CN102648221A - 含α-生育酚接枝侧链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的包含α-生育酚接枝侧链的新型聚合物，该聚合物在中性pH值的水性介质中能够形成纳米颗粒。本发明还涉及该纳米颗粒的用途，该纳米颗粒非共价地结合尤其为低水溶性或平均水溶性的活性成分，以便赋予所述活性成分的水溶性、增溶所述活性成分和/或增加所述活性成分的水溶性。

Description

含α-生育酚接枝侧链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类聚合物
技术领域
本发明涉及一种具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的聚合物，所述聚合物包含连接到所述主链的α-生育酚接枝侧链。这些聚合物在水中形成纳米颗粒，该纳米颗粒能够结合多种活性成分，这对于增加活性成分水溶性的目的显示是特别有利的。
背景技术
如下文所述，大量的活性成分，无论是医疗剂、预防剂还是化妆品，可能具有与被认为不足的水溶性有关的配制方面的问题。
具体而言，证实非常难于将弱水溶性的活性成分配制成与口服途径施用兼容的形式，口服途径对于活性成分的施用是尤其有用的，特别在病人舒适性和与大量制剂的兼容性方面。
因此，生物医药分类的类II和类IV活性成分(AI)大多的口服生物利用性受限于这些活性成分的低溶解度。具体而言，广泛用于治疗肿瘤的天然类霉素紫杉醇是这些弱水溶性的活性成分的代表。该化合物的非常低的水溶性(小于1μg/ml)使其难于配制。
在这个背景下，开发使得能够增大活性成分的水溶性的添加剂相当重要。
理想地，增溶添加剂必须具有多个重要特征。
首先，增溶添加剂显然必须具有高增溶能力。因此，增溶大量的AI对于聚合物是必要的。这具有两个优点。该能力可以使添加剂的量最小化，这在非肠道形式的情况下对于耐受性是重要的。此外，不管口服途径还是非肠道途径，高溶解度可以使单独剂量易于对病人施用。
另一方面，用具有低粘性的增溶添加剂配制活性成分是有利的。因此，对于旨在非肠道给药的活性成分，含有活性成分和增溶剂的悬浮液粘性必须足够低以允许通过具有例如27到31标准尺寸的小直径的针易于注射。事实上，即使在AI包含在片剂中的口服给药情况下，对于微粒、片剂或者本领域技术人员已知的任一其他的药品形式，增溶活性成分的悬浮液的低粘性仍然为重要的优点。该低粘性的需求是特别限制性的，这是由于其限制增溶添加剂的可接受的量并且排除使用高水溶性的但具有高粘性的高分子质量聚合物类型的添加剂。
开发使活性成分增溶为足够高的浓度同时满足上述所有条件的增溶添加剂是困难的。
已经提出多个替代方案以试图弥补弱水溶性的活性成分的生物利用率的缺点。多个替代方案中的特别有用的替代方案利用了胶束溶液。因此，已知由例如PLGA-PEG双嵌段共聚物的两亲共聚物形成的聚合物胶束。在该配制方法中，活性成分被溶解在疏水PLGA核内。
然而，该方法具体具有两大局限性：一方面，中等溶解性的AI(例如平均溶解度的肽)难于在疏水核中溶解，以及，另一方面，纳米颗粒的制备方法包括在疏水溶剂中增溶PLGA阶段，对于某些易碎的AI应该避免该阶段。
为了克服这些缺点，数十年来，申请人已经开发出基于聚谷氨酸的聚合物并且该聚合物包含多种疏水接枝侧链。这些聚合物具体用于例如胰岛素和α-干扰素的蛋白质的控制释放。文献WO 03/104303更具体地描述了聚氨基酸的聚合物，尤其聚谷氨酸，该类型的聚合物包含α-生育酚接枝侧链，该接枝侧链在谷氨酸的γ位置通过酯官能团连接到羧酸酯。这些聚合物在水中形成纳米颗粒并且能够结合小分子或者蛋白质。通过注射给药进入皮下组织之后，这些纳米颗粒经过可以在从数天到两周之间的范围中变化的一段时间内释放蛋白质。这些聚合物通过体内的酶被生物降解。
然而，该替代方案具有的缺点是特别昂贵，尤其谷氨酸类型的聚合物的制造成本很高。
此外，能够具有呈现对在胃肠道中存在的酶的水解作用的增强的抗性的聚合物是有利的。
因此，仍然需要具有两亲聚合物的更加经济的替代品，该替代品呈现出通过酶水解作用的生物降解的抵抗，能够形成在水性介质中稳定的纳米颗粒，并且能够以纳米颗粒的状态与活性成分(尤其低水溶性和中等水溶性的活性成分)非共价结合，并且在体内与他们分离。
发明内容
本发明旨在明确提出满足上述所有需求的新类型的聚合物和新的组合物。
更明确地，根据本发明的一方面，本发明涉及一种具有连接有α-生育酚接枝侧链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的聚合物，其特征在于：所述α-生育酚接枝侧链借助由至少一个可水解官能团部分地形成的间隔基被连接到所述主链上，以及所述接枝侧链在所述主链上的分布为无规的。
有利地，这些聚合物为生物相容性的聚合物。
优选地，根据本发明的聚合物具有的α-生育酚基团的摩尔接枝率为小于或者等于30摩尔％。
此外，当本发明的聚合物在水性介质(尤其pH值在5到8的范围之间，该水性介质尤其为水)中分散时，本发明的聚合物能够自发地形成纳米颗粒。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种包含至少一种如上文限定的聚合物的组合物，该组合物尤其是医药组合物、化妆品组合物、食品组合物或者控制植物病害组合物。
具体而言，根据本发明的组合物可以包含至少一种活性成分，尤其低水溶性或者中等水溶性的活性成分，其中所述活性成分以与通过至少一种如上文限定的聚合物形成的纳米颗粒非共价地结合的形式存在。
根据本发明的组合物尤其可以确保活性成分的根据时间的控制释放属性。
根据本发明的另一方面，本发明还涉及与活性成分非共价结合的本发明的至少一种聚合物的纳米颗粒的用途，用于赋予活性成分的水溶性、增溶活性成分和/或增大活性成分的水溶性，尤其是低水溶性或者中等水溶性的活性成分。
如下文所示，根据本发明的聚合物在丙烯酸或者甲基丙烯酸类型的主链方面尤其是有用的。
首先，这些丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的聚合物主链难于通过体内的酶降解。
此外，它们还是商业上可获得的且相对便宜。
因此，这些丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的聚合物在对于通过口服途径给药的格林制剂领域中具有大量的应用。通常所用的知名商标Carbopol
Figure BPA00001563199900041
或者Carbomer的聚合物为多用作增稠剂、控制释放基质或者粘膜粘着剂的交联聚合物。商标名称为Eudragit
Figure BPA00001563199900043
Kollicoat
Figure BPA00001563199900044
或者Eastacryl
Figure BPA00001563199900045
的其他类型的已知聚合物为例如增稠乳液或者悬浮液。这些聚合物常用作固体基质、涂层或者增稠物质。然而，该类型的聚合物不能获得申请人要求的性能。
另一方面，从来没有公开过根据本发明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的聚合物，即，借助至少部分地由一个可水解的官能团形成的间隔基，在所述聚合物主链上产生α-生育酚接枝侧链。
Plasencia等在《J.Mater.Sci.》1999年，第641-648页描述了甲基丙烯酸-2-羟乙酯类型的单体与生育酚甲基丙烯酸酯类型的单体的自由基共聚获得的共聚物膜。这些共聚物旨在肌腱愈合用途。这些共聚物形成水凝胶，该水凝胶在水(膜)存在下成水合物并且在水相中不可分散。
Yasuzawa等在文献《Makromol.Chem.Rapid.Commun.》1985年，第6期，第727-731页描述了通过含有磷脂酰基官能团和α-生育酚基团的丙烯酸单体通过自由基聚合获得的丙烯酸类型的均聚物。由此获得的聚合物在水相中也是不可分散的。
Kim等(US 5869703)描述了包含丙烯酸酯或者丙烯酸甲酯官能团的非离子型α-生育酚单体。在水中通过自由基聚合制备源自这些单体的均聚物能够自身组成300nm到1200nm的囊形式。这些非离子型囊可用作抗氧剂。
本申请人确认已经开发出具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的新聚合物，并具有α-生育酚接枝侧链，该聚合物形成在水相中稳定的纳米颗粒系统并且在α-生育酚接枝侧链和丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物链之间的根据本发明特定类型的键可水解。
因此，通过下文出现的实例示出，本发明的聚合物可以显著增大活性成分的溶解度，该活性成分为略微可溶的，或者甚至在水中为不溶的，以及更广泛地说是任一种类的活性成分，尤其是肽或者蛋白类型的活性成分。此外，有利地，这些聚合物的低粘性使得能够通过增大这些聚合物的浓度而增大在溶液中活性成分的量。
根据本发明的另一方面，本发明涉及用于制备上文所限定的聚合物的制备方法，其特征在于：所述方法包含，至少使至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物与至少一种用间隔基官能化的α-生育酚衍生物在有利于它们相互作用的条件下接触，所述间隔基在其自由端具有能够与所述聚合物的酸官能团相互作用的官能团，所述间隔基是这样的：在完成与所述(共)聚合物的反应时，其包含至少一个可水解官能团。
(甲基)丙烯酸类型聚合物
“丙烯酸类型和/或甲基丙烯酸类型”聚合物是指线性骨架或主链是通过丙烯酸和/或甲基丙烯酸单元以及通过丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯或丙烯酸丁酯和/或甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯或甲基丙烯酸丁酯单元所形成的聚合物。
可以理解，形成所述骨架的丙烯酸或甲基丙烯酸单元与至少一个α-生育酚单元的衍生物导致这些单元转化成丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯单元。
当然，聚合物链可以此外含有与那些由生育酚基团衍生的单元不同的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单元。
例如，如下文所述，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单元可以由聚氧化烷撑单元衍生，或者由根据本发明的间隔基衍生，但是在该间隔基的自由端没有被生育酚单元官能化。
当本发明的聚合物是通过以下方法制备时可以尤其出现后一种情况：该方法包括将间隔基接枝到聚合物链上的初始阶段，随后是α-生育酚的相继接枝，后者不与所有接枝间隔基反应。
本发明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的(共)聚合物的主链可包含丙烯酸和丙烯酸酯单元或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯单元，或者，在主链为通过至少两种不同的单体的共聚形成的共聚物的情况下，还可以为两种上述供选择的单元的混合，例如丙烯酸和甲基丙烯酸类型的单元的混合。
优选地，根据本发明的聚合物由丙烯酸和丙烯酸酯类型的单元构成，如上文指出，丙烯酸酯类型的单元含有α-生育酚接枝侧链。
根据本发明，具有α-生育酚接枝侧链的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯类型的单元的分布为使得由此构成的聚合物为无规类型的聚合物。
“无规类型的聚合物”是指具有α-生育酚接枝侧链的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯类型的单体单元在聚(甲基)丙烯酸链上为无规律地分布，与相邻单元的性质无关。
根据特别优选的实施方式，根据本发明的聚合物的α-生育酚接枝侧链的摩尔接枝率小于或者等于30摩尔％，尤其小于或者等于20摩尔％，尤其大于或者等于3摩尔％，以及优选在5摩尔％到10摩尔％之间。换而言之，不超过30％的形成根据本发明的(共)聚合物的主链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸单元具有α-生育酚类型的侧链。
该α-生育酚可以以其D-α-生育酚形式(其天然形式)或者其D，L-α-生育酚形式(外消旋形式和合成形式)存在。
根据本发明的α-生育酚可以为天然来源或者合成来源的α-生育酚。优选地，该α-生育酚为合成来源的α-生育酚。
如上文所述，借助间隔基建立了α-生育酚与根据本发明的聚合物的主链的连接。
根据本发明的“间隔基”代表部分地由至少一个可水解的官能团形成的化学实体。因此间隔基具有双官能团且不同于简单的化学键。类似地，该间隔基不同于通过聚合物主链的酸官能团与生育酚主链上带有的官能团的直接相互反应获得的反应单元。
该可水解的官能团可位于所述间隔基的与聚合物主链相连的端部、所述间隔基的与α-生育酚基团相连的端部或者在所述间隔基内。
根据优选变型，该可水解官能团源于在聚合物主链上存在的官能团或者α-生育酚分子上存在的官能团与在间隔基的前体分子上存在的反应官能团之间的的反应。
该间隔基含有至少一个碳原子。
将α-生育酚单元连接到(共)聚合物的(甲基)丙烯酸酯类型单元的根据本发明的间隔基有利地含有两个可水解的官能团，一个官能团与聚合物主链建立共价键且另一个官能团与α-生育酚单元建立共价键。
在间隔基上存在的可水解的官能团特别是酯基、酰胺基、碳酸酯基或者氨基甲酸酯基官能团。
根据本发明的优选实施方式，根据本发明的间隔基为氨基酸残基。优选地，间隔基为天然氨基酸残基，尤其选自丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸或亮氨酸。
根据特别优选的实施方式，间隔基为丙氨酸残基。
根据特别有利的实施方式，根据本发明的聚合物为以下分子式(I)的聚合物，
Figure BPA00001563199900071
其中：
■R1、R2和R6独立地代表H或者甲基；
-R3-A-(R4)p-构成根据本发明的间隔基；
■R3代表-NH-或者-O-；
■A代表线性的C1到C2烷基或者线性或者支链的C2到C6烷基或者被苄基取代的亚甲基；
■p等于0或者1，并且优选p等于1；
■R4代表C＝O，O-C＝O，或者NH-C＝O；
■R5代表-OH或者-OM，M代表阳离子，或者R5代表借助酯官能团或者酰胺官能团连接到所述聚合物上的聚亚烷基二醇取代基；
■m和n为正整数；
■q为等于0或者正整数，并且优选q为等于0；
■(m+n+q)在从20到300000的范围变化；
■所述α-生育酚基团的摩尔接枝率n/(m+n+q)为小于或者等于30摩尔％，
形成分子式(I)的主链的两种或者甚至是三种类型的单元的相继的次序为完全无规的。
根据特别有利的实施方式，根据本发明的聚合物为以下分子式(I’)的聚合物，
Figure BPA00001563199900081
其中R1到R5、m、n和p如上文限定。
通过上文定义示出，上文所述的通式(I)和(I’)不应当被理解为表示具有在形成主链的两种或者三种类型的代表单元之间的具体顺序的顺序(或者嵌段)共聚物。在本发明的意图中，两种或三种类型的单元的相继次序为完全无规的。
有利地，聚(甲基)丙烯酸聚合物含有羧基官能团，这些羧基官能团根据pH值和组合物或者被中和(COOH形式)或者被离子化。
在水性溶液中，抗衡阳离子可以为无机阳离子(例如钠、钙、镁或者铵)，或者为有机阳离子(例如三乙胺、三乙醇胺、三(羟甲基)-氨基甲烷或者四烷基胺(烷基为甲基、乙基、丙基或者丁基)的质子化形式，或者也可以为具体氨基酸的质子化形式，尤其是赖氨酸和精氨酸的质子化形式)。
具体而言，在上述分子式(I)或者(I’)中，当p＝0时，将α-生育酚单元与(共)聚合物的(甲基)丙烯酸酯类型单元连接的根据本发明的间隔基含有与(甲基)丙烯酸酯单元连接的单独的可水解官能团，该可水解官能团可以为酰胺基官能团或者酯基官能团。
根据优选实施方式，p等于1，间隔基因此具有两个可水解的官能团。
通式(I)或者(I’)的聚合物特别适用于本发明，优选分子式(I’)的聚合物，其中p等于1，以及可水合的化学实体-R3-A-R4-构成氨基酸残基，优选构成天然氨基酸残基。
根据优选具体实施方式，根据本发明的聚合物为分子式为(I)或者(I’)的聚合物，优选分子式(I’)的聚合物，其中-R3-A-R4-构成丙氨酸残基。
根据具体实施方式，根据本发明的聚合物具有的平均摩尔质量范围为从2000到1000000，并且优选从5000到50000。
有利地，该聚合物为生物可相容的。
如上文所述，根据本发明的(共)聚合物此外可以具有一个或者多个聚氧化烷撑类型接枝侧链，该接枝侧链尤其连接到构成聚合物的(甲基)丙烯酸酯类型单元上。
优选地，聚氧化烷撑接枝侧链为具有平均摩尔质量范围从1000kDa到5000kDa的聚氧化烷撑，其可以根据以下结构之一用图表示。
Figure BPA00001563199900101
这样的接枝侧链借助酯基(分子式II)或者酰胺基(分子式III)官能团被连接到该聚合物。
优选地，使用的聚氧化烷撑类型接枝具有的接枝的摩尔百分含量从1％到10％变化。
如上文所述，根据本发明的聚合物为当该聚合物被溶解于pH值范围从5到7的水性介质(尤其是水)中时能够自动形成纳米颗粒。
通常，纳米颗粒的形成是由于大量的聚合物链的自结合和纳米畴中的疏水基团的分离。纳米颗粒可以含有一个或者多个疏水纳米畴。
纳米颗粒的尺寸可以从1nm到1000nm变化，尤其从5nm到500nm，特别是从10nm到300nm，并且特别从10nm到200nm，甚至从10nm到100nm。
通过光衍射可以测量纳米颗粒的尺寸。
制备方法
如上文所述，根据本发明的聚合物可以根据以下方法获得，所述方法包含：至少使至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物与用间隔基官能化的至少一种α-生育酚衍生物在有利于相互作用的条件下相互接触，所述间隔基在其自由端具有能够与所述聚合物的酸官能团反应的官能团，所述间隔基是这样的间隔基：在与所述(共)聚合物的反应的完成时，所述间隔基包含至少一种可水解的官能团。
根据本发明的用间隔基官能化的α-生育酚衍生物的实例可以是例如在文献WO 03/104303中所述的α-生育酚亮氨酸。
如Takata等在文献《J.Pharm.Sci.》1995年第84期，第96-100页所述，还可以是α-生育酚甘氨酸和α-生育酚γ-氨基丁酸酯。
根据优选的变型，所述(共)聚合物与所述α-生育酚衍生物的相互作用或者接枝导致在两个实体之间的接合处形成可水解的官能团。
这样的方法尤其使得可以容易地控制接枝率，并且获得无规类型的聚合物。
根据本发明的官能化的α-生育酚衍生物与(甲基)丙烯酸(共)聚合物的酸官能团的接枝在本领域技术人员能力之内。
使两种类型的化合物以调节的重量比或者摩尔比接触使得接枝以小于30摩尔％的接枝率有利地进行。
例如，在两实体之间建立共价键可以容易地通过在作为偶联剂的碳化二亚胺和优选地催化剂(例如为4-二甲基氨基吡啶)存在的条件下在合适溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中，通过聚(甲基)丙烯酸(共)聚合物与用间隔基官能化的α-生育酚衍生物的反应实现。碳化二亚胺例如为二异丙基碳化二亚胺。通过成分、试剂和/或反应时间的化学计量来化学控制接枝率。
根据优选具体实施方式，α-生育酚衍生物由在自由端具有伯胺官能团的间隔基官能化，在接枝到所述(甲基)丙烯酸类型(共)聚合物之后形成酰胺键。
根据优选变型，所述间隔基为氨基酸残基。相应的α-生育酚衍生物接枝到(甲基)丙烯酸(共)聚合物上因此是通过所述间隔基的自由氨基官能团与所述(共)聚合物的(甲基)丙烯酸酯单元的酸官能团反应进行的。
关于通过根据本发明的间隔基对α-生育酚官能化，这也在本领域技术人员的能力之内。
例如，其可以在偶联剂和催化剂存在的条件下通过α-生育酚与双官能团试剂(根据本发明的间隔基的前体)反应而进行，该双官能团试剂的两个官能团中的一个相对于α-生育酚是活性的。不参与与α-生育酚反应的第二官能团因此通常以用保护剂保护的形式使用。在完成该偶联反应时，该第二官能团如果被保护基保护，则其被去保护，以便允许其与(甲基)丙烯酸(共)聚合物的酸官能团的相互作用。
例如，α-生育酚的官能化可以通过在偶联剂和催化剂存在的条件下α-生育酚与既含有保护的氨基或者醇基官能团又含有能够与α-生育酚反应的羧基官能团的试剂的反应进行。一旦去保护，则氨基或者醇基官能团随后允许被α-生育酚官能化的间隔基接枝到聚合物上。举例而言，当间隔基为丙氨酸时，Boc-丙氨酸衍生物被用作试剂以便制备丙氨酸生育酚的衍生物。
根据另一变型，还可以首先接枝“间隔基”到所述聚合物并且随后利用本领域技术人员熟知的上文所述的相同的化学方法接枝α-生育酚。在该情况中，在本发明的聚合物中可以具有一些没有通过α-生育酚官能化的间隔基。
如上文指出，通过如上文所述的至少一种聚合物形成的纳米颗粒可以容易地非共价地结合活性成分。
活性成分
本发明有利地使得可以增加通常的活性成分的水溶性，尤其是增加中等水溶性或低水溶性的活性成分的水溶性。
本发明因此证明对弱水溶性的活性成分特别有利。
在本发明中，低水溶性的活性成分是在室温下(即大约25℃)在纯水中测量的溶解度小于1g/l、尤其小于0.1g/l的化合物。
在本发明中，纯水为pH值接近中性(pH值在5到8之间)并且没有本领域技术人员已知的任何其他的例如表面活性剂或者聚合物(PVP，PEG)的增溶化合物的水。
根据本发明的活性成分为生物上有利地施用到动物或者人器官的活性化合物。
根据实施方式的变型，这些活性成分为非肽类。
通常，根据本发明的活性成分可以为用于治疗、化妆、预防或者成像目的的任何分子。
因此，在医药领域中，根据本发明的具有低水溶性的活性成分尤其可以选自抗癌剂、β-受体阻断剂、抗真菌剂、类固醇、抗炎药物、性激素、免疫抑制剂、抗病毒剂、阿奈西辛(anaesthesics)、抗呕吐药和抗组胺药。
更具体而言，可能被提及作为代表性的低水溶性的特定活性成分有：紫杉烷衍生物(例如紫杉醇)、硝苯地平、卡维地洛、喜树碱、阿霉素、顺氯氨铂、5-氟尿嘧啶、环孢霉素A、PSC 833、两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、倍他米松、吲哚美辛、睾酮、雌二醇、地塞米松、泼尼松龙、曲安奈德、制霉菌素、地西泮、胺碘酮、维拉帕米、辛伐他汀、雷帕霉素和依托泊苷。
根据具体实施方式，根据本发明的活性成分为治疗目的的活性成分。
根据另一具体实施方式，活性成分可以选自紫杉醇、卡维地洛碱、辛伐他汀、硝苯地平和酮康唑。
根据本发明的实施方式，活性成分可以为中等水溶性的分子，该水溶性的分子的溶解度能够通过根据本发明的组合物增大。
中等水溶性的分子是指在在纯水中和在室温下如上文所述地测量的溶解度在1g/L到30g/L之间、尤其在2g/L到20g/L之间的分子。
根据具体实施方式，根据本发明的活性成分为肽类型或者蛋白质类型。
关于肽或者蛋白质，尽管作为剂量其限制可以较少，但是它们的溶解度可能较低。作为根据本发明的活性成分的示例性和非限制性的实例，可以尤其提及如下物质：
-蛋白质或者糖蛋白，尤其白细胞介素、红细胞生成素或者细胞激素；
-连接到一个或者多个聚亚烷基二醇链上的蛋白质[优选聚乙二醇(PEG)：“PEG化的蛋白质”]；
-肽；
-多糖；
-脂多糖；
-寡核苷酸，多核苷酸；
以及它们的混合物。
更具体而言，根据本发明的活性成分选自以下肽或者蛋白质：胰岛素或类似物，GLP-1衍生物、艾塞那肽(exenatide)、环孢素、干扰素、白细胞介素和生长激素。
所述聚合物与活性成分的结合
如上文所述，活性成分可以自动地与所述聚合物结合。
术语“结合”用于限定在一种或者多种活性成分与根据本发明的聚合物之间的关系，表示了活性成分通过非共价的物理相互作用，尤其是疏水的相互作用，和/或静电相互作用和/或氢键和/或借助通过本发明的聚合物的包封而与聚合物结合。
该结合通常为疏水和/或静电相互作用的情况，该相互作用通过能够产生该类型的相互作用的聚合物单元实现，该聚合物单元尤其是疏水单元或者离子化单元。
一种或者多种活性成分与根据本发明的聚合物结合的技术类似于那些在专利US 6,630,171中具体描述的技术。
不提供获得的颗粒的化学交联阶段。没有化学交联使得避免了活性成分在含有活性成分的颗粒的交联阶段期间的降解。这样的化学交联实际上通常通过可聚合的实体的活化而进行，并且潜在包含例如UV辐射或者戊二醛的变性剂。
根据本发明的活性成分和聚合物的结合可以尤其根据以下实施方式而进行。
在第一实施方式中，活性成分被溶解在水性溶液中并且与聚合物的水性悬浮液混合。
在第二实施方式中，在该聚合物的水性悬浮液中分散粉末状的活性成分，以及搅拌该混合物直到获得均匀透明悬浮液为止。
在第三实施方式中，所述聚合物以粉末状引入到活性成分的分散体或者水性溶液中。
在第四实施方式中，活性成分和/或所述聚合物被溶解在含有与水能混溶的有机溶剂(例如乙醇或者异丙醇)的溶液中。随后接着是根据实施方式1到3的步骤。可选地，该溶剂可以通过渗析或者本领域技术人员已知的其他技术去除。
对于所有这些实施方式，使用超声波或者升高温度有利于促进所述活性成分和所述聚合物之间的相互作用。
微粒
根据具体实施方式，根据本发明的微粒状的组合物可以使用与所述活性成分非共价结合的纳米颗粒。
根据第一实施方式，可以根据本领域技术人员已知的方法(例如作为非限制性例证的絮凝、雾化、冷冻干燥或者凝聚)通过本发明的纳米颗粒的附聚获得这些微粒。
中性或者离子化形式的纳米颗粒或者微粒形式通常可以被单独使用或者在液态、固态或者凝胶组合物以及在水性介质或者有机介质中使用。
微粒形式通常具有含有所述纳米颗粒的核和至少一包覆层。
有利地，本发明的聚合物还可以被单独用作包覆层材料或者与其它聚合物一起用作包覆层材料，其它聚合物尤其是下文中所述的聚合物。
根据另一实施方式，所述微粒具有含有所述纳米颗粒的核和影响所述活性成分的根据pH值的控制释放属性的至少一包覆层，所述包覆层由包含至少一种聚合物A和至少一种疏水物B的材料形成，所述聚合物A在pH值小于5的水中不可溶解并且在pH值大于7的水中可溶解。
通过环绕每个储存粒的核的包覆层确保纳米颗粒根据pH从所述微粒控制释放。该包覆层被设计成以便在胃肠道的非常特定的部位释放活性成分和(甲基)丙烯酸(共)聚合物，该特定的部位例如对应于在胃肠道中活性成分的吸收部位。
由于该包覆层的性质，根据本发明的微粒因此可以有利地具有根据时间和pH的双释放机制。
该表述意味着它们具有以下两个特性。如果小于形成这些微粒的包覆层的聚合物A的溶解pH值，则这些微粒仅释放非常有限量的纳米颗粒。另一方面，当这些微粒存在于小肠或者类似的介质中时，这些微粒确保了纳米颗粒的有效释放。该释放因此能够有利地在小于24小时内进行，尤其是在小于12小时内，尤其是在小于6小时内，尤其在小于2小时内或者甚至在小于1小时内进行。
在活性成分具有非常狭窄的吸收部位的情况下，例如被限于十二指肠或者派尔集合淋巴结(Peyer’s patches)，纳米颗粒的释放时间小于2小时，优选小于1小时。
因此，根据本发明的组合物在第一阶段促进与本发明的聚合物的纳米颗粒结合的活性成分的释放，随后在第二阶段促进活性成分从所述纳米颗粒分离。
根据本发明的该变型的微粒的尺寸有利地为小于2000μm，尤其在从100μm到1000μm之间的范围变化，尤其在从100μm到800μm之间的范围变化以及尤其在从100μm到500μm之间的范围变化。
微粒的尺寸可以通过激光粒度测定仪测量。
根据该实施方式的变型，纳米颗粒的包覆层可以通过混合以下物质获得的组合材料形成：
-至少一种物质A，其在pH值小于5的水中不可溶解并且在pH值大于7的水中可溶解；
-至少一种疏水物B；
-以及可选地至少一种增塑剂，一种抗氧剂和/或其他常规赋形剂。
聚合物A
适用于本发明的聚合物A(即在pH值小于5的水中不溶解并且在pH值大于7的水中可溶解)的非限制性示例尤其可以为：
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；
-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物；
-醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)；
-醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)；
-醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)；
-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(或者羟丙甲纤维素酞酸酯)(HPMCP)；
-羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(或者羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯)(HPMCAS)；
-羧甲基乙基纤维素；
-虫胶；
-聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)；
-和它们的混合物。
根据本发明的优选实施方式，该聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物以及以上两种共聚物的混合物。
聚合物A溶解于给定pH值的水中，该给定pH值的范围在5到7之间，并且该给定pH值根据聚合物A的固有的物理-化学特性(例如其化学性质和链的长度)而变化。
例如，聚合物A可以是具有如下溶解pH值的聚合物：
-5.0，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，尤其是Shin-Etsu以商品名HP-50销售的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；
-5.5，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，尤其是Shin-Etsu以商品名HP-50销售的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1∶1的共聚物，尤其是Evonik以商品名Eudragit L100-55销售的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1∶1的共聚物；
-6.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1∶1的共聚物，尤其是Evonik以商品名Eudragit L100销售的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1∶1的共聚物；
-7.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸的1∶2的共聚物，尤其是Evonik以商品名Eudragit S100销售的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸的1∶2的共聚物。
所有这些聚合物在它们的溶解pH值的pH值时为可溶解的。
以相对于包覆层的总重计，包覆层有利地包含重量百分比为25％到90％的聚合物A，尤其为30％到80％，尤其为35％到70％，或者甚至40％到60％。
更优选地，聚合物A为1∶1的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
疏水物B
根据第一变型，疏水物B可以选自固态的结晶产品，且具有熔化温度Tfb≥40℃，优选Tfb≥50℃，并且更优选40℃≤Tfb≤90℃。
更优选地，该疏水物B选自以下产品：
-植物蜡，尤其是单独的一种植物蜡或者植物蜡的混合物，例如以商标名DYNASAN P60；DYNASAN 116销售的植物蜡；
-单一的氢化植物油或者多种氢化植物油的混合物；优选选自以下物质：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油和它们的混合物；
-甘油与至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯，该脂肪酸优选山萮酸，尤其是单独的一种酯或者酯的混合物；
-和它们的混合物。
根据该实施方式，B/A的重量比可以在0.2到1.5之间变化，以及优选在0.45到1之间变化。
更优选地，疏水物B为氢化棉籽油。
在文献WO 03/30878中具体描述了这样的包覆层。
根据第二变型，疏水物B可以为在水中不可溶解的聚合物。
不溶于水的聚合物B更具体地选自乙基纤维素(例如以商标名Ethocel
Figure BPA00001563199900181
销售的甲基纤维素)、乙酸丁酸纤维素、纤维素乙酸酯、氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲氨基乙酯的共聚物)(尤其以商标名Eudragit
Figure BPA00001563199900182
RL和Eudragit
Figure BPA00001563199900183
RS销售的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物)、聚(甲基)丙烯酸酯(尤其以商标名EudragitNE销售的聚(甲基)丙烯酸酯)和它们的混合物。
乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素和氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物(尤其以商标名Eudragit RL
Figure BPA00001563199900185
和Eudragit RS
Figure BPA00001563199900186
销售的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物)特别适合本发明。
相对于微粒的包覆层的总重计，微粒的包覆层可以含有10％到75％、优选15％到60％、更优选20％到55％、或者甚至25％到55％、和更优选30％到50％重量百分比的聚合物B。
有利地，根据该实施方式，因此可以从聚合物B/聚合物A的重量比为大于0.25、尤其大于或者等于0.3、尤其大于或者等于0.4、尤其大于或者等于0.5、或者甚至大于或者等于0.75的聚合物A和聚合物B的混合物形成包覆层。
根据另一实施方式的变型，而且聚合物A/聚合物B的比为小于8，尤其小于4，或者甚至小于2以及更特别地小于1.5。
根据具体实施方式，微粒的包覆层由包含至少乙基纤维素或者乙酸丁酸纤维素或者氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物或者其混合物作为聚合物A以及包含至少一种甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者它们的混合物作为聚合物B的至少一种混合物形成。
除了上述两种类型的物质A和B外，根据本发明的纳米颗粒的包覆层可以含有至少一种增塑剂。
增塑剂
该增塑剂可以尤其选自：
-甘油及甘油酯，并且优选乙酰化甘油酯、甘油单硬脂酸酯、三乙酸甘油酯或者甘油三丁酸酯；
-邻苯二甲酸酯类，并且优选选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯；
-柠檬酸酯，并且优选选自乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯；
-癸二酸酯，并且优选选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯；
-己二酸酯；
-壬二酸酯；
-苯甲酸酯；
-氯丁醇；
-聚乙二醇；
-植物油；
-延胡索酸酯，优选延胡索酸二乙酯；
-马来酸酯，优选马来酸二乙酯；
-草酸酯，优选草酸二乙酯；
-琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯；
-丁酸酯；
-十六烷醇酯；
-丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯；
-蓖麻油；
-以及它们的混合物。
具体而言，包覆层可以包含以包覆层总重计重量百分比小于30％，优选在1％到25％之间，以及更优选5％到20％之间的增塑剂。
当然，包覆层可以包含多种在包覆层领域标准方式中使用的其它添加佐剂。这些佐剂可以例如为：
-颜料和着色剂，例如二氧化钛、硫酸钙、沉淀碳酸钙、铁氧化物，天然食品着色剂(例如焦糖、胡萝卜素、洋红、叶绿酸、胭脂树红(或者胭脂树橙)、叶黄素、花青素、甜菜红苷)、铝、以及合成食品着色剂(例如5号黄和6号黄、3号红和40号红、3号绿和翠绿(Emerald green)以及1号蓝和2号蓝)；
-填料，例如滑石、硬脂酸镁和硅酸镁；
-消泡剂，例如西甲硅油和二甲基硅油；
-表面活性剂，例如磷脂质、聚山梨醇酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯化山梨醇、聚氧乙烯化氢化蓖麻油、聚氧乙烯化烷基醚和甘油单油酸酯；
-以及它们的混合物。
包覆层可以为单层或者多层。根据实施方式变型，包覆层由单层制成，该单层由上文限定的组合物材料形成。
形成根据本发明的该变型的微粒可以通过适用于形成储存胶囊的任一传统方法来进行，该微粒的核全部或者部分地由至少一种尤其是上文限定的与聚合物的纳米颗粒非共价结合的活性成分形成。
优选地，如果存在通常为溶质状态的其他成分(包括增塑剂)，则通过喷射化合物A和化合物B而形成微粒。该溶剂介质通常含有与水混合或者不与水混合的有机溶剂。因此，与将这些聚合物的分散在主要是水的液体中形成的包覆层不同，由此形成的包覆层组成均匀。
根据优选的实施方式变型，喷涂溶液含有重量百分比小于40％的水，尤其重量百分比小于30％的水，更尤其重量百分比小于25％的水。
根据另一实施方式变型，与活性成分非共价结合的纳米颗粒可以以微粒被负载的形式而被使用，尤其是在使用一种或多种粘结剂以及一种或多种常规赋形剂的中性基质上的被负载的形式。
如上文所述，以被负载的形式存在的这些微粒可以随后用一种或者多种包覆层层涂覆。
如果施加AI/聚合物的混合物到中性球型的中性基质是令人满意的，则可以遵循以下方法：
将旨在确保沉积在中间核上的层的粘结力的传统粘结剂添加到活性成分和聚合物的均匀混合物中。
Khankari R.K.等在Binders and Solvents in Handbook of pharmaceuticalGranulation Technology(药物造粒技术手册中的粘结剂和溶剂)(Dilip M.Parikh编，Marcel Dekker Inc.，纽约，1997)中具体提出了这样的粘结剂。
下列物质特别适合用作本发明的粘合剂：羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
随后通过本领域技术人员已知的标准方法进行相应混合物的沉积。这尤其可以包括在流化床上将载有活性成分并含有粘结剂和可选的其他化合物的纳米颗粒的胶体悬浮液喷射到载体上。
出于非限制的目的，根据本发明的组合物可以例如含有除了与活性成分和传统赋形剂结合的纳米颗粒之外的蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖，或者还有惰性基质的微粒(例如用作所述纳米颗粒的载体的纤维素)。
因此，在该变型的第一优选实施方式中，根据该发明的组合物可以包含含有本发明的聚合物、活性成分、确保颗粒和本领域技术人员已知的各种赋形剂之间粘结力的一个或者多个粘合剂的颗粒。
随后可以通过本领域技术人员已知的任一技术并且有利地通过喷涂在该颗粒上沉积包覆层，导致如上文所述的微粒的形成。
根据该实施方式的微粒的重量百分比组成如下：
-在核中载有活性成分的纳米颗粒的重量百分比含量在0.1％到80％之间，优选在2％到70％之间，还优选10％到60％；
-在核中粘合剂的重量百分比含量在0.5％到40％之间，优选2％到25％之间；
-在微粒中的包覆层的重量百分比含量在5％到50％之间，优选15％到35％之间。
在该变型的第二优选实施方式中，根据本发明的组合物可以包含中性核，在该中性核的周围沉积有含有活性成分、聚合物纳米颗粒、确保该层粘性的粘合剂和可选的本领域技术人员已知各种赋形剂的层，该赋形剂例如蔗糖、海藻糖和甘露醇。中性核可以为自身准备被包覆的纤维素或者糖类或者任何惰性有机或者盐化合物的颗粒。
因此，所覆盖的中性核随后可以用至少一包覆层涂覆以形成如上文所述的微粒。
根据该实施方式以颗粒的重量百分比组成如下：
-在核中载有活性成分的纳米颗粒的重量百分含量的范围在0.1％到80％之间，优选在2％到70％之间，以及还优选在10％到60％之间；
-在微粒的核中的中性核的重量百分比含量的范围在5％到50％之间，优选在10％到30％之间；
-在微粒的核中的粘合剂的重量百分比含量的范围在0.5％到40％之间，优选在2％到25％之间；
-在微粒中的包覆层的重量百分比含量的范围在5％到50％之间，优选在15％到35％之间。
本发明还涉及基于根据本发明组合物的新的医药、植物卫生药品、食品、化妆品或营养制剂。
因此，根据本发明的组合物可以存在的形式为粉末、溶液、悬浮液、药片或者明胶胶囊。
根据本发明的组合物可以尤其用于制备药物。
其可以通过口服途径或者注射途径给药。
具体实施方式
通过下文的实例仅通过例证较好的解释了本发明。
实施例
实施例1
聚合物1的合成：被通过丙氨酸连接的大约5摩尔％的α-生育酚接枝侧链取代的聚丙烯酸
阶段1：商用聚丙烯酸的纯化(Degacryl 4779L)
75g的DEGACRYL 4779L溶液(由Evonik市售)用1425g的超纯水(milli-Qwater)稀释，随后用8体积的水渗滤。获得的溶液随后被冷冻干燥。通过空间排阻色谱法测量的平均摩尔质量Mn以PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)当量计为33.6kDa并且多分散系数为2.4。
阶段2：丙氨酸和α-生育酚酯(AlaVE)的合成
将22.08mL的N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIPC)逐滴加入到21.1g的N-叔丁氧基丙氨酸、40g的α-生育酚和0.567g的二甲氨基吡啶(DMAP)在400mL的二氯甲烷中的溶液中。在20℃下搅拌22小时之后，反应混合液相继用0.1N的盐酸、水、5％的碳酸氢钠溶液洗涤，最后再用水洗涤。将有机相蒸发至干燥，获得的油溶解在400mL的4M的HCl在二氧杂环己烷的溶液中。在室温下搅拌4小时之后，反应混合物被蒸发至干燥，并且从乙醇中结晶。在氘代氯仿中通过质子核磁共振分析制得的AlaVE氢氯化物(33.8g的白色粉末)并且显示出与其化学结构一致的频谱。
阶段3：将AlaVE接枝到纯化的聚丙烯酸
将3.74g的AlaVE溶解在50mL的DMF和0.97mL的三乙胺中。同时，将10g纯化的Degacryl(阶段1)溶解在250mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.34g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)中。该溶液被冷却到15℃，并相继加入AlaVE/三乙胺的悬浮液和1.93g的N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIPC)。反应混合液在15℃下搅拌一整夜。在加入用3mLDMF稀释的35％HCl溶液(1.16mL)之后，用1N的在900mL的水的苏打中和反应混合液。获得的溶液用8体积的盐水(0.9％的NaCl)渗滤，随后是用4体积的水渗滤，并且浓缩到大约400mL的体积。加入100mL的乙醇，所获得的溶液在室温下搅拌一整夜，随后用8体积的水渗滤，并且浓缩到大约45g/L的浓度。
通过在TFA-d中的质子NMR所确定的接枝AlaVE的百分比为5.3％。通过光衍射测量的颗粒的尺寸为17nm。平均摩尔质量为37kDa(PMMA当量)并且多分散系数为2.6。
实施例2
聚合物2的合成：被通过丙氨酸连接的大约8摩尔％的α-生育酚接枝侧链取代的聚丙烯酸
将1.20g的AlaVE(实施例1的阶段2)溶解在10mL的DMF和0.31mL的三乙胺中。同时，将2g纯化的Degacryl(实施例1的阶段1)溶解在50mL的DMF和0.14g的DMAP中。该溶液被冷却到15℃，并相继加入AlaVE/三乙胺的悬浮液和0.49g的DIPC。反应混合液在15℃下搅拌一整夜。在加入用2mL的DMF稀释的35％HCl溶液(0.23mL)之后，用1N的在110mL的水中的苏打中和反应混合液，随后获得的悬浮液用盐水(0.9％的NaCl)渗析，随后用水渗析，并且最终浓缩到250mL。加入110mL的乙醇，所获得的混合液在45℃下加热2小时，随后在室温下搅拌一整夜。获得的溶液被用8体积的盐水(0.9％)渗滤，随后用4体积的水渗滤，并且最终浓缩到大约20mL的体积。
通过在TFA-d中的质子NMR所确定的接枝AlaVE的百分比为7.8％。通过光衍射测量的颗粒的尺寸为12nm。平均摩尔质量为39kDa(PMMA当量)并且多分散系数为2.9。
实施例3
聚合物3的合成：被通过丙氨酸连接的大约10摩尔％的α-生育酚接枝侧链取代的聚丙烯酸
阶段1：商用聚丙烯酸的纯化(Acumer 1100)
用1000g的超纯水(milli-Q water)稀释100g的Acumer 1100(由Rohm和Haas市售)。该溶液被用1N的HCl溶液调节到pH＝1.9，随后用8体积的水渗滤。获得的溶液随后被冷冻干燥。通过空间排阻色谱法测量的平均摩尔质量Mn以PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)当量计为14.5kDa并且多分散系数为1.27。阶段2：将AlaVE接枝到纯化的聚丙烯酸上
将7.48g的AlaVE溶解在190mL的DMF和1.95mL的三乙胺中。同时，将10g纯化的Acumer(阶段1)溶解在250mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.85g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)中。该溶液被冷却到15℃，相继加入AlaVE/三乙胺的悬浮液和2.98g的N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIPC)。反应混合液在15℃下搅拌一整夜。在加入用12mL的DMF稀释的35％的HCl溶液(1.16mL)之后，用1N的在730mL的水中的苏打中和反应混合液。获得的溶液通过渗滤被纯化并且被浓缩到大约400mL的体积。
通过在TFA-d中的质子NMR所确定的接枝AlaVE的百分比为9.9％。通过光衍射测量的颗粒的尺寸为10nm。平均摩尔质量为15.2kDa(PMMA当量)并且多分散系数为1.29。
实例4
聚合物4的合成：被通过丙氨酸连接的大约20摩尔％的α-生育酚接枝侧链取代的聚丙烯酸
将14.96g的AlaVE溶解在380mL的DMF和3.87mL的三乙胺中。同时，将10g纯化的Acumer(阶段1)溶解在250mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和1.70g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)中。该溶液被冷却到15℃，随后相继加入AlaVE/三乙胺的悬浮液和4.73g的N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIPC)。反应混合液在15℃下搅拌一整夜。在加入用12mL的DMF稀释的35％HCl溶液(1.16mL)之后，用1N的在1040mL的水中的苏打中和反应混合液。获得的溶液通过渗滤纯化，并且浓缩到大约68mL的体积。
通过在TFA-d中的质子NMR所确定的接枝AlaVE的百分比为18.5％。通过光衍射测量的颗粒的尺寸为13nm。平均摩尔质量为13.3kDa(PMMA当量)并且多分散系数为1.28。
实施例5
不是根据本发明的聚合物C1的合成：与实施例1相同的聚丙烯酸，被大约5摩尔％的十八胺取代
将3g纯化的Degacryl(实施例1的阶段1)溶解在75mL的DMF和0.10g的DMAP中，且冷却到15℃。随后相继加入0.56g的十八胺在18.5mL的DMF中的悬浮液和0.58g的DIPC。反应混合液在15℃下搅拌两小时，随后在20℃下搅拌一整夜。在加入用2mL的DMF稀释的35％的HCl溶液(0.35mL)之后，用1N的在250mL的水中的苏打中和反应混合液。获得的溶液用8体积的盐水(0.9％)渗滤，随后用4体积的水渗滤，并且浓缩到大约100mL的体积。加入20mL的乙醇，所获得的溶液在室温下搅拌一整夜，随后用8体积的水渗滤，并且浓缩到大约25g/L的浓度。
通过在DMSO-d6中的质子NMR所确定的接枝十八胺的百分比为5.7％。平均摩尔质量为38kDa(PMMA当量)并且多分散系数为2.5。
实施例6
在10s-1速度梯度的水性溶液的剪切条件下测量粘度(mPa/s)
在10s-1(Bohlin的Gemini150装置上，倾斜1°的40mm的锥体，用平面几何锥体在20℃恒温控制下测量)速度梯度的剪切条件下测量了分别含有上文描述的实施例1的聚合物1和实施例5的聚合物C1的水性溶液的粘度。这些测量结果如下面的表1所示。
表1
Figure BPA00001563199900271
结果显示，在同样的接枝率下本发明的聚合物1的粘性远小于聚合物C1。在较高的浓度下本发明的聚合物1仍然易于使用(灌注性能，与活性成分均匀结合)。
实施例7
结合紫杉醇的研究
将越来越多的量的紫杉醇加入到含有2mL聚合物的小瓶中，在25℃下保持搅拌12小时。随后从视觉上评估该溶液的透明度。当该溶液为透明并且具有絮状达到其溶解极限时该化合物被完全溶解。紫杉醇在聚合物中的溶解度(表示成mg/g聚合物)然后用下限值的形式表示。第一不溶解值因此为上限。
在下面的表2中给出了结果。
表2
Figure BPA00001563199900281
该结果示出，本发明的聚合物1可以有效地增溶大量的紫杉醇(每克聚合物)。紫杉醇在水中的溶解度小于0.25μg/mL，在44mg/mL的聚合物溶液中紫杉醇的溶解度可以增大到至少2.7mg/mL。
实施例8
聚合物1与卡维地洛结合(实施例1)的研究
将实施例1的聚合物1(10mg/g)和卡维地洛(4mg，碱形式)一起溶解，并且该混合物经受一小时的超声波随后在旋转搅拌条件下放置一整夜。通过紫外光谱测量经过离心分离之后在溶液中卡维地洛的量。获得了在溶液中每10mg聚合物约3mg的溶解度，即，3g/L的溶解度。碱形式的卡维地洛在纯水中的溶解度仅为50mg/L。
实施例9
聚合物2与酮康唑结合(实施例2)的研究
将实施例2的聚合物2(20mg/g)与酮康唑(从1mg/g到5mg/g)一起溶解，并且该混合物经受一小时的超声波随后在旋转搅拌条件下放置一整夜。随后从视觉上评估该溶液的透明度。当该溶液为透明并且具有絮状达到其溶解极限时该化合物被完全溶解。该溶解度的下限为3mg/g，即约3g/L，然而在纯水中酮康唑的溶解度仅为10mg/L。
实施例10
聚合物2与胰岛素结合(实施例2)的研究
制备在pH值为7.4时每毫升含有10mg的聚合物并含有400IU的胰岛素(14.8mg)的水性溶液。该溶液在25℃的搅拌条件下放置培养1小时30分钟，以及通过超滤将游离胰岛素与结合的胰岛素分离开来(阈值为100kDa，在18℃在10000G的条件下15分钟)。随后通过HPLC(高效液相色谱)分析从滤液中回收的游离胰岛素并且推断出结合的胰岛素的量。结合的胰岛素等于97％。

Claims (24)

1.一种具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的聚合物，所述主链上连接有α-生育酚接枝侧链，其特征在于：所述α-生育酚接枝侧链借助部分地由至少一个能水解的官能团形成的间隔基连接到所述主链上，以及所述接枝侧链在所述主链上的分布为无规的。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于：α-生育酚基团的摩尔接枝率小于或者等于30摩尔％。
3.根据上述权利要求中的任一项所述的聚合物，其特征在于：当所述聚合物分散于pH值范围从5到8的水性介质中时，所述聚合物能够自发地形成纳米颗粒，该水性介质尤其是水。
4.根据权利要求3所述的聚合物，其特征在于：所述纳米颗粒的尺寸在从1nm到1000nm之间的范围变化，尤其在从5nm到500nm之间的范围变化，尤其在从10nm到300nm之间的范围变化，以及尤其在从10nm到200nm之间的范围变化，或者甚至在从10nm到100nm之间的范围变化。
5.根据上述权利要求中的任一项所述的聚合物，其特征在于：所述间隔基为氨基酸残基，优选为天然氨基酸残基。
6.根据上述权利要求中的任一项所述的聚合物，其特征在于：所述聚合物具有以下分子式(I)，
Figure FPA00001563199800011
其中：
■R1、R2和R6独立地表示H或者甲基；
-R3-A-(R4)p-构成根据本发明的间隔基；
■R3代表-NH-或者-O-；
■A代表线性的C1到C2烷基或者线性或支链的C2到C6烷基或者被苄基所取代的亚甲基；
■p等于0或者1，并且优选p等于1；
■R4代表C＝O，O-C＝O，或者NH-C＝O；
■R5代表-OH或者-OM，M代表阳离子，或者R5代表借助酯官能团或者酰胺官能团连接到所述聚合物上的聚亚烷基二醇取代基；
■m和n为正整数；
■q等于0或者为正整数，并且优选q等于0；
■(m+n+q)在从20到300000之间的范围变化；
■α-生育酚基团的摩尔接枝率n/(m+n+q)小于或者等于30摩尔％，形成分子式(I)的主链的两种或者甚至三种类型的单元的相继次序为完全无规的。
7.根据上述权利要求中的任一项所述的聚合物，其特征在于：所述间隔基为丙氨酸残基。
8.根据上述权利要求中的任一项所述的聚合物，其特征在于：所述聚合物以重量计具有的摩尔质量的范围为从2000到1000000，优选从5000到50000。
9.根据上述权利要求中的任一项所述的聚合物，其特征在于：所述聚合物还具有至少一聚亚烷基二醇类型的接枝侧链，尤其为聚乙二醇接枝侧链，更尤其地该至少一聚亚烷基二醇类型的接枝侧链接枝的摩尔百分比在从1％到10％之间的范围变化。
10.一种用于制备根据权利要求1到9中任一项所述的聚合物的方法，其特征在于，所述方法包括，至少使至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物与至少一种用间隔基官能化的α-生育酚衍生物在有利于它们相互作用的条件下接触，所述间隔基在其自由端具有能够与所述聚合物的酸官能团相互作用的官能团，所述间隔基使得在完成与所述(共)聚合物的反应时，所述间隔基包含至少一个能水解的官能团。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述α-生育酚衍生物被在自由端具有伯胺官能团的间隔基官能化，在接枝到所述(甲基)丙烯酸类型(共)聚合物之后形成酰胺键。
12.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一如权利要求1到9中任一项所限定的聚合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种活性成分，尤其是低水溶性或中等水溶性的活性成分，所述活性成分以与由所述至少一如权利要求1到9中的任一项所限定的聚合物所形成的纳米颗粒非共价地结合的形式存在。
14.根据权利要求12或13所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种肽类型或者蛋白质类型的活性成分。
15.根据权利要求12到14中任一项所述的组合物，其中，所述活性成分为用于医疗、化妆、预防或成像目的的分子。
16.根据权利要求12到15中任一项所述的组合物，所述组合物能够确保所述活性成分的根据时间的控制释放属性。
17.根据权利要求12到16中任一项所述的组合物，其中，所述纳米颗粒凝聚成微粒形式。
18.根据权利要求12到17中任一项所述的组合物，其中，所述纳米颗粒以微粒形式被使用，所述微粒具有含有所述纳米颗粒的核和至少一种根据pH影响所述活性成分的控制释放属性的包覆层，所述包覆层由包含至少一种在pH值小于5的水中不溶解且在pH值大于7的水中可溶解的聚合物A和至少一种疏水物B的材料形成。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸琥珀酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、虫胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和它们的混合物。
20.根据权利要求18到19中任一项所述的组合物，其中，所述疏水物B选自固态结晶产品，且具有熔化温度Tfb≥40℃，优选Tfb≥50℃，并且更优选40℃≤Tfb≤90℃，并且特别选自：
-植物蜡；
-单一的氢化植物油或者多种氢化植物油的混合物；优选选自以下物质：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油和它们的混合物；
-甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或双酯和/或三酯，该脂肪酸优选是山萮酸；
-和它们的混合物。
21.根据权利要求18到19中任一项所述的组合物，其中，疏水物B为在水中不溶解的聚合物，且尤其选自乙基纤维素、纤维素醋酸丁酸酯、纤维素醋酸酯、氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯和它们的混合物。
22.根据权利要求12到21中任一项所述的组合物，所述组合物被配制成粉末状态、溶液状态、悬浮液状态，或者片剂或者明胶胶囊的形式。
23.根据权利要求12到22中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于制备医药。
24.至少一种根据权利要求1到9中任一项所限定的聚合物的纳米颗粒的用途，所述纳米颗粒非共价地与活性成分结合，用于赋予所述活性成分水溶性、增溶所述活性成分和/或增加所述活性成分的水溶性，所述活性成分尤其是低水溶性或中等水溶性的活性成分。
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