MX2012001111A - Combinacion de proantocianidinas y centella asiatica para el tratamiento de ateroesclerosis. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una preparación para propósitos médicos y de manera más específica con una preparación que consiste de la combinación de proantocianidinas tal como Pycnogenol o semillas de uva y Centella asiatica y/o extractos de la misma, para uso en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis.

Description

COMBINACION DE PROANTOCIANIDINAS Y CENTELLA ASIATICA PARA EL TRATAMIENTO DE ATEROESOLEROSIS CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con preparaciones médicas y más específicamente con una preparación que consiste de la combinación de proantocianidinas tales como Pycnogenol o semillas de uva y Centella asiática y/o extractos de los mismos, para uso en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades que afectan al corazón se clasifican comúnmente bajo el término de cardiopatías . Más particularmente, las enfermedades cardiovasculares se refieren en la clase de cardiopatías que involucran al corazón y los vasos sanguíneos (arterias y venas) . Un tipo de enfermedades cardiovasculares es la ateroesclerosis. La ateroesclerosis es un síndrome que afecta a los vasos sanguíneos arteriales los cuales transportan sangre rica en oxígeno al corazón y otras partes del cuerpo. Involucra los procesos en los cuales los depósitos de sustancias grasas, colesterol, productos de desecho celular, calcio y otras sustancias acumuladas en el revestimiento interior de las arterias y forma sustancias duras denominadas lacas. Habitualmente afecta a arterias de tamaño grande y medio.

Los estudios muestran que la ateroesclerosis es una enfermedad compleja, lenta que habitualmente comienza en la infancia y con frecuencia progresa cuando las personas envejecen. Con el tiempo las placas pueden crecer suficientemente grandes para reducir de manera significativa el flujo de sangre a través de las arterias que produce una disminución de sangre rica en oxigeno a los órganos. La mayor parte del daño se produce cuando las placas se vuelven frágiles y se rompen (ruptura) . Las placas que se rompen provocan coágulos sanguíneos que bloquean el flujo sanguíneo o que se desplazan a otra parte del cuerpo. Cuando un vaso sanguíneo que alimenta al corazón se bloquea, provoca un ataque cardíaco. Si bloquea un vaso sanguíneo que alimenta al cerebro, provoca una apoplejía. Y si el suministro de sangre a los brazos o piernas se reduce puede generar dificultades en el movimiento y a la postre, gangrena.

Algunas condiciones o hábitos pueden incrementar los eventos de desarrollar ateroesclerosis. Estas condiciones (colesterol sanguíneo elevado, especialmente LDL, hábito de fumar y exposición al humo del tabaco, presión sanguínea elevada, diabetes, obesidad, inactividad física...) se - -conocen como factores de riesgo. Cambios en el estilo de vida y/o ingerir medicinas para tratar algunos factores de riesgo particulares con frecuencia reducen las influencias genéticas y previenen la ateroesclerosis .

Como se menciona en lo anterior, la ateroesclerosis es un síndrome el cual afecta a las personas desde la niñez y avanza con la edad. Durante siglos la medicina ha intentado encontrar tratamientos apropiados para evitar y/o minimizar los riesgos de ateroesclerosis. Se han realizado algunos intentos con las composiciones que contienen proantocianidinas (tal como PycnogenolMR) .

El documento WO 2007/084648 ( ars, Inc.) describe composiciones que contienen 4 a 6 dímeros de procianidina mixtos y ciertos derivados de los mismos, para inducir vasodilatación, tratar o evitar enfermedades o trastornos del sistema vascular (por ejemplo hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía) y/o para tratar o evitar condiciones o enfermedades que responden a NO. Las composiciones descritas se pueden utilizar como una sustancia farmacéutica, un alimento, un aditivo alimenticio o un suplemento de la dieta. Opcionalmente la composición puede contener un agente terapéutico o benéfico para la salud adicional o se puede administrar combinado con otro agente - -terapéutico o benéfico para la salud adicional.

Abascal K et al. "Botanicals for chronic venous insufficiency" ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY THERAPIES , Vol. 13, N° 6, Dec, 2007, pp 304-311; también describen sustancias botánicas que son útiles como una terapia adyuvante para el tratamiento de insuficiencia venosa crónica (CVI). Las sustancias botánicas incluyen Ruscus aculeatus, semilla de nuez de caballo, Centella asiática , Vitis vinifera y proantociandinas oligoméricas tales como PycnogenolMR.

Ramelet A et al. "Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An International consensus statement: Current medical position, prospective views and final resolution" CLINICAL HEMORHEOLOGY AND MICROCIRCULATION,. Vol. 33, N° 4, 2005, pp 309-319; describen medicamentos veno-activos (VAD) que tiene efectos sobre el edema y síntomas relacionados con enfermedad venosa crónica (CVD) , especialmente dolor venoso. Esta revisión ha clasificado varias VAD y el nivel de medicina basada en pruebas (EBM) de cada medicamento se ha determinado. El PycnogenolMR y Centella asiática se han clasificado bajo el grado C que presentan efectos menos bien demostrados sobre enfermedad venosa crónica.

El documento WO 2007/133981 (RATH Matthias et al.) - -describe composiciones bioquímicas eficaces en la prevención y tratamiento que resulta de la inhibición de un procedimiento aterogénico que comprende ácido ascórbico, lisina, magnesio, cisteina, clorhidrato de piridoxina, rivoblavina, ácido fólico, cianocobalamina vitamina B12, S-adenosil-L-metionina, bitartrafo de colina, glicinato de cobre, galato de epigalocatequina, quercetina, ácido asiático y PycnogenolMR. De manera más precisa, las composiciones mostradas actúan sobre el crecimiento de células de músculo liso y la invasión de matriz extracelular por células de músculo liso. Las composiciones se pueden administrar por vía oral, intravenosa o parenteral.

Otros documentos mencionan algunas posibles asociaciones de extractos vegetales entre grandes listas de compuestos. Por ejemplo, el documento EP 1 523 894 (Cognis Iberia S.L.) describe una preparación que contiene extractos de la planta Centella asiática o el componente activo (componente a) . Los extractos vegetales contenidos incluyen Camelia sinensis , Finia silvestris, Vitis vinifera, Litchi chinensiSf Potentilla errecta y sus mezclas. Los componentes a y b o c están en una proporción en masa de 90:10 a 10:90. La preparación está encapsulada.

El documento JP 2002 238497 A (Fankeru KK) , XP002578473, describe composiciones alimenticias para propósitos de embellecimiento, especialmente la piel que se preparan al incluir colágeno y Centella asiática y/o una capa profunda oceánica y opcionalmente aminoazúcares , ceramidas y polifenoles. Los agentes incrementan el metabolismo de la piel para acelerar la síntesis de colágeno y evitar que se deteriore para mantener la frescura.

El documento KR 100 846 292 Bl (Intaglio INC), XP002578465 describe un tipo de dispersión de composición de bálsamo limpiador no acuoso para lavado de la cara que no provoque irritación de la piel y que proporciona una sensación refrescante después de su uso. La dispersión contiene por lo menos un alcohol polivalente (40-75% en peso) que se selecciona de polialcohol, polietilenglicol , propilenglicol, glicerina y butilenglicol como solvente y agente limpiador (5-30% en peso) que se selecciona de isetionato de cocoil sodio, lautiltaurato de sodio, laurilglutamato de sodio, aceite de ricino hidrogenado, aceite de jojoba hidrogenado y aceite de oliva hidrogenado. La dispersión contiene además un agente de lavado (0.5-15% en peso) que se selecciona de un reactivo de lavado que incluye cera de jojoba pulverizada, semilla de albaricoque, semilla de uva y cáscara de nuez, caolín y zeolita porosa, agente de dispersión (0.1-5% en peso) que se selecciona de poloxámero e hidroxipropilcelulosa y material que reduce la irritación de la piel (0.01-5% en peso) que se selecciona de* carotenoide, astaxantina, beta-caroteno, licopeno, filoxantina, proantocianidina, flavonoide, riboflavina, vitamina, retinol, ácido ascórbico, tocoferol, Centella asiática , bisabolol, camomila, Glycyrrhiza uralensis Fisch e isoflavona de soya.

El documento WO 03/080062 (Perrella Segre) describe compuestos para uso en tratamiento de escleroterapia, insuficiencia venosa, trastornos de circulación y microcirculación que consiste de ácido fólico (vitamina B9), piridoxina (vitamina B6) , ácido loipoico y seis extractos vegetales diferentes: Ginkgo Biloba, Garlic Andrographis , nuez de caballo, Centella asiática y semillas de uva. La escleroterapia es un procedimiento utilizado para tratar vasos sanguíneos o malformaciones de los vasos sanguíneos (en particular venas) y también aquellos del sistema linfático. Se inyecta una medicina en los vasos (es decir, las venas) lo cual hace que se encojan. En escleroterapia convencional, la cual es un procedimiento obliterativo se inyecta una solución esclerosante exclusivamente en las venas superficiales patológicas. Se utiliza para niños y adultos jóvenes con malformaciones vasculares o linfáticas. En adultos la escleroterapia con frecuencia se utiliza para tratar venas varicosas y hemorroides. Otro procedimiento es la denominada escleroterapia regenerativa tridimensional, se relaciona con una solución esclerosante no obliperativa regenerante la cual se utiliza en escleroterapia de vasos ectáticos en las extremidades inferiores. Esta solución se pone en contacto con la totalidad de la red de venas superficiales y perforantes .

No obstante, aún existe la necesidad de una composición eficaz e inocua para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis . y en particular placas ateroescleroticas, las cuales por lo tanto se relacionan especialmente con arterias .

DESCRIPCION BREVE DE LA INVENCION Los solicitantes han encontrado sorprendentemente que la combinación de PycnogenolMR y extracto de Centella asiática muestra un potencial interesante en el tratamiento de ateroesclerosis. Esta combinación natural inocua es particularmente promisoria en el tratamiento y prevención de placas ateroscleróticas especialmente en arterias.

En un aspecto de la presente invención se proporciona una preparación que consiste de la combinación de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas) y Centella - -asiática y/o extractos de la misma en un excipiente adecuado para uso en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un suplemento para la dieta o alimenticio, una preparación alimenticia, una bebida, un medicamento y una preparación tópica que comprende la preparación de la presente invención.

En un aspecto adicional, la preparación de la presente invención se proporciona para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis el cual involucra especialmente a las arterias.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar o evitar ateroesclerosis que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la preparación o el medicamento de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los que aquí se describen se pueden utilizar en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados se describen a continuación. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en este documento se incorporan como referencia en su totalidad. Las publicaciones y solicitudes - que aquí se describen se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de esta solicitud. Nada en estos documentos debe considerarse como admisión de que la presente invención no tiene capacidad para antefecharse a tal publicación en virtud de la invención previa. Además, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.

En caso de discrepancia prevalecerá la presente especificación, incluyendo las definiciones. A menos que se defina en otro sentido, todos los términos técnicos y científicos en la presente tienen el mismo significado al entendido virtualmente por una persona experta en el ámbito al cual pertenece la materia objeto de este documento. De la manera en que se utiliza aquí, las siguientes definiciones se proporcionan con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención.

El término "que comprende" se utiliza generalmente en el sentido que incluye, es decir, permite la presencia de una o más características o componentes.

De la manera en que se utiliza en la especificación y las reivindicaciones, la forma "un", "uno" y "el" incluye referencias a las formas plurales a menos que el contexto claramente lo determine en otro sentido.

De la manera en que se utiliza en la presente, el término "extracto de corteza de pino" se refiere a extracto de corteza de pino marítimo Francés el cual está disponible comercialmente, por ejemplo, como PycnogenolMR (Horphag) . Los términos "PycnogelMR" ,. "extracto de corteza de pino" y "extracto de corteza de pino marítimo Francés" son intercambiables. Se entiende que Pinus pinaster (P. pinaster) y Pinus marítima (P. marítima) se refieren al mismo organismo denominado comúnmente "pino marítimo Francés". Por lo tanto, estos términos son intercambiables.

El término "extracto", como se utiliza en la presente, incluye cualquier preparación obtenida de plantas, frutos o vegetales utilizando un método de extracción.

El término "preparación alimenticia" se refiere de manera general a material ya sea de origen vegetal o animal o de fuentes sintéticas que contienen nutrientes esenciales tales como carbohidratos, proteínas, grasas, vitaminas, minerales, etc., utilizados en el cuerpo de un organismo para sostener el crecimiento, reparación y procesos vitales y para suministrar energía.

Un "suplemento de la dieta o alimenticio" se refiere a un producto que contiene sustancias como vitaminas, minerales, alimentos, sustancias botánicas, aminoácidos y se - -pretende que suplemente la ingestión habitual de estas sustancias. Los suplementos de la dieta se encuentran en forma de pildoras, tabletas, cápsulas, polvo o en forma liquida y están diseñadas para ser ingeridas por la boca.

El término "nutracéutico" se refiere a cualquier sustancia que es un alimento o parte de un alimento y que proporciona beneficios médicos o de salud, que incluye la prevención y tratamiento de enfermedades. Estos productos pueden variar desde nutrientes aislados, suplementos de la dieta y dietas especificas hasta alimentos de diseñador manipulados genéticamente, productos vegetales y alimentos procesados tales como cereales, sopas y bebidas. También se refiere a un producto aislado o purificado de alimentos y generalmente vendido en formas medicinales no asociadas habitualmente con alimentos y que han demostrado tener beneficio fisiológico o proporcionar protección contra enfermedades como, por ejemplo, enfermedades crónicas.

El término "bebida" significa un liquido para beber el cual puede ser agua, agua saborizada, bebidas carbonatadas, bebidas alcohólicas, bebidas saludables o una bebida enriquecida similar a una basada en un producto lácteo (leche) o un jugo de frutas.

"Excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables" es cualquier material que no interfiere con la actividad farmacológica de uno o varios de los ingredientes activos o que degrada las funciones corporales del sujeto al cual se va a administrar pero que facilita la fabricación de forma de dosificación o administración de la composición. Los ejemplos de excipiente farmacéuticamente aceptable incluyen pero no se limitan a maltodextrina, fosfato de calcio y sílice ahumada.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables también incluyen saborizantes asi como diversos aditivos tales como otras vitaminas y minerales, todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, sustancias isotónicas y agentes que retrasan la absorción, edulcorantes y similares, sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH y similares tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina e ingredientes inertes tales como talco y estearato de magnesio los cuales son excipientes estándar en la elaboración de tabletas, cápsulas y otras formas de dosificación.

De la manera en que se utiliza en la presente, los términos "sujetos" o "pacientes" son bien reconocidos en el ámbito y se utilizan de manera intercambiable en la presente para referirse a un mamífero que incluye un perro, gato, rata, ratón, mono, vaca, caballo, chivo, borrego, cerdo, camello y, de manera más preferible un humano. En algunas modalidades, el sujeto es un sujeto en necesidad de tratamiento o un sujeto con una enfermedad o trastorno. No obstante, en otras modalidades, el sujeto puede ser un sujeto normal. El término no denota edad o sexo particular. Así, se pretende que se abarquen adultos y sujetos recién nacidos, hombres como mujeres.

El término "una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad necesaria para obtener un efecto fisiológico. El efecto fisiológico se puede obtener por una dosis de aplicación o por aplicaciones repetidas. La dosificación administrada, por supuesto, puede variar dependiendo de factores conocidos tales como las características fisiológicas de la composición particular; la edad, salud y peso del sujeto; la naturaleza y el grado de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento y el efecto deseado y se puede ajustar por una persona experta en el ámbito.

El término "TECA" se refiere a la fracción triterpénica total de Centella asiática .

La "ateroesclerosis" es un proceso de engrosamiento - -y endurecimiento progresivo de las paredes de las arterias de tamaño medio y grandes como resultado de depósitos de grasa en su revestimiento interior.

En otras palabras, la ateroesclerosis (también conocida como enfermedad vascular aterioesclerótica o ASVD) es una condición en la cual la pared de la arteria se engrosa como resultado de la acumulación de materiales grasos tales como colesterol. Es un síndrome que afecta los vasos sanguíneos arteriales, una respuesta inflamatoria crónica en las paredes de las arterias, en gran parte debido a la acumulación de leucocitos macrófagos y promovida por lipoproteínas de baja densidad (proteínas plasmáticas que transportan colesterol y triglicéridos ) sin eliminación adecuada de grasas y colesterol de los macrófagos por las lipoproteínas de alta densidad funcionales (HDL) . Comúnmente se le denomina como endurecimiento o incrustaciones de las arterias. Es causada por la formación de placas múltiples dentro de las arterias (véase: http : //en-wikipedia . org/wiki/Atherosclerosis ) .

Los solicitantes han estudiado plantas especificas y su potencial aplicación en el tratamiento de ateroesclerosis. Sorprendentemente, se ha encontrado que la administración de una preparación que consiste de la combinación de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas ) y Centella asiática y/o extractos de la misma, en un excipiente adecuado, reduce considerablemente los riesgos de la ateroesclerosis . En realidad, la preparación de la presente invención - de origen completamente natural -detiene el progreso de ateroesclerosis de las etapas subclinicas a clínicas en varios pacientes. La sinergia de acción de una composición que comprende proantocianidinas y una composición que comprende Centella asiática y/o extractos de las mismas parecen estar separados por cualquier otra acción farmacológica (es decir, disminución de colesterol, antihipertensiva, antiplaquetaria ) (véase ejemplo).

Las proantocianidinas designa un grupo de flavonoides que incluyen el subgrupo de procianidinas, prodelfinidinas y propelargonidinas . Las proantocianidinas son polímeros homogéneos o heterogéneos que consisten de las unidades monoméricas catequina o epicatequina, las cuales están conectadas ya sea por enlaces 4-8 o 4-6, de manera que existen una gran cantidad de isómeros de proantocianidinas. Típicamente, los oligómeros de proantocianidinas tienen una longitud de cadena de 2-12 unidades monoméricas. Las proantocianidinas pueden ser sintetizadas o extraídas de un material vegetal. Los ejemplos no limitantes de fuentes de material vegetal de proantocianidinas incluyen semillas de uva, cáscara de uva, corteza de pino, hojas de Ginkgo, cacahuates, semillas de cacao, tamarindo, tomate, cacahuate, almendra, manzana, arándano, mora azul y hojas de té.

Un producto bien conocido que contiene proantocianidinas, el cual está disponible en el comercio como .una preparación de un suplemento alimenticio bajo el nombre PycnogenolMR es un extracto de corteza de pino marítimo Francés {Pinus pinaster) , véase también las patentes de E.U.A. 3,436,407 (MASQUELIER JACQUES); documento de E.U.A. 5,720,956 (ROHDEWALD, PETER) y documento de E.U.A. 6,372,266 (SUZUKI NOBUTAKA et al. Horphag Research Ltd.) los cuales se incorporan en la presente como referencia. El PycnogenolMR es un extracto de corteza estandarizado del pino marítimo Francés Pinus pinaster, Aitón, subespecies Atlántica des Villar. La calidad de este extracto se especifica en la United States Pharmacopeia (USP 28) (extracto de pino marítimo en: United States Pharmacopeia, Rockville; United States Pharmacopeia Convention Inc.; 2005. pp. 2215-2116). El extracto consiste de un concentrado de polifenoles los cuales también están contenidos en frutas y vegetales pero en bajas concentraciones. Los polifenoles están constituidos de flavonoides, especialmente procianidinas y ácidos fenólicos.

Todos estos constituyentes poseen la capacidad de inactivar radicales libres. Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract ( PycnogenolMR) , a herbal medication with a diverse pharmacology . Int. J Clin Pharmacol Ther 2002;40(4): 158-168. Entre 65-75% del PycnogenolMR son procianidinas constituidas de subunidades de catequina y epitecatequina con longitudes de cadena variable (Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract ( PycnogenolMR) , an herbal medication with a diverse pharmacology. Int. J Clin Pharmacol Ther 2002;40: 158-168=. Otros constituyentes son monómeros polifenólicos, ácidos fenólico o cinámico y sus glucósidos (Id.). El extracto de PycnogenolMR está estandarizado para contener entre 65% y 75% de procianidinas (70+/-5% de procianidinas) en cumplimiento con USP 28, compuestos conocidos por actividad antioxidante y antiinflamatoria relativamente significativa, entre otras acciones (Rohdewald P. "PycnogenolMR" French Maritime Pine Bark extract", Encyclopedia of Dietary Supplements, 2005, pp 545-553) .

La Centella asiática es una planta anual herbácea pequeña utilizada en numerosas aplicaciones cosméticas y remedios de salud. Es un miembro de la familia Mackinlayaceae (Apiaceae) o la subfamilia Mackinlayodiae, es nativa de Sri - 1 - Lanka, Australia del Norte, Indonesia, Irán, Malasia, Melanesia, Nueva Guinea y otras partes de Asia. También se le denomina comúnmente TECA, gotu kola, Pennywort Asiática, Pennywort India, Luei Gong Gen, Takip-kohol, Antanan, Pegagan, Pegaga, vallaarai, Kula kud, Bai Búa Bok, Brahmi y rau má. Centella asiática también se utiliza habitualmente en sus países de origen en preparaciones culinarias como acompañamiento o como bebida.

El extracto de Centella asiática consiste de las hojas y raíces de los hidrocotilos de Centella asiática. Los ingredientes activos principales contenidos en Centella asiática son triterpenoides de ácido asiático, ácido madecásico, asiaticosida (glucósidos de éster triterpenoides), madecasosida y brahminosida . Un aceite volátil que comprende p-cimol, b-cariofileno y farneseno también se encuentra en la planta. Los extractos de Centella asiática también están disponibles comercialmente . De manera alternativa, los extractos de Centella asiática se pueden preparar a partir de la planta Centella asiática por técnicas de extracción tales como aquellas bien conocidas en el ámbito que incluyen extracciones en solventes hidrofóbicos e hidrofílicos .

La presente invención proporciona una preparación - -que consiste de la combinación de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas ) y Centella asiática y/o extractos de los mismos, en un excipiente adecuado, para uso en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis . La preparación de la presente invención contiene de 20% a 80%, p/p, de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas) y de 20% a 80%, p/p, respectivamente, de Centella asiática y/o extractos de los mismos en un excipiente adecuado q.s.p. (cantidad suficiente para 100% de volumen total) .

Preferiblemente, la preparación de la invención comprende aproximadamente 30% a 70%, p/p, de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas) y de 30% a 70%, p/p, respectivamente, de Centella asiática y/o extractos de la misma, de manera más preferible aproximadamente 40% a 60%, p/p de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas) y, respectivamente, 40% a 60%, p/p de Centella asiática y de manera más preferible aproximadamente 50% p/p de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas) y, respectivamente, 50%, p/p de Centella asiática y un excipiente adecuado q.s.p. De acuerdo con el ejemplo, la preparación de la invención comprende la combinación de PycnogenolMR y TECA (con o sin aspirina) (tabletas, 100 mg para cada componente) . El extracto de PycnogenolMR se - -estandariza para contener entre 65% y 75% de proantocianidinas, preferiblemente procianidinas (70 +/- 5% de procianidinas) . De esta manera, las tabletas utilizadas en el ejemplo contienen 100 mg de TECA y entre 65 mg y 75 mg de proantocianidinas, preferiblemente 65 mg y 75 mg de procianidinas .

La preparación de la invención comprende proantocianidinas que preferiblemente consisten de procianidinas originadas de un extracto vegetal o a partir de un material sintetizado (es decir, proantocianidinas sintéticas) .

El extracto vegetal se puede seleccionar del grupo que consiste de proantocianidinas que contienen extractos que se seleccionan de entre extractos de corteza de pino, los conos de semillas de uva de cipreses, manzanas, cáscara de cacahuate, almendras, granadas, tomates, almendras, té, espino, cacao o una combinación de los mismos. Los extractos ricos que contienen proantocianidinas son naturales y preferiblemente extractos vegetales que tienen más de 50% en peso (de extractos secos) de proantocianidinas, de manera más preferible, más de 70% en peso e incluso de manera más preferible, más de 75% en peso de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas) . De manera preferible, el - -extracto vegetal de acuerdo con la presente invención se origina de corteza de pino y de manera más preferible el extracto vegetal es PycnogenolMR.

En una modalidad preferida, la preparación que comprende proantocianidinas puede ser extracto de corteza de pino. La corteza de pino puede ser de P. pinaster tal como por ejemplo, de PycnogenolMR. En una modalidad preferida, la composición puede contener proantocianidinas en una concentración de 10% a 100% del peso total. Por ejemplo, una composición de PycnogenolMR puede ser diluida o concentrada para contener 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% o 95% de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas ) . La concentración se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos tales como cromatografía en columna o cromatografía de afinidad.

En una modalidad preferida, los extractos de Centella asiática presentes en la preparación de la invención la fracción triterpénica total de Centella asiática (TECA) .

Los ejemplos de excipientes adecuados de esta invención incluyen, pero no se limitan a antiadherentes, aglutinantes (por ejemplo, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina) , recubrimientos, desintegrantes, materiales de relleno, diluyentes, suavizantes, eraulsificantes , agentes saborizantes, agentes colorantes, adyuvantes, lubricantes, agentes funcionales (por ejemplo nutrientes) , modificadores de viscosidad, agentes que proporcionan volumen, agentes deslizantes (por ejemplo dióxido de silicio coloidal) , agentes tensioactivos , agentes osmóticos, diluyentes o cualquier otro ingrediente no activo o combinaciones de los mismos.

Por ejemplo, la preparación de la presente invención puede incluir materiales excipientes que se seleccionan del grupo que consiste de carbonato de calcio, agentes colorantes, blanqueadores, conservadores y sabores, triacetina, estearato de magnesio, esterotas, sabores naturales o artificiales, aceites esenciales, extractos vegetales, esencias de frutas, gelatinas o combinaciones de los mismos.

Opcionalmente , la preparación de la presente invención puede incluir otros edulcorantes artificiales o naturales, edulcorantes a granel o combinaciones de los mismos. Los edulcorantes a granel incluyen compuestos tanto calóricos como no calóricos. Los ejemplos no limitantes de edulcorantes a granel incluyen sacarosa, dextrosa, maltosa, dextrina, azúcar invertida seca, fructosa, jarabe de maíz alto en fructosa, levulosa, galactosa, sólido de jarabe de maíz, tagatosa polioles (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol, lactitol, eritritol y maltitol) , hidrolizados de almidón hidrogenados, isomalta, trehalosa y combinaciones de los mismos.

El excipiente adecuado también puede ser un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Opcionalmente la preparación de la presente invención puede comprender además un medicamento antiinflamatorio no esteroideo tal como ácido acetilsalicílico (aspirina) .

La presente invención proporciona además una preparación alimenticia, un suplemento de la dieta o alimenticio, un nutracéutico, una bebida, un medicamento y una preparación tópica que comprende la preparación de la presente invención. Como se describe en lo anterior el medicamento y la preparación tópica pueden comprender además ácido acetilsalicílico (aspirina) así como un excipiente farmacéuticamente aceptable.

De manera preferible, el suplemento de la dieta, el nutracéutico o el medicamento de la presente invención se administra en una dosificación de entre 5 mg al día a 2000 mg al día. De manera preferible entre 50 mg y 1000 mg al día e incluso de manera más preferible entre 100 mg y 400 mg al día. El suplemento de la dieta, el nutracéutico o el medicamento de la presente invención contiene de 20% a 80%, p/p, de proantocianidinas (preferiblemente procianidinas ) y de 20% a 80%, p/p, respectivamente, de Centella asiática y/o extractos de los mismos y un excipiente adecuado q.s.p. Se sabe que el extracto PycnogenolMR está estandarizado para contener entre 65% y 75% de proantocianidinas preferiblemente procianidinas. Por lo tanto, las tabletas usadas en el ejemplo contienen 100 mg de TECA y entre 65 mg y 75 mg de proantocianidinas, de manera preferible 65 mg y 75 mg de proantocianidinas, de manera más preferible 70 mg de proantocianidinas o procianidinas.

La presente invención proporciona además la preparación de la invención para uso en el tratamiento o prevención de ateroesclerosis la cual se relaciona especialmente con arterias. Preferiblemente, el tratamiento o prevención se relaciona con placas ateroescleróticas .

La presente invención también proporciona un método de tratamiento o prevención de trastornos de ateroesclerosis que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la preparación o del medicamento de la presente invención. Los trastornos de ateroesclerosis preferiblemente son placas ateroescleróticas y el sujeto es - -un mamífero, preferiblemente un humano.

La preparación, el suplemento de la dieta, el nutracéutico o el medicamento de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral o tópica en una dosificación de entre 5 mg al día a 2, 000 mg al día. Preferiblemente 50 mg a 1,000 mg al día y de manera más preferible entre 100 mg y 400 mg al día. Las concentraciones de los ingredientes activos en la preparación se describen en lo anterior.

Si está destinado para administración oral, el medicamento de la presente invención puede estar en forma, por ejemplo, de una tableta, una capleta, una pildora, una cápsula dura o suave, una gragea, un saquito, un polvo suministrable, gránulos, una suspensión, un elíxir, una dispersión, un líquido o cualquier otra forma adaptada razonablemente para esta administración. Si está destinada para administración parenteral, puede estar en forma, por ejemplo, de una solución para inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.

Las preparaciones tópicas de acuerdo con la presente invención pueden ser, pero no limitarse a una crema, un parche, un gel, un ungüento, una loción, una tintura, una aspersión, un mouse, una composición limpiadora o una espuma. - 2 - Las preparaciones tópicas de la presente invención también pueden estar en forma de una suspensión o dispersión en solventes o sustancias grasas, o de manera alternativa en la forma de una emulsión o microemulsión, emulsiones PET, emulsiones múltiples, emulsiones Pickering, hidrogeles, geles alcohólicos, lipogeles, soluciones unifásicas o multifásicas o una dispersión vesicular y otras composiciones habituales las cuales también se pueden aplicar por plumas, como máscaras o como aspersiones. Las emulsiones también pueden contener tensioactivos aniónicos, no iónicos, catiónicos o anfotéricos .

En una modalidad preferida, la preparación de acuerdo con . la invención comprende proantocianidinas (preferiblemente procianidinas ) y Centella asiática y/o extractos de la misma como los únicos ingredientes activos administrados a un sujeto.

Los expertos en el ámbito apreciarán que la invención que se describe en la presente es susceptible de variaciones y modificaciones además de las descritas específicamente. Debe entenderse que la invención incluye la totalidad de estas variaciones y modificaciones sin apartarse del espíritu o características esenciales de la misma. La invención también incluye todas las etapas, características, - -composiciones y compuestos a los que se hace referencia o que se indican en esta especificación, de manera individual o colectiva y cualquiera y la totalidad de las combinaciones o cualquiera dos o más de las etapas o características. La presente descripción por lo tanto se considera que en todos los aspectos está ilustrada y no es restrictiva, el alcance de la invención está indicada por las reivindicaciones anexas y todos los cambios que se encuentren dentro del significado y alcance de equivalencia se pretende que estén abarcados por la misma.

En esta especificación se hace mención de diversas referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

La descripción anterior se comprenderá de manera más completa con referencia a los siguientes ejemplos. No obstante, los ejemplos son ejemplares de los métodos para llevar a la práctica la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención.

EJEMPLOS VARIACION EN LA ECOGENICIDAD DE LAS PLACAS ATEROESCLERO ICAS CAROTIDA Y FEMORAL ECOTRANSLUCIDAS CON TRATAMIENTO COMBINADO (Pycnogenol 100 mg + TECA, 100 mg, CON O SIN ASPIRINA, 100 mg) . UN ENSAYO DE 6 MESES PILOTO PROSPECTIVO (TECA = FRACCION TRITERPENICA TOTAL DE Centella asiática) Este estudio ha evaluado si una combinación de PycnogenolMR y TECA, con o sin aspirina, es eficaz para reducir el progreso de placa y riesgo cardiovascular de eventos al disminuir la agregación plaquetaria, inflamación arterial local y procesos de cicatrización de la intima-media debido a inflamación a nivel de bifurcación de las arterias carótida y femoral.

La reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares se ha obtenido - por la hipótesis del estudio - al modular producción de colágeno en placas principalmente al producir un incremento visible (ultrasonido) en la ecogenicidad en placas femoral y carótida ecotranslúcidas (suave, negro al ultrasonido, susceptible a embolización y eventos que provocan trombosis) .

Este ensayo controlado con placebo prospectivo tiene el propósito de evaluar los efectos de PycnogenolMR y TECA con o sin aspirina, selectivamente sobre placas ecotranslúcidas hipoecoicas.

El examen sonográfico de las placas carótidas se realiza con ultrasonido de alta resolución. La captación de imágenes de placas, el procesamiento de imagen digital y la normalización se estandarizaron. También se estandarizó la variabilidad entre observadores, intraexplorador y de nivel de ganancia utilizando como sangre de referencia (negro) para la mayor parte de las partes ecotranslúcidas de la placa y la zona adventicia (blanco) como en la mayor parte ecogénica. La técnica para caracterización de placas y mediciones de GSM (mediana de escala de grises) se ha descrito previamente con detalles .

En estudios previos, después de que se ha obtenido un área de placa ultrasónica, la normalización de la ecotextura se ha obtenido y se ha usado la caracterización de placa para diferenciar la ecotextura de la placa asociada con eventos cardiovasculares y aquellos que no provocan embolización, trombosis o eventos cardiovasculares (por ejemplo los TIA, apoplejías, embolización y trombosis).

En este estudio, después de identificar placas en riesgo mayor (placas negras, "suaves" econtranslúcidas ) los pacientes se trataron con la combinación de PycnogenolMR y TECA (con o sin aspirina) (tabletas, 100 mg para cada componente) una vez diariamente durante 6 meses para evaluar si este compuesto agregado, por su acción antiplaquetaria, efectos antiinflamatorios y por modulación de la síntesis de colágeno local, puede incrementar la ecogenicidad y por lo tanto la estabilidad de placas ecotranslúcidas. No se utilizó otro tratamiento durante el seguimiento de 6 meses.

Pacientes asintomáticos con bifurcación carótida/femoral, irregular, placas ecotranslúcidas (GSM < 18) que provocan >65% de estenosis (en dúplex) se trataron con PycnogenolMR y TECA (con o sin aspirina) o con placebo comparable después de consentimiento informado.

Todos los pacientes (incluyendo controles) se trataron con agentes antiplaquetarios (en el grupo de interés la acción antiplaquetaria se obtiene por la actividad combinada de aspirina y PycnogenolMR) . Esta asociación puede tener un efecto antiagregante combinado posiblemente comparado con 400 mg de aspirina (el cual no puede ser tolerado en la mayoría de los pacientes) . Los detalles de grupos se muestran en la tabla 1 y en la tabla 2.

RESULTADOS: En la inclusión de GSM en las placas hipoecoicas el grupo de tratamiento es 15.1 (intervalo, 11-17.4); a los 6 meses se incrementó GSM (el incremento fue significativo dado que el GSM se incrementó a 19.5; SD 1.1; P < 0.05). No hay cambio en GSM en los controles comparables.

En conclusión, los resultados observados sugieren una acción positiva importante de la combinación de PycnogenolMR + TECA y la combinación de PycnogenolMR + TECA + aspirina (APT) sobre la estabilización de las placas carótida - - y femoral de baja densidad (suave) hipoecoica la cual son los tipos más peligrosos de placas, asociados con eventos cardiovasculares debido a embolización de trombosis.

La preparación de la presente invención - de origen completamente natural - detiene el progreso de ateroesclerosis a partir de las etapas subclinica a clínica en varios pacientes. La sinergia de acción de PycnogenolMR y TECA (con y sin aspirina) parece estar separada por cualquier otra acción farmacológica (es decir, disminución de colesterol, antihipertensivo, antiplaquetario) .

TABLA 1 - - ** Indica cambio significativo tanto en el valor inicial como en comparación con el control * Número de pacientes con un incremento de placas en la mediana de escala de grises de por lo menos 5 puntos.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una preparación que consiste de la combinación de proantocianidinas que contiene extractos ricos y Centella asiática y/o extractos de los mismos, en un excipiente adecuado, en donde la preparación contiene de 30% a 70%, p/p, de proantocianidinas que contienen extractos ricos y de 30% a 70%, p/p, respectivamente, de Centella asiática y/o extractos de los mismos, para uso en la prevención o tratamiento de placas ateroscleróticas en arterias.

2. La preparación para uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la preparación contiene 50%, p/p, de proantocianidinas que contienen extractos ricos y 50%, p/p, respectivamente de Centella asiática y/o extractos de los mismos.

3. La preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque los extractos ricos que contienen proantocianidinas son originados de un extracto vegetal o de un material sintetizado .

4. La preparación para uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el extracto vegetal se selecciona del grupo que consiste de extractos que contienen proantocianidinas que se selecciona de entre extractos de corteza de pino, semilla de uva, manzanas, cáscara de cacahuate, nueces, granadas, tomates, almendras, té, espino, cacao y combinaciones de los mismos.

5. La preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, caracterizada porque el extracto vegetal se origina de corteza de pino marítimo Francés {Pinus pinaster) .

6. La preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los extractos de Centella asiática son la fracción triterpénica total de Centella asiática (TECA) .

7. La preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la preparación comprende además ácido acetilsalicílico .

8. La preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el excipiente adecuado es un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una preparación de alimento caracterizada porque comprende la preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Un suplemento de la dieta caracterizado porque comprende la preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Un nutracéutico caracterizado porque comprende la preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. Una bebida caracterizada porque comprende la preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

13. Un medicamento caracterizado porque comprende la preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

14. Una preparación tópica caracterizada porque comprende la preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

15. Un método para tratar o evitar placas ateroscleróticas en arterias caracterizado porque comprende administrar un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la preparación para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o el medicamento de conformidad con la reivindicación 13.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la preparación para uso o el medicamento se administra por vía oral, parenteral o tópica .

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizado porque el sujeto en necesidad del mismo es un mamífero, preferiblemente un humano .