MX2012005940A - Compuestos de amidoacetonitrilo que tienen actividad pesticida. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general (ver fórmula (I)) en donde las variables tienen los significados según se indica en las reivindicaciones, y opcionalmente los enantiómeros de estos. Los ingredientes activos tienen ventajosas propiedades pesticidas. Son especialmente apropiados para controlar los endoparásitos en animales de sangre caliente.

Description

COMPUESTOS DE AMIDOACETONITRILO QUE TIENEN ACTIVIDAD PESTICIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de amidoacetonitrilo de fórmula en donde Xx es halógeno; X2 es CF3, OCF3, SCF3, S(0)CF3, S(02)CF3, o SF5, y Y es O, S, S (0) O S (02) , cada uno respectivamente en forma libre o en forma de sal, con su preparación y uso en el control de endo- y ectoparásitos , especialmente helmintos, en y de animales de sangre caliente, especialmente ganado productivo y animales domésticos, así como en plantas, además con los pesticidas que contienen al menos uno de estos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de amidoacetonitrilo sustituidos que tienen actividad pesticida se describen, por ejemplo, en WO 2003/104187 o WO 2005/58802. Sin embargo, los ingredientes activos específicamente revelados en este, no siempre pueden satisfacer los requisitos relativos a la potencia y al espectro de actividad. Por lo tanto existe una necesidad de ingredientes activos con propiedades pesticidas mejoradas. Se ha encontrado ahora que los compuestos de amidoacetonitrilo de fórmula I, tienen excelentes propiedades pesticidas, especialmente contra endo- y ecto-parásitos en y de animales de sangre caliente y en plantas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En los compuestos de fórmula I, aplican los siguientes significados y preferencias.

Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo, en particular cloro.

Xx preferiblemente es flúor (F) , cloro (Cl) o bromo (Br) , en particular Cl .

X2 preferiblemente es CF3 o OCF3 , en particular OCF3.

Y preferiblemente es O, S o S(02), en particular O o S(02) .

Las modalidades preferidas son, por ejemplo: (i) Un compuesto de la anterior fórmula I, en donde Xi es halógeno, X2 es CF3 o OCF3, y Y es O, S, S(O) o S(02) . (ii) Un compuesto de la anterior fórmula I, en donde ?? es Cl, X2 es CF3 o OCF3, y Y es O, S o S(02) . (ii) Un compuesto de la anterior fórmula I, en donde Xi es Cl, X2 es OCF3, y Y es O, S S(O) o S(02) . (iii) Un compuesto de la anterior fórmula I, en donde Xx es Cl, X2 es OCF3/ y Y es 0 o S(02) .

Los compuestos de la presente invención tienen un átomo de carbono asimétrico en la posición- 1, marcada con (1*) en la fórmula I' , a continuación Por consiguiente, los compuestos de fórmula I, pueden existir como isómeros ópticos. La presente invención incluye enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula I y las mezclas de estos, incluyendo racematos . Además, se ha encontrado que después de la separación de los racematos en los dos enantiómeros puros, mediante métodos estándar, por ejemplo por resolución química utilizando ácidos o bases ópticamente activos o por cromatografía en absorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución en acetil celulosa, o por el proceso como se revela en WO 2006/50887, uno de estos ha demostrado ser biológicamente menos activo (el distómero) , mientras que el otro enantiómero es altamente bioactivo (el eutómero) . En general, el o los enantiómeros- (1S) de la fórmula (?') son altamente bioactivos, mientras que los enantiómeros- (IR) son menos bioactivos.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en más de una forma tautomérica. La presente invención abarca todos los tautómeros, así como las mezclas de estos.

Ciertos compuestos de fórmula I, pueden ser capaces de formar sales con ácidos o bases. La presente invención incluye dichos compuestos de fórmula I, en forma de una sal en la medida en que sean farmacéuticamente o veterinariamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas . El término solvato en este documento describe un complejo molecular que comprende el compuesto de fórmula I y uno o más solventes farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, por ejemplo etanol o agua. En el caso de agua. Se utiliza el término "hidrato" .

Las modalidades preferidas dentro del alcance de la invención son: (1) Un compuesto de la anterior fórmula I, en donde Xx es F, Cl o Br, X2 es CF3 o OCF3 y Y es O, S, S (O) o S(02) ; (2) Un compuesto de la anterior fórmula I, en donde Xx es Cl, X2 es OCF3 y Y es O o S (02) ; (3) Un compuesto de fórmula I, el cual es [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4 -trifluorometoxibenzamida; (4) Un compuesto de fórmula I, el cual es N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- { 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } - fenoxi) -1-metiletil] -4 -trifluorometilsulfanilbenzamida; (5) Un compuesto de fórmula I, el cual es N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4 -trifluorometilsulfinilbenzamida; (6) Un compuesto de fórmula I, el cual es N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4 -trifluorometilsulfonilbenzamida; (7) El enantiómero- (1S) de cada uno de los compuestos mencionados en los anteriores puntos (1) - (6) ; (8) El enantiómero N- [ ( 1S) - 1-ciano-2- ( 5 -ciano- 2 - { 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida ; (9) El enantiómero N- [ (1S) -1-ciano-2- (5 -ciano-2- {2-cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida .

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, en analogía a los procesos como se revela en WO 2003/104187 o WO 2005/58802.

Las sales de los compuestos I, se pueden producir de manera conocida. Las sales de adición de ácido de los compuestos I, por ejemplo, son obtenibles mediante el tratamiento con un ácido apropiado o un reactivo de intercambio iónico apropiado, y las sales con bases son obtenibles mediante el tratamiento con una base apropiada o un reactivo de intercambio iónico apropiado.

Las sales de los compuestos I, por los métodos usuales se pueden convertir en los compuestos libres I, las sales de adición de ácido por ejemplo mediante el tratamiento con una composición básica apropiada o con un reactivo de intercambio iónico apropiado, y la sales con bases por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado o un reactivo de intercambio iónico apropiado.

De una manera conocida, las sales de los compuestos I, se pueden convertir en otras sales de los compuestos I; las sales de adición de ácido se pueden convertir por ejemplo en otras sales de adición de ácido, por ejemplo mediante el tratamiento de una sal de un ácido inorgánico, tal como un hidrocloruro, con una sal de metal apropiado, tal como una sal de sodio, bario, o plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un solvente apropiado, en el cual una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y de esta manera precipita de la mezcla de reacción .

Dependiendo del método y/o las condiciones de reacción, los compuestos I con las características de formación de sal, se pueden obtener en forma libre o en la forma de sales.

Los compuestos I, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos y/o también pueden incluir otros solventes, utilizados por ejemplo cuando sea necesario para la cristalización de los compuestos presentes en forma sólida.

Como se menciona anteriormente, opcionalmente los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como isómeros ópticos y/o geométricos o como una mezcla de estos . La invención se refiere tanto a los isómeros puros y a todas las posibles mezclas isoméricas, y de ahora en adelante y anteriormente se entiende cómo hacerlo así, incluso si los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente en cada caso.

Las mezclas diastereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, que son obtenibles mediante el proceso o de otra manera, se pueden separar de manera conocida, sobre la base de las diferencias fisicoquímicas en sus componentes, en los diastereoisómeros puros, por ejemplo por cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.

El fraccionamiento de las mezclas de enantiómeros , que son obtenibles por consiguiente, en los isómeros puros, se puede lograr por métodos conocidos, por ejemplo mediante recristalización de un solvente ópticamente activo, por cromatografía sobre absorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) sobre acetil celulosa, con la ayuda de microorganismos apropiados, por división con enzimas inmovilizadas específicas, a través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres corona quirales, por lo cual solo un enantiómero está formando un complejo. Un proceso preferido para la separación de enantiómeros se revela en WO 2006/50887.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos I, de acuerdo con la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son ingredientes activos valiosos, para utilizar en el control de plagas, incluyendo en particular el control de endo- y ecto-parásitos, especialmente helmintos, en y de animales de sangre caliente, especialmente ganado y animales domésticos, mientras que son bien tolerados por animales de sangre caliente y peces.

En el contexto de la presente invención, se entiende que los ectoparásitos son en particular insectos, ácaros y garrapatas. Estos incluyen insectos del orden: Lepidoptera, Coleóptera, Homoptera, Heteroptera, Díptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera y Hymenoptera. Sin embargo, los ectoparásitos que se pueden mencionar en particular son aquellos que molestan a los seres humanos o a los animales y llevan patógenos, por ejemplo moscas tales como Musca domestica, Musca vetustissi a, Musca autu nalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia cloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia ho inivorax, Gasterophilus intestinalis , Oestrus ovis, Stomoxys calcitrans, Hae atobia irritans y mosquitos (Nematocera) , tales como Culicidae, Simulíidae, Psychodidae, pero también parásitos chupadores de sangre, por ejemplo pulgas, tales como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (pulgas del perro y del gato) , Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans , piojos, tales como Damalina ovis, Pediculus humanis, moscas mordedoras y moscas del caballo (TajbanidaeJ , Haematopota spp. , tal como Haematopota pluvialis , Tabanidea spp. , tal como Tabanus nigrovi ttatus, Chrysopsinae spp. tales como Chrysops caecutiens , moscas tse-tsé, tales como especie de Glossinia, insectos mordedores, particularmente cucarachas, tales como Blatella germánica, Blatta orientalis, Periplaneta americana, ácaros, tales como Dermanyssus gallinae, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis y Psorergates spp. y por último pero no menos importantes las garrapatas. Las últimas pertenecen al orden Acariña. Conocidos representativos de las garrapatas son, por ejemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipícentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius y Ornithodoros y similares, las cuales preferiblemente infestan animales de sangre caliente incluyendo animales de granja, tales como bovinos, porcinos, ovinos y caprinos, aves de corral tales como gallinas, pavos y gansos, animales de peletería tales como visones, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales domésticos tales como gatos y perros, pero también humanos.

Los compuestos I de acuerdo con la invención también son activos contra todos o los estadios individuales de desarrollo de plagas de animales que muestran sensibilidad normal, así como aquellos que muestran resistencia, tales como insectos y miembros del orden Acariña. El efecto insecticida, ovicida y/o acaricida de las sustancias activas de la invención se puede manifestar por sí mismo directamente, i.e. matando las plagas, ya sea inmediatamente o después de que algún tiempo ha transcurrido, por ejemplo cuando la muda ocurre, o destruyendo sus huevos, o indirectamente, por ejemplo reduciendo el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión, una buena eficacia correspondiente a una velocidad de actividad pesticida (mortalidad) de al menos 50 a 60%.

Los compuestos I, también se pueden utilizar contra las plagas de higiene, especialmente del orden Díptera de las familias Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los órdenes Orthoptera, Dictyoptera (por ejemplo, la familia Blattidae) y Hymenoptera (por ejemplo, la familia Formicidae) .

En particular, los compuestos son efectivos contra helmintos, en el cual los tremátodos y nemátodos endoparásitos pueden ser la causa de enfermedades serias de mamíferos y aves de corral, por ejemplo ovinos, porcinos, caprinos, bovinos, equinos, burros, perros, gatos, cobayas o aves exóticas, en particular ovinos o especialmente bovinos. Los ü nemátodos típicos de esta indicación son: Hae onchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris . Los tremátodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepática.

También se podría demostrar sorprendente e inesperadamente que los compuestos de fórmula I, tienen excepcionalmente alta eficacia contra nemátodos que son resistentes a muchas sustancias activas. Esto se puede demostrar in vi tro mediante la prueba LDA e in vivo por ejemplo en jerbos de Mongolia y ovinos. Se demostró que cantidades de las sustancia activa que matan las cepas sensibles de Haemonchus contortus o Trichostrongylus colubriformis, también son suficientemente efectivas en el control de las cepas correspondientes que son resistentes a los benzimidazoles, levamisol y lactonas macrocíclicas (por ejemplo ivermectina) .

Algunas plagas de la especie Nematodirus, Cooperia y Oesophagostonum infestan el tracto intestinal del animal huésped, mientras que otras de la especie Haemonchus y Ostertagia son parásitos en el estómago y aquellos de la especie Dictyocaulus son parásitos en el tejido pulmonar. Los parásitos de las familias Filariidae y Setariidae se pueden encontrar en el tejido celular interno y en los órganos, por ejemplo el corazón, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo. Un parásito particularmente notable es el gusano del corazón del perro, DirofHaría immitis. Los compuestos de fórmula I, son altamente efectivos contra estos parásitos.

Las plagas que pueden ser controladas por los compuestos de fórmula I, también incluyen aquellas de la clase de Cestoda (tenias) , por ejemplo las familias Mesocestoidae, especialmente del género Mesocestoides, en particular M. lineatus; Dilepidide, especialmente Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp. , en particular Joyeuxiella pasquali, y Díplopylidium spp. , y Taeniidae, especialmente Taenia pisifor is, Taenia cervi, Taenia ovis, Taneia hydatigena, Taenia ulticeps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, y Echinocuccus spp. , más preferiblemente Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinocuccus granulosus y Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis, así como Multiceps multiceps .

Los compuestos de fórmula I, también son apropiados para el control de Coccidiose, que puede aparecer especialmente en lechones y gallinas. Aparte de la bacteria Coli y Clostridiae, Coccidiae son una de las causas más importantes de la diarrea de los lechones destetados. El tipo más importante en el caso de los lechones es Isospora suis. Los lechones se infectan con los ooquistes (esporas) de Isospora suis a través de la. boca. Los ooquistes migran en el intestino delgado, donde penetran en la mucosa del intestino delgado. Allí, pasan a través de diferentes estadios de desarrollo. Entre el quinto y el noveno y el once a catorce días después de la infección, el Coccidiae emerge de la mucosa intestinal y luego son detectables otra vez en las heces. Este brote causa gran daño a la mucosa intestinal. Los lechones reaccionan mostrando una diarrea pastosa a acuosa, parcialmente amarillenta. Esta tiene un pequeño rancio. En ocasiones, algunos lechones vomitan. Es habitual que la diarrea ocurra entre el octavo y décimo quinto día de edad.

Más particularmente, Taenia hydatigena, T. pisiformis, T. ovis, T. taeniaeformis, Multiceps multiceps, Joyeuxiella pasquali, Dipylidium caninum, Mesocestoides spp., Echinococcus granulosus y E. multilocularis se controlan sobre o en perros y gatos simultáneamente con Dirofilaria immitis, Ancylostoma ssp. , Toxocara ssp. y/o Trichuris vulpis. Igualmente se prefiere, controlar simultáneamente Ctenocephalides felis y/o C.canis con los nemátodos y cestodos mencionados anteriormente.

Adicionalmente , los compuestos de fórmula I son apropiados para el control de parásitos patogénicos humanos. De estos, los representantes típicos que aparecen en el tracto digestivo son aquellos de la especie Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius . Los compuestos de la presente invención también son efectivos contra parásitos de la especie Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Los de la familia de Filariidae, que aparecen en la sangre, en el tejido y en varios órganos, y también contra Dracunculus y parásitos de la especie Strongyloides y Trichinella, que infectan el tracto gastrointestinal en particular.

Además, los compuestos de la fórmula I, también son efectivos contra hongos nocivos y patogénicos en humanos y animales .

La buena actividad pesticida de los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la invención corresponde a una tasa de mortalidad de al menos 50-60% de las plagas mencionadas. En particular, los compuestos de fórmula I son notables por la duración excepcionalmente larga de la eficacia.

Los compuestos de fórmula I, se emplean preferiblemente de forma no modificada o preferiblemente junto con los adyuvantes utilizados convencionalmente en la técnica de formulación y por lo tanto pueden ser procesados de una manera conocida para proveer, por ejemplo, concentrados emulsificables , soluciones diluibles directamente, emulsiones diluidas, polvos solubles, granulos o microencapsulaciones en sustancias poliméricas. Como con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan de acuerdo con los objetivos propuestos y las circunstancias prevalentes.

La formulación, i.e. los agentes, preparaciones o composiciones que contienen el ingrediente activo de fórmula I, o las combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos, y opcionalmente un adyuvante sólido o líquido, se producen de una manera conocida per se, por ejemplo mezclando íntimamente y/o moliendo los ingredientes activos con composiciones de dispersión, por ejemplo con solventes, portadores sólidos, y opcionalmente compuestos de superficie activa (agentes tensoactivos) .

Los solventes en cuestión pueden ser: alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol, y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como propileno glicol, dipropileno glicol éter, etileno glicol, etileno glicol monometil o -etil éter, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o alcohol diacetanol, solventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, dimetil sulfóxido o dimetilformamida, o agua, aceites vegetales, tales como aceite de colza, castor, coco, o soja, y también, si es apropiado, aceites de silicona.

Las formas de aplicación preferidas, para utilizar sobre animales de sangre caliente en el control de helmintos incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones (pócimas) , aditivos para alimentos, polvos, comprimidos incluyendo comprimidos efervescentes, bolos, cápsulas, micro-c psulas y formulaciones de unción dorsal continua, por lo cual se debe tener en consideración la compatibilidad fisiológica de los excipientes de formulación.

Los aglutinantes para comprimidos y bolos pueden ser sustancias naturales poliméricas modificadas químicamente que son solubles en agua o en alcohol, tales como almidón, celulosa o derivados de proteína (por ejemplo metil celulosa, carboximetil celulosa, etilhidroxietil celulosa, proteínas tales como zeína, gelatina y similares) , así como polímeros sintéticos, tales como alcohol de polivinilo, polivinil pirrolidona etc . Los comprimidos también contienen agentes de carga (por ejemplo almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa etc.), deslizantes y desintegrantes.

Si los antihelmínticos están presentes en la forma de concentrados para piensos, entonces los portadores utilizados son, por ejemplo piensos de rendimiento, granos de pienso o concentrados de proteína. Tales concentrados para piensos o composiciones pueden contener, además de los ingredientes activos, también aditivos, vitaminas, antibióticos, quimioterapéuticos u otros pesticidas, principalmente bacteriostáticos, fungistáticos, coccidiostáticos , o incluso preparaciones de hormonas, sustancias que tienen acción anabólica o sustancias que promueven el crecimiento, que afectan la calidad de la carne de animales de sacrificio o de otra manera que son beneficiosas para el organismo. Si las composiciones o los ingredientes activos de fórmula I contenidos en estas se adicionan directamente al pienso o a los bebederos, entonces la bebida o el alimento formulado contiene los ingredientes activos preferiblemente en una concentración de aprox. 0.0005 a 0.02 % en peso (5-200 ppm) .

Los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros biocidas.

Se pueden combinar con pesticidas que tienen el mismo ámbito de actividad por ejemplo para aumentar la actividad, o con sustancias que tienen otro ámbito de actividad por ejemplo, para ampliar el rango de actividad. También puede ser sensato adicionar los así llamados repelentes. Si el rango de actividad se extiende a endoparásitos , por ejemplo antihelmínticos, los compuestos de fórmula I se combinan apropiadamente con sustancias que tienen propiedades endoparasitarias . Por supuesto, también se pueden utilizar en combinación con composiciones antibacterianas. Dado que los compuestos de fórmula I son adulticidas, i.e. ya que son efectivos en particular contra las fases adultas de los parásitos diana, la adición de pesticidas que más bien atacan las fases juveniles de los parásitos, puede ser muy ventajoso. De esta manera, la mayor parte de aquellos parásitos que producen gran daño económico estará cubierta. Además, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pueden conducir a efectos sinérgicos, i.e. la cantidad total de ingrediente activo se puede reducir, lo cual es deseable a partir de un punto de vista ecológico. Los grupos preferidos de socios de combinación y especialmente los socios de combinación preferidos se denominan a continuación, por lo cual las combinaciones pueden contener uno o más de estos socios, además de un compuesto de fórmula I.

Los socios apropiados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo variable de actividad, que son conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo inhibidores de la síntesis de la quitina, reguladores de crecimiento; ingredientes activos que actúan como hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan como adulticidas; insecticidas de banda ancha, acaricidas de banda ancha y nematicidas ; y también los antihelmínticos bien conocidos y sustancias para evitar insectos y/o ácaros, repelentes, desprendedores y sinergistas .

Ejemplos no- limitantes de apropiados insecticidas y acaricidas, se mencionan en WO 2009/071500, los compuestos Nos. 1-284 en las páginas 18-21.

Ejemplos no- limitantes de apropiados antihelmínticos, se mencionan en WO 2009/071500, los compuestos (Al) - (A31) en la página 21.

Ejemplos no- limitantes de apropiados repelentes y desprendedores, se mencionan en WO 2009/071500, los compuestos (Rl) -(R3) en la página 21 y 22.

Ejemplos no-limitantes de apropiados sinergistas, se mencionan en WO 2009/071500, los compuestos (SI) -(S3) en la página 22.

Por consiguiente, otro aspecto esencial de la presente invención se relaciona con las preparaciones de combinación para el control de parásitos de animales de sangre caliente, caracterizadas porque contienen, además de un compuesto de fórmula I, al menos otro ingrediente activo que tiene el mismo o diferente ámbito de actividad y al menos un portador fisiológicamente aceptable. La presente invención no se restringe a combinaciones de dos-veces.

En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I, se utiliza en combinación con uno o más agentes antihelmínticos adicionales. Tal combinación puede reducir además la probabilidad de desarrollar resistencia. Los agentes antihelmínticos apropiados adicionales incluyen: (A) una lactona macrocíclica, por ejemplo ivermectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxidectina, nemadectina, milbemicina o un derivado de estos, por ejemplo milbemicina oxima .

Las combinaciones particularmente preferidas de acuerdo con esta modalidad comprenden: (ia) un compuesto de acuerdo con la anterior fórmula I y doramectina,- (ib) un compuesto de acuerdo con la anterior fórmula I y milbemicina oxima; (ic) un compuesto de acuerdo con la anterior fórmula I y abamectina ; (iia) el enantiómero- (1S) de un compuesto de la anterior fórmula I y doramectina; (iib) el enantiómero- ( 1S) de un compuesto de la anterior fórmula I y milbemicina oxima; (iic) el enantiómero- (1S) de un compuesto de la anterior fórmula I y abamectina; (iii) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y doramectina; (iv) ) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y milbemicina oxima; (v) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y abamectina; (vi) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y doramectina; (vii) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) - (1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y milbemicina oxima; (viii) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) - ( 1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y abamectina; ix) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y una lactona macrocíclica seleccionada de ivermectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doraraectina, selamectina, moxidectina, nemadectina y milbemicina oxima; (x) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4- trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y una lactona macrocíclica seleccionada de ivermectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxidectina, nemadectina y milbemicina oxima; (xi) el enantiómero N- [( 1S) - l-ciano-2- ( 5 -ciano-2 -{ 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y doramectina; (xii) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y milbemicina oxima; (xiii) el enantiómero N- [ ( 1S) - 1-ciano- 2 - ( 5 -ciano-2 - { 2 -cloro-4-trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y doramectina; (xiv) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2- cloro-4-trifluorometoxifenoxi }-fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y milbemicina oxima.

(B) un benzimidazol, por ejemplo albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol o parbendazol .

(C) un imidazotiazol o tetrahidropirimidina, por ejemplo tetramisol, levamisol, pirantel, pamoato, oxantel o morantel .

Las combinaciones particularmente preferidas de acuerdo con esta modalidad comprenden: (i) un compuesto de acuerdo con la anterior fórmula I y levamisol ; (ii) el enantiómero- (1S) de un compuesto de la anterior fórmula I y levamisol; (iii) el compuesto N- [l-ciano-2 -( 5-ciano-2 -{ 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y levamisol; (iv) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y levamisol; (v) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y levamisol; (vi) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4- trifluorometilsulfonilbenzamida y levamisol; (D) un depsipéptido cíclico, por ejemplo emodepsido.

(E) paraherquamida A o un derivado o análogo de estos. Paraherquamida A, Numero de Registro CAS 77392-58-tiene la estructura de fórmula (II) y el nombre químico: [1 ' R- ( 1 ' a, 5 ' ßß , 7 ' ß , 8 ' a , 9 ' ) ] -2',3,,8'a,9'- tetrahidro- 1 ' -hidroxi -1', 4, 4, 8' ,8', 11'-hexametilspiro [4H, 8H- [1,4] dioxepino [2 , indol-8 , 7 ' (8 ' H) - [5H, 6H-5a, 9a] (iminometano) [1H] ciclopent [f] indolizina] -9, 10 ' (10H) -diona.

La paraherquamida A es comercialmente disponible; el compuesto se puede aislar, por ejemplo, como un metabolito fúngico del Penicillium paraherquei, ahora comúnmente llamado Penicilliu brasilian m, utilizando técnicas de aislamiento y fermentación estándar. Otras especies de Penicillium se han descrito para producir el compuesto.

Los derivados apropiados de la paraherquamida A, útiles en combinación con un compuesto de fórmula I son, por ejemplo, (El) dihidroparaherquamida, el compuesto de fórmula obtenible de la paraherquamida A, por ejemplo, por hidrogenación catalítica sobre paladio en un soporte de carbono, como se revela, por ejemplo, en EP-A-31742 A; o (E2) 2-deoxoparaherquamida, el compuesto de fórmula que tiene el nombre químico derquantel o (l'J?-(1'a,5'3ß,7'ß,8'ßß,9'3ß)]-2',3',8^,9,9', 10-hexahidro-l · -hidroxi-11 , 4 , 4 , 8 ' , 8 ' , 11 ' -hexametilspiro [4H, 8H- [1,4] dioxepino [2, 3-gr] indol-8, 7' (8 ' H) - [5H, 6H-5SL, 9a] ( iminometano) [1H] ciclopent [ f] indolizina] -101 -ona. 2-deoxoparaherquamida se conoce, por ejemplo, de US 5,750,695, y se puede obtener de acuerdo con los procesos descritos en esta.

Los análogos apropiados de la paraherquamida A son, por ejemplo, los marcfortines ; Ejemplos son Marcfortine A, conocidos de J.Chem.Soc. Chem. Commun. 1980, 601-602, o Marcfortines B y C, conocidos de Tetrahedron Letters 22, 1977-1980 (1981) .

Las combinaciones particularmente preferidas de acuerdo con esta modalidad comprenden: (i) un compuesto de acuerdo ??? la anterior fórmula I y paraherquamida A; (ii) un compuesto de acuerdo con la anterior fórmula I y 2-deoxoparaherquamida; (iii) el enantiómero- ( 1S) de un compuesto de la anterior fórmula I y paraherquamida A; (iv) el enantiómero- (1S) de un compuesto de la anterior fórmula I y 2 -deoxoparaherquamida ; (v) el compuesto N- [1-ciano-2 - ( 5-ciano-2 - { 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4 -trifluorometoxibenzamida y paraherquamida A; (vi) el compuesto N- [1-ciano-2 - ( 5-ciano-2 - { 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y 2 -deoxoparaherquamida; (vii) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y paraherquamida A; (viii) el compuesto N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y 2 -deoxoparaherquamida; (ix) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y paraherquamida A; (x) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida y 2 -deoxoparaherquamida; (xi) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4 -trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y paraherquamida A; (xii) el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida y 2 -deoxoparaherquamida .

En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se utiliza en combinación con uno o más compuestos ectoparasiticidas . Los compuestos ectoparasiticidas apropiados incluyen: (i) aril pirazoles, por ejemplo fipronil, piriprol o pirafluprol ; (ii) piretroides ; (iii) reguladores de crecimiento de insectos, por ejemplo lufenuron, fluabenzuron; (iv) espinosinas, por ejemplo espinosad, espinetoram; (v) neonicotinoides, por ejemplo imidacloprid, dinotefuran; y (vi) varios otros insecticidas, por ejemplo metaflumizona, flubendiamida, indoxacarb, 4 , 6-bis- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenoxi) -pirimidin-5- ilamina y los derivados de estos como se revela en WO2005/85211 , 2-(3-N,N-dimetilamino-fenil) -4 , 6-bis- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -pirimidin -5-ilamina y los derivados de este, como se revela en O 2008/009691.

En el caso de mezclas de dos o más ingredientes activos, los diferentes ingredientes activos se pueden administrar de forma simultánea, por ejemplo en una sola unidad de dosificación tal como una única solución de unción dorsal continua; secuencialmente o por separado. Las combinaciones de diferentes ingredientes activos también pueden estar presentes en la forma de kit.

Como regla general, las composiciones antihelmínticas de acuerdo con la invención contienen 0.1 a 99 % en peso, especialmente 0.1 a 95 % en peso del ingrediente activo de fórmula I o mezclas de estos, 99.9 a 1 % en peso, especialmente 99.8 a 5 % en peso de una mezcla sólida o líquida, incluyendo 0 a 25 % en peso, especialmente 0.1 a 25 % en peso de un agente tensoactivo.

La aplicación de las composiciones de acuerdo con la invención a los animales que se tratan se puede realizar por vía tópica, peroral, parenteral o por vía subcutánea, la composición que está presente, por ejemplo, en la forma de una solución, emulsión, suspensión, (pócimas) , polvos, comprimidos, bolos, cápsula o formulación de unción dorsal continua- o unción dorsal puntual. Más preferiblemente, las composiciones de la presente invención se aplican por vía oral o como un inyectable, las composiciones que están presentes en la forma de una solución, emulsión, suspensión o suspoemulsión .

El método unción dorsal continua o unción dorsal puntual consiste en la aplicación del compuesto de fórmula I a una localización específica de la piel o el pelaje, de manera ventajosa en el cuello o columna vertebral del animal. Este ocurre por ejemplo, mediante la aplicación de un hisopo o un aerosol de la formulación de la unción dorsal continua o unción dorsal puntual en una zona relativamente pequeña del pelaje, desde donde la sustancia activa se dispersa casi automáticamente sobre las zonas extensas del pelaje, debido a la naturaleza de dispersión de los componentes en la formulación y ayudada por los movimientos del animal.

Ejemplos de portadores apropiados dentro de las formulaciones líquidas están por ejemplo soluciones oleosas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas , tales como soluciones de 2-octildodecanol o oleil alcohol; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxílieos , tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido láurico oxalato, ácido oleico oleil éster, ácido oleico decil áster, hexil laurato, oleil oleato, decil oleato, esteres del ácido cáprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena Ci2- i8; soluciones de ásteres de ácidos dicarboxílieos , tales como dibutil ftalato, diisopropil isoftalato, ácido adípico diisopropil éster, di-n-butil adipato o también soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Puede ser ventajoso, que adicionalmente un agente dispersante esté presente, tal como uno conocido de la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son 2-pirrolidona, 2-(N-alquil) pirrolidona, acetona, polietilen glicol y los éteres y ésteres de estos, propileno glicol o triglicéridos sintéticos. En el caso de soluciones oleosas, dichas soluciones pueden incluir por ejemplo aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de castor. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en forma epoxidada. Las parafinas y aceites de silicona también se pueden utilizar.

Mientras que se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final normalmente utilizará formulaciones diluidas.

Tales composiciones también pueden contener otros aditivos, tales como estabilizadores, agentes anti-espuma, reguladores de viscosidad, agentes aglutinantes o fijadores, asi como otros ingredientes activos, con el fin de lograr efectos especiales.

De manera similar, las composiciones antihelmínticas de este tipo, que se utilizan por el usuario final, forman un constituyente de la presente invención.

En cada uno de los procesos, de acuerdo con la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones para el control de plagas, de acuerdo con la invención, los ingredientes activos de fórmula I, se pueden utilizar en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de estos.

La invención también incluye un método de protección profiláctica de animales de sangre caliente, especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra parásitos helmintos, que se caracteriza porque los ingredientes activos de la fórmula o las formulaciones del ingrediente activo preparadas de los mismos, se administran a los animales como un aditivo para el pienso, o para las bebidas o también en forma sólida o líquida, por vía oral o por inyección o por vía parenteral . La invención también incluye los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la invención para utilizar en uno de los citados procesos.

Adicionalmente , los siguientes Ejemplos ilustran la invención .

Ejemplos de Preparación Ejemplo 1: N- [l-ciano-l-metil-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxi-fenoxi} -fenoxi) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida [Compuesto No. 1.1] a) 18.3 g de 4 -fluoro-3 -metoxibenzonitrilo, 30.0 g de 2-cloro-4 (trifluoro-metoxi) fenol y 47.3 g de carbonato de cesio se disuelven en 300 mL de dimetilformamida y se agitan a 120 °C, durante 16 horas. Después de enfriar, la solución se diluye con dietil éter, se lava con agua, una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, agua y finalmente con salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora con vacío. El 4- (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenoxi) -3-metoxi-benzonitrilo crudo, se utiliza en la etapa b) sin otra purificación . b) 30.6 g del producto a partir de la etapa a), se disuelven en 150 mL de diclorometano . La solución se enfría a 10 °G y se adicionan 270 mL de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano, lentamente durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se agita, durante 20 horas a temperatura ambiente y se vierte en 1 litro de agua enfriada con hielo. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y con salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora con vacío. El 4- (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenoxi) -3-hidroxi-benzonitrilo crudo se utiliza sin otra purificación en la etapa c) . c) 27.6 g del producto a partir de la etapa b) , 15 mL de cloroacetona, 17.4 g de carbonato de potasio y 0.14 g de yoduro de potasio se disuelven en 300 mL de acetona y se hierve bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el precipitado se filtra y el filtrado se concentra por evaporación, se vuelve a disolver en acetato de etilo y se lava con tiosulfato de sodio acuoso al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora con vacío. El residuo se cristaliza a partir de éter dietílico, para producir el 4- (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenoxi) -3- (2-oxo-propoxi) -benzonitrilo . d) 21.2 g de 4- (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenoxi) -3- (2-oxo-propoxi) -benzonitrilo, 3.4 g de cianuro de sodio y 3.7 g de cloruro de amonio se suspenden en 250 mL de etanol, a continuación se adicionan 170 mL de una solución al 25% de amoníaco. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra con vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora con vacío. El residuo se vuelve a cristalizar a partir de éter/hexanos para producir el 3- (2-amino-2-ciano-2-metil-etoxi) -4- (2-cloro-4-trifluorometoxi - fenoxi ) -benzonitrilo . e) 24.0 g de 3- (2-amino-2-ciano-2-metil-etoxi) -4- (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenoxi) -benzonitrilo y 12.0 mL de N, N-diisopropilamina se disuelven en 160 mL de diclorometano y se adicionan lentamente 14.2 g de 4- (trifluorometoxi) -benzoilclorur . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante 20 horas y se lava con agua, con una solución acuosa 2M de cloruro de hidrógeno, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora con vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de éter dietílico para producir el compuesto base como un sólido incoloro.

Ejemplo 2: N- [ ( 1S) - 1-ciano-2 - ( 5-ciano-2 - { 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida [Compuesto No. 1.2] y N-[(1R)-1-ciano-2- (5-ciano-2-{2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1- metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida [Compuesto No. 1.3] Compuesto No 1.1 (2g) se disuelven en una mezcla diclorometano y etanol (20 mL) y los enantiómeros se separan, mediante cromatografía líquida preparativa (Gilson system, Chiralpak IC 200x50mm, 20µp\, 60 mL/min, inyección 2 mL) , utilizando como fase móvil n-heptano : diclorometano : etanol (70:25:5) y detección UV. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para proveer el compuesto No 1.2 enantioméricamente puro (tiempo de retención 6.90 min, Chiralpak AD-H 150x4.6 mm, 5µp\, hexano: isopropanol 9:1, 1.2 mL/min, ee>99%) y el compuesto No 1.3 (tiempo de retención 9.0 min, Chiralpak AD-H 150x4.6 mm, 5µ??, hexano: isopropanol 9:1, 1.2 mL/min, ee>99%) Ejemplo 3: N- [1-ciano- 1-metil-2- ( 5-ciano-2 - { 2 -cloro-4 -trifluorometoxi-fenoxi} -fenoxi) -etil] -4-trifluorometilsulf nilbenzamida [Compuesto No. 1.7] 21.5 g de 3- (2- amino-2-ciano-2-metil-etoxi) -4- (2-cloro-4- trifluorometoxi-fenoxi) -benzonitrilo (descrito en el ejemplo 1, etapa d) ) y 11.4 mL de N, N-diisopropilamina se disuelven en 250 mL de diclorometano y se adicionan lentamente 14.5 g de 4 - ( trifluorometiltio) -benzoilcloruro . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante 20 horas y se lava con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora con vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de éter dietílico/ hexanos, para producir la N- [l-ciano-l-metil-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4 -trifluorometoxi-fenoxi } -fenoxi) -etil] -4-trifluorometilsulfanilbenzamida, como un sólido incoloro.

Ejemplo 4: N- [1- ciano-1- metil-2- ( 5- ciano-2-{ 2-cloro-4 -trifluorometoxi-fenoxi } -fenoxi) -etil] -4 -trifluorometilsulfonilbenzamida [Compuesto No. 1.12] 26.9 g de N- [l-ciano-l-metil-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxi-fenoxi } -fenoxi) -etil] -4-trifluorometilsulfañil benzamida (descrito en el ejemplo 3), se disuelven en una mezcla de 500 mL de acetonitrilo , 120 mL de tetracloruro de carbono y 200 mL de agua y se adicionan 28.0 g de peryodato de sodio y 450 mg de tricloruro de rutenio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante 1.5 horas y se diluye con éter dietílico y agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora con vacío. El residuo se purifica por recristalización a partir de éter dietílico, para producir el compuesto base como un sólido de color gris pálido.

Los compuestos mencionados en la Tabla 1 a continuación, también se pueden preparar de forma análoga al método descrito anteriormente. Los valores de los puntos de fusión se dan en °C.

No. Y 2 Datos Físicos Configuración 1. 1 0 Cl OCF3 m.p. 120-121°C racemato 1. 2 0 Cl OCF3 espuma enantiómero 1S 1. 3 0 Cl OCF3 espuma enantiómero IR 1. 4 0 Cl CF3 m.p. 122-124°C racemato 1. 5 0 F CF3 m.p. 107-108°C racemato 1. 6 0 Br OCF3 espuma racemato 1. 7 s Cl OCF3 m.p. 136-137°C racemato 1. 8 s Cl CF3 m.p. 137-138°C racemato 1. 9 s F CF3 m.p. 128-129°C racemato 1. 10 s Br OCF3 m.p. 140-142°C racemato 1. 11 so Cl OCF3 m.p. 132-134°C racemato 1. 12 so2 Cl OCF3 m.p. 128-130°C racemato 1. 13 so2 Cl OCF3 espuma enantiómero 1S 1. 14 so2 Cl OCF3 espuma enantiómero IR Ejemplos Biológicos: 1. Actividad in vitro contra Trichostrongylus colubriformis y Haemonchus contortus (prueba LDA) Huevos de nemátodos recién cosechados y limpios se utilizan para sembrar una placa de 96 pozos formateada apropiadamente, que contiene las sustancias de prueba para ser evaluadas para actividad antiparasitaria. Cada compuesto se prueba por dilución en serie con el fin de determinar su MED. Los compuestos de prueba se incrustan en un medio nutritivo basado en agar, permitiendo el desarrollo pleno de los huevos hasta larvas del tercer estadio. Las placas se incuban durante 6 días a 25°C y 60% de humedad relativa (HR) . La eclosión de los huevos y el consiguiente desarrollo de las larvas, se registran para identificar una posible actividad nematodicida . La eficacia se expresa en porcentaje de eclosión de huevos reducida, desarrollo reducido de L3 , o parálisis & muerte de larvas de todos los estadios.

Los siguientes compuestos a partir de la Tabla 1, mostraron más del 90% de eficacia (EC90) contra ambos gusanos a 0.1 ppm: 1.1, 1.2, 1.4-1.13 2. Prueba in-vivo en Trichostrongylus colubriformis y Haemonchus contortus en jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) utilizando una aplicación peroral Jerbos de Mongolia de seis a ocho semanas de edad, se infectan a través de un tubo estomacal con aprox. 2000 larvas del tercer estadio cada uno de T. colubriformis y H. contortus. 6 días después de la infección, los jerbos se tratan por aplicación peroral con los compuestos de prueba, disueltos en una mezcla de 2 partes de DMSO y 1 parte de polietilen glicol (PEG 400) . El día 9 (3 días después del tratamiento) , cuando la mayoría de los H. contortus que están aún presentes son larvas del último cuarto estadio y la mayor parte de los G. colubriformis son adultos inmaduros, los jerbos se sacrifican con el fin de contar los gusanos. La eficacia se calcula como el % de reducción del número de gusanos en cada jerbo, en comparación con la media geométrica del número de gusanos de 6 jerbos infectados y sin tratar.

En esta prueba, se logra una gran reducción en la infestación de nemátodos con los compuestos de fórmula I. En particular, a una dosis de 0.32 mg/kg de los compuestos 1.1, 1.4, 1.6 y 1.7 de la Tabla 1, cada uno muestra un 100% de eficacia y el compuesto 1.12 una eficacia del 98% contra ambos gusanos . 3. Prueba in-vivo sobre Teladorsagia circumcincta en ovinos utilizando una aplicación peroral Los ovinos se infectan con 6,000 a 8,000 larvas del tercer estadio de Teladorsagia circumcincta (Tea) 7 a 5 días, antes del tratamiento. Los animales en los grupos tratados se tratan por vía oral con una dosis de 2 o 5 mg por kg de peso corporal. Los animales control no recibieron ningún tratamiento. Los animales se sacrificaron 19 a 21 días después del tratamiento y se examina la carga de gusanos en el abomaso. Se determina la evaluación de la eficacia de los compuestos por comparación de los recuentos del número de gusanos de los grupos tratados y sin tratar, calculados utilizando la siguiente, fórmula de Abbott: % de eficacia = 100 x (C-T) / C; donde C es la media geométrica del recuento de gusanos de cada especie para el grupo control sin tratar y T, la media geométrica del recuento de gusanos de cada especie para el grupo tratado.

Los resultados para algunos compuestos de la Tabla 1, se muestran en la Tabla 2 : Ejemplo Comparativo WO 2003/104187, Ejemplo 1.62 5 15 4. Prueba in-vivo sobre Ostertagia ostertagi en bovinos, utilizando una aplicación peroral Los bovinos se infectan con 7,000 a 10,000 larvas del tercer estadio de Ostertagia ostertagi (Oo) 7 a 5 días antes del tratamiento. Los animales en los grupos tratados se tratan por vía oral con una dosis de 5 o 20 mg por kg de peso corporal. Los animales control no recibieron ningún tratamiento. Los animales se sacrificaron 23 a 28 días después del tratamiento y se examina la carga de gusanos en el abomaso. Se determina la evaluación de la eficacia de los compuestos por comparación de los recuentos del número de gusanos de los grupos tratados y sin tratar, calculados utilizando la siguiente, fórmula de Abbott: % de eficacia = 100 x (C-T) / C; donde C es la media geométrica del recuento de gusanos de cada especie para el grupo control sin tratar y T, la media geométrica del recuento de gusanos de cada especie para el grupo tratado.

Los resultados para algunos compuestos de la Tabla muestran en la Tabla 3 :

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera c una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula caracterizado porque Xx es halógeno; X2 es CF3, OCF3, SCF3 , S(0)CF3, S(02)CF3, o SF5, y Y es 0, S, S (0) O S (02) .

2. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es O, S o S(02) .

3. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es O.

4. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es S(02).

5. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque i es Cl .

6. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X2 es CF3 o OCF3.

7. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es Cl, X2 es OCF3 y Y es 0, S, S (0) o S (02) .

8. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida; o N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulf nilbenzamida; o N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi} -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfinilbenzamida; o N- [l-ciano-2- (5-ciano-2- {2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi } -fenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamid .

9. El enantiómero- (1S) de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Composición para el control de parásitos, caracterizada porque contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, además de portadores y/o dispersantes .

11. Uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el control de parásitos en animales de sangre caliente.

12. Método para controlar los parásitos, a través del cual se utiliza sobre los parásitos una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de una composición farmacéutica contra parásitos en animales de sangre caliente.