MX2011011615A - Uso de acidos grasos poliinsaturados (pufas) para tratar daño del nervio. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de compuestos los cuales son derivados de ácido graso poliinsaturado (PUFA) de fórmula (I),(ver fórmula (I)) en la forma de racematos, estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros, o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: -Alq- es -(CH2)4-cH(OR2)- [trans]CH=CH- [cis]CH=CH-, -(CH2)4- [cis]CH=CH- [trans]CH=CH-CH(OR2) -, -CH (0R2) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- (CH2) 3, - (CH2) CH(OR2) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=cH, o - (CH2)3- [cis]CH=CH-CH2-[cis]CH=C H-[trans]CH--CH-CH(OR2)-; R1 es un átomo de hidrógeno; o R1 es un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos; o R1 es un grupo de fórmula -CH2-CH(OR3) -CH2- (OR4), en donde R3 y R4 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o - (C=O) -R6, en donde Rs es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o R1 es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) mOH, en donde m es un número entero desde 1 hasta 200; o R1 es una porción de fármaco; cada R2 es el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno; o un grupo - (C=O) -R5, en donde R5 es un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos, o R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, o R5 es una porción de fármaco; o un grupo de fórmula - (CH2OCH2) OH, en donde n es un número entero desde 1 hasta 200; o una porción de fármaco; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alifáticos son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno y grupos alcoxi C1- C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2- C4, haloalcoxi C1-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, -SR', y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2 insustituido; los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2- C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo haloalcoxi C1-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, -SR' y -NR'R" en donde cada R' y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 insustituido; en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de dafio del nervio en un mamífero.

Description

1 USO DE ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS (PUFAS) PARA TRATAR DAÑO DEL NERVIO Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos métodos para tratar y/o prevenir el daño del nervio en mamíferos, particularmente daño del nervio en pacientes que sufren de diabetes, es decir, neuropatía diabética.

Antecedentes de la Invención El daño del nervio en mamíferos puede resultar de un número de etiologías diferentes. Puede resultar de, por ejemplo, exposición a agentes infecciosos, tales como bacterias, virus o priones, en particular VIH/SIDA; trastornos mitocondriales o metabólicos, tales como diabetes; tumores, en particular tumores cerebrales; enfermedades genéticas; exposición a toxinas, por ejemplo solventes, fármacos, alcohol, pinturas, químicos industriales, y ciertos metales; radiación; quimioterapia; trauma; nutrición pobre; por ejemplo deficiencia de vitamina; condiciones degenerativas, tales como Enfermedad de Alzheimer o Parkinson; enfermedades inflamatorias; o carencia de flujo sanguíneo u oxígeno a las células nerviosas, por ejemplo crisis vaso-oclusivas causadas por anemia de células falsiformes .

El sistema nervioso mamífero está dividido Ref . :225176 2 ampliamente en dos categorías: el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central. El sistema nervioso central comprende el cerebro y la médula espinal. El sistema nervioso periférico comprende el resto del sistema nervioso fuera del sistema nervioso central. El sistema nervioso periférico es además dividido en el sistema nervioso somático y el sistema nervioso autónomo.

Los trastornos del sistema nervioso periférico son comúnmente referidos como neuropatía periférica, o simplemente neuropatía. Como se menciona anteriormente, existe un amplio intervalo de factores conocidos por causar daño del nervio en mamíferos. Sin embargo, una causa conducente conocida de neuropatía periférica en humanos es diabetes mellitus. La neuropatía periférica causada por diabetes es comúnmente referida como neuropatía diabética. La neuropatía diabética es causada por el efecto cumulativo de niveles irregulares de glucosa en la sangre, los cuales alteran y dañan los nervios del cuerpo.

Los pacientes que sufren de neuropatía diabética típicamente presentan síntomas negativos (pérdida de función) y síntomas positivos (ganancia de función) en ambas de sus funciones sensoriales y motoras. Los síntomas incluyen entumecimiento, disestesia (reducción o pérdida de sensación a una parte del cuerpo) , disfagia (dificultad para tragar) , trastornos del habla, temblores, debilidad muscular, mareos, cansancio, pesadez, parálisis facial, boca o párpados, cambios en la visión, pérdida del equilibrio, anormalidades motrices, hormigueo, dolor (quemante, punzante, y/o dolor similar a choque eléctrico) , comezón, sensaciones de arrastre, sensación de agujas y alfileres hincando, calambres, fasciculaciones (contracciones musculares), y llagas en los pies.

El daño de los nervios autónomos que resulta de neuropatía diabética puede resultar en presión anormal en sangre y frecuencia cardiaca, capacidad reducida para transpirar, sudoración gustativa, indigestión, constipación, diarrea, disfunción de la vejiga, es decir, incontinencia, la cual puede a su vez conducir a infecciones de la vejiga, impotencia y disfunción sexual (por ejemplo, disfunción eréctil) . Las llagas en los pies son relativamente comunes en pacientes que sufren de neuropatía diabética y si se dejan sin tratar, pueden resultar en complicaciones extremas para la salud, que incluyen amputación de extremidad o mortalidad. La neuropatía diabética es la causa conducente de morbilidad y mortalidad en pacientes diabéticos.

Los tratamientos actuales para neuropatía diabética incluyen fármacos antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) , agentes anticonvulsionantes y eliminadores opioides del dolor. Las terapias más disponibles para neuropatía diabética, sin embargo, proporcionan solamente alivio temporal de los síntomas molestos de la condición. De este modo, no es actualmente posible dirigir los mecanismos físicos fundamentales de la condición, reducir su progreso, o regenerar los nervios dañados. Además, muchas de las terapias disponibles están asociadas con efectos secundarios indeseables .

Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos métodos para tratar o prevenir el daño del nervio, en particular para tratar o prevenir neuropatía diabética en mamíferos. Además, existe una necesidad de métodos los cuales dirijan el daño del nervio mismo y los cuales reduzcan su progreso y ayuden a la regeneración de los nervios, en lugar de solamente aliviar los síntomas asociados con el daño del nervio.

El ácido 9-hidroxioctadeca-10E, 12Z-dienoico (9-HODE) es un derivado de ácido graso poliinsaturado comercialmente disponible (PUFA, por sus siglas en ingles) derivado del ácido octadeca-9E, 12E-dienoico (Ácido linolénico o LA) . El 9-HODE tiene la estructura mostrada abajo.

OH El ácido 13-Hidroxioc adeca- 9Z , 11E-dienoico (13-HODE) es un derivado de ácido graso poliinsaturado 5 comercialmente disponible (PUFA) derivado del ácido octadeca-9E, 12E-dienoico (Ácido linoleico o LA). El 13-HODE tiene la estructura mostrada abajo.

El ácido 5-Hidroxi-eicosa-6E, 8Z, 11Z-trienoico (5-HETrE) es un derivado de PUFA comercialmente disponible derivado del ácido Mead. El 5-HETrE tiene la estructura mostrada abajo.

El ácido 8-Hidroxi-eicosa-9E, 11Z, 14Z-trienoico (8-HETrE) es un derivado de PUFA comercialmente disponible derivado del ácido eicosa- 8 , 11Z , 14Z-trienoico (ácido Dihomo-?-linolénico o DGLA) . El 8-HETrE tiene la estructura mostrada abaj o . ácido 15-Hidroxi-eicosa-8Z, 11Z, 13E-trienoico 6 (15-HETrE) es un derivado de PUFA corriereialmente disponible derivado del ácido eicosa-8Z, 11Z , 14Z-trienoico (ácido Dihomo-?-linolénico o DGLA) . El 15-HETrE tiene la estructura mostrada abajo.

El documento WO-A- 0176568 describe 13-HODE como un agente antitrombótico. No describe el uso de 13-HODE en el tratamiento o prevención de daño del nervio en mamíferos.

Se conoce usar ácido gamma-linolénico (GLA, por sus siglas en inglés) y otros PUFAs relacionados para tratar neuropatía diabética. Sin embargo, se ha encontrado de manera sorprendente que los compuestos usados en la presente invención son mucho más potentes restaurando la función nerviosa que el GLA. De este modo, el 13-HODE es aproximadamente 3000 veces más potente que el GLA en restaurar la velocidad de conducción del nervio motriz en ratas. El 15-HETrE es aproximadamente 500 veces más potente que el GLA. Ventajosamente, esto significa que los compuestos usados en la presente invención pueden ser administrados a una dosificación muy inferior que el GLA y otros PUFAs relacionados .

Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que el 9-HODE, 13-HODE, 5-HETrE, 8-HETrE y 15-HETrE y sus 7 derivados son capaces de tratar o prevenir el daño del nervio, en particular el daño del nervio asociado con neuropatía diabética.

Breve Descripción de la Invención La presente invención por lo tanto proporciona el uso de compuestos los cuales son derivados de ácido graso poliinsaturado (PUFA) de fórmula (I) , o Atq en la forma de racematos, estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros, o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde -Alq- es - (CH2) 4-CH (0R2) - [ trans] CH=CH- [cis] CH=CH- , - (CH2) 4- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH ( OR2 ) - , -CH( OR2 ) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- (CH2) 3- , - (CH2) 3- CH(0R2) - [trans] CH=CH- [Cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH, o -(CH2)3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH ( OR2 ) - ; Ri es un átomo de hidrógeno; o Ri es un grupo alquilo Ci - C6 , alquenilo C2 - Cs , alquinilo C2 - C6 , arilo C6 - Ci0 , heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos; o Ri es un grupo de fórmula -CH2-CH ( OR3 ) -CH2- ( OR4 ) , en donde R3 y R4 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o -(C=0)-Rs, en donde R6 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o Ri es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) m0H, en donde m es un número entero desde 1 hasta 200; o Ri es una porción de fármaco,- cada R2 es el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno; o un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es un grupo alquilo Cx-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos, o R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, o R5 es una porción de fármaco; o un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es un número entero desde 1 hasta 200; o una porción de fármaco; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alifáticos son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno y grupos alcoxi Ci-C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, SR' , y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo Ci-C2 insustituido; los grupos 9 arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo Ci-C1t alcoxi Ci-C4, alquenilo C2-C4, alqueniloxi C2-C , haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalqueniloxi C2-C , hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, -SR' y -NR'R" en donde cada R 1 y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo Ci-C4 insustituido; en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de daño del nervio en un mamífero.

También se proporciona el uso de compuestos los cuales son derivados de ácido graso poliinsaturado (PUFA) de fórmula ( I) , I en la forma de racematos, estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros, o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde - Alq- es - (CH2 ) 4-CH (OR2) - [ trans] CH=CH- [cis] CH=CH- , - (CH2) 4- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (OR2) - , -CH(OR2)- 10 [trans] CH=CH- [ cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- (CH2)3-, - (CH2)3- CH (OR2) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- , o -(C¾)3-[cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) - ; - Ri es un átomo de hidrógeno; o i es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C3-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos; o Ri es un grupo de fórmula -CH2-CH (0R3) -CH2- (0R ) , en donde R3 y R4 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o -(C=0)-R6, en donde R6 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o Rx es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) m0H, en donde m es un número entero desde 1 hasta 200; o Ri es una porción de fármaco; - cada R2 es el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno; o un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos, o R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, o R5 es una porción de fármaco; o un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es un número entero desde 1 hasta 200; o una porción de fármaco; y en donde 11 los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alifáticos son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno y grupos alcoxi Ci-C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo Cx-Oj, haloalquenilo C2-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, SR1 , y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo Ci-C2 insustituido; los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalcoxi C3.-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, -SR' y -NR'R" en donde cada R' y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 insustituido; en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de mareos, indigestión, infecciones de la vejiga, llagas en los pies, desgaste de los músculos del muslo, disfunción sexual (por ejemplo, disfunción eréctil) , entumecimiento, sensaciones quemantes, dolor, hormigueo en las piernas y pies, reducción o pérdida de percepción de temperatura, reducción o pérdida del reflejo del tobillo y/o reducción o pérdida de sensibilidad a vibraciones, que se originan de neuropatía diabética.

Breve Descripción de las Figuras Las Figuras 1 y 2 muestran los resultados de un experimento de velocidad de conducción del nervio (NCV) para determinar el efecto de dosificación diaria de 13-HODE en NCV en neuronas motoras en ratas .

La Figura 3 muestra una comparación de velocidades de conducción del nervio motor en ratas no diabéticas (primera barra) , ratas diabéticas (segunda barra) y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (tercera barra) .

La Figura 4 muestra los resultados de un experimento de velocidad de conducción del nervio (NCV) para determinar el efecto de dosificación diaria de 13-HODE en NCV en neuronas sensoriales en ratas .

La Figura 5 muestra una comparación de velocidades de conducción del nervio sensorial en ratas no diabéticas (primera barra) , ratas diabéticas (segunda barra) , y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (tercera barra) .

La Figura 6 muestra los resultados de un experimento de velocidad de conducción del nervio (NCV, por sus siglas en inglés) para determinar el efecto de dosificación diaria de 15-HETrE en NCV en neuronas motoras (izquierda) y sensoriales (derecha) en ratas. 13 La Figura 7 muestra una comparación de flujo sanguíneo del nervio ciático en ratas no diabéticas (primera barra) , ratas diabéticas (segunda barra) y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (tercera barra) .

La Figura 8 muestra una comparación de latencia de respuesta al estímulo térmico en ratas no diabéticas (primera barra) , ratas diabéticas (segunda barra) y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (tercera barra) .

La Figura 9 muestra una comparación de alodinia táctil en ratas no diabéticas (primera barra) , ratas diabéticas (segunda barra) y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (tercera barra) .

La Figura 10 muestra una comparación de respuestas de retiro de pata a presión mecánica profunda en ratas no , diabéticas (primera barra) , ratas diabéticas (segunda barra) y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (tercera barra) .

La Figura 11 muestra una comparación de respuesta de cuerpo cavernoso a estimulación del nervio cavernoso en ratas no diabéticas (línea media) , ratas diabéticas (línea inferior) y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (línea superior) .

La Figura 12 muestra una comparación de flujo sanguíneo del ganglio pélvico principal en ratas no diabéticas (primera barra) , ratas diabéticas (segunda barra) y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE (tercera barra) . 14 La Figura 13 muestra curvas de respuesta de dosis de NCV motor en ratas diabéticas tratadas con GLA, 13-HODE y 15-HETrE.

La Figura 14 muestra los niveles de plasma en tejido de 15-HETrE en ratas tratadas con (i) 15-HETrE, (ii) 13-HODE y (iii) placebo de aceite de girasol.

Descripción Detallada de la Invención Preferiblemente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alifáticos son insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3, preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1, sust ituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno y alcoxi Ci-C4, hidroxilo, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4( haloalquiloxi C1-C4 y -NR'R" en donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo Ci-C2. Sustituyentes más preferidos son grupos halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxilo y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2 insus ituido . Sus ituyentes par icularmente preferidos incluyen grupos hidroxilo y -NR'R" donde R' y R" son los mismos y representan hidrógeno.

Cuando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alifáticos anteriores son sustituidos por dos o tres sustituyentes , se prefiere que no más de dos sust ituyentes se seleccionen a partir de hidroxilo. Más preferiblemente, no 15 más de un sustituyente se seleccione de hidroxilo.

Muy preferiblemente, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo anteriores son insustituidos .

Como se usa en la presente, un grupo alquilo Ci-C6 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo alquilo Ci-C4 que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo Ci-C2 que contiene desde 1 hasta 2 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo Ci-C4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Para evitar duda, donde dos grupos alquilo están presentes en un compuesto de la presente invención, los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes.

Como se usa en la presente, un grupo alquenilo C2-C3 es un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace de ya sea la configuración cis o trans donde se aplicable y que contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo alquenilo C2-C4 que contiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono, tal como -CH=CH2 o -CH2-CH=CH2, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3 , -CH=C (CH3 ) -CH3 y -CH2-C(CH3)=CH2, preferiblemente un grupo alquenilo C2 que tiene 2 átomos de carbono. Para evitar duda, donde dos grupos alquenilo están presentes en un compuesto de la presente invención, pueden ser los mismos o diferentes.

Como se usa en la presente, un grupo alquinilo C2-C6 16 es un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo alquinilo C2-C4 que contiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquinilo C2 que contiene 2 átomos de carbono. Grupos alquinilo ejemplares incluyen -C=CH o -CH2-C=CH, así como también 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Para evitar duda, donde dos grupos alquinilo están presentes en un compuesto de la presente invención, pueden ser los mismos o diferentes.

Preferiblemente, el grupo alquilo Ci-C6 es un grupo alquilo C1-C2, el grupo alquenilo C2-C6 es un grupo alquenilo C2 y el grupo alquinilo C2-C6 es un grupo alquinilo C2.

Como se usa en la presente, un átomo de halógeno es cloro, fluoro, bromo o yodo.

Como se usa en la presente, un grupo alcoxi Ci-C6 o grupo alqueniloxi C2-C6 es típicamente un grupo alquilo Ci-C6 (por ejemplo, un alquilo C1-C4) o un grupo alquenilo C2-C3 (por ejemplo, un alquenilo C2-C ) respectivamente el cual está unido a un átomo de oxígeno.

Un grupo haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi o haloalqueniloxi es típicamente un grupo alquilo, alquenilo, alcoxi o alqueniloxi respectivamente el cual está sustituido por uno o más de los átomos de halógeno. Típicamente, es sustituido por 1, 2 o 3 de los átomos de halógeno. Grupos 17 haloalquilo y haloalcoxi preferidos incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi , tales como -CX3 y -OCX3 en donde X es un átomo de halógeno, por ejemplo cloro y fluoro.

Como se usa en la presente, un grupo alquiltio C1-C4 o alqueniltio C2-C es típicamente un grupo alquilo Ci-C4 o un grupo alquenilo C2-C4 respectivamente el cual está unido a un átomo de azufre, por ejemplo -S-CH3.

Como se usa en la presente, un hidroxialquilo Ci-C es un grupo alquilo C!-C4 sustituido por uno o más grupos hidroxi . Típicamente, es sustituido por uno, dos o tres grupos hidroxi. Preferiblemente, es sustituido por un grupo hidroxi único.

Como se usa en la presente, un grupo arilo C6-Ci0 es uno monocíclico o policíclico, preferiblemente anillo aromático, monocíclico que contiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo un grupo arilo C6 que contiene 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos arilo incluyen fenilo, naftaleno y azuleno. Fenilo es preferido.

Como se usa en la presente, un grupo heteroarilo de 5 a 10 elementos es uno monocíclico o policíclico, preferiblemente anillo aromático de 5 a 10 elementos, monocíclico, tal como un anillo de 5 o 6 elementos, que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos , seleccionados de O, S y N. Cuando el anillo contiene 4 heteroátomos estos son preferiblemente todos 18 átomos de nitrógeno. Ejemplos incluyen grupos tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazolilo. Grupos tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo son preferidos, por ejemplo, grupos pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Grupos más preferidos son tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo y triazinilo, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo y triazinilo, muy preferiblemente piridinilo.

Como se usa en la presente, un grupo heterociclilo de 5 a 10 elementos es uno monocíclico o policíclico saturado o insaturado, no aromático, preferiblemente monocíclico, anillo carbocíclico C5-10 en el cual uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de los átomos de carbono son reemplazados con una porción seleccionada de N, 0, S, S(0) y S(0)2, y en donde uno o más de los átomos de carbono restantes es opcionalmente reemplazado por un grupo -C(0)- o -C(S)-. Cuando uno o más de los átomos de carbono restantes es reemplazado por un grupo -C(0)- o -C(S)-, preferiblemente solamente uno o dos (más 19 preferiblemente dos) de tales átomos de carbono son reemplazados. Típicamente, el anillo heterociclilo de 5 a 10 elementos es un anillo de 5 a 6 elementos.

Grupos heterociclilo adecuados incluyen grupos y porciones azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, ditiolanilo, dioxolanilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, morfolinilo, 1 , 3 -dioxolanilo, 1,4-dioxolanilo, trioxolanilo, tritianilo, imidazolinilo, piranilo, pirazolinilo, tioxolanilo, tioxotiazolidinilo, 1H-pirazol-5- (4H) -onilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2 (3H) -tionilo, oxopirrolidinilo, oxotiazolidinilo, oxopirazolidinilo, succinimido y maleimido. Grupos heterociclilo preferidos son grupos y porciones pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, ditiolanilo, dioxolanilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, tiomorfolinilo y morfolinilo.

Para evitar duda, aunque las definiciones anteriores de grupos heteroarilo y - heterociclilo se refieren 20 a una porción "N" la cual puede estar presente en el anillo, como será evidente para un químico experto el átomo de N será protonado (o llevará un sustituyente como se define abajo) si está unido a cada uno de los átomos del anillo adyacentes vía un enlace único.

Como se usa en la presente, un grupo carbocíclico C3-C7 es un anillo hidrocarburo saturado o insaturado no aromático que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Preferiblemente es un anillo hidrocarburo saturado o mono-insaturado (es decir, una porción cicloalquilo o una porción cicloalquenilo) que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, más preferiblemente que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y sus variantes mono-insaturadas , más particularmente ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo carbociclilo C3-C7 también incluye grupos carbociclilo C3-C7 descritos anteriormente pero en donde uno o más átomos de carbono del anillo son reemplazados por un grupo -C(0)-. Más preferiblemente, 0, 1 o 2 átomos de carbono en el anilló (muy preferiblemente 0) son reemplazados por -C(O)-. Muy preferiblemente, el grupo carbociclilo C3-C7 es ciclohexilo.

Típicamente los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R5 son insust ituidos o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes insust ituidos , por ejemplo por 1, 2 o 3 sustituyentes insustituidos . 21 Sustituyentes preferidos incluyen átomos de halógeno y alquilo C1-C4, grupos alquenilo C2-C4, alcoxi C3.-C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalcoxi C:.-C , haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, hidroxialquilo Ci-C4, hidroxialquenilo C2-C4, alquiltio Ci-C4, alqueniltio C2-C4 y -NR'R" en donde cada R' y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Sustituyentes más preferidos incluyen átomos de halógeno y alquilo 0?-04 insustituido, grupos alcoxi CÍ-CJ, hidroxilo, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4, hidroxialquilo Ci-C4, ciano, nitro, -SR' y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo Ci~C2 insustituido. Sustituyentes más preferidos incluyen átomos de halógeno, grupos hidroxilo y grupos alquilo C1-C2 y alcoxi ? -C2.

Muy preferiblemente, los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo anteriores son insustituidos .

Cuando los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R y R5 son sustituidos por dos, tres o cuatro sustituyentes, se prefiere que no más de dos sustituyentes se seleccionen a partir de hidroxilo, ciano y nitro. Más preferiblemente, no más de un sustituyente sea seleccionado de hidroxilo, ciano y nitro.

Como se usa en la presente, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base 22 farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico o/ 7-toluensulfónico . Bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal álcali (por ejemplo, sodio o potasio) y metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquilaminas , aralquilaminas y aminas heterocíclicas .

El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, compuestos de la invención o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y una o más moléculas de un solvente. Tales solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija de soluto y solvente. Solventes representativos incluyen por medio del ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato.

Los compuestos de la invención contienen un centro quiral . Por consiguiente, pueden ser usados en la forma de una mezcla racémica, un enantiómero, o una mezcla enriquecida en uno o más estereoisómeros . El alcance de la invención como 23 se describe y reivindica abarca las formas racémicas de los compuestos de la invención así como también los enantiómeros individuales y mezclas estereoisoméricas enriquecidas.

Se apreciará que el término "o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo se pretende para incluir todas las formulaciones de sales y solvatos, tales como solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención.

R5 y R6 pueden ser un grupo alifático que tiene 3 hasta 29 átomos de carbono. Típicamente, el grupo alifático no es cíclico. El grupo alifático es típicamente lineal o ramificado, preferiblemente lineal. Típicamente el grupo alifático tiene 7 hasta 25 átomos de carbono, más preferiblemente 11 hasta 25 átomos de carbono. El grupo alifático es típicamente insustituido o sustituido con un grupo hidroxilo. El grupo alifático es preferiblemente insustituido .

Grupos alifáticos pueden ser saturados, monoinsaturados o poliinsaturados . Grupos alifáticos saturados son preferidos.

Típicamente, grupos alifáticos saturados tienen desde 7 hasta 25 átomos de carbono, preferiblemente 11 hasta 17 átomos de carbono.

Grupos alifáticos monoinsaturados típicamente contienen un enlace doble C=C único. El doble enlace tiene la configuración cis o trans. El doble enlace único puede estar presente en cualquier punto en el grupo alifático, pero es típicamente 7 o 9 átomos de carbono desde el extremo distal del grupo alifático al grupo (C=0) al cual el grupo alifático está unido. Típicamente, grupos alifáticos monoinsaturados tienen desde 7 hasta 25 átomos de carbono, preferiblemente 15 hasta 23 átomos de carbono.

Grupos alifáticos poliinsaturados típicamente contienen dos o más enlaces dobles C=C, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 enlaces dobles C=C. Cada enlace doble puede tener la configuración cis o trans. Los enlaces dobles pueden estar presentes en cualquier punto en la cadena alifática, pero típicamente, el enlace doble C=C más lejano del grupo (C=0) al cual el grupo alifático está unido es 3 , 6 o 9 átomos de carbono desde el extremo distal del grupo alifático al grupo (C=0) al cual el grupo alifático está unido. Típicamente, grupos alifáticos poliinsaturados tienen desde 7 hasta 25 átomos de carbono, preferiblemente 15 hasta 23 átomos de carbono .

Típicamente, el grupo alifático es el grupo R, en donde R-C02H es un ácido graso. Preferiblemente, el ácido graso es ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido palmitoleico, ácido cis-vacceneico, ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido erúcico, ácido nervónico, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido 25 eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentanoico, ácido docosapentanoico , ácido docosahexanoico, ácido tetracosapentanoico, ácido tetracosahexanoico, ácido linoleico, ácido gamma-linoleico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentanoico, o ácido mead. Más preferiblemente, el ácido graso es ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico.

En una modalidad, el grupo alifático que tiene 3 hasta 29 átomos de carbono es el grupo alifático de un derivado de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente, es decir, el grupo alifático es de fórmula -(CH2)3-Alq- (CH2) 4CH3 , en donde -Alq- es como se define en la presente.

En una modalidad preferida, el grupo alifático que tiene 3 hasta 29 átomos de carbono es el grupo alifático de ácido 13 -hidroxioctadecadienoico o ácido 15-hidroxieicosatrienoico, es decir, el grupo alifático es (CH2) 7- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (OH) - (CH2) CH3, o -(CH2)6- [cis] CH=CH-CH2- [cis]CH=CH- [ trans] CH=CH-CH (OH) - (CH2)4CH3.

En una modalidad más preferida, el derivado de PUFA de fórmula (I) es de fórmula R'0-CH2-CH (OR' ) -CH2-OR' , en donde cada R' es el mismo o diferente y es el grupo alifático de ácido 13-hidroxioctadecadienoico o ácido 15- 26 hidroxieicosatrienoico, es decir, R1 es - (CH2) - [cis] CH=CH- [trans]CH=CH-CH(OH) - (CH2)4CH3, o - (CH2) 6- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [ trans] CH=CH-CH (OH) - (CH2) 4CH3. Preferiblemente cada R' es el mismo. De este modo, el derivado de PUFA de fórmula (I) es preferiblemente Se entiende que el lado izquierdo de la porción -Alq- está unido a la cadena de carbono insaturada que porta la porción COORi y el lado derecho del grupo -Alq- está unido a la cadena de carbono saturada.

Ri, R2/ y R5 pueden ser "porciones de fármaco" .

Típicamente, la "porción de fármaco" es una porción de fármaco es efectiva en el tratamiento de neuropatía, dolor neuropático y/o neuropatía diabética. Tales porciones de fármaco adecuadas son bien conocidas en la técnica.

Cuando Ri es una porción de fármaco, la porción de 27 fármaco puede estar unida al átomo de oxígeno directamente o indirectamente, preferiblemente directamente. Cuando R2 es una porción de fármaco, la porción de fármaco puede estar unida al átomo de oxígeno directamente o indirectamente, preferiblemente directamente. El enlace directo a los átomos de oxígeno puede ocurrir a través de cualquier grupo funcional conveniente en la porción de fármaco, tal como un grupo carboxi .

Cuando R5 es una porción de fármaco, la porción de fármaco puede estar unida al grupo carboxilo directamente o indirectamente, preferiblemente directamente. El enlace directo al grupo carboxi puede ocurrir a través de cualquier grupo funcional conveniente en la porción de fármaco, tal como un grupo hidroxilo o un grupo amino.

El enlace indirecto ocurrirá a través de una porción enlazante. La persona experta en la técnica está bien consciente de las porciones enlazantes adecuadas. Las porciones enlazantes adecuadas incluyen porciones alquilo, arilo, aralquilo o peptídicas bi y multifuncionales .

Típicamente, la porción de fármaco es un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor ACE, una vitamina o un anti -oxidante . Típicamente, la porción de fármaco es buprenorfina , canabidiol, tetrahidrocanabinol , duloxetina, epalrestat, lidocaína, pregabalina, virus de la varicela zoster, alprostadil, lacosamida, transacina, mexiletina, 28 acetil-L-carnitina, araitriptilina, cetaraina, desvenlafaxina, dextrometorfano, fidarestat, gabapentina, GW-1000 (G Pharmaceuticals) , lamotigrina, memantina, NGX- 010 (NeurogesX) , ranirestat, ruboxistaurina , 681323 (GSK) , ABT 894 PII NP (Abbott/NeuroSearch) , ADL 5859 (Adolor/Pfizer) , ácido ajulémico, un agonista alfa adrenérgico, beraprost, bicifadina, brivaracetam, bupivacaína, BVT 115959 (Biovitrum) , candesartan cilexetil, canabinor, CNS 5161 (CeNeS) , coleneuramida, davasaicina, galantamina, FARBETIC, CNSB 001 (CNSBio) , gabapentin enacarbil, VEGF ZFP (Sangamo BioSciences) , ibudilast, indantadol, KD 7040 PII NP (Kalypsys) , lidorestat MK 0759 (Merck & Co) , perampanel, proinsulina C-péptido, QR 333 (Quigley) , radiprodil, ralfmamida, REN 1654 (Evotec) , SLC 022 (Solace), S,S-reboxetina, SSR 180575 (Sanofi-Aventis) , TAK 428 (Takeda) , timcodar, transacina, TRO 19622 (Trophos) , transdur bupivacaína, vitamina Bl, vitamina B12, o ácido lipoico. Preferiblemente, la porción de fármaco es pregabilina, carbamezapina , lidocaína, gabapentina o cimbalta.

Cuando más de una porción de fármaco está presente en el compuesto de fórmula (I) , cada porción de fármaco puede ser la misma o diferente. Típicamente, compuestos de fórmula (I) los cuales comprenden una porción de fármaco comprenden solamente una de tal porción de fármaco.

Típicamente, -Alq- es - (CH2) - [cis] CH=CH- 29 [ trans] CH=CH-CH ( 0R2 ) - o - (CH2) 3 - [cis] CH=CH-CH2- [cia] CH=CH-[ fcrans] CH=CH-CH ( 0R2 ) - , en donde cada R2 es el mismo o diferente y es como se define en la presente.

Preferiblemente, -Alq- es - (CH2) 3- [cis] CH=CH-CH2-[cis] CH=CH- [trans; ] CH=CH-CH (0R2 ) - , en donde R2 es como se define en la presente.

Típicamente, Rx no es una porción de fármaco.

Típicamente, Rx es un átomo de hidrógeno; o Ri es un grupo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , arilo C6, heteroarilo de 5 a 6 elementos, carbociclilo C3-C6 o heterociclilo de 5 a 6 elementos; o Ri es un grupo de fórmula -CH2-CH ( OR3 ) -CH2- ( OR4 ) , en donde R3 y R4 son como se define en la presente; o Ri es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) m0H , en donde m es como se define en la presente, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido con 1 , o 2 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, grupos alcoxi Ci - C4 , hidroxilo, y -NR R" donde R ' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo Ci - C2 insustituido; y los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, y 30 grupos ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, y -NR'R" en donde cada R' y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C2 insustituido .

Preferiblemente, Ri es un átomo de hidrógeno; o Ri es un grupo alquilo C1-C insustituido; o Ri es un grupo de fórmula -CH2-CH (0R3) -CH2- (0R4) , en donde R3 y R4 son como se define en la presente; o Rx es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) m0H, en donde m es como se define en la presente.

Más preferiblemente, R es un átomo de hidrógeno; o Ri es un grupo de fórmula -CH2-CH (0R3) -CH2- (0R4) , en donde R3 y R son como se define en la presente, y en donde al menos uno de R3 o R4 es -(C=0)-R6, en donde R6 es como se define en la presente .

Muy preferiblemente, Ri es un átomo de- hidrógeno. m es típicamente un número entero desde 5 hasta 150, preferiblemente desde 10 hasta 50.

R3 es típicamente -(C=0)-R6, en donde R6 es como se define en la presente.

R4 es típicamente - (C=0) -R6, en donde R6 es como se define en la presente.

Preferiblemente, tanto R3 como R son - (C=0) -R6, en donde cada Rg puede ser el mismo o diferente y es como se define en la presente.

Típicamente, cuando R3 y R4 son ambos - (C=0) -R6, entonces R5 no es un grupo alifático que tiene 3 hasta 29 31 átomos de carbono.

R6 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, como se define en la presente. Típicamente, el grupo alifático es saturado. Típicamente, Rs es un grupo alifático que tiene 7 hasta 25 átomos de carbono, preferiblemente 11 hasta 17 átomos de carbono. Preferiblemente, R6 es un grupo R, en donde R-C02H es ácido áurico, ácido mirístico, ácido palmítico, o ácido esteárico.

Típicamente, R2 no es una porción de fármaco.

Típicamente, R2, es un átomo de hidrógeno; o R2 es un grupo -(C=0)-R5, en donde R5 es un grupo alquilo C^-C^, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, arilo C6, heteroarilo de 5 a 6 elementos, carbociclilo C3-C6 o heterociclilo de 5 a 6 elementos, o R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o R2 es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es como se define en la presente, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido con 1, o 2 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, grupos alcoxi Ci-C4, hidroxilo, y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo Ci-C2 insustituido; y grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituidos o sustituidos por 1, 2 o 3 32 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, y -NR'R" en donde cada R' y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C2 insustituido .

Preferiblemente, R2 es un átomo de hidrógeno; o R2 es un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es alquilo C1-C4 insustituido; o R2 es un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o R2 es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es como se define en la presente.

Más preferiblemente, R2 es un átomo de hidrógeno; o R2 es un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o R2 es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es como se define en la presente.

Muy preferiblemente, R2 es un átomo de hidrógeno, n es típicamente un número entero desde 5 hasta 150, preferiblemente desde 10 hasta 50.

Cuando R5 es un grupo alifático que tiene 3 hasta 29 átomos de carbono, el grupo alifático es como se define en la presente. Típicamente, el grupo alifático es saturado. Típicamente, R5 es un grupo alifático que tiene 7 hasta 25 átomos de carbono, preferiblemente 11 hasta 17 átomos de carbono. Preferiblemente, R5 es un grupo R, en donde R-C02H es 33 ácido áurico, ácido mirístico, ácido palraítico o ácido esteárico .

En una modalidad preferida, -Alq- es -(CH2)4-[cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) - o - (CH2) 3- [cis] CH=CH-CH2-[cis] -CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) - ; Ri . es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 insustituido, o un grupo de fórmula -CH2-CH (0R3) -CH2- (0R4) , en donde R3 y R4 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o - (C=0) -R6, en donde, R6 es un grupo alifático lineal que tiene desde 11 hasta 25 átomos de carbono, en el cual el grupo alifático es insustituido o sustituido con un grupo hidroxilo, o Ri es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) m0H, en donde m es un número entero desde 5 hasta 150; y cada R2 es el mismo o diferente y es un átomo de hidrógeno; un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es alquilo C1-C4 insustituido, o un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es un grupo alifático lineal que tiene desde 11 hasta 25 átomos de carbono, en el cual el grupo alifático es insustituido o sustituido con un grupo hidroxilo; o un grupo de fórmula - (CH2OCH2) nOH, en donde n es un número entero desde 5 hasta 150.

En una modalidad más preferida, -Alq- es -(CH2)4- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (OR2) - o - (CH2) 3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) - ; Rx es un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula -CH2-CH (OR3) -CH2- (OR4) , en donde R3 y R4 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o - (C=0) - 34 R6, en donde R6 es un grupo alifático saturado, lineal insustituido que tiene desde 11 hasta 17 átomos de carbono, y en donde al menos uno de R3 o R es -(C=0)-R6; y cada R2 es el mismo o diferente y es un átomo de hidrógeno; un grupo -(C=0) -R5, en donde R5 es un grupo alifático saturado, lineal insustituido que tiene desde 11 hasta 17 átomos de carbono; o un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es un número entero desde 10 hasta 50.

Típicamente, tanto Ra como R2 son átomos de hidrógeno.

En una modalidad aún más preferida, Alq- es -(CH2) - [CIS] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) - O - (CH2) 3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) - ; Ri es un átomo de hidrógeno y R2 es un átomo de hidrógeno.

En una modalidad particularmente preferida, -Alq-es - (CH2) 3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH(0R2) y Rx y R2 son ambos átomos de hidrógeno. En esta modalidad, el derivado de PUFA de fórmula (I) es 15-HETrE y está representado por la fórmula En otra modalidad, -Alq- es - (CH2) 4- [cis] CH=CH- [ trans] CH=CH-CH (OR2) - , y i y R2 son ambos átomos de hidrógeno. En esta modalidad, el derivado de PUFA de fórmula 35 (I) es 13 -HODE y está representado por la fórmula En una modalidad, el derivado de PUFA de fórmula (I) está presente como una mezcla racémica de los enantiómeros R y S.

En otra modalidad, el derivado de PUFA de fórmula (I) está presente como el enantiomero R.

En otra modalidad, el derivado de PUFA de fórmula (I) está presente como el enantiomero S.

Típicamente, el mamífero es un humano.

Típicamente, el uso de la invención involucra administrar compuestos oralmente, parenteralmente o intravenosamente. La administración oral es preferida.

Cuando el uso de la invención involucra administrar un compuesto parenteralmente o intravenosamente, el compuesto es típicamente una sal o solvato de un derivado de PUFA de fórmula (I) , como se define en la presente.

Típicamente, el uso de la invención involucra administrar compuestos como uno o más tratamientos por día, preferiblemente desde 1 hasta 4 tratamientos por día, más preferiblemente desde 1 hasta 2 tratamientos por día. 36 Típicamente, el uso de la invención involucra administrar compuestos a una dosificación diaria desde 1 g/kg/día hasta 100 mg/kg/día, preferiblemente desde 10 pg/kg/día hasta 50 mg/kg/día, más preferiblemente desde 50 µg/kg/día hasta 10 mg/kg/día, muy preferiblemente desde 0.1 mg/kg/día hasta 5 mg/kg/día.

Típicamente, el uso de la invención involucra tratar el daño del nervio, preferiblemente neuropatía periférica, más preferiblemente neuropatía periférica causada por trastornos metabólicos y/o endocrinos, muy preferiblemente neuropatía diabética, en un mamífero, preferiblemente un humano.

En una modalidad, el daño del nervio es daño del nervio causado por crisis vaso-oclusivas que resultan de anemia de células falsiformes.

En una modalidad, el daño del nervio es daño del nervio al sistema nervioso central. De este modo, en esta modalidad, compuestos de la invención son para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y/o demencia.

En una modalidad preferida, el daño del nervio es daño del nervio al sistema nervioso periférico, es decir, compuestos de la invención son para uso en el tratamiento y/o prevención de neuropatía periférica.

Neuropatía periférica es típicamente neuropatía periférica que resulta de enfermedades genéticas, trastornos metabólicos y/o endocrinos, causas tóxicas, síndrome de toxicidad de fluoroquinolina , enfermedades inflamatorias, deficiencia de vitamina, trauma físico, herpes, enfermedades malignas, VIH/SIDA, radiación y/o quimioterapia.

Las enfermedades genéticas mencionadas anteriormente incluyen ataxia de Friedreich y síndrome de Charcot-Marie-Tooth . Los trastornos metabólicos y/o endocrinos mencionados anteriormente incluyen diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, porfiria, amiloidosis, insuficiencia hepática e hipertiroidismo . Las causas tóxicas mencionadas anteriormente incluyen alcoholismo, toxicidad por fármaco (por ejemplo, vincristina, fenitoína, isoniazid) , envenenamiento por metales orgánicos, envenenamiento por metales pesados, y exceso de absorción de Vitamina B6. Las enfermedades inflamatorias mencionadas anteriormente incluyen síndrome Guillain-Barre , lupus eritematoso sistémico, lepra, síndrome de Sjogren. La deficiencia de vitamina mencionada anteriormente incluye deficiencias de vitamina B12, vitamina A, vitamina E y vitamina Bl . El trauma físico mencionado anteriormente incluye compresión, pinzamiento y corte de nervios y también incluye daño causado por apoplejías.

Típicamente, la neuropatía periférica es neuropatía periférica causada por trastornos metabólicos y/o endocrinos.

Preferiblemente, la neuropatía periférica es neuropatía diabética .

Como se usa en la presente, diabetes incluye tanto diabetes tipo I como tipo II.

Típicamente, la neuropatía diabética es neuropatía diabética de los nervios sensores, nervios motores y/o nervios autónomos .

En una modalidad, la neuropatía diabética es neuropatía craneal, o parálisis diabética del tercer nervio.

Es un hallazgo que compuestos de fórmula (I) mejoren la función nerviosa. Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de compuestos, como se define en la presente, en la manufactura de un medicamento para uso en el mejoramiento de la función nerviosa en un mamífero. Típicamente, el mamífero está sufriendo de neuropatía, en particular neuropatía diabética. La presente invención también proporciona el uso de compuestos, como se define en la presente en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de neuropatía, en particular neuropatía diabética, en un mamífero por mejorar la función nerviosa .

La presente invención también proporciona el uso de compuestos, como se define en la presente, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de entumecimiento, disestesia, disfagia, trastornos del habla, 39 temblores, debilidad muscular, mareos, cansancio, pesadez, parálisis facial, boca o párpados, cambios en la visión, pérdida del equilibrio, anormalidades motrices, hormigueo, sensaciones quemantes, dolor (que incluye dolor causado por anemia de células falsiformes) , en particular quemante, punzante y dolor similar a choque eléctrico, comezón, sensaciones de arrastre, sensación de agujas y alfileres hincando, hormigueo en las piernas y pies, reducción o pérdida de percepción de temperatura, reducción o pérdida del reflejo del tobillo, reducción o pérdida de sensibilidad a vibraciones, calambres, fasciculaciones , llagas en los pies, desgaste muscular, en particular de los músculos del muslo, presión sanguínea anormal y frecuencia cardiaca, capacidad reducida para transpirar, sudoración gustativa, indigestión, constipación, diarrea, disfunción de la vejiga, incontinencia, infecciones de la vejiga, impotencia, y disfunción sexual (por ejemplo, disfunción eréctil) , que se originan de neuropatía diabética. Se prefiere el tratamiento o prevención de mareos, indigestión, infecciones de la vejiga, llagas en los pies, desgaste de los músculos del muslo, disfunción sexual (por ejemplo, disfunción eréctil), entumecimiento, sensaciones quemantes, dolor, hormigueo en las piernas y pies, reducción o pérdida de percepción de temperatura, reducción o pérdida del reflejo del tobillo y/o reducción o pérdida de sensibilidad a vibraciones, que se 40 originan de neuropatía diabética. Es más preferido el tratamiento de disfunción sexual, en particular disfunción eréctil .

Típicamente, el uso de la invención involucra co-administrar compuestos, como se define en la presente, con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales son típicamente efectivos en el tratamiento de diabetes, neuropatía, dolor neuropático y/o neuropatía diabética. Tales agentes terapéuticos son bien conocidos por la persona experta e incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de ACE, vitaminas y anti -oxidantes . Agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen buprenorfina, canabidiol, tetrahidrocanabinol, duloxetina, epalrestat, lidocaína, pregabalina, virus de la varicela zoster, alprostadil, lacosamida, transacina, mexiletina, acetil-L-carnitina, amitriptilina, cetamina, desvenlafaxina , dextrometorfano, fidarestat, gabapentina, GW-1000 (G Pharmaceuticals) , lamotigrina, memantina, NGX-4010 (NeurogesX) , ranirestat, ruboxistaurina, 681323 (GSK) , ABT 894 PII NP (Abbott/NeuroSearch) , ADL 5859 (Adolor/Pfizer) , ácido ajulémico, un agonista alfa adrenérgico, beraprost, bicifadina, brivaracetam, bupivacaína, BVT 115959 (Biovitrum) , candesartan cilexetil, canabinor, CNS 5161 (CeNeS) , - coleneuramida, -davasaicina, galantamina, FARBETIC, 41 CNSB 001. (CNSBio) , gabapentin enacarbilo, VEGF ZFP (Sangamo BioSciences) , ibudilast, indantadol, KD 7040 PII NP (Kalypsys) , lidorestat MK 0759 (Merck & Co) , perampanel, proinsulina C-péptido, QR 333 (Quigley) , radiprodil, ralfinamida, REN 1654 (Evotec) , SLC 022 (Solace), S,S-reboxetina, SSR 180575 (Sanofi-Aventis) , TAK 428 (Takeda) , timcodar, transacina, TRO 19622 (Trophos) , transdur bupivacaína, vitamina Bl, vitamina B12, y ácido lipoico. Las dosificaciones apropiadas de uno o más agentes terapéuticos adicionales para coadministración con los compuestos, como se define en la presente, serán evidentes para la persona experta en la técnica.

Los compuestos usados en la invención son típicamente comercialmente disponibles, o pueden ser preparados por analogía con métodos conocidos. De este modo, 9-HODE, 13-HODE, 5-HETrE, 8-HETrE y 15-HETrE son todos comercialmente disponibles (Cayman Chemicals) . Estos ácidos grasos disponibles pueden ser fácilmente derivados para obtener derivados de PUFA de fórmula (I) por métodos conocidos.

Por ejemplo, derivados de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente, en donde Ri es un grupo alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o un heterociclilo de 5 a 10 elementos; o Rx es un grupo de 42 fórmula -CH2-CH (0R3) -CH2- (0R4) , en donde R3 y R4 son como se define en la presente; o Rx es un grupo de fórmula ( CH2OCH2) m0H, en donde m es como se define en la presente, pueden ser preparados por esterificación de un compuesto de fórmula en donde -Alq- es como se define en la presente y X es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilato o mesilato con un alcohol de fórmula Ri'-OH, en donde Rx' es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o un heterociclilo de 5 a 10 elementos; o Ri' es un grupo de fórmula -CH2-CH (0R3) -CH2- (0R4) , en donde R3 y R4 son como se define en la presente; o Rx' es un grupo de fórmula - (CH2OCH2 ) m0H, en donde m es como se define en la presente, para obtener un derivado de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente. Alternativamente, x puede ser un grupo hidroxilo. En tal caso, la reacción preferiblemente se lleva a cabo bajo condiciones acídicas, o en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo piridina. Compuestos de fórmula Ri' -OH son típicamente comercialmente disponibles o pueden ser preparados por analogía con métodos conocidos.

Derivados de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente, en donde R2 es un grupo -(C=0)-R5, en donde R5 es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cs, un arilo C6-Ci0, un heteroarilo de 5 a 10 elementos, un carbociclilo C3-C7 o un heterociclilo de 5 a 10 elementos, o R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, pueden ser preparados por tratamiento de un derivado de PUFA de fórmula (I) , como se define en la presente, en donde R2 es hidrógeno, con un derivado de ácido carboxílico Y-(C=0)-R'5, en donde R'5 es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un arilo C6-C10, un heteroarilo de 5 a 10 elementos, un carbociclilo C3-C7 o un heterociclilo de 5 a 10 elementos, o R' 5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, y Y es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilato o mesilato. Compuestos de fórmula Y-(C=0)-R'5 son típicamente comercialmente disponibles o pueden ser preparados por analogía con métodos conocidos.

Derivados de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente, en donde R2 es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es como se define en la presente, pueden ser preparados por tratamiento de un derivado de PUFA de fórmula (I) , como se define en la presente, en donde R2 es hidrógeno, con un compuesto de fórmula Z- (CH20CH2) n0H, en donde n es como se define en la presente y Z es un buen grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilato 44 o mesilato. Compuestos de fórmula Z- (CH2OCH2) n0H son típicamente comercialmente disponibles o pueden ser preparados por analogía con métodos conocidos.

Derivados de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente, en donde Rx es una porción de fármaco como se define en la presente, pueden ser preparados por tratamiento de un derivado de PUFA de fórmula o en donde -Alq- es como se define en la presente y X es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilato o mesilato con (a) un fármaco el cual comprende un grupo nucleofílico capaz de reaccionar con el grupo X(C=0) del derivado de PUFA anterior, o (b) un fármaco el cual está ligado a una porción enlazadora, como se define anteriormente, en el cual la porción enlazadora comprende un grupo nucleofílico capaz de reaccionar con el grupo X(C=0) del derivado de PUFA anterior. Ejemplos de tales grupos capaz de reaccionar con el grupo X(C=0) del derivado de PUFA anterior incluyen grupos hidroxilo y amino .

Derivados de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente, en donde R2 es una porción de fármaco como se define en la presente, pueden ser preparados por tratamiento de un derivado de PUFA de fórmula (I) , como se define en la 45 presente, en donde R2 es hidrógeno, con (a) un fármaco el cual comprende un grupo electrofílico capaz de reaccionar con un grupo hidroxilo en el derivado de PUFA, o (b) un fármaco el cual está ligado a una porción enlazadora, como se define anteriormente, en el cual la porción enlazadora comprende un grupo electrofílico capaz de reaccionar con un grupo hidroxilo en el derivado de PUFA. Ejemplos de tales grupos capaz de reaccionar con un grupo hidroxilo incluyen cloruros de ácido y haluros de alquilo.

Derivados de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente, en donde R2 es un grupo -(C=0)R5, en donde R5 es una porción de fármaco como se define en la presente, pueden ser preparados por tratamiento de un derivado de PUFA de fórmula (I), como se define en la presente, en donde R2 es hidrógeno, con un derivado de ácido carboxílico Y- (C=0) -R"5, en donde R"5 es una porción de fármaco como se define en la presente, y Y es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilato o mesilato. Compuestos de fórmula Y-(C=0)-R"s son típicamente comercialmente disponibles o pueden ser preparados por analogía con métodos conocidos.

La presente invención también proporciona composiciones f rmacéuticas que comprenden compuestos, como se define en la presente, de la invención y diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, para uso en un método para tratar o prevenir el daño del nervio, como se 46 define en la presente en un mamífero, como se define en la presente. Composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y libres de pirógeno.

El portador es típicamente un aceite mono-, di- o triglicérido . El portador típicamente comprende aceite de maíz, girasol, cártamo, semilla de algodón, semilla de uva, prímula, borraja, pescado o hígado de pescado, o un éster de ácido graso que contiene 16-26 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles. Los esteres son típicamente un etil-eicosapentaenoico (etil-EPA) , oleico, linoleico, alfa-linoleico, estearidónico, gamma-linolénico, dihomogammalinolénico, araquidónico, docosapentanoico, o éster de ácido docosahexanoico .

La composición farmacéutica típicamente además comprende un antioxidante soluble en grasa tal como palmitato de ascorbilo, tocoferol y/o ácido ascórbico en la presencia de lecitina.

La composición farmacéutica típicamente además comprende un aditivo seleccionado de agregantes, desagregantes, sales reguladoras de la presión osmótica, amortiguadores, endulzantes y agentes colorantes.

La composición farmacéutica es típicamente administrada en la forma de una composición diabética, o como una formulación seleccionada de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, supositorios, soluciones, suspensiones y 47 composiciones liofilizadas .

Cuando la composición farmacéutica está en la forma de una solución, la composición típicamente comprende una sal o solvato de un derivado de PUFA de fórmula (I) , como se define en la presente, y agua.

Cuando la composición farmacéutica está en la forma de una suspensión, la composición típicamente comprende un compuesto de la presente invención, como se define en la presente, agua y uno o más tensoactivos , tales como Cremopohor o polisorbato.

Típicamente, composiciones farmacéuticas de la presente invención además comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales como se define en la presente. La cantidad de uno o más agentes terapéuticos adicionales presentes en la composición será evidente para la persona experta en la técnica.

La presente invención también proporciona un compuesto, como se define en la presente, para uso en un método para tratar o prevenir el daño del nervio, como se define en la presente, en un mamífero, como se define en la presente .

La presente invención también proporciona un medicamento que comprende uno o más compuestos, como se define en la presente, para uso en un método para tratar o prevenir el daño del nervio, como se define en la presente, 48 en un mamífero, como se define en la presente. El medicamento es típicamente formulado en la forma de una composición farmacéutica, como se define anteriormente.

La presente invención también proporciona un compuesto, como se define en la presente, en forma sustancialmente pura o en asociación con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para uso en un método para tratar o prevenir el daño del nervio, como se define en la presente, en un mamífero, como se define en la presente. Uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables son típicamente como se define anteriormente.

Como se usa en la presente, el término "forma sustancialmente pura" típicamente se refiere a un compuesto a una pureza de 50% o mayor, preferiblemente 75% o mayor, más preferiblemente 90% o mayor, aún más preferiblemente 95% o mayor, y muy preferiblemente 99% o mayor.

La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir el daño del nervio, como se define en la presente, en un mamífero, como se define en la presente, en el cual el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto el cual es un derivado de PUFA de fórmula (I) como se define en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.

EJEMPLOS Todos los experimentos se realizaron de conformidad 49 con las regulaciones especificadas "Animal Procedures Act, 1986" del Reino Unido y "Principies of Laboratory Animal Care, versión revisada en 1985" de los Institutos Nacionales de Salud.

Ejemplo 1 Inducción y tratamiento de diabetes Se usaron ratas Sprague-Dawley machos (Aberdeen University colony) , las cuales son de 19 semanas de edad al inicio del estudio. Se indujo diabetes por inyección estreptozotocina intraperitoneal a 40-45 mg Kg"1 recientemente disuelta en solución salina estéril al 0.9%. Esto se verificó 24 horas después de estimulación de hiperglicemia (glucosa sanguínea > 19.9 mM) y glicosuria, y se monitoreo el estado diabético semanalmente usando tiras de prueba para niveles de glucosa en sangre (vena de la cola) y orina. También se monitoreo el peso corporal diariamente para verificación contra la ganancia de peso corporal (lo cual puede indicar recuperación parcial de función de célula beta y excluir el estado diabético) .

Después de 6 semanas de diabetes no tratada, se trataron cuatro grupos experimentales (n = 6 por grupo) por un periodo de 2 semanas, con una administración oral diaria de 13-HODE a un intervalo de dosificación (ácido 13-hidroxidienóico, Equateq, Isle de Lewis, UK) , agregado al alimento y dispersado en un vehículo de aceite de girasol. 50 Los grupos experimentales se trataron con dosis de un compuesto representativo de la invención, 13-HODE, que varía de 0.01 mg/kg/día hasta 100 mg/kg/día.

Velocidad de conducción del nervio Las ratas de anestesiaron con tiobutabarbital sódico (50-100 mg kg"1 i.p.) . La tráquea se canuló para respiración artificial.

El nervio ciático se expuso entre el corte ciático y rodilla, y se midió la velocidad de conducción del nervio Motor (NCV) usando electrodos bipolares concéntricos, como se describe en Cameron NE, et al (1989) Q J Exp Physiol 74:917-926 y Cameron NE et al (1991) Diabetes 40:532-539, en la ramificación nerviosa para músculo anterior tibial, lo cual es representativo del nervio ciático completo en términos de susceptibilidad a diabetes y efectos de tratamiento. Los potenciales electrográficos evocados (EMG, por sus siglas en inglés) de cada sitio de estimulación se promedian 8 veces, y se calculan los NCV Motores dividiendo la distancia entre la estimulación de electrodos por el promedio de diferencia de latencia entre el comienzo de los potenciales evocados EMG de los 2 sitios. Se monitorean las temperaturas del nervio por sondas termopares, y mantenidas en el intervalo de 36-38°C por calor radiante. La temperatura corporal también se mantiene alrededor de 37°C usando una manta de calefacción.

Se muestran curvas de respuesta a la dosis para el 51 Ejemplo 1 como en las Figuras 1 y 2. Se muestra una comparación de las velocidades de conducción del nervio motor en ratas no diabéticas, ratas diabéticas y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE como en la Figura 3.

NCV es una medición útil de la función del nervio en el sistema nervioso periférico y es un biomarcador para neuropatía periférica y, en particular, neuropatía diabética. Pacientes que sufre de neuropatía diabética tienen valores NCV inferiores de los que se pueden esperar en pacientes normales, saludables. En ratas, un NCV de 60 m/s es típico de una rata normal, saludable. Un NCV de 50 m/s es típico de una rata que sufre de neuropatía diabética. Se puede observar que la administración de 13-HODE resulta en un mejoramiento claro de NCV motor en ratas de un valor esperado para ratas diabéticas (alrededor de 50 m/s) a los que se pueden esperar en ratas no diabéticas (alrededor de 60 m/s) .

Ej mplo 2 Se lleva a cabo un experimento en una forma similar al Ejemplo 1 excepto que la NCV Sensorial se mide en el nervio safena entre la ingle y pantorrilla. Los potenciales evocados del nervio directo se registran en el tobillo usando electrodo de gancho de platino unipolar.

Se muestra una curva de respuesta a la dosis para el Ejemplo 2 como en la Figura 4. Se muestra una comparación de velocidades de conducción del nervio en ratas no 52 diabéticas, ratas diabéticas y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE como en la Figura 5.

Se puede observar que la administración de 13-HODE resulta en un mejoramiento claro de NCV sensorio en ratas de un valor esperado para ratas diabéticas (alrededor de 50 m/s) al esperado en ratas no diabéticas (alrededor de 60 m/s) .

Ejemplo 3 Se llevan a cabo experimentos en formas similares a los Ejemplos 1 y 2 excepto que se usa 15-HETrE en lugar de 13-HODE.

Los resultados del Ejemplo 3 se muestran en la Figura 6.

Se puede observar que la administración de 15-HETrE resulta en un mejoramiento claro de NCV motor y sensorial en ratas de un valor esperado para ratas diabéticas (alrededor de 50 m/s) al esperado en ratas no diabéticas (alrededor de 60 m/s) .

Ejemplo 4 Inducción y tratamiento de Diabetes Se indujo diabetes en ratas maduras (19 semanas de edad) Sprague-Dawley por inyección estreptozotocina intraperitoneal (40-45 mg Kg i.p.). El estado diabético se monitoreo semanalmente usando tiras de prueba comercialmente disponibles para niveles de glucosa en sangre (vena de la cola) y orina. También se puede monitorear el peso corporal 53 diariamente. Los criterios para el estado diabético son: glucosa en sangre > 19.9 mM, glicosuria y no evidencia de ganancia de peso corporal (lo cual puede indicar recuperación parcial de función de célula beta) . Al final de los experimentos, se pueden tomar muestras sanguíneas para la determinación de glucosa en plasma.

Se diseñaron los experimentos con un paradigma inverso (intervención) : las ratas diabéticas no se trataron por 6 semanas para permitir el desarrollo de disfunción neurovascular . Entonces se trataron durante las 2 semanas siguientes con una dosis de 1 mg/kg/día de un compuesto representativo de la invención, 13-HODE, proporciona un suplemento dietético dispersado en el alimento con un vehículo de aceite de girasol (50 ml/2.5 kg de alimento) . También se estudiaron grupos de ratas de control no diabéticas y ratas diabéticas tratadas con vehículo solo.

Flujo Sanguíneo Ciático Flujos sanguíneos endoneuriales del nervio ciático en ratas de control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se estimaron por polarografía de microelectrodo y espacio libre de hidrógeno, usando los métodos descritos en Day TJ, Lagerlund TD, Low PA (1989) Analysis of H2 clearance curves used to measure blood flow in rat sciatic nerve, J Physiol 414:35-54 y Cameron NE, Cotter MA, Low PA (1991) Nerve blood 54 flow in early experimental diabetes in rats : relation to conduction déficits, Am J Physiol 261:E1-E8. Las ratas se ventilaron artificialmente. La arteria carótida se canuló para monitorear la presión sanguínea, y si es necesario a las ratas se les dio un bloqueador neuromuscular usando d-tubocurarina (2 mg/ kg"1 por medio de la cánula carótida) para reducir los movimientos mecánicos de los artefactos. El nivel de anestesia se monitorea observando cualquier reacción de la presión sanguínea para manipulación, y el anestésico tiobutabarbital suplementario se proporciona como sea necesario. El tejido del nervio objetivo se expone y el tejido alrededor de la incisión saturada por un anillo de metal para formar un estanque lleno con aceite mineral a 37 °C. Durante los registros, la temperatura del estanque se mantiene a 35-37 °C por calor radiante. Un microelectrodo de platino aislado con vidrio, polarizado a 250 mV con respecto a un electrodo de referencia subcutáneo, se inserta en la estructura neural . H2 al 10% se agrega al gas inspirado, las proporciones de 02 y N2 es ajustada a 20% y 70% respectivamente. Cuando la corriente de H2 registrada por el electrodo se ha estabilizado, indicando equilibrio con la sangre arterial, el H2 proporcionado fue cerrado y N2 distribuido incrementado apropiadamente. Se registra el espacio libre de H2 hasta que se alcanza una línea base estable, lo cual se define como un descenso no sistemático en 55 corriente de electrodo durante 2 minutos . Este procedimiento después se repite en otro sitio neural . Después del experimento, las curvas de espacio libre se digitalizan y las curvas mono- o bi -experimentales se fijan a los datos por computadora usando análisis de regresión lineal y la ecuación bi -exponencial general: y = a exp(-bx)+c exp(-dx)+c en donde y es la corriente de hidrógeno de electrodo (unidades arbitrarias) , x es tiempo (min) , a y c son constantes de ponderación para grasa (no nutritiva) y componentes de espacio libre lento (nutritivo) respectivamente, b es el componente de grasa y d es el componente lento (mi min"1 mi nervio"1) , y e es la corriente del electrodo de línea base (unidades arbitrarias) . Asumiendo una densidad de tejido de 1, se calcula el flujo sanguíneo nutritivo como d X 100 (mi min"1 lOOg"1) . Los promedios de las dos determinaciones se tomaron para representar parámetros de flujo sanguíneo del tejido nervioso.

Los resultados del Ejemplo 4 se muestran en la Figura 7. Se puede observar que el flujo sanguíneo endoneurial del nervio ciático se ha reducido a la mitad en ratas diabéticas,- y esto fue completamente restaurado por el tratamiento con 13-HODE.

Ejemplo 5 Grupos de ratas de control no diabéticas, ratas 5 diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se obtienen como en el Ejemplo 4.

Antes de los experimentos finales, las latencias nociceptivas para reflejos de retiro a estimulación térmica nociva de la pata se estimulan por prueba plantar Hargreaves usando equipamiento comercialmente disponible (Ugo-Basile , Comerio, Italia) . Ratas de control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se colocaron en el aparato de prueba térmica, el cual consiste de un encierre de plexiglás con una base de vidrio, en el cual están libres para moverse. Después de 30 minutos de aclimatación, un estímulo infrarrojo en polvo constante se enfocó a través de la base de vidrio en la planta del pie y la latencia para reflejos de la pata retirando registrando automáticamente por medio de un monitor fotoeléctrico. Para cada sesión, se obtienen 4 mediciones, 2 de cada pata, el promedio es tomado como la latencia de retiro final.

Los resultados del Ejemplo 5 se muestran en la Figura 8.

Se puede observar de la Figura 8 que existe una latencia disminuida de respuesta en ratas diabéticas. Esto indica sensibilidad incrementada a calor potencialmente nocivo. Esta sensibilidad incrementada fue completamente corregida por tratamiento con 13-HODE.

Ejemplo 6 Grupos de ratas de control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se obtienen como en el Ejemplo 4.

Alodinia táctil en ratas de control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se monitorea usando un aparato para el cabello von Freys electrónico. Las pruebas se llevan a cabo en una habitación a temperatura constante al mismo tiempo cada día. Se mide alodinia para cada para en un día .

Los resultados del Ejemplo 6 se muestran en la Figura 9.

Se puede observar de la Figura 9 que las ratas diabéticas mostraron alodinia táctil incrementada, es decir, un umbral reducido para retiro de la pata a estimulación táctil (toque) . Esto significa que las respuestas reflejas se dan por estímulos que no son nocivos para ratas no diabéticas. El tratamiento con 13-HODE casi completamente invierte este efecto.

Ejemplo 7 Grupos de ratas de control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se obtuvieron como en el Ejemplo 4.

Antes del experimento final, los umbrales nociceptivos para estimulación mecánica se midieron por la prueba de Randall -Sellito . Después se estimaron los umbrales de presión mecánica en ratas control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE dos veces por día para cada pata durante un periodo de 3 días .

Los resultados del Ejemplo 7 se muestran en la Figura 10.

Se puede observar de la Figura 10 que las ratas diabéticas mostraron sensibilidad incrementada para presión intensa mecánica. El tratamiento con 13-HODE resulta en un pequeño pero estadísticamente significante mejoramiento en este parámetro.

Ejemplo 8 Grupos de ratas de control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se obtienen como en el Ejemplo 4.

Ratas de control no diabéticas, ratas diabéticas tratadas con vehículo solo y ratas diabéticas tratadas con 13-HODE se anestesiaron con tiobutabarbital (50-100 mg kg"1 i.p.). La tráquea se canuló para respiración artificial. La arteria carótida se canuló para monitorear la presión sanguínea sistémica. El ganglio pélvico principal y nervio cavernoso en el abdomen se exponen por disección roma y bañada en una piscina de parafina líquida. Se colocaron 59 electrodos que estimulan el platino bipolar fino alrededor del nervio. El espacio cavernoso se canuló usando una aguja 23G conectada a un transductor de presión. Se registraron las respuestas de presión cavernosa en respuesta a periodos de 60 segundos de estimulación del nervio supraumbral (3-5 mA) a frecuencias en el intervalo de l-32Hz (duración del estímulo 1.5-2 ms) . Entonces se construyen curvas de respuesta a la frecuencia para el área bajo la curva de desarrollo de presión, en relación a presión sistémica media, por 75 segundos del inicio de estimulación.

Los resultados del Ejemplo 8 se muestran en la Figura 11.

La figura 11 muestra que las respuestas a la presión depende de la frecuencia de estimulación del nervio durante el periodo de 60 segundos, el superior la frecuencia, el más grande la respuesta hasta una planicie. Existe un déficit diabético marcado a frecuencias de estimulación múltiple, estadísticamente muy significante a 8Hz y por encima. Esto fue completamente corregido por tratamiento con 13-HODE. Cuando se comparan las curvas de respuesta de frecuencia completa (es decir, usando todos los datos recolectados en una comparación sola) las curvas del grupo tratado con 13-HODE muestran respuesta a presión significantemente mayor que de los controles no diabéticos (ANOVA DE 2 formas; p<0.01) . Esto es un efecto 60 de tratamiento notable.

Ejemplo 9 Se llevaron a cabo experimentos como se describe en el Ejemplo 4 anterior, excepto que se midió el flujo sanguíneo en el ganglio pélvico principal, el cual aloja el cuerpo celular que da lugar a las fibras nerviosas cavernosas abastecidas en el pene.

Los resultados del Ejemplo 9 se muestran en la Figura 12.

La figura 12 claramente muestra que el flujo sanguíneo disminuyó en ratas diabéticas, y se restauró dentro del intervalo no diabético por tratamiento con 13-HODE.

Ejemplo 10 Se lleva a cabo un experimento de conformidad con el método del Ejemplo 1 para determinar el efecto de GLA, 13-HODE y 15-HETrE en NCV Motora en ratas diabéticas.

Las curvas de respuesta a la dosis para el Ejemplo 10 se muestran en la Figura 13.

Una medición de la eficacia de los tres parámetros se proporciona por el valor ED50 calculado de los datos presentados en la Figura 13. El valor ED50 para GLA es 164.7 mg/kg. El valor ED50 para 13-HODE es 0.057 mg/kg. El valor ED50 para 15-HRTrE es 0.252 mg/kg.

Así, 13-HODE es aproximadamente 3000 veces más potente que GLA. 15-HETrE es aproximadamente 500 veces más 61 potente que GLA.

Ejemplo 11 Se determinan niveles de 15-HETrE en plasma sanguíneo y tejido nervioso en poblaciones de ratas tratadas por dos semanas con (i) 15-HETrE, (ii) 13-HODE y (iii) placebo de aceite de girasol.

El nivel de 15-HETrE medio en poblaciones (i) se encuentra ser 1.28 µ? (desviación estándar) . El nivel 15-HETrE medio en población (ii) se encuentra ser 0.57 µ? (desviación estándar 0.33) . El nivel 15-HETrE medio en población (iii) se encuentra ser 0.26 µ? (desviación estándar 0.30) .

Estos resultados se muestran gráficamente en la Figura 14.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Uso de un compuesto, el cual es un derivado de ácido graso poliinsaturado (PUFA) de fórmula (I), o I en la forma de un racemato, estereoisómero o mezclas de estereoisómeros , o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde -Alq- es - (CH2) 4-CH (OR2) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH- , -(CH2) 4- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (OR2) - , -CH(OR2)-[trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- (CH2)3-, - (CH2)3- CH (0R2) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH, o -(CH2)3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (OR2) - ; - Ri es un átomo de hidrógeno; o Ri es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos; o Ri es un grupo de fórmula -CH2-CH(OR3) -CH2- (0R ) , en donde R3 y R son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o -(C=0)-R6, en donde R6 es un grupo alifático que 63 tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o Ri es un grupo de fórmula - (CH2OCH2) m0H, en donde m es un número entero desde 1 hasta 200; o Ri es una porción de fármaco ; - cada R2 es el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno; o un grupo - (C=0) -R5, en donde R5 es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos, o R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, o R5 es una porción de fármaco; o un grupo de fórmula - (CH2OCH2) n0H, en donde n es un número entero desde 1 hasta 200; o una porción de fármaco; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alifáticos son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sust ituyentes insust ituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno y grupos alcoxi Ci-C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo C1-C1l haloalquenilo C2-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, SR ' , y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo Ci-C2 insustituido; 4 los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyeñtes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C , alquenilo C2-C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo Ci-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalcoxi Ci-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, hidroxialquilo Ci-C4, -SR' y -NR'R" en donde cada R' y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo Ci-C4 insustituido; en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de daño del nervio en un mamífero.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri es un átomo de hidrógeno.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es un átomo de hidrógeno.

4. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde -Alq- es -(CH2)4- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) -, o - (CH2) 3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (0R2) - , en donde cada R2 es el mismo o diferente y es como se define de conformidad con la reivindicación 1 o 3.

5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde - Alq- es - (CH2) 3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- 65 [trans] CH=CH-CH (0R2) -, en donde R2 es como se define de conformidad con la reivindicación 1 o 3.

6. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado de PUFA está presente como el enantiomero R.

7. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el derivado de PUFA está presente como el enantiomero S.

8. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el mamífero es un humano .

9. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto es administrado oralmente, parenteralmente o intravenosamente.

10. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el daño del nervio es neuropatía periférica.

11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la neuropatía periférica es neuropatía diabética.

12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la neuropatía diabética es neuropatía diabética de los nervios sensores, nervios motores y/o nervios autónomos.

13. Uso de un compuesto el cual es un derivado de ácido graso poliinsaturado (PUFA) de fórmula (I), como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66 1 a 7 en la forma de un racemato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de mareos, indigestión, infecciones de la vejiga, llagas en los pies, desgaste de los músculos del muslo, disfunción sexual, entumecimiento, sensaciones quemantes, dolor, hormigueo en las piernas y pies, reducción de percepción de temperatura, reducción del reflejo del tobillo y/o reducción de sensibilidad a vibraciones, que se originan de neuropatía diabética .

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en el tratamiento de disfunción eréctil. 67 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos los cuales son derivados de ácido graso poliinsaturado (PUFA) de fórmula (I) , I en la forma de racematos, estereoisómeros o mezclas de estereoisomeros, o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: -Alq- es - (CH2) 4-CH (OR2) -[trans]CH=CH- [cis]CH=CH-, - (CH2)4- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (OR2) - , -CH(OR2) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- (CH2)3-, - (CH2)3- CH(0R2) - [trans] CH=CH- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH, o -(CH2)3- [cis] CH=CH-CH2- [cis] CH=CH- [trans] CH=CH-CH (OR2) - ; Rx es un átomo de hidrógeno; o Ri es un grupo alquilo Cx-C6r alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos; o Ri es un grupo de fórmula -CH2-CH(OR3) -CH2- (OR4) , en donde R3 y R4 son cada uno independientemente átomos de hidrógeno o - (C=0) en donde ¾ es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono; o ¾ es un grupo de fórmula - (CH20CH2)m0H, en donde m es un número entero desde 1 hasta 200; o Ri es una porción de fármaco; cada R2 es el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno; o un grupo - (C=0) -R¾, en donde R5 es un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-Ci0, heteroarilo de 5 a 10 elementos, carbociclilo C3-C7 o heterociclilo de 5 a 10 elementos, o R5 es un grupo alifático que tiene desde 3 hasta 29 átomos de carbono, o R5 es una porción de fármaco; o un grupo de fórmula - (CH2OCH2) nOH, en donde n es un número entero desde 1 hasta 200; o una porción de fármaco; y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alifáticos son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno y grupos alcoxi Ci-C , alqueniloxi C2-C4/ haloalquilo Ci-C4, haloalquenilo C2- C , haloalcoxi Ci-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, -SR' , y -NR'R" donde R' y R" son los mismos o diferentes y representan hidrógeno . o alquilo Ci-C2 insustituido; los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son los mismos o diferentes y son cada uno insustituido o sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes insustituidos los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo Ci-C , alcoxi Ci-C4, alquenilo C2-C4, alqueniloxi C2-C4, haloalquilo Ci-C4, haloalquenilo C2-C , haloalcoxi Ci-C4, haloalqueniloxi C2-C4, hidroxilo, hidroxialquilo Ci-C4, -SR' y -NR'R" en donde cada R' y R" es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo Ci-C4 insus ituido; en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de daño del nervio en un mamífero.