CN102573834A - 用于治疗动脉粥样硬化等心血管功能失调疾病的如碧萝芷或葡萄籽的原花色甙元和积雪草的复合制剂 - Google Patents

用于治疗动脉粥样硬化等心血管功能失调疾病的如碧萝芷或葡萄籽的原花色甙元和积雪草的复合制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102573834A
CN102573834A CN2010800357837A CN201080035783A CN102573834A CN 102573834 A CN102573834 A CN 102573834A CN 2010800357837 A CN2010800357837 A CN 2010800357837A CN 201080035783 A CN201080035783 A CN 201080035783A CN 102573834 A CN102573834 A CN 102573834A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
extract
arbitrary described
proanthocyanidin
described preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800357837A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102573834B (zh
Inventor
詹尼·贝尔卡罗
卡罗琳娜·布尔基
维克托·费拉里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HORPHAG RESEARCH IP (PYC) Ltd
Original Assignee
HORPHAG RESEARCH IP (PYC) Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42083898&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102573834(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by HORPHAG RESEARCH IP (PYC) Ltd filed Critical HORPHAG RESEARCH IP (PYC) Ltd
Publication of CN102573834A publication Critical patent/CN102573834A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102573834B publication Critical patent/CN102573834B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/13—Coniferophyta (gymnosperms)
    • A61K36/15—Pinaceae (Pine family), e.g. pine or cedar
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/52—Juglandaceae (Walnut family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A61K36/734—Crataegus (hawthorn)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A61K36/736—Prunus, e.g. plum, cherry, peach, apricot or almond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

本发明涉及医用制剂，具体涉及用于防治动脉粥样硬化的、含有如碧萝芷或葡萄籽的原花色甙元及积雪草和/或其提取物的复合制剂。

Description

用于治疗动脉粥样硬化等心血管功能失调疾病的如碧萝芷或葡萄籽的原花色甙元和积雪草的复合制剂
技术领域
本发明涉及医用制剂，具体是用于防治动脉粥样硬化的、含有原花色甙元(proanthocyanidins)(如碧萝芷或葡萄籽)及积雪草和/或其提取物的复合制剂。
背景技术
影响心脏功能的疾病通常归类为心脏病。具体而言，心血管疾病是指心脏病中涉及心脏和血管(动脉和静脉)的疾病。动脉粥样硬化就属于一种心血管疾病。动脉粥样硬化这种疾病会影响病人的将富含氧气的血液输送至心脏及其他身体器官的动脉。这种疾病涉及一个脂肪性物质、胆固醇、细胞产生的废物及其他物质在动脉内壁的沉积过程，沉积物形成的坚硬物质称为斑块。这种疾病通常会对大中动脉产生影响。
研究表明，动脉粥样硬化是一种缓慢形成的复杂病症，往往从病人幼年开始，并随着病人年龄增长而加剧。久而久之，斑块逐渐长大，大到足以减少血液在动脉中的流量，从而减少了输送到各器官的富氧血液。斑块对病人的产生的伤害大多发生在其变脆易碎(破裂)时。破裂的斑块会导致血栓，阻碍血液向身体其他器官的流动。为心脏供氧的血管被阻塞时，就会导致心脏病发作。如果为大脑供氧的血管发生阻塞时，就会导致病人中风。如果病人四肢供血量减少，则会导致病人行动困难，最终造成病人感染坏疽。
某些病症或习惯会加剧动脉粥样硬化的发生。这些病症(高血脂(特别是低密度脂蛋白)、吸烟及吸二手烟、高血压、糖尿病、肥胖、体能活动不足等)都是致病因素。改变生活方式和/或服药治疗某些具体的致病因素往往能减轻遗传带来的影响，预防动脉粥样硬化的发生。
如上所述，动脉粥样硬化这种病症会从病人幼年就产生影响，并随着病人年龄增长而加剧。多少世纪以来，医学界致力于寻找适当的方法预防和/或降低人们罹患动脉粥样硬化的风险。一些已经做到的尝试是含有原花色甙元(例如碧萝芷
Figure BPA00001511226600011
)的组合物。
WO 2007/084648(Mars公司)公开了含有4-6种原花色甙元二聚体及其某些衍生物的组合物，用于诱导血管舒张，治疗或预防血管系统功能失调或疾病，(例如高血压、心血管病、中风)，和/或治疗或预防未响应病状或疾病。该专利公开的组合物可用作药品、食品、食品添加剂或膳食补充剂。可以在该组合物中有选择地添加治疗剂或有益健康的成分，或者也可以将该制剂与其他治疗剂或有益健康的成分结合起来服用。
Abascal K等人在《治疗慢性静脉功能不全的植物性药物》(ALTERNATIVEAND COMPLEMENTARY THERAPIES，Vol.13，N°6，pp 304-311，2007年12月)一文中公开的植物性药物可用于治疗慢性静脉功能不全(CVI)时的辅助治疗。其中用到的植物性药物包括假叶树根提取物、七叶树种子、积雪草、葡萄和原花色甙元低聚物(如碧萝芷)。
Ramelet A等人，在“治疗慢性静脉疾病的静脉激活药物--关于医疗现状、展望和最终决议的国际共同声明”CLINICAL HEMORHEOLOGY ANDMICROCIRCULATION，Vol.33，N°4，2005，pp 309-319)中，公开了静脉激活药物(VAD)对水肿和慢性静脉疾病(CVD)有关病症(特别是静脉疼痛)的疗效。这个回顾对各种静脉激活药物(VAD)进行了分类，并确定了各种药物的循证医学(EBM)水平。碧萝芷
Figure BPA00001511226600022
和积雪草被归类为C级，这表明它们对慢性静脉疾病的疗效并未得到很好的验证。
WO 2007/133981号专利(RATH Matthias等人)公开了对抑制动脉硬化过程有预防和治疗效果的生化组合物，它含有抗坏血酸、赖氨酸、镁、半胱氨酸、盐酸吡哆醇、核黄素、叶酸、氰钴胺维生素B12、S-腺苷甲硫氨酸、酒石酸氢胆碱、甘氨酸铜、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮苷、积雪草酸以及碧萝芷
Figure BPA00001511226600023
上述组合物具体会对平滑肌细胞生长以及平滑肌细胞对细胞外基质的入侵产生影响。这种组合物物可以口服、静脉注射或者胃肠道外用。
其他有关文件揭示了大量复合制剂与植物提取物的可能关联。例如，EP 1 523 894(Cognis Iberia S.L.)公开了含有积雪草提取物或活性组分(组分a)的制剂。其中的植物提取物包括茶、欧洲赤松、葡萄、荔枝、金腊梅及其混合物。组分a和b或c的质量比为90∶10到10∶90不等。制剂封装为胶囊。JP 2002 238497 A(FankeruKK)，XP002578473公开了用于美容(特别是皮肤)的食品组合物，其中包括胶原蛋白、积雪草和/或深海海水，还可任选添加氨基糖、神经酰胺和多酚。这些组分能加强皮肤新陈代谢，加速胶原蛋白的合成，防止皮肤老化，保持皮肤年轻。
KR 100 846 292 B1(Intaglio公司)，XP002578465则公开了一种用于洁面的分散型无水清洁膏组合物，它不会对皮肤产生刺激，使用过后能使皮肤焕然一新。上述组合物中至少含有一种溶剂(重量百分比40-75％)，选自多元醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和丁二醇等多元醇；还应含有一种清洁剂(重量百分比5-30％)，选自酰基磺酸钠、椰子脂肪酸酯钠盐、氨基酸系清洁成份、氢化蓖麻油、氢化荷荷巴油和氢化橄榄油。上述组合物还含有洗涤剂(重量百分比0,5-15％)，选自粉状的荷荷巴蜡、杏核儿、葡萄籽、胡桃皮、高岭土和微孔沸石等洗涤剂；分散剂(重量百分比01-5％)，选自泊洛沙姆和羟丙纤维素；减轻皮肤刺激的物质(重量百分比001-5％)，选自类胡萝卜素、虾青素、β胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、原花色素、类黄酮、核黄素、维生素、视黄醇、抗坏血酸、生育酚、积雪草、没药醇、甘菊、甘草和大豆异黄酮。WO 03/080062(Perrella Segre)公开的复合制剂可用于硬化疗法，静脉功能不全，循环和微循环失调，其包括叶酸(维生素B9)、吡哆醇(维生素B6)、硫辛酸以及以下六种不同植物提取物：银杏叶、大蒜、穿心莲、七叶树、积雪草和葡萄籽。硬化疗法是用来治疗血管或血管畸变(特别是静脉)以及淋巴系统畸变的一种疗法。这种疗法将一种药物注入血管(如静脉)中，药物使血管收缩。传统硬化疗法是一个闭塞疗法，仅将一种能引起硬化的药液注入产生病变的浅静脉之中。这种疗法用于身患血管或淋巴管畸变的儿童或青少年。对于成年人，硬化疗法往往用来治疗静脉曲张和痔疮。还有一种疗法称为三维再生硬化疗法，它是将一种再生性、非闭塞的硬化药液用于治疗下肢静脉曲张的硬化疗法中。这种疗法中，药液要接触到整个浅层以及深层静脉网络。
然而，目前仍需要一种能有效而安全的治疗或防治动脉粥样硬化——尤其是影响动脉的动脉硬化斑块——的药物。
发明内容
专利申请人惊讶地发现，碧罗芷
Figure BPA00001511226600031
和积雪草提取物的组合对于动脉粥样硬化有着潜在疗效。这种安全的天然复合物质对于动脉中的动脉粥样硬化斑块的预防和治疗效果尤为突出。
本发明一方面提供了一种含有原花色甙元(最好是原花青素(procyanidins))和积雪草和/或其提取物的复合物的制剂，其中添加合适的赋形剂，可用于动脉粥样硬化的预防和治疗。
另一方面，本发明还提供了一种含有本发明制剂成分的膳食或食品补充剂、食品制剂、饮料、药剂和外用制剂。
此外，本发明还提供了用于防治影响动脉的动脉粥样硬化的制剂。
此外，本发明还提供了预防和治疗动脉粥样硬化的方法，其中包括向服用者给药有效量的本发明中的制剂或药剂。
具体实施方式
虽然有与本文所述类似的方法和材料可用于本发明的使用或检验，下面还是将对适当的方法和材料加以描述。本文引述的所有出版物、专利申请、专利及其他文献都是针对所引述的原文整体而言。本文所提到的出版物和申请仅为本专利申请提交日期之前所公开的文献。本文任何内容不得解释为认可本发明无权享有先于前述发明公开的权利。此外，本文的材料、方法和实例仅供说明，但本发明并不限于此。
如有任何冲突，则以本说明(包括定义)为准。除非另行明确说明，本文涉及所有技术及科学术语都应当按照本领域技术人员通常的理解予以解释。为便于理解本发明，下面将提供本文所涉及的术语定义。
术语“包含”为通常意义上的包括，也即为存在一种或一种以上的特性或成分。
除非上下文另有明确说明，则本文术语单数形式及加冠词均包括了复数意味。
本文术语“松树皮提取物”是指法国滨海松的树皮提取物，例如，市面上可见的碧萝芷
Figure BPA00001511226600041
(贺发研究机构)。术语“碧萝芷
Figure BPA00001511226600042
”，“松树皮提取物”和“法国滨海松树皮提取物”之间可互换使用。南欧雪松(P.pinaster)及滨海松(P.maritime)二者都是指通常称为“法国滨海松”的同一有机物种。因此，这些术语均可互换使用。
本文术语“提取物”包括从植物、水果或蔬菜中通过某种萃取方法得到的任何制剂。
术语“食品制剂”通常指源自动植物材料或掺杂物的材料，其中包含了能被有机体所利用，维持其生长、修复，为其提供生命活动所需能量的基本营养素，例如碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等。
“膳食或食品补充剂”是指包括维生素、矿物质、食品、植物类萃取物、氨基酸等物质，用于对上述物质的日常摄取进行补充。食品补充剂通常是丸剂、片剂、粉剂或液体，因此可口服。
术语“营养制剂”是指任何食物或食物的组成部分，具有疗效或保健功能，包括预防和治疗疾病。营养制剂可以是单独提供的营养物、食品补充剂，也可以是特定膳食、利用遗传工程定制的食品、草药产品和加工食品，例如谷类、汤类和饮料类。营养制剂还指从食品中分离提纯的产品，通常以药品形式出售，一般与膳食无关，服用后可带来生理益处，例如对某些慢性疾病有预防效果。
术语“饮品”是指用来饮用的某种液体，可以是水、加味水、不含酒精饮品、含酒精饮品、健康饮品，也可以是乳制品或果汁的浓缩饮品。
“药用赋形剂或载体”是药品服用者可服用的材料，这种材料能促进药品剂型加工及药品服用，但不会对药品有效成分的药理活性产生影响，也不含有降低药品服用者机体功能。药用赋形剂的例子包括但不仅限于麦芽糊精、磷酸钙和熔融石英。药用赋形剂还包括香料以及各种添加剂，如其他维生素和矿物质、各种溶剂、分散介质、涂层、等渗及吸收延缓剂、甜味剂等等，以及无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如醋酸钠、脱水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及填料，如滑石粉和硬脂酸镁等药片、胶囊和其他剂型制造时的标准赋形剂。
本文术语“服用者”或“病人”为专业人士公认用语，本文中其还可与“哺乳动物”互换使用，包括狗、猫、大鼠、家鼠、猴子、奶牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼，最优先指人。在一些实施例中，服用者指需要治疗或患病或身体机能发生失调的机体。在其它实施例中，服用者也可以是正常机体。该术语并未指明特定年龄或特定性别。也就是说，新生机体和成年机体、雄性和雌性均包括在服用者范围内。
术语“有效量”是指获得某种生理效应的必要数量。生理效应可以通过应用一次剂量或者重复应用获得。服用剂量当然会随各种不同的已知因素而有所不同，例如药物特定成分的生理特性；服用者的健康状况和体重；病症的性质和严重程度；同时进行的治疗种类；治疗频率；预期效果。服用剂量可由有经验的专业人士进行调整。
术语“TECA”指积雪草的全部三萜成分。
“动脉粥样硬化”是由于脂肪在内膜的沉积而导致大中动脉的壁逐步变厚、变硬的过程。换言之，动脉粥样硬化(也称为动脉硬化引起的血管疾病，或称ASVD)是由于胆固醇等脂肪物质积聚而导致的动脉壁变厚现象。这是一种会对动脉血管产生影响的综合症，会使血管内壁产生慢性炎症反应，很大程度上是由于白细胞中的巨噬细胞积聚而引起，又会由于功能性高密度脂蛋白(HDL)不足以去除巨噬细胞上的脂肪和胆固醇而被低密度脂蛋白(搭载胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白质)加剧。动脉粥样硬化通常被称为动脉硬化或动脉生垢。这种病症是由于动脉内形成大量斑块所导致。(参见：http://en.wikipedia.org/wiki/Atherosclerosis)。
本发明申请人研究了特定植物及其在动脉粥样硬化的治疗方面的应用潜力。令人惊讶的是，研究结果发现，服用借助适当的赋形剂制成的含有原花色甙元(最好是原花青素)及积雪草和/或其提取物成分的复合制剂，能显著降低罹患动脉粥样硬化的风险。实际上，本发明的制剂纯属天然原料制成，针对若干病人的研究表明，服用本制剂能够终止动脉粥样硬化从亚临床阶段发展进入临床阶段。含有原花色甙元及积雪草极其提取物成分的复合制剂的协同效应似乎可以其他药理作用(即胆固醇降低、抗高血压、抗血栓)区分开(参见“实例”部分内容)。
原花色甙元是指一组类黄酮，包括亚组原花青素、原翠雀定和原花葵素。原花色甙元由同种或异种聚合物组成，包括单体结构儿茶酸或表儿茶酸，以4-8或4-6结构相连，使得大量的同分异构物得以存在。通常，原花色甙元低聚物链长为2-12个单体结构。原花色甙元可以通过从植物原料萃取或合成获得。从无法枚举的植物原料中可获得原花色甙元，例如，葡萄籽、葡萄皮、松树皮、银杏叶、花生、可可豆、罗望子、番茄、落花生、杏仁、苹果、蔓越莓、蓝莓、茶叶等。
碧萝芷
Figure BPA00001511226600061
是贸易中为人熟知的一种包含原花色甙元成分的食品补充剂制剂，它是法国滨海松(南欧雪松)的一种提取物，可参见US patents 3,436,407(MASQUELIERJACQUES)，US 5,720,956(ROHDEWALD，PETER)和US 6,372,266(SUZUKINOBUTAKA等人，贺发研究机构)，本文作为文献引用。碧萝芷
Figure BPA00001511226600062
是法国滨海松树皮的标准化提取物，这种松树为南欧雪松属，Aiton种，Villar Atlantica亚种。对这种提取物的质量要求在“美国药典”中有相关规定(USP 28)(南欧雪松提取物，《美国药典》第2115-2116页。美国罗克维尔市，美国政府药典委员会，2005年)。提取物含有一种多酚浓缩液，水果和蔬菜中也含有，但含量少。多酚来自类黄酮(特别是原花青素)和酚醛酸。这些成分都能够使自由基失去活性。Rohdewald P.，法国滨海松提取物(碧萝芷)回顾，一种具有多种药理作用的草本药物，Int J Clin PharmacolTher 2002；40(4)：158-168。碧萝芷成分中有65-75％为含有各种链长的儿茶酸和表儿茶酸子单元的原花青素(Rohdewald P.，法国滨海松提取物(碧萝芷
Figure BPA00001511226600072
)回顾，一种具有多种药理作用的草本药物，Int J Clin Pharmacol Ther 2002；40(4)：158-168)。碧萝芷
Figure BPA00001511226600073
其他成分包括多元酚单体、酚醛酸或肉桂酸及其配糖体(出处同上)。碧萝芷
Figure BPA00001511226600074
是一种标准提取物，按照USP 28规定应包括65-75％的原花青素(70+/-5％原花青素)，这种复合制剂以较为显著的抗氧化和抗炎等效用而闻名(Rohdewald P.，“碧萝芷
Figure BPA00001511226600075
法国滨海松提取物”，Encyclopedia of DietarySupplements，2005，pp 545-553)。
积雪草是一种小型一年生草本植物，可用于多种化妆品和保健品之中。它属参棕科(伞形科)或参棕亚科，原产斯里兰卡、北澳大利亚、印尼伊朗、马来西亚、美拉尼西亚、新几内亚及亚洲其他地区。它通常也被称为TECA、gotu kola、AsiaticPennywort、Indian Pennywort、Luei Gong Gen、Takip-kohol、Antanan、Pegagan、Pegaga、vallaarai、Kula kud、Bai Bua Bok、Brahmi和rau má。目前，积雪草在其原产地也作为烹调配料或饮品得到应用。
积雪草提取物包括天胡荽属积雪草的叶子和根部的提取物。积雪草的有效成分主要包括三萜积雪草酸、羟基积雪草酸、积雪草苷(三萜酯苷)、羟基积雪草苷和玻热米甙。在积雪草中还发现一种含有对聚伞花素、b-石竹烯和金合欢烯成分的挥发油。积雪草提取物通常在市面有售。积雪草提取物可以利用业内为人熟知的疏水或亲水溶剂提取等提取技术从积雪草制备。
本发明提供一种制剂，它是一种含有原花色甙元(最好是原花青素)及积雪草和/或其提取物的复合制剂，利用适当的赋形剂，该制剂用于预防或治疗动脉粥样硬化。本发明提供的制剂含有：20-80％w/w的原花色甙元(最好是原花青素)，20-80％w/w的积雪草和/或其提取物以及适量合适的赋形剂(其量补足总量100％)。对本发明提供的制剂而言，除了适量合适的赋形剂外，制剂配比较好的选择是含有约30-70％w/w的原花色甙元(最好是原花青素)和30-70％w/w的积雪草和/或其提取物；更好的选择是含有约40-60％w/w的原花色甙元(最好是原花青素)和40-60％w/w的积雪草和/或其提取物；更为理想的选择是含有约50％w/w的原花色甙元(最好是原花青素)和50％w/w的积雪草和/或其提取物，赋形剂余量。在本文实例中，本发明的制剂为碧萝芷
Figure BPA00001511226600076
和TECA(可含阿司匹林)的复合制剂(片剂，两种成分各含100毫克)。碧萝芷
Figure BPA00001511226600081
提取物为标准化产品，含有65-75％的原花色甙元，最好是原花青素(70+/-5％)。因而实例中的片剂含有100毫克TECA以及65-75毫克原花色甙元，最好是65-75毫克原花青素。
本发明的制剂含有原花色甙元(最好是原花青素)，取自于植物提取物或合成原料(即合成原花色甙元)。
上述植物提取物可以从提取物中含有原花色甙元的一组植物中选择，它们有：松树皮、古柏葡萄籽锥体、苹果、花生皮、胡桃、石榴、番茄、杏仁、茶叶、山楂、可可，也可选择其中多种植物。富含提取物的原花色甙元为纯天然，选择重量比超过50％的原花色甙元植物提取物比较好，更好是选择重量比超过70％的原花色甙元植物提取物，更为理想是选择重量比超过75％的原花色甙元(最好是原花青素)植物提取物。本发明制剂所用植物提取物比较好的选择是取自松树皮，更好选择是碧罗芷
Figure BPA00001511226600082
在较佳实施例中，含原花色甙元的制剂可以是松树皮提取物。松树皮可以取自南欧雪松，例如，取自碧罗芷
Figure BPA00001511226600083
在较佳实施例中，制剂中的原花色甙元含量占总重量的10-100％。例如，碧罗芷
Figure BPA00001511226600084
可被稀释或浓缩为原花色甙元(最好是原花青素)含量分别为10％，、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％的制剂。浓度可采用如柱色谱法或亲和色谱法等众所周知的测定手段加以测定。
在较佳实施例中，本发明的制剂中的积雪草提取物完全为积雪草的三萜组分(TECA)。
对本发明而言，合适的赋形剂包括但不限于下述材料：隔离剂、粘结剂(例如粗精纤维素、黄蓍胶、明胶)、胞衣、崩解剂、填料、稀释剂、软化剂、乳化剂、调味剂、着色剂、佐剂、润滑剂、功能性添加剂(如营养素)、粘度改性剂、疏松剂、助流剂(如胶态二氧化硅)、表面活性剂、渗透剂、稀释剂及其他非活性成分或其中多种成分的组合。
例如，本发明的制剂可从下列一组赋形剂中选择赋形剂：碳酸钙、着色剂、增白剂、防腐剂、调味剂、三乙酸甘油酯、硬脂酸镁、甾醇、天然香料或人造香料、香精油、植物提取物、明胶、或以上多种赋形剂的组合。
本发明的制剂也可以含有其他自然或人造甜味剂、散装甜味剂或以上多种甜味剂。散装甜味剂包括高热或低热成分。下面是可使用的散装甜味剂例子，但不仅限于此：蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、干转化糖、果糖、高果糖玉米糖浆、左旋糖、半乳糖、淀粉糖浆干粉、塔格糖、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇和麦芽糖醇)、氢化淀粉水解物、异麦芽酮糖醇、海藻糖及以上多种甜味剂的组合。
合适的赋形剂也可以是某种药用赋形剂。
本发明的制剂还可含有某种非甾体抗炎药，例如乙酰水杨酸(阿司匹林)。
本发明还提供了含有本发明制剂的食品制剂、膳食或食品补充剂、营养食品、饮品、药剂以及外用制剂。如上所述，药剂和外用制剂还可含有乙酰水杨酸(阿司匹林)以及某种药用赋形剂。
优选的，本发明的制剂中的膳食补充剂、营养制剂或药剂的日服用剂量为5-2000毫克。日服用剂量为50-1000毫克则更好，更为理想则为100-400毫克。本发明的制剂中的膳食补充剂、营养制剂或药剂含有20-80％w/w的原花色甙元(最好是原花青素)以及20-80％w/w的积雪草和/或其提取物，还有余量的合适的赋形剂。众所周知，碧罗芷
Figure BPA00001511226600091
提取物为标准化产品，含有65-75％的原花色甙元(最好是原花青素)。因而，本文实例中的片剂含有100毫克TECA以及65-75毫克原花色甙元，含有65-75毫克原花青素则更好，含有70毫克原花色甙元或原花青素则更为理想。
本发明还提供了用来预防或治疗动脉粥样硬化(特别是动脉)的制剂。本发明的制剂特别用于动脉粥样硬化的粥样斑块的防治。
本发明也提供了利用本发明的制剂治疗或预防动脉粥样硬化失调的方法，包括服用者服用方法以及制剂或其中药剂的有效剂量。上述动脉粥样硬化失调的防治特别针对动脉粥样硬化的粥样斑块，药剂服用者为哺乳动物，特别是人。
本发明的制剂、膳食补充剂、营养制剂或药剂可以口服、非经肠道摄入或外用，日用剂量为5-2000毫克。日服用剂量为50-1000毫克则更好，更为理想的为100-400毫克。制剂有效成分含量在上文有述。
本发明的制剂用于口服时，药剂可以为片剂、囊片、丸剂、硬胶囊或软胶囊、锭剂、扁囊剂、粉剂(非必需)、颗粒剂、悬浮液、酏剂、散布剂、液体或其他适合服用的合理形态。本发明的制剂非经肠道摄入时，可以为溶液，用于静脉注射、肌肉注射的或皮下注射。
本发明的局部制剂可以是但不仅限于如下形态：霜、贴、胶体、油膏、洗液、酊剂、喷雾剂、摩丝、洗剂或泡沫。本发明的外用制剂也可以是悬浮液，散布于溶剂或脂肪物质中，或为乳状液、微乳剂、PET-乳剂、混合乳剂、毕克尔乳剂、水凝胶、酒精凝胶、脂凝胶、单相或多相溶剂、散泡状及其他可借助试笔、药罩施用或喷雾剂。乳剂中也可含有阴离子物质、非离子物质或两性表面活性剂。
在较佳实施例中，本发明的制剂含有的原花色甙元(最好是原花青素)和积雪草和/或其提取物作为惟一有效成分供服用者服用。
有经验的专业人士会认识到，本文对本发明的描述内容除了明确描述的部分外，其他部分内容都容易受各种变化的影响而需进行修改。必须说明的是，在不脱离实质内容或本质特征条件下，本发明涵盖上述各种变化和修改。本发明亦包括本文涉及或指出的所有步骤、特性、组分及混合物，上述步骤或特性、任何混合物或全部混合物、两个或两个以上步骤或特性，无论单独涉及还是整体提及均是如此。因而，本发明应包括在本文公开的各个方面内容(并不限于此)、本文所附“权利要求书”中说明的本发明范围、以及在上述内容所包含意义和范围内所做的全部修改。
本文引用了各种参考文献，各文献均指其原文整体而言。
参考下列实施例，对上文的说明内容将得到更全面的理解。所述实例是针对本发明内容的示范做法，并未受本发明范围所限。
实施例
经过综合治疗(碧罗芷100毫克+TECA 100毫克，含或不含阿司匹林100毫克)，回声反射检测中颈动脉和股动脉中的粥样硬化斑块的透声性发生变化。6个月试点治疗预期
(TECA＝积雪草全部三萜组分)
本项研究评估了碧罗芷
Figure BPA00001511226600101
和TECA及阿司匹林(或有或无)复合疗法能否通过减少颈动脉和股动脉分支部位的血小板聚集，减轻局部动脉炎症及炎症导致的内膜斑痕，从而对抑制斑块加剧增长以及心血管病变风险具有疗效。
心血管病变风险已经得到降低(本研究假设)，这是通过调节股动脉和颈动脉中粥样斑块的胶原生长实现。主要通过回声反射检测(超声波)，发现股动脉和颈动脉透声性明显得到增强(超声波信号弱区、黑区有动脉栓塞和血栓症导致病变倾向)。
对照组的目的是评估碧罗芷
Figure BPA00001511226600102
和TECA及阿司匹林(或有或无)的作用，通过选择回声性-透声性粥样斑块进行比较得到评估结果。
颈动脉中的粥样斑块的超声检测利用高分辨率的超声波完成。粥样斑块图像的捕捉、图像数字化处理以及标准化都实现了标准化。同一观察者和不同观察者间的可靠性都实现了标准化，以参照血液(黑区)代表粥样斑块透声性强部分，动脉外膜(白区)代表回声最强的部分。粥样斑块定性技术和灰度等级中值(GSM)测量技术之前已经详细描述。
在之前的研究中，确定超声检测的粥样斑块区后，获得回声组织的标准化结果，并利用粥样斑块特性分析和发生心血管病变有关联的粥样斑块回声组织与不会导致栓塞、血栓症或心血管病变(即暂时性缺铁性中风、动脉栓塞、血栓症)的粥样斑块回声组织之间的区别。
本研究中，确定具有高风险的粥样斑块后(黑区、“弱”回声、透声性强的粥样斑块)，对病人每天采用碧罗芷
Figure BPA00001511226600111
和TECA及阿司匹林(或有或无)复合疗法治疗(片剂，每种成分100毫克)，每日一次，持续6个月，然后评估这种复合制剂是否能通过其抗血小板作用、抗炎作用及调节局部胶原合成作用，增强粥样斑块的回声反射性，从而增加粥样斑块的稳定性。在6个月研究期间，并未对病人采取其他治疗。
对具有下述特征的无临床症状的病人：颈动脉/股动脉分支中有不规则的透声性斑块(GSM＜18)，导致＞65％的狭窄(双相)，或采取碧罗芷
Figure BPA00001511226600112
和TECA及阿司匹林(或有或无)复合疗法治疗，或在病人知情同意后，作为对照组使用安慰剂。
所有病人(包括对照组)都服用抗血小板药剂(而对作为研究对象的病人，抗血小板作用还加上阿司匹林和碧罗芷
Figure BPA00001511226600113
的作用。)这种联合治疗的抗血小板凝集作用可能相当于400毫克的阿司匹林(而大多数病人是无法忍受的)的作用。本研究中的病人情况如表1和表2所示。
研究结果：治疗开始时，低回声斑块治疗组病人的灰度等级中值(GSM)为15.1(范围11-17.4)；6个月后GSM增加(GSM增至19.5，增加显著；标准偏差SD1.1；P＜0.05)。在对照组，GSM则没有变化。研究结论是，观察到的结果表明，碧罗芷
Figure BPA00001511226600114
+TECA+阿司匹林(APT)复合疗法对于提高低回声、低密度(弱回声)颈动脉粥样斑块的稳定性起到重要的积极作用，而这种斑块危险性最高，与血栓栓塞引起的心血管病变密切相关。
本发明的制剂利用纯天然原料，若干病人在服用后，终止了动脉粥样硬化从亚临床阶段到临床阶段的发展进程。碧罗芷
Figure BPA00001511226600121
+TECA(阿司匹林或有或无)的协同效应似乎可以与其他药理作用(即胆固醇降低、抗高血压、抗血小板)分离开来。
表1
Figure BPA00001511226600122
表2：
GSM测量
Figure BPA00001511226600123
**代表无论是与起始值比较还是与对照组比较，都发生了显著的变化。
*斑块灰度等级中值(GSM)至少增加5个点的病人数量。

Claims (21)

1.一种包含原花色甙元和积雪草和/或其提取物组合的制剂，采用合适的赋形剂，制剂中分别含有20-80％w/w的原花色甙元和20-80％w/w的积雪草和/或其提取物，用于动脉粥样硬化的预防或治疗。
2.根据权利要求1所述的制剂，该制剂用于动脉粥样硬化粥样斑块的预防或治疗。
3.根据权利要求1-2所述的制剂，所述原花色甙元为源自植物提取物或合成材料的原花青素。
4.根据权利要求3所述的制剂，所述植物提取物选自含有提取物中含有原花色甙元的植物提取物，包括松树皮、葡萄籽、苹果、花生皮、胡桃、石榴、番茄、杏仁、茶叶、山楂、可可或上述多种提取物的混合。
5.根据权利要求3-4中任一所述的制剂，所述植物提取物源自松树皮。
6.根据权利要求3-5中任一所述的制剂，所述植物提取物为碧罗芷
Figure FPA00001511226500011
7.根据权利要求1-6中任一所述的制剂，所述积雪草提取物为积雪草全部三萜组分(TECA)。
8.根据权利要求1-7中任一所述的制剂，所述制剂还包含乙酰水杨酸。
9.根据权利要求1-8中任一所述的制剂，所述的合适的赋形剂为药用赋形剂。
10.一种食品制剂包含根据权利要求1-9中任一所述的制剂。
11.一种膳食补充剂包含根据权利要求1-9中任一所述的制剂。
12.一种营养制剂包含根据权利要求1-9中任一所述的制剂。
13.一种饮品包含根据权利要求1-9中任一所述的制剂。
14.一种药剂包含根据权利要求1-9中任一所述的制剂。
15.根据权利要求14所述的药剂或权利要求11所述的膳食补充剂，所述药剂或膳食补充剂按每日5-2000毫克的剂量进行服用。
16.一种外用制剂包含所根据权利要求1-9中任一所述的制剂。
17.一种预防或治疗动脉粥样硬化的方法包括向服用者给药有效剂量的根据权利要求1-9所述的制剂或权利要求14所述的药剂。
18.根据权利要求17所述的方法，该方法用于动脉粥样硬化的粥样斑块的预防和治疗。
19.根据权利要求17-18中任一所述的方法，所述制剂或药剂为口服、非肠道摄入或外用。
20.根据权利要求17-19所述的方法，权利要求1-9中任一所述的制剂或权利要求14所述的药剂按照每日5-2000毫克的剂量进行服用。
21.根据权利要求17-20所述的方法，服用者为哺乳动物，特别是人。
CN201080035783.7A 2009-08-12 2010-08-11 用于治疗动脉粥样硬化等心血管功能失调疾病的如碧萝芷或葡萄籽的原花色甙元和积雪草的复合制剂 Expired - Fee Related CN102573834B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2009006525 2009-08-12
IBPCT/IB2009/006525 2009-08-12
PCT/IB2010/053637 WO2011018763A1 (en) 2009-08-12 2010-08-11 Combination of proantocycidins such as pycnogenol or grape seeds and centella asiatica for the treatment of cardiovascular disorders such as atherosclerosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102573834A true CN102573834A (zh) 2012-07-11
CN102573834B CN102573834B (zh) 2015-04-29

Family

ID=42083898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080035783.7A Expired - Fee Related CN102573834B (zh) 2009-08-12 2010-08-11 用于治疗动脉粥样硬化等心血管功能失调疾病的如碧萝芷或葡萄籽的原花色甙元和积雪草的复合制剂

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9308230B2 (zh)
EP (1) EP2464348B1 (zh)
JP (1) JP5711231B2 (zh)
KR (1) KR101678254B1 (zh)
CN (1) CN102573834B (zh)
AU (1) AU2010283453B2 (zh)
BR (1) BR112012002935A2 (zh)
CA (1) CA2769764C (zh)
CL (1) CL2012000347A1 (zh)
DK (1) DK2464348T3 (zh)
ES (1) ES2426314T3 (zh)
MX (1) MX2012001111A (zh)
MY (1) MY162572A (zh)
RU (1) RU2570733C2 (zh)
SG (1) SG178203A1 (zh)
WO (1) WO2011018763A1 (zh)
ZA (1) ZA201200755B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103027908A (zh) * 2012-11-19 2013-04-10 何晓涛 Aphanamixoid A在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用
EP2829277A1 (en) 2013-07-26 2015-01-28 Natac Biotech, S.L. Use of a-type proanthocyanidins in treating a mineralocorticoid receptor related disease
US20170100429A1 (en) * 2014-05-29 2017-04-13 Jaguar Animal Health, Inc. Methods of Treating Diarrhea in Neonatal and Young Non-Human Animals
US20170119834A1 (en) * 2014-05-29 2017-05-04 Jaguar Animal Health, Inc. Methods of Treating Diarrhea in Adult Non-Human Animals
WO2016046375A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Theobroma cacao extract for use in the treatment or prevention of receptor tyrosine kinases related disorders
WO2016138118A1 (en) * 2015-02-26 2016-09-01 Jaguar Animal Health, Inc. Use of croton- or calophyllum-derived proanthocyanidin polymers or botanical extracts in combination with rifaximin for the treatment of diarrhea in non-human animals
GB201801986D0 (en) * 2018-02-07 2018-03-28 Ip Science Ltd Anthocyanins and used thereof
US10849948B2 (en) 2019-04-16 2020-12-01 The Procter & Gamble Company Supplement for menopause

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080062A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-02 Silvia Perrella Segre Composition comprising vitamin b9, vitamin b6, lipoic acid and plant extracts for treating circulatory disorders
WO2007133981A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Matthias Rath Novel composition and method effective in inhibiting the atherogenic process

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1427100A (fr) 1964-12-14 1966-02-04 Ile De Rech Pharma Et Therapeu Procédé pour l'obtention d'hydroxyflavanne-3-4-diols
BE897965A (fr) * 1983-10-11 1984-01-30 Bago Sa Labor Composition therapeutique exercant une activite anti-agglomeration des plaquettes
US5720956A (en) 1996-04-10 1998-02-24 Rohdewald; Peter Method of controlling the reactivity of human blood platelets by oral administration of the extract of the maritime pine (pycnogenol)
JP3510526B2 (ja) * 1999-05-24 2004-03-29 キッコーマン株式会社 抗動脈硬化症食品
AU776037B2 (en) * 1999-09-10 2004-08-26 Ceteris Holding B.V.-Amsterdam (Olanda) -Succursale Di Lugano An anti-oxidant preparation based on plant extracts for the treatment of circulation and adiposity problems
JP3260134B2 (ja) 1999-10-08 2002-02-25 信孝 鈴木 月経困難症、子宮内膜症の治療薬
JP3495712B2 (ja) 2001-02-19 2004-02-09 株式会社ファンケル 食品組成物
ITMI20011182A1 (it) * 2001-06-05 2002-12-05 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e/o cosmetiche per il trattamento di adiposita' localizzate e della cellulite
JP2005023032A (ja) * 2003-07-03 2005-01-27 Toyo Shinyaku:Kk 動脈硬化予防剤
ES2280665T3 (es) * 2003-10-18 2007-09-16 Cognis Ip Management Gmbh Preparacion para la ingestion oral.
JP2005237203A (ja) * 2004-02-24 2005-09-08 Haba Laboratories Inc ：喫煙によって生ずるｄｎａ酸化損傷を抑制するに有効な食品組成物
KR20070007837A (ko) * 2004-03-23 2007-01-16 라이프라인 뉴트러세티컬스 코포레이션 포유류에서 염증과 산화적 스트레스 완화를 위한 조성물 및방법
JP4708744B2 (ja) * 2004-07-15 2011-06-22 株式会社シールド・ラボ 血小板凝集抑制組成物
JP5139629B2 (ja) * 2005-06-28 2013-02-06 江崎グリコ株式会社 ＴＮＦ−αおよび一酸化窒素産生抑制剤
WO2007084648A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Mars, Incorporated Mixed 4→6 procyanidin dimers and their use
KR100846292B1 (ko) 2007-07-20 2008-07-16 인타글리오주식회사 비수계 분산형 클렌징밤 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080062A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-02 Silvia Perrella Segre Composition comprising vitamin b9, vitamin b6, lipoic acid and plant extracts for treating circulatory disorders
WO2007133981A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Matthias Rath Novel composition and method effective in inhibiting the atherogenic process

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L.INCANDELA，ET AL: "Modification of the echogenicity of femoral plaques after treatment with total triterpenic fraction of Centella asiatica：a prospective, randomized, placebo-controlled trial", 《ANGIOLOGY》 *
国植 等: "原花青素：具有广阔发展前景的植物药", 《国外医药·植物药分册》 *
徐贵发 等: "《功能食品与功能因子》", 28 February 2005, 山东大学出版社 *
薛燕潍 等: "葡萄籽原花青素预防大鼠动脉粥样硬化作用机制研究", 《中国实用医药》 *
赵艳 等: "原花青素生物学作用研究进展", 《中国公共卫生》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010283453B2 (en) 2014-10-09
MY162572A (en) 2017-06-30
EP2464348B1 (en) 2013-06-19
DK2464348T3 (da) 2013-07-29
BR112012002935A2 (pt) 2016-04-05
SG178203A1 (en) 2012-03-29
CA2769764A1 (en) 2011-02-17
WO2011018763A8 (en) 2012-03-15
JP5711231B2 (ja) 2015-04-30
WO2011018763A1 (en) 2011-02-17
CN102573834B (zh) 2015-04-29
EP2464348A1 (en) 2012-06-20
RU2012104215A (ru) 2013-09-20
AU2010283453A8 (en) 2012-06-07
KR101678254B1 (ko) 2016-11-21
JP2013501774A (ja) 2013-01-17
US9308230B2 (en) 2016-04-12
CA2769764C (en) 2017-04-18
ES2426314T3 (es) 2013-10-22
RU2570733C2 (ru) 2015-12-10
CL2012000347A1 (es) 2013-09-23
AU2010283453A1 (en) 2012-02-23
ZA201200755B (en) 2012-09-26
US20120164244A1 (en) 2012-06-28
MX2012001111A (es) 2012-06-01
KR20120103758A (ko) 2012-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102573834B (zh) 用于治疗动脉粥样硬化等心血管功能失调疾病的如碧萝芷或葡萄籽的原花色甙元和积雪草的复合制剂
US6605296B1 (en) Natural substances based agent
Suryawanshi An overview of Citrus aurantium used in treatment of various diseases
KR101392204B1 (ko) 홍삼, 당귀, 진피 및 녹차의 생약 추출물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN109700968A (zh) 一种具有补气养阴、抗疲劳功效的中药组合物及其制备方法
BRPI0904472A2 (pt) composições incorporando agentes redutores da celulite e inestetismos associados e formulações que aos contêm
US20180042287A1 (en) Treatment and Prevention of Diabetes and Obesity
Shareena et al. Traversing through half a century research timeline on Ginkgo biloba, in transforming a botanical rarity into an active functional food ingredient
Cicero et al. Handbook of nutraceuticals for clinical use
Belcaro Pharma-standard Supplements: Clinical Use
KR101622104B1 (ko) 결명자 추출물 및 지구병 추출물을 포함하는 피부 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물
US20050142235A1 (en) Composition comprising an aqueous extract of red vine leaves and an antithrombotic agent
Singh et al. Nutraceuticals: an approach towards safe and effective medications
CN103828972A (zh) 菊花减肥茶
CN105106721A (zh) 一种具有降糖功效的保健品
Percival et al. Applications of herbs to functional foods
Moyad et al. Rapid review of breast cancer treatment side effects and dietary supplement/integrative options from A to Z: what helps, harms, or does nothing?
Dal Lin et al. Integrated approach to coronary artery disease
Obu Ghana Alternative Medicine Journal (GAMJ)
Rana et al. Herbal supplements and nutraceuticals: perioperative considerations
Pilkington et al. Noni
Khan et al. Role of Herbs and Spices in Cardiovascular Health
CN108968049A (zh) 一种体质方发酵休闲食品及其制作方法
FR2989557A1 (fr) Nouvelles compositions alimentaires et leur mode de realisation
Ferguson et al. Relatively safe herbal remedies.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150429

Termination date: 20190811

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee