CN102595891B - 具有杀虫活性的酰氨基乙腈化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物和任选的其对映异构体，其中变量具有如权利要求中所示的含义。所述活性成分具有有利的杀虫特性。它们尤其适于控制在温血动物上的体内寄生虫。

Description

具有杀虫活性的酰氨基乙腈化合物
本发明涉及各自分别是游离形式或盐形式的新的式I的酰氨基乙腈化合物
Figure BDA00001628624600011
其中
X1是卤素；
X2是CF3、OCF3、SCF3、S(O)CF3、S(O2)CF3或SF5，且
Y是O、S、S(O)或S(O2)；
还涉及它们的制备和控制在温血动物、尤其是生产性家畜和家养动物中和在它们上以及在植物上的体内寄生虫和体外寄生虫、尤其是蠕虫中的用途；还涉及含有至少一种这些化合物的杀虫剂。
具有杀虫活性的取代的酰氨基乙腈化合物在例如WO 2003/104187或WO 2005/58802中有记载。然而，其中特别公开的活性成分不能始终满足有关效力和活性谱的要求。因此，对具有改善的杀虫特性的活性成分存在需求。目前已经发现：式I的酰氨基乙腈化合物具有极佳的杀虫特性，尤其是对抗在温血动物和植物中和在它们上的体内寄生虫和体外寄生虫的杀虫特性。
在式I化合物中，应用如下含义和优选项。
卤素是例如氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴，特别是氯。
X1优选是氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)，特别是Cl。
X2优选是CF3或OCF3，特别是OCF3。
Y优选是O、S或S(O2)，特别是O或S(O2)。
优选的实施方案例如有：
(i)上述式I化合物，其中X1是卤素，X2是CF3或OCF3，且Y是O、S、S(O)或S(O2)。
(ii)上述式I化合物，其中X1是Cl，X2是CF3或OCF3，且Y是O、S或S(O2)。
(ii)上述式I化合物，其中X1是Cl，X2是OCF3，且Y是O、S、S(O)或S(O2)。
(iii)上述式I化合物，其中X1是Cl，X2是OCF3，且Y是O或S(O2)。
本发明的化合物在下式I’中标记为(1*)的1-位上具有不对称碳原子
Figure BDA00001628624600021
因此，式I化合物可以作为旋光异构体存在。本发明包括式I化合物的单个对映异构体及其混合物、包括外消旋物。此外，已经发现：在通过标准方法、例如通过采用具有旋光活性的酸或碱的化学拆分或通过手性吸附剂色谱法、例如采用醋酸纤维素的高压液相色谱法或通过如WO2006/50887中公开的方法将外消旋物分离成两种纯的对映异构体后，它们中的一种已经被证实具有较低的生物活性(劣对映体)，而另一种对映异构体具有高的生物活性(优对映体)。通常，式(I’)的(1S)-对映异构体具有高的生物活性，而(1R)-对映异构体具有较低的生物活性。
式I化合物可以以一种以上的互变异构形式存在。本发明包括所有的互变异构体及其混合物。
一些式I化合物能够与酸或碱形成盐。本发明包括药学或兽医学可接受程度的盐形式的所述式I化合物。
式I化合物及其盐可以以非溶剂化或溶剂化形式存在。本文的术语溶剂化物描述了包含式I化合物和一种或多种药学或兽医学可接受的溶剂、例如乙醇或水的分子复合物。就水而言，使用术语“水合物”。
本发明范围内的优选的实施方案有：
(1)上述式I化合物，其中X1是F、Cl或Br，X2是CF3或OCF3，且Y是O、S、S(O)或S(O2)；
(2)上述式I化合物，其中X1是Cl，X2是OCF3，且Y是O或S(O2)；
(3)式I化合物，其为N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；
(4)式I化合物，其为N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基硫基苯甲酰胺；
(5)式I化合物，其为N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺；
(6)式I化合物，其为N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺；
(7)上述(1)–(6)项中提到的各化合物的(1S)-对映异构体；
(8)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；
(9)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺。
例如，可以类似于如WO 2003/104187或WO 2005/58802中所公开的方法制备本发明的化合物。
可以按照公知方式生产化合物I的盐。例如，可以通过用适宜的酸或适宜的离子交换试剂处理得到化合物I的酸加成盐，可以通过用适宜的碱或适宜的离子交换试剂处理得到与碱形成的盐。
可以通过常用方式将化合物I的盐转化成游离化合物，例如酸加成盐可以通过用适宜的碱性组合物或适宜的离子交换试剂处理来转换，并且例如与碱形成的盐可以通过用适宜的酸或适宜的离子交换试剂处理来转换。
可以按照公知方式将化合物I的盐转化成化合物I的其它盐；例如，酸加成盐可以转化为其它酸加成盐，例如通过用适宜的酸的金属盐如钠、钡或银盐、例如用乙酸银在适宜的溶剂中处理无机酸的盐如盐酸盐来进行，在所述溶剂中，所产生的无机盐如氯化银不溶于其中并且因此从反应混合物中沉淀出。
根据方法和/或反应条件的不同，可以得到游离形式或盐形式的具有成盐特征的化合物I。
化合物I还可以以其水合物的形式得到和/或还可以包括例如当必要时用于以固体形式存在的化合物的结晶的其它溶剂。
如上所述，式I化合物可以任选作为旋光异构体和/或几何异构体或其混合物存在。本发明涉及纯的异构体和所有可能的异构体混合物，并且在上下文中被理解为如此，即使没有在每种情况中具体提到立体化学详情。
可通过所述方法或其它方法得到的式I化合物的非对映异构体混合物可以基于其成分的物化差异按照已知方式分离成纯的非对映异构体，例如通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法。
可以通过已知方法将可相应获得的对映异构体混合物分离成纯的异构体，例如通过从具有旋光活性的溶剂中重结晶、通过手性吸附剂色谱法、例如采用醋酸纤维素的高压液相色谱法(HPLC)、借助于适当的微生物、通过用特异性固定化酶裂解、经由形成包合化合物、例如采用手性冠醚形成包合化合物(由此仅一种对映异构体被复合)来进行。优选的对映异构体分离方法在WO 2006/50887中有公开。
本发明的化合物I因其广的活性谱而值得关注，它是用于害虫控制、包括特别是控制在温血动物、尤其是家畜和家养动物中和在它们上的体内寄生虫和体外寄生虫、尤其是蠕虫的有价值的活性成分，并且同时被温血动物和鱼良好耐受。
在本发明的上下文中，体外寄生虫被理解为特别是昆虫、螨和蜱。它们包括以下目的昆虫：鳞翅目、鞘翅目、同翅目、异翅目、双翅目、缨翅目、直翅目、虱目、蚤目、食毛目、缨尾目(Thysanura)、等翅目、啮虫目和膜翅目。然而，可特别提及的体外寄生虫是困扰人或动物并且携带病原体的那些，例如苍蝇，如家蝇(Musca domestica)、Musca vetustissima、秋家蝇(Musca autumnalis)、黄腹厕蝇(Fannia canicularis)、尸食性麻蝇(Sarcophaga carnaria)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)、牛皮下蝇(Hypodermabovis)、纹皮下蝇(Hypoderma lineatum)、Chrysomyia chloropyga、人皮蝇(Dermatobia hominis)、嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)、肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)、羊狂蝇(Oestrus ovis)、厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans)、扰血蝇(Haematobia irritans)，和蠓(长角亚目)，如蚊科、蚋科、毛蠓科，还有吸血寄生虫，例如蚤，如猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)和犬栉头蚤(Ctenocephalides canis)(猫和犬蚤)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、扰蚤(Pulex irritans)、穿皮潜蚤(Dermatophilus penetrans)，虱，如Damalina ovis、人虱(Pediculus humanis)，螫蝇(biting flies)和马蝇(虻科)，麻虻属(Haematopota spp.)如高额麻虻(Haematopota pluvialis)、虻科属(Tabanidea spp.)如Tabanus nigrovittatus、Chrysopsinae spp.如Chrysopscaecutiens、采采蝇如舌蝇属(Glossinia)的种类、螫虫(biting insects)、特别是蟑螂如德国小蠊(Blatella germanica)、东方蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、螨如鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、疥螨(Sarcoptes scabiei)、羊痒螨(Psoroptes ovis)和疥螨属(Psorergates spp.)种类，以及最后还有但非不重要的蜱。后者属于螨目。蜱的已知代表例如有牛蜱属(Boophilus)、钝眼蜱属(Amblyomma)、暗眼蜱属(Anocentor)、革蜱属(Dermacentor)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、硬蜱属(Ixodes)、扇革蜱属(Rhipicentor)、巨肢蜱属(Margaropus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、锐缘蜱属(Argas)、耳蜱属(Otobius)和钝缘蜱属(Ornithodoros)等，它们优选地侵扰温血动物、包括农场动物如牛、猪、绵羊和山羊；家禽如鸡、火鸡和鹅；带毛皮动物如貂、狐狸、毛丝鼠、兔等；以及家养动物如猫和狗；还有人。
本发明的化合物I对于对抗显示出正常敏感性的动物害虫以及显示出抗性的动物害虫如昆虫或螨目成员的所有或各个发展阶段也是有活性的。本发明的活性物质的杀昆虫、杀卵和/或杀螨作用可以直接(即，立即或在过去一段时间后杀死害虫，例如当蜕皮发生时，或者通过破坏它们的卵)或间接(例如减少所产的卵的数目和/或降低孵化率)显示出其自身，良好的效率相当于至少50%至60%的杀虫率(死亡率)。
化合物I还可用于对抗卫生学害虫，尤其是麻蝇科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊科(Culicidae)的双翅目；直翅目、网翅目(Dictyoptera)(例如蜚蠊科(Blattidae))和膜翅目(例如蚁科(Formicidae))。
特别地，所述化合物有效对抗蠕虫，其中体内寄生的线虫和吸虫可以是哺乳动物和家禽如绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、狗、猫、豚鼠或外来的鸟、特别是绵羊或尤其是牛的严重疾病的原因。这种适应征的典型线虫有：血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、Bunostonum、结节线虫属(Oesophagostonum)、Charbertia、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫特别包括Fasciolideae，尤其是肝片形吸虫(Fasciolahepatica)。
还可以令人意外和出人意料地证实式I化合物具有对抗对多种活性物质具有抗性的线虫的额外高的效力。这可以在体外通过LDA试验和在体内例如在蒙古沙鼠和绵羊中得以证实。已经证实：杀死捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)或蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)的敏感性品系的活性物质的量也足以有效地控制相应的对苯并咪唑物质、左旋咪唑和大环内酯(例如伊维菌素)有抗性的品系。
一些细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属的害虫侵扰宿主动物的肠道，而其它的血矛线虫属和胃线虫属的害虫寄生于胃部，网尾线虫属的那些害虫寄生于肺组织。在内部细胞组织和器官如心脏、血管、淋巴管和皮下组织中可以发现丝虫科(Filariidae)和丝状科(Setariidae)的寄生虫。特别值得注意的寄生虫是犬恶丝虫Dirofilaria immitis。式I化合物对于对抗这些寄生虫是非常有效的。
式I化合物可以控制的害虫还包括来自如下类别的那些：多节绦虫亚纲(绦虫)，例如中殖孔绦虫科(Mesocestoidae)，尤其是中殖孔绦虫属(Mesocestoides)，特别是线中殖孔绦虫(M.lineatus)；囊宫科(Dilepidide)，尤其是犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)，Joyeuxiella spp.，尤其是Joyeuxiella pasquali，和复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)，以及带科(Taeniidae)，尤其是豆状绦虫(Taenia pisiformis)、獐绦虫(Taenia cervi)、羊绦虫(Taenia ovis)、水泡绦虫(Taneia hydatigena)、多头绦虫(Taeniamulticeps)、巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)、链形绦虫(Taenia serialis)，以及棘球绦虫属(Echinocuccus spp.)，最优选水泡绦虫、羊绦虫、多头绦虫、链形绦虫；细粒棘球绦虫(Echinocuccus granulosus)和细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)和多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)，以及多头绦虫(Multiceps multiceps)。
式I化合物还适于控制球虫(Coccidiose)，球虫可以尤其出现在小猪和小鸡上。除了Coli细菌和梭状芽孢杆菌(Clostridiae)以外，球虫(Coccidiae)也是未断奶小猪腹泻的最重要原因之一。对于小猪而言，最重要的类型是猪等孢子球虫(Isospora suis)。小猪通过口腔被猪等孢子球虫的卵囊(孢子)感染。卵囊移行进入小肠，在那里它们穿透进入肠粘膜。在那里它们经过发育的各个阶段。在感染后第5天和第9天和第11至14天之间，球虫(Coccidiae)从肠粘膜中出来，然后在粪便中可以再次检测到。这种暴发对肠粘膜引起巨大损害。小猪的反应为表现为部分发黄的糊样至水样腹泻。其具有酸败味。偶尔有个别的小猪呕吐。腹泻通常发生在第8至第15日龄之间。
最特别地，水泡绦虫、豆状绦虫、羊绦虫、巨颈绦虫、多头绦虫、Joyeuxiella pasquali、犬复孔绦虫、中殖孔绦虫属(Mesocestoidae spp.)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)和多房棘球绦虫在狗和猫上与犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)、钩口线虫属(Ancylostoma spp.)、弓蛔虫属(Toxocara spp.)和/或犬鞭虫(Trichuris vulpis)同时被控制。同样优选地，猫栉头蚤和/或犬栉头蚤与上述线虫和绦虫同时被控制。
此外，式I化合物还适于控制人的致病寄生虫。其中，在消化道中出现的典型代表有钩口线虫属、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、鞭虫属(Trichuris)和蛲虫属(Enterobius)的那些。本发明的化合物还可以有效地对抗在血液、组织和各种器官中出现的丝虫科(Filariidae)的吴策线虫属(Wuchereria)、布鲁丝虫属(Brugia)、盘尾丝虫属(Onchocerca)和罗阿丝虫属(Loa)的寄生虫，还有效地对抗龙线虫属(Dracunculus)、类圆线虫属(Strongyloides)和毛线虫属(Trichinella)的寄生虫，它们特别感染胃肠道。
此外，式I化合物还有效地对抗在人和动物上的有害和致病真菌。
本发明的式I化合物的良好杀虫活性相当于所述害虫的死亡率为至少50-60%。确切而言，式I化合物由于格外长的效力持续时间而是值得注意的。式I化合物优选以未经修饰的形式或者优选地与制剂领域常用的助剂一起应用，因此可以以已知方式进行加工以得到例如可乳化浓缩物、可直接稀释的溶液、稀释乳液、可溶性粉剂、颗粒或在聚合物质中的微囊。关于组合物，按照预期目标和当前环境来选择应用方法。以本身已知的方式生产了含有式I活性成分或这些活性成分与其它活性成分以及任选的固体或液体助剂的制剂、即药物、制备物或组合物，例如通过将活性成分与扩展组合物(spreading compositions)、例如与溶剂、固体载体和任选的表面活性化合物(表面活性剂)密切混合和/或研磨，
所述溶剂可以是：醇，例如乙醇、丙醇或丁醇以及二元醇及其醚和酯如丙二醇、双丙二醇醚、乙二醇、乙二醇一甲醚或一乙醚；酮，例如环己酮、异佛尔酮或diacetanol alcohol，强极性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺或水，植物油，例如菜油、蓖麻油、椰子油或大豆油以及如果适宜的话还有硅油。
用于在温血动物上控制蠕虫的优选的应用形式包括溶液剂、乳剂、混悬剂(灌服剂(drenches))、食品添加剂、粉剂、片剂(包括泡腾片)、大丸剂(boli)、胶囊剂、微囊剂和浇泼(pour-on)制剂，其中必须考虑制剂赋形剂的生理相容性。
片剂和大丸剂的粘合剂可以是经过化学修饰的可溶于水或醇的聚合天然物质如淀粉、纤维素或蛋白质衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、蛋白质如玉米胶蛋白、明胶等)以及合成聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片剂还含有填充剂(例如淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等)、助流剂和崩解剂。
如果驱虫剂以饲料浓缩物的形式存在，那么所用载体例如有功能饲料(performance feeds)、饲料谷物或蛋白质浓缩物。这类饲料浓缩物或组合物除了活性成分以外还可以含有添加剂、维生素、抗生素、化疗剂或其它杀虫剂、主要是制菌剂(bacteriostats)、制霉剂、抗球虫剂或者甚至包含激素制备物、具有同化作用的物质或促进生长的物质(它们影响屠宰动物的肉的质量或者以其它方式有益于生物体)。如果所述组合物或其中所含有的式I活性成分被直接加入到饲料或饮槽中，那么所配制的饲料或饮水含有浓度优选为约0.0005至0.02重量%(5-200ppm)的活性成分。
本发明的式I化合物可以单独或者与其它杀生物剂组合使用。它们可以与具有相同活性范围的杀虫剂组合例如以增加活性，或者与具有其它活性范围的物质组合例如以扩大活性范围。加入所谓的驱除剂也是切合实际的。如果预计将活性范围扩展至体内寄生虫如蠕虫(wormers)，则将式I化合物适宜地与具有杀体内寄生虫性质的物质组合。当然，它们也可以与抗菌组合物组合使用。由于式I化合物是杀成虫剂，即，由于它们有效地特别对抗目标寄生虫的成虫阶段，因此加入攻击寄生虫的幼虫阶段的杀虫剂可以是非常有利的。通过这种方式，将覆盖产生巨大经济损失的那些寄生虫的最大部分。而且，这种作用将实质上有助于避免形成抗性。很多组合还可以引起协同效应，即可以减少活性成分的总量，这从生态学观点来看是所希望的。下文命名了组合组分和尤其优选的组合组分的优选集合，组合除式I化合物以外可以含有这些组合组分中的一种或多种。
混合物中适宜的组合组分可以是杀生物剂，例如具有不同活性机理的杀昆虫剂和杀螨剂，它们是本领域技术人员已知的，例如壳多糖合成抑制剂、生长调节剂；作为保幼激素发挥作用的活性成分；作为杀成虫剂发挥作用的活性成分；广谱杀昆虫剂、广谱杀螨剂和杀线虫剂；还有熟知的驱虫剂和抑制昆虫和/或螨虫的物质、驱除剂、脱离剂(detachers)和增效剂。
适宜的杀昆虫剂和杀螨剂的非限制性实例在WO 2009/071500的第18-21页的化合物编号1-284中提及。适宜的驱虫剂的非限制性实例在WO2009/071500的第21页的化合物(A1)-(A31)中提及。适宜的驱除剂和脱离剂的非限制性实例在WO 2009/071500的第21和22页的化合物(R1)-(R3)中提及。适宜的增效剂的非限制性实例在WO 2009/071500的第22页的化合物(S1)-(S3)中提及。
因此，本发明的另一个主要方面涉及用于控制在温血动物上的寄生虫的组合制剂，其特征在于它们除式I化合物外还包含至少一种具有相同或不同活性范围的其它活性成分和至少一种生理学上可接受的载体。本发明不限于双联组合。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与一种或多种其它驱虫剂组合使用。这类组合可以进一步降低发生抗性的可能性。适宜的其它驱虫剂包括：
(A)大环内酯，例如伊维菌素、阿弗菌素、阿巴克丁、埃玛菌素(emamectin)、依立诺克丁、多拉克丁、司拉克丁、莫昔克丁、奈马克丁、米尔倍霉素或其衍生物如米尔倍霉素肟。
本实施方案的特别优选的组合包括：
(ia)上述式I化合物和多拉克丁；
(ib)上述式I化合物和米尔倍霉素肟；
(ic)上述式I化合物和阿巴克丁；
(iia)上述式I化合物的(1S)-对映异构体和多拉克丁；
(iib)上述式I化合物的(1S)-对映异构体和米尔倍霉素肟；
(iic)上述式I化合物的(1S)-对映异构体和阿巴克丁；
(iii)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和多拉克丁；
(iv))化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和米尔倍霉素肟；
(v)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和阿巴克丁；
(vi)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和多拉克丁；
(vii)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-(1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和米尔倍霉素肟；
(viii))化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-(1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和阿巴克丁；
ix)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和选自伊维菌素、阿弗菌素、阿巴克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、多拉克丁、司拉克丁、莫昔克丁、奈马克丁和米尔倍霉素肟的大环内酯；
(x)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和选自伊维菌素、阿弗菌素、阿巴克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、多拉克丁、司拉克丁、莫昔克丁、奈马克丁和米尔倍霉素肟的大环内酯；
(xi)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和多拉克丁；
(xii)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和米尔倍霉素肟；
(xiii)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和多拉克丁；
(xiv)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和米尔倍霉素肟。
(B)苯并咪唑物质，例如阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑或帕苯达唑。
(C)咪唑并噻唑物质或四氢嘧啶物质，例如四咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、双羟萘酸盐(pamoate)、奥克太尔或莫仑太尔。
本实施方案的特别优选的组合包括：
(i)上述式I化合物和左旋咪唑；
(ii)上述式I化合物的(1S)-对映异构体和左旋咪唑；
(iii)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和左旋咪唑；
(iv)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和左旋咪唑；
(v)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和左旋咪唑；
(vi)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和左旋咪唑；
(D)环状缩肽，例如emodepside。
(E)付赫克酰胺(paraherquamide)A或其衍生物或类似物。
付赫克酰胺A，CAS登记号77392-58-6，具有式(II)结构
Figure BDA00001628624600121
化学名为[1′R-(1′α,5′aβ,7′β,8′aβ,9′aβ)]-2′,3′,8′a,9′-四氢-1′-羟基-1′,4,4,8′,8′,11′-六甲基螺[4H，8H-[1,4]二氧杂
Figure BDA00001628624600122
并[2,3-g]吲哚-8,7′(8′H)-[5H，6H-5a,9a](亚氨基亚甲基)[1H]环戊二烯并[f]吲嗪]-9,10′(10H)-二酮。
付赫克酰胺A可自商业途径获得；该化合物可以采用标准发酵和分离技术例如作为付赫克青霉(Penicillium paraherquei，目前常称为巴西青霉(Penicillium brasilianum))的真菌代谢物分离出。还已经描述了其它青霉属以生产该化合物。
可用于与式I化合物组合的付赫克酰胺A的适宜衍生物例如有：
(E1)二氢付赫克酰胺，即式(IIa)化合物
可由付赫克酰胺A获得，例如通过用钯/碳载体进行的催化氢化，例如在EP-A-31742A中所公开的那样；或
(E2)2-脱氧代付赫克酰胺，即式(IIb)化合物
Figure BDA00001628624600131
其化学名为得曲恩特(derquantel)或(1′R-(1′α,5′aβ,7′β,8′aβ,9′aβ)]-2′,3′,8′a,9,9′,10-六氢-1′-羟基-1′,4,4,8′,8′,11′-六甲基螺[4H，8H-[1,4]二氧杂
Figure BDA00001628624600132
并[2,3-g]吲哚-8,7′(8′H)-[5H，6H-5a,9a](亚氨基亚甲基)[1H]环戊二烯并[f]吲嗪]-10′-酮。2-脱氧代付赫克酰胺从例如US 5,750,695中获知，并且可以按照其中所述的方法获得。
付赫克酰胺A的适宜的类似物有例如marcfortines；实例有从J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980,601-602中获知的Marcfortine A或从Tetrahedron Letters 22,1977-1980(1981)中获知的Marcfortines B和C。
本实施方案的特别优选的组合包括：
(i)上述式I化合物和付赫克酰胺A；
(ii)上述式I化合物和2-脱氧代付赫克酰胺；
(iii)上述式I化合物的(1S)-对映异构体和付赫克酰胺A；
(iv)上述式I化合物的(1S)-对映异构体和2-脱氧代付赫克酰胺；
(v)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和付赫克酰胺A；
(vi))化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和2-脱氧代付赫克酰胺；
(vii)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和付赫克酰胺A；
(viii)化合物N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和2-脱氧代付赫克酰胺；
(ix)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和付赫克酰胺A；
(x)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺和2-脱氧代付赫克酰胺；
(xi)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和付赫克酰胺A；
(xii)对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}--苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺和2-脱氧代付赫克酰胺。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与一种或多种杀体外寄生虫药组合使用。适宜的杀体外寄生虫化合物包括：
(i)芳基吡唑物质，例如芬普尼、pyriprole或pyrafluprole；
(ii)拟除虫菊酯；
(iii)昆虫生长调节剂，例如氯芬奴隆、氟苯佐隆(fluabenzuron)；
(iv)多杀菌素(spinosyns)，例如赐诺杀(spinosad)、spinetoram；
(v)拟新烟碱(neonicotinoids)，例如吡虫啉、呋虫胺；和
(vi)各种其它杀昆虫剂，例如氰氟虫腙(metaflumizone)、氟虫双酰胺(flubendiamide)、茚虫威(indoxacarb)、如WO2005/85211中公开的4,6-双-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-嘧啶-5-基胺及其衍生物、如WO2008/009691中公开的2-(3-N,N-二甲基氨基-苯基)-4,6-双-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-5-基胺及其衍生物。
对于两种或更多种活性成分的混合物而言，不同的活性成分可以同时(例如以单一剂量单元如单一浇泼溶液)、依次或分别施用。不同活性成分的组合还可以以药盒形式呈现。
一般而言，本发明的驱虫组合物含有0.1-99%重量、尤其是0.1-95%重量的式I活性成分或其混合物；99.9-1%重量、尤其是99.8-5%重量的固体或液体混合物，包括0-25%重量、尤其是0.1-25%重量的表面活性剂。
可以通过局部、经口、胃肠道外或皮下将本发明的组合物应用于待治疗的动物，组合物以例如溶液剂、乳剂、混悬剂、(顿服剂)、粉剂、片剂、大丸剂、胶囊剂或浇泼或点涂(spot-on)制剂的形式存在。最优选地，将本发明的组合物通过口服或作为注射剂进行应用，组合物以溶液剂、乳剂、混悬剂或混悬乳剂(suspoemulsion)的形式存在。
浇泼或点涂方法是将式I化合物应用于动物皮肤或表层的特定位置，有利地是动物的颈部或脊柱。这例如如下进行：将浇泼或点涂制剂的拭子或喷雾应用于相对小的表层区域，活性物质由于制剂中组分的扩散性质以及动物活动的帮助而几乎自动地从那里分散至宽的毛皮区域。
液体制剂中适宜的载体的实例例如有：油溶液；含醇和含异丙醇的溶液，例如2-辛基十二烷醇或油醇的溶液；一元羧酸酯中的溶液，所述一元羧酸酯例如有肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸草酸酯(lauric acidoxalate)、油酸油基酯、油酸癸基酯、月桂酸己酯、油酸油酯、油酸癸酯、链长为C12-C18的饱和脂肪醇的癸酸酯；二元羧酸酯的溶液，例如邻苯二甲酸二丁酯、间苯二甲酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二正丁基酯；或者还有脂肪族酸的酯的溶液，例如二醇。另外存在分散剂、例如药学或化妆品工业上已知的分散剂也可以是有利的。其实例有2-吡咯烷酮、2-(N-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇及其醚和酯、丙二醇或合成甘油三酯。就油性溶液而言，所述溶液可以包括例如植物油如橄榄油、花生油、芝麻油、松油、亚麻子油或蓖麻油。植物油也可以以环氧化的形式存在。还可以使用石蜡和硅油。
鉴于优选将商业产品配制成浓缩物，最终使用者通常将使用稀释的制剂。
这类组合物还可以含有另外的添加剂如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及其它活性成分以达到特定的效果。
由最终使用者使用的这种类型的驱虫组合物类似地形成本发明的组成部分。
在各种用于害虫控制的本发明的方法中或者在各种本发明的害虫控制组合物中，式I活性成分可以以所有的其空间构型或其混合物的形式使用。
本发明还包括预防性地保护温血动物、尤其是生产性家畜、家养动物和宠物免受寄生性蠕虫损害的方法，其特征在于，将所述式的活性成分或由其制备的活性成分制剂作为饲料或饮水的添加剂或者也可以以固体或液体形式经口或通过注射或胃肠道外施用于动物。本发明还包括用于所述方法之一的本发明的式I化合物。
下列实施例进一步解释了本发明。
制备实施例
实施例1：N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基}-苯氧基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺[化合物编号1.1]
Figure BDA00001628624600161
a)将18.3g 4-氟-3-甲氧基苄腈、30.0g 2-氯-4(三氟-甲氧基)苯酚和47.3g碳酸铯溶于300mL二甲基甲酰胺中，于120℃搅拌16小时。冷却后，用乙醚稀释该溶液，用水、1N氢氧化钠水溶液、水、最后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空蒸发。将粗4-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-苄腈未经进一步纯化用于步骤b)。
b)将来自步骤a)的30.6g产物溶于150mL二氯甲烷中。将溶液冷却至10℃，历经30min缓慢加入三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液270mL。然后将反应混合物于室温搅拌20小时，倾入1升冰冷的水中。分离各相，将有机相用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空蒸发。将粗4-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-3-羟基-苄腈未经进一步纯化用于步骤c)。
c)将来自步骤b)的27.6g产物、15mL氯丙酮、17.4g碳酸钾和0.14g碘化钾溶于300mL丙酮中，回流沸腾4小时。冷却后，过滤出沉淀，将滤液通过蒸发进行浓缩，再溶于乙酸乙酯中，用10%硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空蒸发。使残余物从乙醚中结晶，得到4-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-3-(2-氧代-丙氧基)-苄腈。
d)将21.2g 4-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-3-(2-氧代-丙氧基)-苄腈、3.4g氰化钠和3.7g氯化铵混悬于250mL乙醇中，然后加入170mL 25%氨水溶液。将溶液于室温搅拌16小时，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空蒸发。使残余物从乙醚/己烷中重结晶，得到3-(2-氨基-2-氰基-2-甲基-乙氧基)-4-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-苄腈。
e)将24.0g 3-(2-氨基-2-氰基-2-甲基-乙氧基)-4-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-苄腈和12.0mL N,N-二异丙基胺溶于160mL二氯甲烷中，缓慢加入14.2g 4-(三氟甲氧基)-苯甲酰氯。将反应混合物于室温搅拌20小时，用水、2M氯化氢水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空蒸发。通过从乙醚中重结晶纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。实施例2：N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺[化合物编号1.2]和N-[(1R)-1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺[化合物编号1.3]
将化合物编号1.1(2g)溶于二氯甲烷和乙醇混合物(20mL)中，通过采用作为流动相的正己烷:二氯甲烷:乙醇(70:25:5)和UV检测的制备型液相色谱法(Gilson系统,Chiralpak IC 200x50mm,20μm,60mL/min,进样2mL)分离对映异构体。合并适当的级分，浓缩得到对映异构纯的化合物编号1.2(保留时间6.90min,Chiralpak AD-H 150x4.6mm,5μm,己烷:异丙醇9:1,1.2mL/min,ee>99%)和化合物编号1.3(保留时间9.0min,Chiralpak AD-H150x4.6mm,5μm,己烷:异丙醇9:1，1.2mL/min,ee>99%)
实施例3：N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基}-苯氧基)-乙基]-4-三氟甲基硫基苯甲酰胺[化合物编号1.7]
将21.5g 3-(2-氨基-2-氰基-2-甲基-乙氧基)-4-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-苄腈(在实施例1步骤d)中记载)和11.4mL N,N-二异丙基胺溶于250mL二氯甲烷中，缓慢加入14.5g 4-(三氟甲硫基)-苯甲酰氯。将反应混合物于室温搅拌20小时，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空蒸发。通过从乙醚/己烷中重结晶纯化残余物，得到N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基}-苯氧基)-乙基]-4-三氟甲基硫基苯甲酰胺，为无色固体。
实施例4：N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基}-苯氧基)-乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺[化合物编号1.12]
Figure BDA00001628624600181
将26.9g N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基}-苯氧基)-乙基]-4-三氟甲基硫基苯甲酰胺(实施例3中所述)溶于500mL乙腈、120mL四氯化碳和200mL水的混合物中，加入28.0g高碘酸钠和450mg三氯化钌。将反应混合物于室温搅拌1.5小时，用乙醚和水稀释。分离各相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，真空蒸发。通过从乙醚中重结晶纯化残余物，得到标题化合物，为浅灰色固体。
还可类似于上述方法制备了下表1中命名的化合物。熔点值以℃给出。
表1
Figure BDA00001628624600191
生物学实施例
1.对抗蛇形毛圆线虫和捻转血矛线虫的体外活性(LDA试验)
将新鲜收集和净化的线虫卵用于接种含有待评价抗寄生虫活性的测试物质的适宜布局的96-孔板。将每种化合物通过系列稀释进行测试以确定其MED。将测试化合物包埋于基于琼脂的营养培养基中，使卵完全发育成三龄幼虫。将培养板于25℃和60%相对湿度(RH)温育6天。记录卵孵化和随即发生的幼虫发育以鉴定可能的杀线虫活性。效力表示为减少的卵孵化、减少的L3发育或所有阶段幼虫的停顿和死亡的百分比。
来自表1的下列化合物在0.1ppm显示出对抗两种蠕虫的90%(EC90)以上的效力：1.1、1.2、1.4-1.13。
2.采用经口应用在蒙古沙鼠(长爪沙鼠)中对蛇形毛圆线虫和捻转血矛线虫 进行的体内试验
通过胃管使6至8周龄蒙古沙鼠感染各约2000只的蛇形毛圆线虫和捻转血矛线虫的三龄幼虫。感染后6天，将沙鼠用溶于2份DMSO与1份聚乙二醇(PEG 400)的混合物中的测试化合物经口进行处理。在第9天(处理后3天)，当仍然存在的捻转血矛线虫大多数为晚的4龄幼虫且蛇形毛圆线虫大多数为不成熟的成虫时，处死沙鼠以对蠕虫进行计数。效力计算为：与6只受感染并未经处理的沙鼠的蠕虫数目的几何平均值相比，每只沙鼠中蠕虫数目减少的%。
在本试验中，用式I化合物实现了线虫感染的大幅减低。具体而言，在0.32mg/kg的剂量，对于对抗两种蠕虫而言，来自表1的化合物1.1、1.4、1.6和1.7各自显示出100%效力，化合物1.12显示出98%效力。
3.采用经口应用在绵羊中对布鲁马来丝虫(Teladorsagia circumcincta)进行 的体内试验
在治疗前7-5天使绵羊感染6,000-8,000只布鲁马来丝虫(Tca)的三龄幼虫。对治疗组的动物以2或5mg/kg体重的剂量口服进行治疗。对照动物不接受任何治疗。在治疗后19-21天对动物处以安乐死，检验皱胃中的蠕虫负荷。通过比较治疗组与未经治疗组的蠕虫计数确定了化合物的效力评价，采用如下的Abbott公式进行了计算：%效力=100x(C-T)/C；
其中C是未经治疗的对照组的每一种类的几何平均蠕虫计数，T是治疗组的每一种类的几何平均蠕虫计数。
表2显示了来自表1的一些化合物的结果：
Figure BDA00001628624600201
4.采用经口应用在牛中对奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)进行的体内试验
在治疗前7-5天使牛感染7,000-10,000只奥斯特线虫(Oo)的三龄幼虫。对治疗组的动物以5或20mg/kg体重的剂量口服进行治疗。对照动物不接受任何治疗。在治疗后23-28天对动物处以安乐死，检验皱胃中的蠕虫负荷。通过比较治疗组与未经治疗组的蠕虫计数确定了化合物的效力评价，采用如下的Abbott公式进行了计算：%效力=100x(C-T)/C；其中C是未经治疗的对照组的每一种类的几何平均蠕虫计数，T是治疗组的每一种类的几何平均蠕虫计数。
表3显示了来自表1的一些化合物的结果：
Figure BDA00001628624600212

Claims (10)

1.式I化合物 
Figure FDA00003523174300011
其中 
X1是卤素； 
X2是CF3或OCF3；且 
Y是O、S、S(O)或S(O2)。 
2.权利要求1的式I化合物，其中Y是O、S或S(O2)。 
3.权利要求1的式I化合物，其中Y是O。 
4.权利要求1的式I化合物，其中Y是S(O2)。 
5.权利要求1-4任一项的式I化合物，其中X1是Cl。 
6.权利要求1的式I化合物，其中X1是Cl，X2是OCF3，且Y是O、S、S(O)或S(O2)。 
7.权利要求1的式I化合物，所述化合物为 
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；或 
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基硫基苯甲酰胺；或 
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺；或 
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-{2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基}-苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基磺酰基苯甲酰胺。 
8.权利要求1-7任一项的式I化合物的(1S)-对映异构体。 
9.用于控制寄生虫的组合物，其除了载体和/或分散剂以外还含有作为 活性成分的权利要求1-7任一项的式I化合物和权利要求8的(1S)-对映异构体中的至少一种。 
10.权利要求1-7任一项的式I化合物或权利要求8的(1S)-对映异构体在制备对抗在温血动物上的寄生虫的药物组合物中的用途。 
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