por razones evidentes, poseer un poder de solubilización elevado. Así, es necesario que el polímero solubilice una cantidad suficientemente importante de PA. Esto presenta dos ventajas. Esta aptitud permite minimizar la cantidad de aditivo, lo cual puede ser crucial para la tolerancia en el caso de una forma parenteral. Por otra parte, una solubilidad elevada permite hacer la dosis unitaria fácilmente administrable por el paciente, sea por vía oral o por vía parenteral.

Por otra parte, es ventajoso que la formulación del principio activo con un aditivo de solubilización posea una viscosidad baja. Así, para un principio activo destinado a una administración parenteral, la viscosidad de la suspensión que contiene el principio activo y el solubilizante debe ser suficientemente baja para permitir una inyección fácil a través de una aguja de pequeño diámetro, por ejemplo una aguja de calibre 27 a 31. De hecho, incluso en el caso de una administración oral de un PA contenido en un comprimido, una baja viscosidad de la suspensión solubilizante del principio activo sigue siendo una ventaja decisiva para las etapas de fabricación de micropartículas, comprimidos o cualquier otra forma farmacéutica conocida por el experto en la técnica. Esta exigencia de viscosidad baja es particularmente restrictiva dado que limita la cantidad aceptable de aditivo solubilizante y excluye el uso de aditivos de tipo polímero de alto peso molecular muy hidrosolubles pero que presentan viscosidades elevadas.

La puesta a punto de un aditivo de solubilización que permita la solubilización de principios activos en una concentración suficientemente alta, y que responda simultáneamente al conjunto de los criterios citados anteriormente es delicada.

Se han propuesto ya varias alternativas para tratar de reemplazar el efecto de biodisponibilidad de los principios activos escasamente hidrosolubles. Entre éstas, una alternativa particularmente interesante utiliza soluciones micelares. Se conocen así micelas polímeros formadas por copolímeros anfifílicos, por ejemplo copolímeros di-bloque PLGA-PEG. En este modo de formulación, el principio activo se disuelve en el seno del núcleo hidrófobo de PLGA de las micelas.

Sin embargo, este enfoque presenta particularmente dos limitaciones: por una parte, un PA moderadamente soluble tal como por ejemplo un péptido de solubilidad media, puede ser difícil de disolver en el núcleo hidrófobo y por otra parte, el procedimiento de fabricación de las nanopartículas comprende una etapa de solubilización del PLGA en un solvente hidrófobo, etapa que debe ser evitada para ciertos PA frágiles.

Para paliar estos inconvenientes, la Solicitante desarrolla desde hace diez años polímeros basados en ácido poliglutámico y que comprenden diversos injertos hidrófobos. Estos polímeros encuentran aplicaciones particularmente en el dominio de la liberación controlada de las proteínas tales como la insulina o el interferón alfa. El documento WO 03/104303 describe más particularmente polímeros de tipo poliaminoácidos, y particularmente poliglutámicos, que comprenden injertos de alfa-tocoferol enlazados por una función éster al carboxilato en posición gamma del ácido glutámico. Estos polímeros forman nanopartículas en el agua y son capaces de asociar moléculas pequeñas o proteínas. Después de la administración por inyección en el tejido subcutáneo, estas nanopartículas liberan proteínas a lo largo de una duración que puede variar desde varios días a dos semanas. Estos polímeros son biodegradados por enzimas in vivo.

Sin embargo, esta alternativa presenta el inconveniente de ser particularmente costosa, dado el costo de producción particularmente alto de los polímeros de tipo poliglutámico.

Por otra parte, sería ventajoso poder disponer de polímeros que presenten una resistencia incrementada a la hidrólisis por las enzimas presentes en el tracto intestinal.

Por consiguiente, sigue siendo necesario disponer de una alternativa más económica de polímeros anfifilicos, que presenten una resistencia mejorada a la degradación por hidrólisis enzimática, aptos para formar nanopartículas estables en medio acuoso, y capaces de asociarse en el estado de nanopartículas de manera no covalente con principios activos, particularmente principios activos de solubilidad en agua escasa y media, y de disociarse de ellos in vivo.

La presente invención está orientada precisamente a proponer una nueva familia de polímeros, y nuevas composiciones, que permiten dar satisfacción a conjuntos de las exigencias citadas anteriormente.

De modo más preciso, la presente invención se refiere, de acuerdo a uno de sus aspectos, a un polímero que posee un esqueleto lineal de tipo acrílico y/o metacrílico al cual están enlazados injertos de alfa-tocoferol, caracterizado porque tales injertos de alfa-tocoferol están enlazados a tal esqueleto por un espaciador formado en parte por al menos una función hidrolizable, y porque el reparto de tales injertos al nivel de tal esqueleto es aleatorio.

Ventajosamente, estos polímeros son biocompatibles.

De preferencia, los polímeros de acuerdo a la invención presentan una tasa de injerto molar en grupos alfa-tocoferol, inferior o igual a 30% molar.

Por otra parte, los polímeros de la invención son aptos para formar espontáneamente, cuando se ponen en dispersión en un medio acuoso, particularmente de pH que va desde 5 a 8, en particular el agua, nanopartículas.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención se refiere a una composición, particularmente farmacéutica, cosmética, dietética o fitosanitaria que comprende al menos un polímero tal como se definen anteriormente.

En particular, una composición de acuerdo a la invención puede comprender al menos un principio activo, en particular un principio activo de solubilidad escasa o media en agua, estando presente en ella tal principio activo en una forma asociada de manera no covalente a nanopartículas formadas por al menos un polímero tal como se define anteriormente.

Una composición de la invención puede ser capaz, en particular, para asegurar un perfil de liberación regulado del principio activo en función del tiempo.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención se refiere igualmente al uso de nanopartículas de al menos un polímero de la invención, asociadas de manera no covalente a un principio activo, para transmitir, solubilizar y/o aumentar la solubilidad en agua de un principio activo, particularmente un principio activo de solubilidad escasa o media en agua.

Como se deduce de lo que sigue, los polímeros de acuerdo a la invención son particularmente interesantes en lo que respecta a su esqueleto de tipo acrílico y/o metacrílico.

En primer lugar, estos esqueletos polímeros de tipo acrílico y/o metacrílico son difíciles de degradar por enzimas in vivo.

Por otra parte, los mismos están disponibles comercialmente y son económicos.

Así, los polímeros de tipo acrílico o metacrílico encuentran ya numerosas aplicaciones en formas de dosificación farmacéuticas para la administración por vía oral. Los polímeros utilizados comúnmente se conocen bajo su nombre de marca Carbopol® o Carbomer® que son polímeros reticulados utilizados en la mayoría de los casos como agente de viscosidad, matrices de liberación controlada o agentes mucoadhesivos. Otras familias conocidas bajos los nombres de marcas Eudragit®, Kollicoat® o Eastacryl® son por ejemplo emulsiones espesantes o suspensiones. Estos polímeros se utilizan comúnmente como matriz sólida, materiales de recubrimiento o espesantes. Sin embargo, este tipo de polímeros no permite obtener las propiedades buscadas por la Solicitante.

En cambio, no han sido descritos nunca polímeros de tipo acrílico o metacrílico de acuerdo con la invención, es decir que llevan al nivel de su esqueleto polímero injertos de alfa-tocoferol, por la vía de un espaciador formado en parte por al menos una función hidrolizable.

Plasencia y colaboradores, J. Mater. Sci. 1999, 641-648, describen películas de copolímeros obtenidos a partir de la copolimerización radical de monómeros de tipo metacrilato de 2-hidroxietilo y monómeros de tipo metacrilato de tocofero). Estos copolímeros se proponen para aplicaciones de cicatrización de los tendones. Los mismos forman hidrogeles hidratados en presencia de agua (películas) y no son dispersables en fase acuosa.

Yasuzawa y colaboradores, en el documento Makromol. Chem. Rapid. Commun 1985, 6, 727-731, describen un homopolímeros de tipo acrílico obtenido por polimerización radical de un monómero acrílico que contiene una función fosfatidilo y alfa-tocoferol. El polímero así obtenido es asimismo no dispersable en fase acuosa.

Kim y colaboradores (US 5,869,703) describen monómeros no iónicos de alfa-tocoferol que comprenden una función acrilato o metacrilato. Los homopolímeros producidos a partir de estos monómeros y preparados por polimerización radical en agua son aptos para organizarse en la forma de vesículas de 300 a 1200 nm. Estas vesículas no iónicas se proponen como agentes antioxidantes.

Es mérito de la Solicitante haber desarrollado nuevos polímeros con esqueleto lineal de tipo acrílico y/o metacrílico, y que poseen injertos de alfa-tocoferol, que forman sistemas nanoparticulados estables en una fase acuosa y son hidrol jzables en lo que respecta al modo de enlace específico considerado de acuerdo a la invención entre los injertos de alfa-tocoferol y la cadena de polímero acrílica y/o metacrílica.

Así, como se deduce de los ejemplos presentados más adelante, los polímeros de la invención permiten aumentar significativamente la solubilidad de principios activos poco solubles, incluso insolubles en agua, y más generalmente principios activos de cualquier naturaleza, particularmente de tipo péptido o proteína. Además, la viscosidad ventajosamente baja de estos polímeros permite, aumentar su concentración, aumentar la cantidad de principios activos en solución.

De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un polímero tal como se define anteriormente, caracterizado porque comprende al menos la puesta en presencia, en condiciones propicias para su interacción, de al menos un copolímero metacrílico con al menos un derivado de alfa-tocoferol funcionalizado con un espaciador en su extremo libre con una función capaz de interactuar con una función ácida de tal polímero, siendo tal espaciador de tal manera que después de la reacción con tal copolímero, que comprende al menos una función hidrolizable.

Polímeros de Tipo (Met) Acrílico Por polímero "de tipo acrílico y/o metacrílico", se entiende designar polímeros cuyo esqueleto lineal o incluso cuya cadena principal está formado por unidades de ácido acrílico y/o metacrílico y unidades acrilato y/o metacrilato de metilo, etilo, propilo o butilo.

Se entenderá que la derivatización de las unidades ácidas acrílicas o metacrílicas que forman tal esqueleto con al menos un patrón alfa-tocoferol conduce a la transformación de estas unidades en unidades acrilato o metacrilato.

Bien entendido, la cadena polímera puede comprender además unidades acrilato y/o metacrilato distintos de las derivatizadas por un grupo tocoferol.

Por ejemplo, unidades acrilato y/o metacrilato pueden estar derivatizadas por un patrón polialquilen-glicol, tal como se describe más adelante, o incluso por un espaciador conforme a la invención pero no funcionalizado en su extremidad libre por un patrón tocoferol.

Este último caso puede producirse particularmente cuando el polímero de la invención se prepara de acuerdo a un procedimiento que implica una etapa preliminar de injerto del espaciador en la cadena polímera, seguido por injerto consecutivo del alfa-tocoferol, no reaccionando entonces este último con la integridad de los espaciadores injertados.

La cadena principal de copolímeros de tipo acrílico y/o metacrílico de la invención puede comprender unidades ácidas acrílicas y acrilatos o unidades ácidas metacrílicas y metacrilatos, o incluso una mezcla de las dos alternativas precedentes en el caso en que la cadena principal es un copolímero formado por copolimerización de al menos dos monómeros distintos, por ejemplo de tipo acrílico y metacrílico.

De preferencia, los polímeros de acuerdo a la invención están constituidos por unidades de tipo ácido acrílico y ácrilato, comportando estos últimos injertos de alfa-tocoferol, como se precisa anteriormente.

La distribución de las unidades de tipo acrilato y/o metacrilato portadoras de injertos de alfa-tocoferol es, de acuerdo a la presente invención, tal que los polímeros así constituidos son polímeros de tipo aleatorio.

Se entiende por "polímero de tipo aleatorio", que significa que las unidades monómeras de tipo acrilato y/o metacrilato, portadoras de injertos de alfa-tocoferol, están repartidas de manera irregular dentro de la cadena poli(met)acrílica, independientemente de la naturaleza de las unidades adyacentes.

De acuerdo a una forma de modalidad particularmente preferido, la tasa de injerto molar en injertos de alfa-tocoferol del polímero de acuerdo a la invención es inferior o igual a 30% molar, en particular inferior o igual a 20% molar, particularmente superior o igual a 3% molar, y comprendida de preferencia entre 5 y 10% molar. Tal de otro modo, no más de 30% de los patrones acrílicos y/o metacrílico que forman el esqueleto del copolímero de acuerdo a la invención son portadores de segmentos laterales de tipo alfa-tocoferol.

El alfa-tocoferol puede presentarse en su forma D-alfa- tocoferol (su forma natural) o su forma D,L-alfa-tocoferol (forma racémica y sintética).

El alfa-tocoferol de acuerdo a la invención puede ser de origen natural o sintético. De preferencia, el alfa-tocoferol es de origen sintético.

Como se ha mencionado anteriormente, el enlace del alfa-tocoferol con la cadena principal de los polímeros de acuerdo a la invención se establece por la vía de un espaciador.

Un "espaciador" de acuerdo a la invención representa una entidad química formada en parte por al menos una función hidrolizable. El mismo es por tanto difuncional y diferente de un simple enlace químico. De igual modo, este espaciador es diferente del patrón de reacción obtenido por interacción directa de una fracción ácida del esqueleto polímero con una función transportada en el esqueleto de tocoferol.

Esta función hidrolizable puede estar localizada en la extremidad de tal espaciador enlazado al esqueleto de polímero, en la extremidad de tal espaciador enlazado al grupo alfa-tocoferol o dentro de tal espaciador.

De acuerdo a una variante preferida, esta función hidrolizable se produce en la reacción de una función presente en el esqueleto polímero o de una función presente en la molécula de alfa-tocoferol con una fracción reactiva presente en la molécula precursora del espaciador.

Este espaciador contiene al menos un átomo de carbono.

El espaciador de acuerdo a la invención, que enlaza un patrón alfa-tocoferol a una unidad de tipo metacrilato del copolímero comprende ventajosamente dos funciones hidrolizables, una de las cuales establece un enlace covalente con el esqueleto polímero y la otra con el patrón alfa-tocoferol.

La o las funciones hidrolizables que figuran en el espaciador son más particularmente una función o funciones éster, amida, carbonato o carbamato.

De acuerdo a una forma de modalidad preferida de la invención, el espaciador de acuerdo a la invención es un residuo de aminoácido. De preferencia, se trata de un residuo de aminoácido natural, seleccionado particularmente entre alanina, glicina, fenilalanina o leucina.

De acuerdo a una forma de modalidad particularmente preferida, el espaciador es un residuo de alanina.

De acuerdo a una forma de modalidad particularmente ventajosa, el polímero de acuerdo a la invención es un polímero de la siguiente de fórmula (I): (i) en donde: " Ri, R2 y F*6 representan independientemente un H o un metilo; - R3-A-(R4)P- constituye el espaciador de acuerdo a la invención; ¦ R3 representa -NH- o -O-; ¦ A representa un alquilo lineal de 1 a 2 átomos de carbono, o un alquilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o un metileno sustituido con un grupo bencilo; ¦ p es 0 ó 1, y de preferencia p es igual a 1; ¦ R representa C = 0, 0-C = 0, o NH-C = 0; ¦ R5 representa -OH o -OM, representando M un catión, o R5 representa un sustituyente polialquilenglicol enlazado al polímero por una función éster o una función amida; ¦ m y n son números enteros positivos; ¦ q es 0 ó un número entero positivo, y de preferencia q es igual a 0; ¦ (m + n + q) varía de 20 a 300.000; ¦ la tasa de injerto molar de los grupos alfa-tocoferol, n/(m + n + q) es inferior o igual a 30% molar, siendo el orden de sucesión de los dos, o incluso tres tipos de patrones que forman el esqueleto de fórmula (I) totalmente aleatorio.

De acuerdo a una forma de modalidad particularmente preferida, el polímero de acuerdo a la invención es un polímero de la siguiente de fórmula (G): ') en donde a R5, m, n y p son tales como se han definido anteriormente.

Como se deduce de la definición que antecede, las fórmulas generales (I) y (G) descritas arriba no deben interpretarse como representativas de los copolímeros secuenciados (o bloques) que impliquen un orden específico entre los dos o tres tipos de unidades representadas que forman el esqueleto. En el contexto de la invención el orden de sucesión de los dos o incluso tres tipos de patrón, es totalmente aleatorio.

Ventajosamente, el polímero polimetacrílico contiene funciones carboxílicas que están ya sea neutro (forma COOH) o están ionizadas de acuerdo con el pH y la composición.

En solución acuosa, el contra-catión puede ser un catión inorgánico tal como el sodio, calcio, magnesio o amonio, o un catión orgánico tal como la forma protonizada de la trietilamina, trietanolamina, tri(hidroximetil)-aminometano o un tetraalquilamonio (siendo el alquilo metilo, etilo, propilo o butilo), o incluso la forma protonizada de un aminoácido, particularmente de Usina o de arginina.

En particular, en la fórmula (I) o (G) que antecede, cuando p = 0, el espaciador de acuerdo a la invención, que enlaza un patrón alfa-tocoferol con una unidad de tipo metacrilato del copolímero, comprende una función única hidrolizable enlazada a la unidad metacrilato, que puede ser una función amina o una función éster.

De acuerdo a una forma de modalidad preferida, p es 1, entonces el espaciador que tiene dos funciones hidrolizables.

Son particularmente muy convenientes para la invención los polímeros de fórmula general (I) o (G), de preferencia de fórmula (G), en donde p es 1 , y la entidad química hidrolizable -R3-A-R -constituye un residuo de aminoácido, de preferencia un residuo de aminoácido natural.

De acuerdo a una forma de modalidad particularmente preferido, el polímero de acuerdo a la invención es un polímero de fórmula (I) o (G), de preferencia de fórmula (G), en donde -R3-A-R4- constituye un residuo de alanina.

De acuerdo a una forma de modalidad particular, el polímero de acuerdo a la invención presenta un peso molecular medio que va desde 2,000 a 1,000,000, y de preferencia desde 5,000 a 50,000.

Ventajosamente, el polímero es biocompatible.

Como se ha precisado anteriormente, un copolímero de acuerdo a la invención puede ser además portador de uno o varios injertos de tipo polialquilen-glicol, enlazado en particular a una unidad de tipo metacrilato que lo constituye.

De preferencia, el injerto de polialquilen-glicol es un polietilen-glicol de peso molecular medio que va desde 1,000 a 5,000 Da, pudiendo representarse esquemáticamente de acuerdo a una de las estructuras siguientes: Tales injertos están enlazados al polímero por una función éster (fórmula II) o amida (fórmula III).

De preferencia, los injertos de tipo polialquilen-glicol se utilizan con un porcentaje molar de injerto que varía desde 1 a 10%.

Como se mencionó anteriormente, los polímeros considerados de acuerdo a la invención son aptos para formar espontáneamente nanopartículas cuando se ponen en dispersión en un medio acuoso de pH que va desde 5 a 7, particularmente agua.

De manera general, la formación de nanopartículas se debe a una autoasociación entre una multitud de cadenas de polímeros con segregación de los grupos hidrófobos en nanodominios. Una nanopartícula puede contener uno o varios nanodominios hidrófobos.

El tamaño de las nanopartículas puede variar de 1 a 1,000 nm, en particular de 5 a 500 nm, especialmente de 10 a 300 nm, y más particularmente de 10 a 200 nm, o incluso de 10 a 100 nm.

El tamaño de las nanopartículas puede medirse por difracción de la luz.

Procedimiento de Preparación Como se indicó anteriormente, los polímeros de acuerdo a la invención pueden obtenerse de acuerdo a un procedimiento que comprende al menos la puesta en presencia, en condiciones propicias para su interacción, de al menos un copplímero metacrílico con al menos un derivado de alfa-tocoferol funcionalizado con un espaciador dotado en su extremidad libre de una función capaz para interaccionar con una función ácida de tal polímero, siendo tal espaciador al que al final de la reacción con tal copolímero, el mismo comprende al menos una función hidrolizable.

Como ejemplo de derivado de alfa-tocoferol funcionalizado con un espaciador de acuerdo a la invención, puede mencionarse el alfa-tocoferol-leucina, tal como se describe por ejemplo en el documento WO 03/104303.

Puede citarse igualmente el alfa-tocoferol-glicina y el alfa-tocoferol gamma-amino-butirato, como se describe en el documento de Takata y colaboradores, J. Pharm. Sci., 1995, 84, 96-100.

De acuerdo a una variante preferida, la interacción, o incluso el injerto, de tal copolímero con tal derivado de alfa-tocoferol conducen a la formación de una función hidrolizable en la unión de las dos entidades.

Un tal procedimiento permite en particular controlar fácilmente la tasa de injerto, y obtener un polímero de tipo aleatorio.

El injerto de un derivado de alfa-tocoferol funcionalizado de acuerdo a la invención, con una función ácida del copolímero metacrílico está dentro de las competencias del experto en la técnica.

Los dos tipos de compuestos se ponen en presencia en una relación ponderal o molar ajustada para que el injerto se efectúe ventajosamente a razón de menos de 30% molar.

Por ejemplo, el establecimiento de un enlace covalente entre las dos entidades puede realizarse fácilmente por reacción del copolímero polimetacrílico con el derivado de alfa-tocoferol funcionalizado por el espaciador, en presencia de una carbodiimida como agente de acoplamiento y, de preferencia, un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, y en un solvente apropiado tal como dimetilformamida (DMF). La carbodiimida es, por ejemplo, la diisopropilcarbodiimida. La tasa de injerto está controlada químicamente por la estequiometria dé los constituyentes y reactivos y/o el tiempo de reacción.

De acuerdo a una forma de modalidad particularmente preferida, el derivado de alfa-tocoferol está funcionalizado por un espaciador que posee al nivel de su extremidad libre una función amina primaria, formando después del injerto con tal copolímero de tipo metacrílico un enlace amida.

De acuerdo a una variante preferida, tal espaciador es un residuo de aminoácido. El injerto del derivado de alfa-tocoferol correspondiente en el copolímero metacrílico se hace entonces por la reacción de la función amina libre de tal espaciador con la función ácido de la unidad metacrilato de tal copolímero.

En lo que se refiere a la funcionalización del alfa-tocoferol por el espaciador de acuerdo a la invención, la misma está igualmente dentro de las competencias del experto en la técnica.

Por ejemplo, aquélla puede realizarse por reacción, en presencia de un agente de acoplamiento y de un catalizador, del alfa-tocoferol con un reactivo bifuncional, precursor del espaciador considerado de acuerdo a la invención, y una sola de cuyas funciones es reactiva con respecto al alfa-tocoferol. La segunda función no dedicada a la reacción con el alfa-tocoferol se utiliza en tal caso generalmente en una forma protegida con un grupo protector. Al final de la reacción de acoplamiento, esta segunda función, si está protegida por un grupo protector, se desprotege a fin de hacer posible su interacción con una función ácido del copolímero metacrílico.

Por ejemplo la funcionalización del alfa-tocoferol puede realizarse por reacción del alfa-tocoferol con un reactivo que comprende por una parte una función amina o alcohol protegida, y por otra parte una función carboxílica, capaz para reaccionar con el alfa-tocoferol en presencia de un agente de acoplamiento y de un catalizador. Una vez desprotegida, la función amina o alcohol permite a continuación el injerto del espaciador funcionalizado por el alfa-tocoferol sobre el polímero. A modo de ejemplo, cuando el espaciador es la alanina, se utiliza como reactivo el derivado Boc-Alanina para preparar el derivado tocoferol-alanina.

De acuerdo a otra variante, se puede efectuar igualmente el injerto del "espaciador" en el polímero en primer lugar e injertar a continuación el alfa-tocoferol con la misma química descrita anteriormente y bien conocida por el experto en la técnica. En este caso, es posible tener, en el polímero de la invención, una parte de los espaciadores en una forma no funcionalizada por el alfa-tocoferol.

Como se preciso anteriormente, las nanopartículas formadas por al menos un polímero tal como se describe anteriormente puede asociarse fácilmente de manera no covalente con estos principios activos.

Principios Activos La presente invención permite ventajosamente incrementar la solubilización en agua de los principios activos en general, en particular de principios activos de solubilidad media en agua o baja.

La invención se describe así muy particularmente ventajosa en lo que respecta a principios activos escasamente hidrosolubles.

En el contexto de la presente invención, un principio activo de baja solubilidad en agua es un compuesto que posee una solubilidad inferior a 1 g/l, particularmente inferior a 0.1 g/l, en agua pura, medida a temperatura ambiente, es decir a 25°C aproximadamente.

En el contexto de la invención, un agua pura es un agua de pH próximo a la neutralidad (entre pH 5 y pH 8, y desprovista de cualquier otro compuesto solubilizante conocido por el experto en la técnica, tales como agentes tensioactivos o polímeros (PVP, PEG).

Los principios activos considerados de acuerdo a la invención son ventajosamente compuestos biológicamente activos y que pueden administrarse a un organismo animal o humano.

De acuerdo a una variante de modalidad, estos principios activos son no peptídicos.

De una manera general, un principio activo de acuerdo a la invención puede ser cualquier molécula de interés terapéutico, cosmético, profiláctico o de imagen.

Así, en el campo farmacéutico, los principios activos de baja solubilidad en agua de acuerdo a la invención pueden seleccionarse particularmente entre los agentes anticancerosos, los beta-bloqueantes, agentes antifúngicos, esteroides, agentes anti-inflamatorios, hormonas sexuales, inmunosupresores, agentes antivirales, anestésicos, antieméticos y agentes antihistamínicos.

Más particularmente, pueden citarse con carácter representativo de principios activos específicos de baja solubilidad en agua, los derivados del taxano tales como el paclitaxel, nifedipina, carvedilol, camptotecina, doxorrübicina, cisplatino, 5-fluorouracilo, ciclosporina A, PSC 833, anfotericina B, itaconazol, quetoconazol, betametasona, indometacina, testosterona, estradiol, dexametasona, prednisolona, acetónido de triamcinolona, nistatina, diazepam, amidarona, verapamil, simvastatina, rapamicina y etoposido.

De acuerdo a una forma de modalidad particular, el principio activo considerado de acuerdo a la invención es un principio activo de interés terapéutico.

De acuerdo a otra forma de modalidad particular, el principio activo puede seleccionarse entre el paclitaxel, carvedilol base, simvastatina, nifedipina y quetoconazol.

De acuerdo a una forma de modalidad de la invención, el principio activo puede ser una molécula de solubilidad media en agua cuya solubilidad puede incrementarse por una composición de acuerdo a la invención.

Por molécula de solubilidad media en agua se entiende una molécula cuya solubilidad en agua pura, medida como se indica anteriormente, a temperatura ambiente está comprendida éntre 1 y 30 g/l, en particular comprendida entre 2 y 20 g/l de agua pura.

De acuerdo a una forma de modalidad particular, los principios activos considerados de acuerdo a la invención son de tipo péptido o proteína.

En el marco de los péptidos o de las proteínas, su solubilización , aunque esencial, puede ser menos restrictiva dado que las dosis pueden ser más bajas. Con carácter ilustrativo y no limitante de los principios activos de acuerdo a la invención, pueden citarse particularmente: - las proteínas o las glicoproteínas, particularmente las interleuquinas, eritropoyetina o citoquinas, las proteínas enlazadas a una o más cadenas polialquilenglicol [de preferencia polietilenglicol (PEG): "proteínas -PEGiladas"], - los péptidos, - los polisacáridos, - los lipolisacáridos, - los oligonucleótidos, los polinucleótidos, y sus mezclas.

Más particularmente, se pueden citar los péptidos o proteínas siguientes: la insulina o análogos, derivados de GLP-1, exenátida, ciclosporina, interferones, interleuquinas y hormona del crecimiento.

Asociación del Polímero a un Principio Activo Los principios activos pueden asociarse espontáneamente al polímero tal como se describe anteriormente.

Los términos "asociación" o "asociado" utilizado para calificar las relaciones entre uno o varios principios activos y un polímero de acuerdo a la invención, significan que el o los principios activos están asociados al o a los polímeros por interacciones físicas no covalentes, particularmente interacciones hidrófobas, y/o interacciones electrostáticas y/o enlaces hidrógeno y/o por una encapsulación esférica por los polímeros de la invención.

Esta asociación depende generalmente de interacciones hidrófobas y/o electrostáticas, realizadas por los patrones del polímero, particularmente hidrófobos o ionizados, capaces para generar este tipo de interacción.

Las técnicas de asociación de uno o varios principios activos a los polímeros de acuerdo a la invención son similares a las descritas particularmente en la patente US 6,630,171.

No se prevé etapa alguna de reticulación química de las partículas obtenidas. La ausencia de reticulación química permite evitar la degradación química del principio activo durante la etapa de reticulación de las partículas que contienen el principio activo. Una reticulación química de este tipo se conduce en efecto generalmente por activación de entidades polimerizables y pone en juego agentes potencialmente desnaturalizantes tales como los rayos UV, o el glutaraldehído.

La asociación de acuerdo a la invención del principio activo y del polímero puede efectuarse particularmente de acuerdo a los siguientes métodos.

En un primer método, el principio activo se disuelve en una solución acuosa y se mezcla con una suspensión acuosa de polímero.

En un segundo método, el principio activo en forma de polvo se dispersa en una suspensión acuosa del polímero y el conjunto se agita hasta obtención de una suspensión homogénea clara.

En un tercer método, el polímero se introduce en forma de polvo en una dispersión o una solución acuosa del principio activo.

En un cuarto método, el principio activo y/o el polímero se disuelve en una solución que contiene un solvente orgánico miscible con el agua tal como el etanol o el isopropanol. Se procede luego como de acuerdo a los métodos 1 a 3 anteriores. Eventualmente, este solvente puede eliminarse por diálisis o cualquier otra técnica conocido por el experto en la técnica.

Para el conjunto de estos métodos, puede ser ventajoso facilitar la interacción entre el principio activo y el polímero con ayuda de ultrasonidos o de una elevación de temperatura.

Micropartículas De acuerdo a una forma de modalidad particular, las nanopartículas asociadas de manera no covalente a tal principio activo pueden utilizarse en una composición de acuerdo a la invención, en forma de micropartículas.

De acuerdo a un primer método de modalidad, estas micropartículas pueden obtenerse por aglomeración de nanopartículas de la invención de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, de manera ilustrativa y no limitante, por floculación, atomización, liofilización o coacervación.

Las formas nanoparticuladas o microparticuladas, en forma neutra o ionizada, son de manera más general, utilizables solas o en una composición líquida, sólida o gel y en un medio acuoso u orgánico.

Las formas microparticuladas poseen generalmente un núcleo que contiene tales nanopartículas, y al menos un recubrimiento.

Ventajosamente, los polímeros de la invención pueden utilizarse también como materiales de recubrimiento solos o en combinación con otros polímeros, particularmente tales cómo los descritos anteriormente.

De acuerdo a otra forma de modalidad, las micropartículas poseen un núcleo que contiene tales nanopartículas y al menos una capa de recubrimiento que condiciona un perfil de liberación de tal principio activo regulado en función del pH, estando formada tal capa de recubrimiento por un material que comprende al menos un polímero A insoluble en agua a pH inferior a 5 y soluble en agua a pH superior a 7, asociado al menos un compuesto B hidrófobo.

La liberación controlada en función del pH de las nanopartículas a partir de las micropartículas se asegura por el recubrimiento que rodea el núcleo de cada depósito de partícula. Este recubrimiento está concebido a fin de liberar el principio activo y el copolímero metacrílico en sitios muy específicos del tracto gastro-intestinal correspondientes por ejemplo a las ventanas de absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal.

Por la naturaleza de este recubrimiento, las micropartículas consideradas de acuerdo a la presente invención pueden presentar así ventajosamente un doble mecanismo de liberación en función del tiempo y del pH.

Por esta expresión, se entiende que las mismas poseen las dos siguientes características. Por debajo del valor de pH de solubilización del polímero A que forma el recubrimiento de estas micropartículas, las mismas liberan sólo una cantidad muy limitada de nanopartículas. En cambio, cuando se encuentran en el intestino o un medio asimilable, aseguran una liberación eficaz de las nanopartículas. Esta liberación puede realizarse entonces ventajosamente en menos de 24 horas, en particular en menos de 12 horas, especialmente en menos de 6 horas, y particularmente en menos de 2 horas o incluso en menos de 1 hora.

En el caso de principios activos que tienen una ventana de absorción muy estrecha, por ejemplo limitada al duodeno o a las placas de Peyer, el tiempo de liberación de las nanopartículas es inferior a 2 horas, y de preferencia inferior a 1 hora.

Así, una composición de acuerdo a la invención es propicia para liberar en un primer tiempo el principio activo asociado a las nanopartículas de polímero de la invención y para disociar en un segundo tiempo el principio activo de tales nanopartículas.

El tamaño de las micropartículas consideradas de acuerdo a esta variante de la invención es ventajosamente inferior a 2.000 µ?t?, variando en particular de 100 a 1.000 pm, particularmente de 100 a 800 µ?t? y especialmente de 100 a 500 µ?t?.

El tamaño de las micropartículas puede medirse por granulometría láser.

De acuerdo a esta variante de modalidad, el recubrimiento de las nanopartículas puede estar formado por un material compuesto obtenido por mezcla de: - al menos un compuesto A insoluble en agua a pH inferior a 5 y soluble en agua a pH superior a 7; - al menos un compuesto B hidrófobo; - y eventualmente al menos un agente plastificante, un agente antioxidante y/u otros excipientes convencionales.

Polímero A Con carácter ilustrativo y no limitante de los políméros A convenientes para la invención, es decir solubles en agua a pH inferior a 5 y solubles en agua a pH superior a 7, se pueden citar especialmente: - el o los copolímeros de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo, - el o los copolímeros de ácido metacrílico y de acrilato de etilo, - el acetato-ftalato de celulosa (CAP), - el acetato-succinato de celulosa (CAS), - el acetato-trimelitato de celulosa (CAT), - el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (o ftalato de hipromelosa) (HPMCP), - el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (o acetato-succinato de hipromelosa) (HPMCAS), - la carboximetiletilcelulosa, - la goma laca, - el acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), - y sus mezclas.

De acuerdo a una forma preferido de la invención, este polímero A se selecciona entre el o los copolímeros de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo, el o los copolímeros de ácido metacrílico y de acrilato de etilo y sus mezclas.

Los polímeros A se disuelven en el agua a un valor de pH dado, comprendido entre 5 y 7, variando este valor en función de sus características físico-químicas intrínsecas, tales como su naturaleza química y su longitud de cadena.

Por ejemplo, el polímero A puede ser un polímero cuyo valor de pH de solubilización es de: 5.0 como por ejemplo el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y particularmente el comercializado bajo la denominación HP-50 por Shin-Etsu, 5.5 como por ejemplo el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y particularmente el comercializado bajo la denominación HP-55 por Shin-Etsu o del copolímero de ácido metacrílico y de acrilato de etilo 1:1 y particularmente el comercializado bajo la denominación Eudragit L100-55 de Évonik, - 6.0 como por ejemplo un copolímero de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo 1:1 y particularmente el comercializado bajo la denominación Eudragit L100 de Evonik, - 7.0 como por ejemplo un copolímero de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo 1:2 y particularmente el comercializado bajo la denominación Eudragit S100 de Evonik.

El conjunto de estos polímeros es soluble a un valor de pH superior a su pH de solubilización.

El recubrimiento está compuesto ventajosamente por 25 a 90%, en particular 30 a 80%, especialmente 35 a 70%, incluso 40 a 60% en peso de uno o más polímeros A con relación a su peso total.

Más preferentemente, el polímero A es un copolímero de ácido metacrílico y de acrilato de etilo 1:1.

Compuesto B Hidrófobo De acuerdo a una primera variante, el compuesto B puede seleccionarse entre los productos cristalizados en estado sólido y que tienen una temperatura de fusión Tfb = 40°C, de preferencia Tfb= 50°C, y más preferentemente todavía 40°C = Tfb= 90°C.

Más preferentemente, este compuesto se selecciona entonces entre el grupo de los siguientes productos: - ceras vegetales, en particular consideradas aisladamente o en mezcla entre ellas, tales como las comercializadas bajo las marcas DYNASAN P60; DYNASAN 116; - aceites vegetales hidrogenados considerados aisladamente o en mezcla entre ellos; seleccionados de preferencia del grupo que comprende: el aceite de algodón hidrogenado, el aceite de soja hidrogenado, el aceite de palma hidrogenado y sus mezclas; - mono- y/o di- y/o tri-ésteres del glicerol y de al menos un ácido graso, de preferencia el ácido behénico, considerados en particular aisladamente o en mezcla entre ellos; - y sus mezclas.

De acuerdo a esta forma de modalidad, la relación ponderal B/A puede variar entre 0.2 y 1.5, y de preferencia entre 0.45 y 1.

Más preferentemente, el compuesto B es el aceite de algodón hidrogenado.

Un recubrimiento de este tipo se describe particularmente en el documento WO 03/30878.

De acuerdo a una segunda variante, el compuesto B puede ser un polímero insoluble en agua.

El polímero B, insoluble en agua, se selecciona más particularmente entre la etilcelulosa, comercializada por ejemplo bajo la denominación Ethocel®, el acetato-butirato de celulosa, el acetato de celulosa, los copolímeros de metacrilato de amonio (copolímero de acrilato de etilo, de metacrilato de metilo y de metacrilato de trimetilamonio-etilo), particularmente los comercializados bajo las denominaciones Eudragit® RL y Eudragit® RS, los ésteres de ácidos polimetacrílicos, particularmente los comercializados bajo la denominación Eudragit® NE y sus mezclas.

De manera particular son muy convenientes para la invención la etilcelulosa, el acetato-butirato de celulosa y los copolímeros de metacrilato de amonio, particularmente los comercializados bajo la denominación Eudragit RS® y Eudragit RL®.

El recubrimiento de las micropartículas puede contener de 10% a 75%, de preferencia de 15% a 60%, más preferentemente de 20% a 55%, incluso de 25 a 55% en peso, y más particularmente todavía de 30 a 50% de uno o más polímeros B, con relación a su peso total.

Ventajosamente, el recubrimiento puede estar formado entonces, de acuerdo a esta forma de modalidad, a partir de una mezcla de las dos categorías de polímeros A y B en una relación ponderal polímero B/polímero A superior a 0.25, en particular superior o igual a 0.3, en particular superior o igual a 0.4, especialmente superior o igual a 0.5, incluso superior o igual a 0.75.

De acuerdo a otra variante de modalidad, la relación polímero A/polímero B es además inferior a 8, especialmente inferior a 4, incluso inferior a 2 y más particularmente inferior a 1.5.

De acuerdo a una forma de modalidad particular, el recubrimiento de las micropartículas está formado por al menos una mezcla que comprende, como polímero A, al menos la etilcelulosa o el acetato-butirato de celulosa, o el copolímero de metacrilato de amonio o una de sus mezclas, con, como polímero B, al menos un copolímero de ácido metacrílico y de acrilato de etilo o un copolímero de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo o una de sus mezclas.

Además de los dos tipos de compuestos A y B citados anteriormente, el recubrimiento de las nanopartículas de acuerdo con la invención puede comprender al menos un agente plastificante.

Agente Plastificante Este agente plastificante puede seleccionarse particularmente entre: - el glicerol y sus ésteres, y de preferencia entre los glicéridos acetilados, mono-estearato de glicerol, triacetato de glicerilo y tributirato de glicerilo, - los ftalatos, y de preferencia entre ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo y ftalato de dioctilo, - los citratos, y de preferencia entre citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y citrato de trietilo, - los sebacatos, y de preferencia entre el sebacato de dietilo y el sebacato de dibutilo, - los adipatos, - los azelatos, - los benzoatos, - el clorobutanol, - los polietilen-glicoles, - los aceites vegetales, - los fumaratos, de preferencia el fumarato de dietilo, - los malatos, de preferencia el malato de dietilo, - los oxalatos, de preferencia el oxalato de dietilo, - los succinatos, de preferencia el succinato de dibutilo, - los butiratos, - los ésteres del alcohol cetílico, - los malonatos, de preferencia el malonato de dietilo, - el aceite de ricino, - y sus mezclas.

En particular, el recubrimiento puede comprender menos de 30% en peso, de preferencia de 1% a 25% en peso, y, más preferentemente todavía de 5% a 20% en peso de uno o más agentes plastificantes con relación a su peso total.

Bien entendido, el recubrimiento puede comprender diversos otros adyuvantes adicionales utilizados clásicamente en el dominio de los recubrimientos. Puede tratarse, por ejemplo: - de pigmentos y de colorantes, como el dióxido de titanio, sulfato de calcio, carbonato de calcio precipitado, óxidos de hierro, colorantes alimentarios naturales tales como los caramelos, carotenoides, carmín, clorofilinas, Rocou (o annatto), xantofilas, antocianos, betanina, aluminio y los colorantes de síntesis alimentarios como los amarillos No. 5 y No. 6, los rojos No. 3 y No. 40, el verde No. 3, el verde Esmeralda y los azules No. 1 y No. 2; - cargas, como el talco, estearato de magnesio y silicato de magnesio; - agentes antiespumantes, como la simeticona y dimeticona; - agentes tensioactivos, como los fosfolípidos, polisorbatos, estearatos de polioxietileno, ésteres de ácido graso y sorbitol polioxietilenado, aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados, alquiléteres polioxietilenados y monooleato de glicerol, - y sus mezclas.

El recubrimiento puede ser mono- o multi-capa. De acuerdo a una variante de modalidad, el mismo está compuesto de una sola capa formada a partir del material compuesto definido anteriormente.

La formación de las micropartículas de acuerdo a esta variante de la invención puede realizarse por cualquier técnica convencional propicia para la formación de una cápsula-depósito cuyo núcleo está formado totalmente o en parte por al menos un principio activo asociado de manera no covalente a nanopartículas de polímero, particularmente tales como se han definido arriba.

De manera preferente, las micropartículas están formadas por pulverización de los compuestos A y B y, en caso de estar presentes, los otros ingredientes, entre los cuales el o los plastificantes generalmente en estado de solución. Este medio solvente contiene generalmente solventes orgánicos mezclados o no con agua. Se ha comprobado que el recubrimiento así formado es homogéneo en términos de composición, por oposición a un recubrimiento formado a partir de una dispersión de estos mismos polímeros, en un líquido mayoritariamente acuoso.

De acuerdo a una variante de modalidad preferida, la solución pulverizada contiene menos de 40% en peso de agua, en particular menos de 30% en peso de agua y más particularmente menos de 25% en peso de agua.

De acuerdo a otra variante de modalidad, las nanopartículas asociadas de manera no covalente al principio activo, pueden utilizarse en una forma soportada, de tipo micropartículas, en particular sobre un sustrato neutro con ayuda de uno o varios enlazantes y con uno o varios excipientes convencionales.

Estas micropartículas, presentes en una forma soportada pueden estar revestidas interiormente por una o varias capas de recubrimiento, tales como las descritas anteriormente.

En el caso en que se desea depositar la mezcla PA/polímero sobre un sustrato neutro de tipo esfera neutra, se puede proceder de la siguiente manera: A la mezcla homogénea de principio activo y de polímero, se añade un enlazante convencional destinado a asegurar la cohesión de la capa depositada sobre el núcleo neutro.

Tales enlazantes se proponen particularmente en Khankari R.K. y colaboradores, Binders and Solvents in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Dilip M. Parikh ed., Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1997.

Son particularmente muy convenientes para la invención, como enlazante: la hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP), metilcelulosa (MC) y la hidroxipropilmetil celulosa (HPMC).

La presentación de la mezcla correspondiente se efectúa entonces por los métodos clásicos conocidos por el experto en la técnica. Puede tratarse particularmente de una pulverización de la suspensión coloidal de las nanopartículas cargadas con principios activos, y que contienen el enlazante y eventualmente otros compuestos, sobre el soporte en un lecho fluidizado de aire.

Sin que ello tenga carácter limitante, una composición de acuerdo a la invención puede contener por ejemplo, además de las nanopartículas asociadas al principio activo y los excipientes convencionales, sacarosa y/o dextrosa y/o lactosa, o incluso una micropartícula de un sustrato inerte tal como la celulosa que sirve de soporte para tales nanopartículas.

Así, en una primera forma de modalidad preferida de esta variante, una composición de acuerdo a la invención puede comprender granulados que contienen un polímero de la invención, el principio activo, uno o varios enlazantes que aseguran la cohesión del granulado y diversos excipientes conocidos por el experto en la técnica.

A continuación puede depositarse un recubrimiento sobre este granulado por cualquier método conocido por el experto en la técnica, y ventajosamente por recubrimiento por pulverización, que conduce a la formación de micropartículas, tales cómo las descritas anteriormente.

La composición ponderal de una micropartícula conforme a esta forma de modalidad es la siguiente: - el contenido ponderal de nanopartículas cargadas con principio activo en el núcleo está comprendido entre 0.1 y 80%, de preferencia entre 2 y 70% y con más preferencia entre 10 y 60%; - el contenido ponderal de enlazante en el núcleo está comprendido entre 0.5 y 40%, de preferencia entre 2 y 25%; el contenido ponderal del recubrimiento en la micropartícula está comprendido entre 5 y 50%, de preferencia entre 15 y 35%.

En una segunda forma de modalidad preferido de esta variante, una composición de acuerdo a la invención puede comprender núcleos neutros alrededor de los cuales se ha depositado una capa que contiene el principio activp, las nanopartículas de polímero, un enlazante que asegura la cohesión de esta capa y eventualmente diferentes excipientes conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo la sacarosa, la trehalosa, y el manitol. El núcleo neutro puede ser una partícula de celulosa o de azúcar o cualquier compuesto inerte orgánico o salino que se preste al recubrimiento.

Los núcleos neutros así recubiertos pueden revestirse luego por al menos una capa de recubrimiento, para formar micropartículas, tales como las descritas anteriormente.

La composición ponderal de una partícula de acuerdo a esta forma de modalidad es entonces la siguiente: - el contenido ponderal de nanopartículas cargadas con principio activo en el núcleo está comprendido entre 0.1 y 80%, de preferencia entre 2 y 70%, y con más preferencia todavía entre 10 y 60%; - el contenido ponderal de núcleo neutro en el núcleo de las micropartículas está comprendido entre 5 y 50%, de preferencia entre 10 y 30%; - el contenido ponderal de enlazante en el núcleo de las micropartículas está comprendido entre 0.5 y 40%, de preferencia entre 2 y 25%; el contenido ponderal del recubrimiento de la micropartícula está comprendido entre 5 y 50%, de preferencia entre 15 y 35%.

La presente invención se refiere, además, a nuevas preparaciones farmacéuticas, fitosanitarias, alimentarias, cosméticas o dietéticas elaboradas a partir de las composiciones de acuerdo a la invención.

La composición de acuerdo a la invención puede presentarse así en forma de un polvo, de una solución, de una suspensión, de un comprimido o de una cápsula de gelatina.

La composición de acuerdo a la invención puede estar destinada particularmente a la preparación de medicamentos.

La misma puede estar destinada a una administración por vía oral o por vía parenteral.

La invención se explicará mejor por los ejemplos que siguen, dados únicamente con carácter de ilustración.

EJEMPLOS: Ejemplo 1 ; Síntesis del polímero 1: poli(ácido acríllco) sustituido con aproximadamente 5% molar de injertos de alfa-tocoferol enlazados por alanina; Etapa 1: Purificación del poli(ácido acrílico) comercial (Deqacryl 4779L): 75 g de solución de DEGACRYL 4779L (vendido por la sociedad Evonik) se diluyen con 1425 g de agua miliQ y se someten luego a diafiltración contra 8 volúmenes de agua. La solución obtenida se liofiliza a continuación. La masa molar media Mn, medida por cromatografía de exclusión estérica, es de 33.6 kDa en PMMA (polimetacrilato de metilo) equivalente, y el índice de polidispersidad es de 2.4.

Etapa 2: Síntesis del éster de alanina y de alf a-tocoferol (AlaVE): A una solución de 21.1 g de N-Boc-alanina, 40 g de a-tocoferol y 0.567 g de dimetilaminopiridina (DMAP) en 400 mi de diclorometano se añaden gota a gota 22.08 mi de ?,?'-diisopropilcarbodiimida (DIPC). Después de agitación a 20°C durante 22 horas, la mezcla de reacción se lava sucesivamente con una solución de HCI 0.1N, agua, una solución al 5% de bicarbonato de sodio y finalmente agua. La fase orgánica se evapora a sequedad y el aceite obtenido se disuelve en 400 mi de una solución 4M de HCI en dioxano. Después de 4 horas de agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y se cristaliza en etanol. El clorhidrato de AlaVE (33.8 g de un polvo blanco) así preparado se analiza por RMN del protón en CDCI3 y presenta un espectro conforme con su estructura química.

Etapa 3: Injerto del AlaVE sobre el poli(ácido acrílico) purificado: Se disuelven 3.74 g de AlaVE en 50 mi de DMF y 0.97 mi de trietilamina. En paralelo, se ponen en solución 10 g de Degacryl purificado (etapa 1) en 250 mi de N , N-dimetilformamida (DMF) y 0.34 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Esta solución se enfría a 15°C, y se añade sucesivamente la suspensión de AlaVE/trietilamina y luego 1.93 g de ?,?'-diisopropilcarbodiimida (DIPC). La mezcla de reacción se agita durante una noche a 15°C. Después de la adición de una solución de HCI al 35% (1.16 mi) diluido en 3 mi de DMF, la mezcla de reacción se neutraliza con sosa 1N en 900 mi de agua. La solución obtenida se somete a diafiltración contra 8 volúmenes de agua salada (0.9% de NaCI), y a continuación 4 volúmenes de agua, y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 400 mi. Se añaden 100 mi de etanol, se agita la solución obtenida durante una noche a temperatura ambiente, se somete luego a diafiltración contra 8 volúmenes de agua y se concentra hasta una concentración de aproximadamente 45 g/l.

El porcentaje de AlaVE injertado, determinado por RMN del protón en TFA-d, es de 5.3%. El tamaño de las partículas, medido por difracción de la luz es de 17 nm. La masa molar media es de 37 kDa (PMMA equivalente) y el índice de polidispersidad es de 2.6.

Ejemplo 2: Síntesis del polímero 2: poli(ácido acrílico) sustituido con aproximadamente 8% molar injertos de alfa-tocoferol enlazados por alanina; Se disuelven 1.20 g de AlaVE (etapa 2 del ejemplo 1) en 10 mi de DMF y 0.31 mi de trietilamina. En paralelo, se disuelven 2 g de Degacryl purificado (etapa 1 del ejemplo 1) en 50 mi de DMF y 0.14 g de DMAP. Esta solución se enfría a 15°C y se añade sucesivamente la suspensión de Ala VE/trietilamina y luego 0.49 g de DIPC. La mezcla de reacción se agita durante una noche a i 15°C. Después de adición de una solución de HCI al 35% (0.23 mi) diluido en 2 mi de DMF, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora, y se añaden a continuación 40 mi de etanol. Esta mezcla se neutraliza con sosa 1N en 110 mi de agua, y la suspensión obtenida se dializa luego sucesivamente contra agua salada (0.9% NaCI) seguida por agua, y se concentra finalmente a 250 mi. Se añaden 110 mi de etanol, y la mezcla se calienta a 45°C durante 2 horas, después de lo cual se agita durante una noche a temperatura ambiente. La solución obtenida se somete a diafiltración contra 8 volúmenes de agua salada (0.9%) y luego 4 volúmenes de agua, y se concentra finalmente hasta un volumen de aproximadamente 20 mi.

El porcentaje de AlaVE injertado, determinado por RMN del protón en TFA-d, es de 7.8%. El tamaño de las partículas, medido por difracción de la luz, es de 12 nm. La masa molar media es de 39 kDa (PMMA equivalente) y el índice de polidispersidad es de 2.9.

Ejemplo 3: Síntesis del polímero 3: poli(ácido acrílico) sustituido con aproximadamente 10% molar de injertos de alfa-tocoferol enlazados por alanina; Etapa 1: Purificación del polifácido acrílico) comercial (Acumer 1100); 100 g de solución de Acumer 1100 (vendido por la sociedad Rohm and Haas) se diluyen con 1000 g de agua miliQ. La solución se ajusta a pH = 1.9 con una solución 1N de HCI, y se somete luego a diafiltración contra 8 volúmenes de agua. La solución obtenida se liofiliza a continuación. La masa molar media Mn medida por cromatografía de exclusión estérica, es de 14.5 kDa en PMMA (polimetacrilato de metilo) equivalente y el índice de polidispersidad es de 1.27.

Etapa 2: Injerto del AlaVE sobre el poli(ácido acrílico) purificado: Se dispersan 7.48 g de AlaVE en 190 mi de DMF y 1.95 mi de trietilamina. En paralelo, se ponen en solución 10 g de Acumer purificado (etapa 1) en 250 mi de ?,?-dimetilformamida (DMF) y 0.85 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Esta mezcla se enfría a 15°C, y se añaden sucesivamente la suspensión de AlaVE/trietilamina y luego 2.98 g de ?,?'-diisopropilcarbodiimida (DIPC). La mezcla de reacción se agita durante una noche a 15°C. Después de adición de una solución de HCI al 35% (1.16 mi) diluido en 12 mi de DMF, la mezcla de reacción se neutraliza con sosa 1N en 730 mi de agua. La solución obtenida se purifica por diafiltración y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 400 mi.

El porcentaje de AlaVE injertado, determinado por RMN del protón en TFA-d, es de 9.9%. El tamaño de las partículas, medido por difracción de la luz, es de 10 nm. La masa molar media es de 15.2 kDa (PMMA equivalente) y el índice de polidispersidad es de 1.29.

Ejemplo 4: Síntesis del polímero 4: poli(ácido acrílico) sustituido con aproximadamente 20% molar de injertos de alfa-tocoferol enlazados por alanina; Se dispersan 14.96 g de AlaVE en 380 mi de DMF y 3.87 mi de trietilamina. En paralelo, se ponen en solución 10 g de Acumer purificado (etapa 1) en 250 mi de ?,?-dimetilformamida (DMF) y 1.70 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Esta mezcla se enfría a 15°C, y se añaden sucesivamente la suspensión de AlaVE/trietilamina y luego 4.73 g de N.N'-diisopropilcarbodiimida (DIPC). La mezcla de reacción se agita durante una noche a 15°C. Después de adición de una solución de HCI al 35% (1.16 mi) diluido en 12 mi de DMF, la mezcla de reacción se neutraliza con sosa 1N en 1040 mi de agua. La solución obtenida se purifica por diafiltración y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 68 mi.

El porcentaje de AlaVE injertado, determinado por RMN del protón en TFA-d, es de 18.5%. El tamaño de las partículas, medido por difracción de la luz, es de 13 nm. La masa molar media es de 13.3 kDa (PMMA equivalente) y el índice de polidispersidad es de 1.28.

Ejemplo 5: Síntesis de un polímero C1 no conforme a la invención: el mismo poli(ácido acrilico) del ejemplo 1 , sustituido con aproximadamente 5% molar de octadecilamina; Se disuelven 3 g de Degacryl purificado (etapa 1 del ejemplo 1) en 75 mi de D F y 0.10 g de DMAP, enfriada a 15°C. Se añaden luego sucesivamente una suspensión de 0.56 g de octadecilamina en 18.5 mi de DMF y 0.58 g de DIPC. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 15°C y luego durante una noche a 20°C. Después de adición de HCI al 35% (0.35 mi) diluido en 2 mi de DMF, la mezcla de reacción se neutraliza con sosa 1N sobre un fondo de agua de 250 mi. La solución obtenida se somete a diafiltración contra 8 volúmenes de agua salada (0.9%), y luego 4 volúmenes de agua, y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 100 mi. Se añaden 20 mi de etanol, y la solución obtenida se agita durante una noche a temperatura ambiente, se somete luego a diafiltración contra 8 volúmenes de agua y se concentra hasta una concentración de aproximadamente 25 g/l.

El porcentaje de octadecilamina injertada, determinado por RMN del protón en DMSO-ce, es de 5.7%. La masa molar media es de 38 kDa (PMMA equivalente) y el índice de polidispersidad es de 2.5.

Ejemplo 6: Medida de la viscosidad (mPa/s) bajo cizallamiento de una solución acuosa con un gradiente de velocidad de 10 s'1; Las viscosidades de la soluciones acuosas que comprenden respectivamente el polímero 1 del ejemplo 1 y el polímero C1 del ejemplo 5 descritos anteriormente se miden bajo cizallamiento con un gradiente de velocidad de 10 s"1 (medida termostática a 20°C con una geometría cono-plano, cono de 40 mm inclinado 1o, en aparato Gemini 150 de la sociedad Bohlin). Estas medidas se recogen a continuación en la Tabla 1.

TABLA 1 Los resultados muestran que el polímero 1 de la invención es mucho menos viscoso para la misma tasa de injerto que el polímero C1. El mismo sigue siendo fácil de utilizar (facilidad de administración con jeringuilla, asociación homogénea con un principio activo) a concentraciones muy superiores.

Ejemplo 7: Estudio de la asociación del paclitaxel; En frascos que contienen 2 mi de polímero, se añaden cantidades crecientes de paclitaxel y se mantienen en agitación durante 12 horas a 25°C. Se observa en seguida visualmente la transparencia de la solución. El compuesto está disuelto completamente cuando la solución es transparente y alcanza su límite de solubilidad con la aparición de turbidez. La solubilidad del paclitaxel en la solución de polímero (expresada en mg/g de polímero) se expresa luego en forma de un valor límite bajo. El primer valor de insolubilidad es por consiguiente el límite alto.

Los resultados se recogen a continuación en la Tabla 2.

TABLA 2 Los resultados muestran que el polímero 1 de la invención permite disolver eficazmente una cantidad importante de paclitaxel (por g de polímero). La solubilidad del paclitaxel, que es inferior a 0.25 pg/ml en el agua, puede aumentarse hasta al menos 2.7 mg/ml para una solución de polímero con 44 mg/ml.

Ejemplo 8: Estudio de la asociación del polímero 1 (Ejemplo 1) con el carvedilol; El polímero 1 del ejemplo 1 (10 mg/ml) se pone en solución con carvedilol (4 mg, forma base) y la mezcla se somete a ultrasonidos durante 1 hora y se deja luego en agitación rotativa durante una noche. Se mide por espectroscopia UV la cantidad de carvedilol en solución después de centrifugación. Se obtiene una solubilización de aproximadamente 3 mg para 10 mg de polímero en solución, es decir una solubilización de 3 g/l. El carvedilol forma base es soluble sólo en una proporción de 50 mg/l en agua pura.

Ejemplo 9: Estudio de la asociación del polímero 2 (Ejemplo 2) con el quetoconazol; El polímero 2 del ejemplo 2 (20 mg/g) se pone en solución con quetoconazol (de 1 a 5 mg/g) y las mezclas se someten a ultrasonidos durante 1 hora y se dejan luego en agitación rotativa durante una noche. Se observa en seguida visualmente la transparencia de la solución. El compuesto está disuelto por completo cuando el mismo es transparente y alcanza su límite de solubilidad con la aparición de turbidez. El límite bajo de solubilidad es de 3 mg/g, o sea aproximadamente 3 g/l, mientras que la solubilidad del quetoconazol en agua pura es sólo 10 mg/l. Ejemplo 10: Estudio de la asociación del polímero 2 (Ejemplo 2) con la i insulina; Se prepara una solución acuosa que contiene 10 mg de polímero por mililitro a pH 7.4 y 400 Ul de insulina (14.8 mg). Se dejan incubar las soluciones durante 1 hora y 30 minutos á 25°C bajo agitación y se separa la insulina libre de la insulina asociada por ultrafiltración (umbral de 100 kDa, 15 minutos a 10.000 G y a 18°C). La insulina libre recuperada en el filtrado se dosifica a continuación por CLHP (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) y se deduce la cantidad de insulina asociada, insulina asociada es igual a 97%.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Polímero que posee un esqueleto lineal de tipo acrílico y/o metacrílico al que están enlazados injertos de alfa-tocoferol, caracterizado porque tales injertos de alfa-tocoferol están enlazados a tal esqueleto por un espaciador formado en parte por al menos una función hidrolizáble, y porque el reparto de tales injertos al nivel de tal esqueleto es aleatorio.

2. Polímero de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque la tasa de injerto molar de grupos alfa-tocoferol es inferior o igual a 30% molar.

3. Polímero de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el mismo es capaz para formar espontáneamente nanopartículas cuando se pone en dispersión en un medio acuoso de pH comprendido entre 5 y 8, particularmente agua.

4. Polímero de acuerdo a la reivindicación anterior, caracterizado porque el tamaño de las nanopartículas varía de 1 a 1.000 nm, en particular de 5 a 500 nm, especialmente de 10 a 300 nm, y más particularmente de 10 a 200 nm, o incluso de 10 a 100 nm.

5. Polímero de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tal espaciador es un residuo de aminoácido, de preferencia un residuo de aminoácido natural.

6. Polímero de acuerdo a cualquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque presenta la siguiente fórmula (I): (i) en donde: ¦ Ri, R2 y Re representan independientemente un H o un metilo; - R3-A-(R4)P- constituye el espaciador de acuerdo a la invención; ¦ R3 representa -NH- o -O-; ¦ A representa un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono lineal, o un alquilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o un metileno sustituido con un grupo bencilo; ¦ p es 0 ó 1 , y de preferencia p es igual a 1; ¦ R4 representa C = 0, 0-C = 0, o NH-C = 0; ¦ R5 representa -OH o -OM, representando M un catión, o R5 representa un sustituyente polialquilen-glicol enlazado al polímero por una función éster o una función amida; ¦ m y n son números enteros positivos; ¦ q es 0 ó un número entero positivo, y de preferencia q es igual a 0; • (m + n + q) varía de 20 a 300.000; ¦ la tasa de injerto molar de los grupos alfa-tocoferol, n/(m + n+q) es inferior o igual a 30% molar, siendo el orden de sucesión de los dos, o incluso tres tipos de patrones que forman el esqueleto de fórmula (I) totalmente aleatorio.

7. Polímero de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el espaciador es un residuo de alanina.

8. Polímero de acuerdo a cualquiera dé las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque presenta una masa molar en peso que va desde 2,000 a 1,000,000, de preferencia de 5,000 a 50,000.

9. Polímero de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque; es adicionalmente portador de al menos un injerto de tipo polialquilenglicol, en particular polietilenglicol, y más particularmente se utiliza con un porcentaje molar de injerto que varía desde 1 a 10%.

10. Procedimiento de preparación de un polímero tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende al menos la puesta en presencia, en condiciones propicias para su interacción, de ai menos un copolímero metacrilico con al menos un derivado de alfa-tocoferol funcionalizado con un espaciador dotado en su extremidad libre de una función capaz para interaccionar con una función ácida de tal polímero, siendo tal espaciador tal que al final de la reacción con tal copolímero, el mismo comprende al menos una función hidrolizable.

11. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación anterior, caracterizada porque el derivado de alfa-tocoferol está funcionalizado por un espaciador que posee al nivel de su extremidad libre una función amina primaria, que forma después del injerto en tal copolímero del tipo metacrilico, un enlace amida.

12. Composición, caracterizada porque la misma comprende al menos un polímero tal como se define de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Composición de acuerdo a la reivindicación anterior, caracterizada porque la misma comprende al menos un principio activo, en particular un principio activo de solubilidad escasa o media en agua, estando presente en ella tal principio activo en una forma asociada de manera no covalente a nanopartículas formadas por al menos un polímero tal como se define de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. Composición de acuerdo a la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque la misma comprende al menos un principio activo de tipo péptido o proteína.

15. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde tal principio activo es una molécula de interés terapéutico, cosmético, profiláctico, o de imagen.

16. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, siendo tal composición capaz para asegurar un perfil de liberación de tal principio activo regulado en función del tiempo.

17. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en donde tales nanopartículas están aglomeradas formando nanopartículas.

18. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en donde tales nanopartículas se utilizan en forma de micropartículas, que poseen tales micropartículas un núcleo que contiene tales nanopartículas y al menos una capa de recubrimiento acondicionador de un perfil de liberación de tal principio activo regulado en función del pH, estando formada tal capa de recubrimiento por un material que comprende al menos un polímero A insoluble en agua a pH inferior a 5 y soluble en agua a pH superior a 7, asociado a al menos un compuesto B hidrófobo.

19. Composición de acuerdo a la reivindicación anterior, en donde el polímero A se selecciona entre el o los copoMmeros de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo, el o los copolímeros de ácido metacrílico y de acrilato de etilo, el ácetato-ftalato de celulosa, el acetato-succinato de celulosa, el acetato-trimelitato de celulosa, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetiletilcelulosa, la goma laca, el acetato-ftalato de polivinilo, y sus mezclas.

20. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, en donde el compuesto B hidrófobo se selecciona entre los productos cristalizados en estado sólido, y que tienen una temperatura de fusión Tfb = 40°C, de preferencia Tfb = 50°C, y más preferentemente todavía 40°C = Tfb = 90°C, seleccionándose más particularmente entre los: - ceras vegetales; - aceites vegetales hidrogenados considerados aisladamente o en mezcla entre ellos; seleccionados de preferencia dentro del grupo que comprende: el aceite de algodón hidrogenado, el aceite de soja hidrogenado, el aceite de palma hidrogenado y sus mezclas; - mono- y/o di- y/o tri-ésteres del glicerol y de al menos un ácido graso, de preferencia el ácido behénico; - y sus mezclas.

21. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, en donde el compuesto B es un polímero insoluble en agua, seleccionado más particularmente entre la etilcelulosa, el acetato-butirato de celulosa, el acetato de celulosa, los copolímeros de metacrilato de amonio, los ésteres de ácidos polimetacrílicos, y sus mezclas.

22. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, formulada en estado de polvo, solución, I suspensión, o en forma de un comprimido o de una cápsula de gelatina.

23. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, caracterizada porque está destinada a la preparación de medicamentos.

24. El uso de nanopartículas de al menos un polímero tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, asociadas de manera no covalente a un principio activo, particularmente un principio activo de solubilidad escasa o media en agua, para transmitir, solubilizar y/o aumentar la solubilidad en agua de tal principio activo.