MX2011005147A - Derivados de cromenona como antagonistas de trpv3. - Google Patents

Derivados de cromenona como antagonistas de trpv3.

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MX2011005147A
MX2011005147A MX2011005147A MX2011005147A MX2011005147A MX 2011005147 A MX2011005147 A MX 2011005147A MX 2011005147 A MX2011005147 A MX 2011005147A MX 2011005147 A MX2011005147 A MX 2011005147A MX 2011005147 A MX2011005147 A MX 2011005147A
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alkyl
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MX2011005147A
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Abraham Thomas
Neelima Khairatkar-Joshi
Vidya Ganapati Kattige
Sachin Sundarlal Chaudhari
Ashok Bhausaheb Kadam
Sachin Vasantrao Dhone
Bharat Gangadhar Adik
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Glenmark Pharmaceuticals Sa
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Abstract

La presente invención proporciona moduladores del receptor potencial transitorio vanilloide (trpv) de la fórmula. En particular, los compuestos descritos en la presente descripción, son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por RTPV3. Además se proporcionan en la presente descripción los procesos para preparar los compuestos descritos en la presente descripción, intermedio usados en su síntesis, composiciones farmacéuticas de éstos y métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por TRPV3.

Description

DERIVADOS DE CROMENONA COMO ANTAGONISTAS DE TRPV3 Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales 2420/MUM/2008, presentada el 17 de noviembre, 2008; 664/MU /2009, presentada el 23 de marzo, 2009; y las solicitudes provisionales de Estados Unidos 61/138,456, presentada el 17 de diciembre, 2008; 61/171,265, presentada el 21 de abril, 2009; las que se incorporan por este medio como referencia en su totalidad.
Campo técnico La presente solicitud de patente se refiere a derivados de cromenona como antagonistas de TRPV3.
Antecedentes El movimiento de iones a través de las membranas celulares se lleva a cabo por proteínas especializadas. Los canales TRP son una gran familia de canales de catión no selectivos que funcionan para ayudar a regular el flujo de iones y el potencial de la membrana. Los canales TRP se subdividen en 6 sub-familias incluyendo la familia TRPV. El TRPV3 es un miembro de la clase TRPV de canales TRP.
TRPV3 es un canal de catión no selectivo permeable de calcio. Además de los iones de calcio, canales TRPV3 son permeables a otros cationes, por ejemplo sodio. Así, los canales TRPV3 modulan potencial de membrana mediante la modulación del flujo de cationes tales como los iones de calcio y sodio. Los receptores TRPV3 son mecánicamente distintos de los canales de calcio dependientes de voltaje. Generalmente, los canales de calcio dependientes de voltaje responden a la despolarización de la membrana y se abren para permitir un influjo de calcio del medio extracelular que resulta en un aumento en los niveles de calcio intracelular o las concentraciones. En contraste, los canales TRP que son no selectivos, duradero, produce cambios más prolongados en la concentración del ion y son dependientes de ligando (modulados por productos químicos como 2-aminoetoxidifenilborato [2-APB], vanilloides y calor). Estas diferencias mecánicas se acompañan de diferencias estructurales entre los canales TRP y los dependientes de voltaje. De esta forma, aunque muchos canales diversos actúan para regular el flujo de iones y el potencial de membrana en varios tipos de células y en respuesta a numerosos estímulos, es importante reconocer el significado estructural, funcional, y las diferencias mecánicas entre clases diferentes de canales de ión.
Las proteínas TRPV3 son canales termosensibles expresados en células de la piel (Peier y otros, Science (2002), 296, 2046-2049) y ganglio de la raíz dorsal, ganglio trigémino, cordón espinal y cerebro (Xu v otros. Nature (2002), 418, 181-185; Smith v otros. Nature (2002), 418, 186-188). En una línea celular de queratinocitos, la estimulación de TRPV3 conduce a la liberación de mediadores inflamatorios incluyendo la interleucina-1. Así, el TRPV3 puede también desempeñar una importante función en la regulación de la inflamación y dolor que resulta de la liberación de estímulos inflamatorios. Las proteínas TRPV3 particulares que pueden ser usadas en ensayos de tamizado, como se describe en la presente, para identificar compuestos que modulan una función de TRPV3 incluyen, pero no se limitan a TRPV3 humano, TRPV3 de ratón, TRP V3 de rata y TRPV3 de Drosófila. US2004/0009537 (la solicitud '537) describe secuencias correspondientes a TRPV3 humanos, ratón, y Drosófila. Por ejemplo, las SEQ ID Nos 106 y 107 de la solicitud '537 corresponden a secuencias de ácido nucleico y aminoácido humanas, respectivamente. Las SEQ ID Nos 108 y 109 de la solicitud '537 corresponden a las secuencias de ácido nucleico y aminoácido de ratón, respectivamente.
La función TRP V3 se ha implicado básicamente en la recepción y transducción del dolor.
En consecuencia, sería deseable identificar y preparar compuestos que puedan modular una o más funciones de TRPV3.
Las pulicaciones WO 2007/056124, WO 2008/140750 y WO 2008/033564 describen moduladores de TRPV3, en particular antagonistas, para el tratamiento de varias enfermedades mediadas por TRPV3.
En un esfuerzo por descubrir mejores analgésicos, existe aún la necesidad de tratamiento terapéutico de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por TRPV3.
Sumario de la invención La presente solicitud de patente se relaciona con los compuestos de la fórmula general (I) (I) donde, en cada aparición, R es independientemente seleccionado de hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil sustituido o no substituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, -NR4R5, -S(0)pNR4R5, y -S(0)pR4; R2 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, -NR R5, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, haloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, R puede ser igual o diferente y es seleccionado de nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, Ra es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquilo de cadena lineal o ramificada, haloalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; 'n' es un entero seleccionado de 0 a 5, ambos incluidos; 'm' es un entero seleccionado de 0 a 4, ambos incluidos; y en cada aparición, 'p' es un entero seleccionado de 0 a 2, ambos incluidos.
Deberá entenderse que la fórmula (I) estructuralmente abarca todo los isómeros geométricos, estereoisómeros, enatiómeros y diastereómeros y la sal farmacéuticamente aceptable que se pueda contemplar a partir de la estructura química de los géneros descritos en la presente.
De acuerdo con una modalidad preferida, el compuesto tiene la fórmula: donde, en cada aparición, R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, -OR8, alquil sustituido o no substituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, -NR4R5, -S(0)pNR4R5, y -S(0)pR4; Ra es seleccionado de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquilo de cadena lineal o ramificada, haloalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; Rb es seleccionado de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, Rc es independientemente seleccionado de hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, -NR4R5, -S(0)pNR4R5, y -S(0)pR4; en cada aparición, R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; 'm' es un entero seleccionado de 0 a 4, ambos incluidos; en cada aparición, 'p' es un entero seleccionado de 0 a 2, ambos incluidos; y 'q' es un entero seleccionado de 0 a 5, ambos incluidos.
Deberá entenderse que la fórmula (II) estructuralmente abarca todo los isómeros geoméricos, estereoisómeros, enatiómeros y diastereómeros y la sal farmacéuticamente aceptable que se pueda contemplar a partir de la estructura química de los géneros descritos en la presente.
De acuerdo con una modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (II), en la cual R1 es hidrógeno o halógeno (ejemplo F, Cl o Br); y 'm' es 1 o 2.
De acuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (II), en la cual Ra es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada (ejemplo metil, wo-butil, iso-pentil, o «eo-pentil), haloalquil sustituido o no sustituido (ejemplo 3,3,3-trifluoropropil), cicloalquil sustituido o no sustituido (ejemplo ciclopentil) o cicloalquilalquil sustituido o no sustituido (ejemplo ciclopropilmetil o ciclobutilmetil).
De acuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (II), en la cual Rb es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada (ejemplo metil, wo-butil, iso-pentil o «eo-pentil), haloalquil sustituido o no sustituido (ejemplo difluorometil), cicloalquil sustituido o no sustituido o cicloalquilalquil sustituido o no sustituido.
De acuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (II), en la cual R° es ciano, haloalquil (ejemplo trifluorometil) o haloalcoxi (ejemplo trifluorometoxi); y 'q' es 0 o 1.
A continuación se dan los compuestos representativos que son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. 2-[(i¾-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxi 2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-4H-4-cromenona, 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo, 4-(2-{(E)-2-[2-(ciclopropilometoxi)-3-(difluorometoxi)fenil]vinil}-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo, 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo, 4-{2-[(E)-2-(2-Hidroxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}-benzonitrilo, 4-{2-[(E)-2-[(E)-2-(2,2-Dimetilpropoxi)-3-metoxifenil]-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo, 4-{2-[(E)-2-(2-Isobutoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo, 4-(2-{(E)-2-[3-metoxi-2-(3,3,3-trifluoroprop 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-7-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo, 4-{2-[(£ -2-(2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenU^ 4-{7-Fluoro-2-[(E)-2-(3-metoxi-2-neopentiloxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo, 4- { 7-Fluoro-2-[(E)-2-(2-Isobutoxi-3 -metoxifenil)- 1 -etenil] -4-oxo-4H-3 -cromenil } benzonitrilo, 4-(7-Fluoro-2- { (E)-2-[3-metoxi-2-(3 ,3 ,3-trifluoropropoxi)fenil]- 1 -etenil } -4-oxo-4H-3 -cromenil)benzonitrilo, 4- {2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)- 1 -etenil]-6-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo, 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo, 4-{2-[(£)-2-(2-ciclobutilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo, 4-{6-Fluoro-2-[(E)-2-(2-isopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo, 4-{6-Fluoro-2-[(£)-2-(2-Isobutoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo 4-{6-Fluoro-2-[(E)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-3-metoxifenil]-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo, 4-{6-Chloro-2-[(£)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l -etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo, 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6,8-difluoro-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo, y 4-{2-[(E)-2-[2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6,7-difluoro-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo o y análogo, tautómero, regiomero, isómero geométrico, estereoisómero, enantiómero, diastereómeros o sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
La presente solicitud de patente también proporciona una composición farmacéutica que incluye al menos un compuesto de los descritos aquí y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluente farmacéuticamente aceptable). De preferencia, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente. El(los) compuesto(s) presente(s) en la composición puede(n) estar asociados(s) con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluente) o puede(n) ser diluido(s) por un portador, o encerrado(s) dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por receptores TRPV3.
La presente solicitud de patente proporciona, además, un método de tratar una enfermedad, afección y/o trastorno modulados por los receptores TRPV3 en un sujeto necesitado de éste administrándole al sujeto uno o más compuestos descritos en la presente en la cantidad efectiva para provocar la inhibición de tal receptor.
También se proporcionan en la presente los procesos para preparar los compuestos descritos en la presente.
Descripción detallada La presente solicitud de patente proporciona derivados de cromenona, los cuales pueden ser usados como moduladores de TRPV3, y los procesos para la síntesis de estos compuestos. Los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción, son separadamente e individualmente contemplados. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos junto con los portadores, excipientes o diluentes farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades, afección y/o trastornos mediados por TRPV3 se contemplan separadamente.
La invención es definida por las reivindicaciones y no está limitada por la descripción proporcionada en la presente a continuación. Los términos usados en las reivindicaciones anexas se definen en la presente en esta sección de glosario, con la condición de que los términos de las reivindicaciones se pueden usar de una manera diferente si así se define de manera expresa.
Los términos "halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "alquil" se refiere se refiere a una cadena de hidrocarburo que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, sin contener insaturación, con uno a ocho átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un simple enlace, por ej., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n-pentil, y 1 ,1-dimetiletil (t-butil). El término "Ci-6 alquil" se refiere a una cadena alquil con 1 a 6 átomos de carbono. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos alquil descritos o reivindicados en la presente puede ser cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido.
El término "alquenil" se refiere a una cadena de hidrocarburo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquenil incluyen etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-l-propenil, 1 -butenil, y 2-butenil. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos alquenil descritos o reivindicados en la presente puede ser cadena lineal o ramidicada, sustituido o no sustituido.
El término "alquinil" se refiere a una cadena de hidrocarburo con al menos un triple enlace carbono-carbono, y con 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono (los radicales que tienen 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono son preferidos). Los ejemplos no limitativos de grupos alquinil incluyen etinil, propinil, y butinil. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos alquinil descritos o reivindicados en la presente puede ser cadena lineal o ramidicada, sustituido o no sustituido.
El término "alcoxi" denota un grupo alquilo unido a través de un enlace de oxigeno al resto de la molécula. Los ejemplos representativos de tales grupos son metoxi y etoxi. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en la presente puede ser cadena lineal o ramidicada, sustituido o no sustituido.
El término cicloalquil denota un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono, tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, y ciclohexil. Los ejemplos de grupos cicloalquil multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, grupos perhidronaftil, adamantil y norbornil, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-il. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos cicloalquil descritos o o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término cicloalquilalquil se refiere a un radical conteniendo anillo cíclico con 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono directamente unido a un grupo alquilo. El grupo cicloalquilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos no limitativos de esos grupos incluyen ciclopropilmetil, ciclobutiletil, y ciclopentiletil. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos cicloalquilalquil descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término cicloalquenil se refiere a un radical conteniendo un anillo cíclico con 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como ciclopropenil, ciclobutenil, y ciclopentenil. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos cicloalquenil descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "aril" se refiere a un radical aromático con 6 a 14 átomos de carbono, incluyendo sistemas aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, tal como fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, y bifenil. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos aril descritos o reivindicados en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El término "arilalquil" se refiere a un grupo aril como se definió anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se definió anteriormente, por ej., -CH2C6H5 y C2H4C6H5.
El término "anillo heterocíclico" o "heterociclilo" a menos que se especifique de cualquier otra forma se refiere a radical de anillo de 3 a 15 miembros no aromático sustituido o no sustituido que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, fósforo, oxigeno y azufre. El radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir un sistema de anillos fusionado, puenteado o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. Adicionalmente, el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; además, a menos que se obligue de cualquier otra forma por la definición el anillo heterocíclico o heterociclilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces olefínicos. Los ejemplos de esos radicales de anillo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a azepinil, azetidinil, benzodioxolil, benzodioxanil, cromanil, dioxolanil, dioxafosfolanil, decahidroisoquinolil, indanil, indolinil, isoindolinil, isocromanil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, oxazolinil, oxazolidinil, oxadiazolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, 2-oxoazepinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, perhidroazepinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, piperidinil, fenotiazinil, fenoxazinil, quinuclidinil, tetrahidroisquinolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tiazolinil, tiazolidinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido y tiamorfolinil sulfona. El radical del anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable.
El término heterociclilalquil se refiere a un radical de anillo heterocíclico directamente enlazado a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquil puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo, que resulta en la creación de una estructura estable.
El término "heteroarilo", a menos que se especifique de cualquier otra forma, se refiere a un radical de anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido con uno o más heteroátomo(s) independientemente seleccionados de N, O o S. El heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono-, bi- o tricíclico. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales radicales de anillo de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolil, isoindolil, pirrolil, triazolilo, triazinilo, tetrazoil, tienilo, tiazolilo, isotiazolil , piridil, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinil, benzofuranil, benzotiazolilo, benzoxazolil, bencimidazolil, benzotienil, benzopiranil, carbazolil, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinil, cinolinilo, naftiridinil, pteridinil, purinilo, quinoxalinil, quinolil, isoquinolil, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinil, fenazinil y fthalazinil.
El término heteroarilalquil se refiere a un radical de anillo heteroarilo directamente enlazado a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquil puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable.
A menos que se especifique de cualquier otra forma, el término "sustituido" como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo o porción que tiene uno o más de los sustituyentes unidos al esqueleto estructural del grupo o porción, que incluyen, pero no se limitan a sustituyentes como hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquil sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenil alquil sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido , heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORx, -C(0)R\ -C(S)R\ -C(0)NRxRy, -C(0)ONRxR , -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)S02Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(0)ORy, -NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONR Ry, -S02NRxRy, -ORx, -ORxC(0)NRyRz, -ORxC(0)ORy, -OC(0)Rx, -OC(0)NRxRy, -RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(0)ORy, -RxC(0)NRyRz, -RxC(0)Ry, -RxOC(0)Ry, -SRX, -SORx, -S02Rx, y -ON02, en donde Rx, Ry y Rz son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquil sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, o anillo heterocíclico sustituido o no sustituido. Los sustituyentes en los grupos grupos sustituidos antes mencionados no pueden ser sustituidos adicionalmente. Por ejemplo, cuando los sustituyentes en el alquil sustituido es aril sustituido, los sustituyentes en el aril sustituido no pueden ser alquenil sustituido.
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrollan en un sujeto que puede estar aquejado con o predispuesto al estado, trastorno o afección pero aun no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección; (b) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos un síntoma clínico o subclínico de ésta; o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El término sujeto incluye los mamíferos (especialmente humanos) y otros animales, tales como los animales domésticos (por ej., mascotas domésticas incluyendo gatos y perros) y animales no domésticos (tal como fauna silvestre).
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado, trastorno o afección, es suficiente para provocar el efecto en el sujeto el cual es el propósito de la administración. La "cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, afección física y receptividad del sujeto a ser tratado.
El compuesto descrito en la presente solicitud de patente puede formar sales. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta solicitud de patente incluyen las sales derivadas de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas, sales de bases quirales, sales de aminoácidos naturales y sales de aminoácidos no naturales. Con respecto a los compuestos generales descritos por la fórmula (I), la presente solicitud de patente se extiende a esas formas estereoisoméricas y a las mezclas de éstos. El alcance del arte anterior enseña la síntesis o separación de estereoi someros particulares, las diferentes formas estereoisoméricas de la presente solicitud de patente pueden ser separadas una de otra por el método conocido en el arte, o un isómero dado puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica o asimétrica. También se contemplan las formas tautoméricas y mezclas de compuestos descritos en la presente.
Composiciones farmacéuticas La composición farmacéutica proporcionada en la presente invención incluye al menos un compuesto descrito en la presente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas contempladas incluyen el(los) compuesto(s) descritos en la presente en una cantidad suficiente para inhibir el receptor TRPV3 en un sujeto.
Los sujetos contemplados incluyen, por ejemplo, una célula viva y un mamífero, incluyendo un mamífero humano. El compuesto de la presente invención puede estar asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluente) o puede ser diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u.otro contenedor.
Los ejemplos de portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite castor polihidroxietoxilado, aceite de maní, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sucrosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquil inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
El portador o diluente puede incluir un material de liberación sostenida, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solo o mezclado con una cera.
La composición farmacéutica también puede incluir uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes preservantes, sales para influenciar la presión osmótica, buffers, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, o cualquier combinación de lo anterior. La composición farmacéutica de la invención puede ser formulada de manera de proporcionar una liberación rápida, sostenida, o retrasada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando los procedimientos conocidos en el arte.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser preparadas por técnicas convencionales conocidas en el arte. Por ejemplo, el compuesto activo puede ser mezclado con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, el cual puede estar en forma de un ámpula, cápsula, sobre, papel, u otro contenedor. Cuando el portador sirve como un diluente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un contenedor sólido granular, por ejemplo, en un sobre.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o productos para aplicación tópica.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte efectivamente el compuesto activo de la invención al sitio de acción apropiado o deseado. Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica, parenteral, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica (tal como con, una solución oftálmica) o tópica (tal como con una pomada tópica).
Las formulaciones orales sólidas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas (gelatina blandas o duras), grajeas (que contienen el ingrediente activo en forma de polvo o pelotillas), trocisco y pastillas. Las tabletas, grajeas, o cápsulas que tienen talco y/o un portador de carbohidrato o aglutinante o similares son particularmente adecuados para la aplicación oral. Las formulaciones líquidas incluyen, pero no se limitan a, siropes, emulsiones, gelatina blanda y líquidos estériles inyectables, tales como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas. Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones inyectables o formulación de suspensiones Las formulaciones líquidas incluyen, pero no se limitan a, siropes, emulsiones, gelatina blanda y líquidos estériles inyectables, tales como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas.
Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las suspensiones o soluciones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de castor polihidroxilado.
Las dosis adecuadas de los compuestos para usar en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en la presente puede ser determinadas por aquellos con experiencia en el arte relevante. Las dosis terapéuticas son generalmente identificadas a través de un estudio de intervalo de dosis en humanos basado en la evidencia preliminar derivada de los estudios de animales. Las dosis deben ser suficientes para resultar en un beneficio terapéutico deseado sin provocar efectos colaterales indeseados. Por ejemplo, la dosis diaria del modulador TRPV3 puede oscilar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30.0 mg/kg. El modo de administración, formas de dosificación, excipientes farmacéuticamente aceptables, diluyentes o portadores también pueden ser usados y ajustados por aquellos con experiencia en el arte. Todos los cambios y modificaciones se consideran dentro del alcance de la presente invención.
Métodos de tratamiento La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de éstos que son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por TRPV3. La presente solicitud de patente proporciona además un método de tratar una enfermedad, afección y/o trastorno modulado por TRPV3 en un sujeto en necesidad de éste administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
Se cree que las enfermedades, afecciones, y/o trastornos que son modulados por el TRPV3 incluyen, pero no se limitan a dolor, dolor nociceptivo, dolor dental, dolor cardiaco producido a partir de un miocardio isquémico, dolor debido a la migraña, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio, dolor debido a neuralgia (por ejemplo, neuralgia post-herpético o neuralgia trigeminal), dolor debido a neuropatía diabética, dolor dental, y dolor de cáncer, afeciones de dolor inflamatorio (por ejemplo artritis y osteoartritis), artralgia, neuropatías, neurodegeneración, retinopatía, trastorno neurótico de la piel, apoplejía, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, incontinencia urinaria, vulvodinia, trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, enteritis, ileitis, úlcera estómago-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, una enfermedad inflamatoria tal como pancreatitis, un trastorno respiratorio tal como rinitis alérgica y no alérgica, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, dermatitis, afecciones pruríticas tales como prurito urémico, efervescencia, espasmos musculares, emesis, disquinesias, depresión, enfermedad de Huntington, déficit de memoria, función cerebral restringida, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide,diabetes, obesidad, urticaria, queratosis actínica, queratocantoma, alopecia, Enfermedad de Meniere, tinnitus, hiperacusias, trastornos de ansiedad e hiperplasia benigna de la próstata. Enfermedades, afecciones y/o trastornos adicionales modulados por TRPV3 se ilustran, por ejemplo en WO2007/056124; Wissenbach, U. y otros, Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. y otros, Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. y otros, Expert Opinión on Therapeutic Targets (2007), ?, 391-401 ; Hu, H. Z. y otros, Journal o/Cellular Physiology, (2006), 208, 201-212 y las referencias citadas en la presente, todas incorporadas en la presente como referencia en su totalidad y para los propósitos declarados.
Métodos generales de preparación Los compuestos descritos en la presente se preparan usando técnicas conocidas en el arte Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden preparar por la siguiente secuencia de reacción como se representa en los esquemas 1 a 4. Más aun, en los siguientes esquemas, donde se mencionan bases, ácidos, reactivos, solventes, agentes de acoplamiento, etc., específicos se entiende que otras bases, ácidos, reactivos, solventes, agentes de acoplamiento etc., conocidos en la técnica se puede usar y por lo tanto están incluidos dentro de la presente invención. Las variaciones en las condiciones de reacción, por ejemplo, temperatura y/o duración de la reacción, que se pueden usar como se conocen en la técnica también están dentro del alcance de la presente invención. Todos los isómeros de los compuestos descritos en esos esquemas, a menos que se especifique de cualquier otra forma, también son abarcados dentro del alcance de esta invención.
La 2-Hidroxiacetofenona de la fórmula general (1 ) se encuentra comercialmente disponible o puede prepararse por los procedimientos como los descritos en Buell, B. G. y otros. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71 (1), 1901-1905; Bergmann, R. y otros. J. Med. Chem. 1990, 33, 492-504. El derivado del ácido cinámico de la fórmula (2) está comercialmente disponible o puede prepararse usando aproximaciones conocidas (Bergdahl, M. J. Org. Chem., 2007, 72, 5244-5259). Aproximaciones para la síntesis de 4-cromenonas (5) se reporta en: Helquist, P. Synthesis, 2006, 3654-3660; Silva, A. M. S. y otros. J. Het. Chem. 1998, 35, 2Í7-224. Todos los ácidos aril borónico de la fórmula (7) usados en las reacciones de acoplamiento se obtuvieron de fuentes comerciales.
Una aproximación general para la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) en donde R1, R2, R3, 'm' y 'n' son como se definió anteriormente, es descrita en el Esquemal. La 2-hidroxi acetofenona de la fórmula general (1) se acopla con ácido cinámico de la fórmula (2) para dar el éster cinámico (3) bajo catálisis ácida. El ordenamiento del éster de la fórmula general (3) a dieno alcohol de la fórmula (4) se lleva a cabo usando una base adecuada tal como hidruro sódico o hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano a la temperatura de reflujo, la ciclización del compuesto de una fórmula general (4) usando un catalizador ácido (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico monohidrato) en presencia de solvente adecuado (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo) produce (E)-2-estirilcromonas de una fórmula general (5). Además, la halogenación de (£)-2-estirilcromonas de la fórmula general (5) con reactivo adecuado (por ejemplo, N-bromosuccinimida (NBS), N-yodosuccinimida (NIS), yodo/nitrato amónico cérico) da el halo compuesto correspondiente de la fórmula general (6) (en donde X es halógeno). El halo compuesto (6) se acopla con un ácido borónico adecuado de la fórmula (7) en donde R es preferentemente arilo, bajo condiciones de reacción de Suzuki (Pd(0) catalítico en presencia de una base como carbonato sódico o carbonato de cesio) da los compuestos representados por la fórmula general (I).
Esquema 1 Una aproximación alternativa para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, 'm' y ' ' son como se definió anteriormente, se describe en el Esquema 2. La 2-hidroxiacetofenona de la fórmula general (1) se puede convertir en 2-metilcromenona de la fórmula general (8) por un método conocido en la literatura (Brion J. D. y otros. J. Het. Chem. 1991, 28, 2013-2019). La condensación de 2-metilcromonas de la fórmula general (8) con un aldehido de una fórmula (9) en presencia de una base adecuada (ejemplo hidruro sódico, etóxido sódico, metóxido de sodio) y solvente adecuado (ejemplo tetrahidroftirano, etanol, metanol) da (E)-2-estirilcromonas de la fórmula general (5). La halogenación posterior de (E)-2-estirilcromonas de la fórmula general (5) con agente de halogenación adecuado como es descrito en el Esquema 1 da los intermedio de la fórmula general (6) (en donde X es halógeno). El halo compuesto (6) se acopla con un ácido borónico adecuado de la fórmula (7) en donde R2 es preferentemente arilo, bajo condiciones de reacción de Suzuki (Pd(0) catalítico en presencia de una base como carbonato sódico o carbonato de cesio) da los compuestos representados por la fórmula general (I).
Esquema 2 Los compuestos específicos de la presente invención representados por la fórmula general (II), en donde Ra es ciclopentil; R1, Rb, Rc, 'm' y 'q' son como se definió anteriormente, se preparan como se muestra en el Esquema3. La esterificación del ácido cinámico (10) con cetona fenólica de la fórmula general (1) seguido por el reordenamiento del éster intermedio (1 1) usando una base adecuada como hidruro sódico en un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidroftirano) a la temperatura de reflujo proporciona el intermedio de la fórmula general (12). La ciclización del intermedio de una fórmula general (12) usando un ácido adecuado tal como el ácido p-toluenosulfónico en un solvente adecuado como dimetil sulfóxido seguido por la halogenación de estiril cromenona, así formado, da los compuestos de la fórmula (13) (en donde X es halógeno). El intermedio (13) donde X es preferentemente bromo o yodo, se acopla con un ácido aril borónico adecuado de la fórmula general (14) en presencia de un catalizador de Pd(0) adecuado (ejemplo Pd(PPh3)4) en presencia de una base adecuada (ejemplo carbonato sódico) en un solvente adecuado da los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (II).
Esquema 3 (") (Ra es ciclopentil) Una aproximación más para la síntesis de compuestos específicos de la presente invención representados por la fórmula general (II) es preparada como se muestra en el Esquema 4. La o-deciclopentilación selectiva del compuesto de la fórmula general (15), en donde Ra es ciclopentil, se lleva a cabo bajo condición acídico (por ejemplo. 48% ácido hidrobrómico en ácido acético glacial) para dar el compuesto monohidroxi correspondiente de la fórmula general (16). La alquilación del compuesto mono hidroxi de la fórmula general (16) con haluro de alquilo adecuado de la fórmula (18) usando la base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico, carbonato de cesio) en un solvente adecuado (por ejemplo, dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano) proporciona el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (II). La desalquilación exhaustiva del compuesto de la fórmula general (15) en donde Ra es ciclopropilmetil, se lleva a cabo usando un ácido de Lewis adecuado (por ejemplo, tribromuro de boro) para dar compuesto dihidroxi correspondiente de la fórmula general (17). El compuesto dihidroxi (17) puede ser alquilatado en un modo secuencial para dar un compuesto dialcoxi no simétrico. Así, el intermedio (17) es mono alquilatado usando un equivalente de un electrófilo adecuado de la fórmula (18) (en donde X es halógeno) usando una base como carbonato de cesio en un solvente tal como tetrahidrofurano, el cual en una alquilación posterior con un electrófilo diferente de la fórmula (19) (en donde X es halógeno) usando una base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico, carbonato de cesio) en un solvente adecuado (por ejemplo, dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano) proporciona compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (II).
Esquema 4 Sección Experimental A menos que se declare de cualquier otra forma, el tratamiento final implica las siguientes operaciones: distribución de la mezcla de reacción entre la fase orgánica y acuosa, separación de capas, secado de la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtración y evaporación del solvente orgánico. La purificación, a menos que se mencione de cualquier otra forma, implica la purificación por técnicas de cromatografía en gel de sílice, generalmente usando una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo de una polaridad adecuada como la fase móvil. Las siguientes abreviaturas se usan en el texto: DMSO-ífo hexadeuterodimetil sulfóxido; DMF: N^V-dimetilformamida, J: constante de acoplamiento en unidades de Hz; TA: temperatura ambiente (22-26°C). ac: acuoso; equiv.: equivalentes.
Preparación de los compuestos intermedios Todos los derivados de3-yodo-4H-cromenona usados para la preparación de los compuestos de la presente invención, se prepararon de acuerdo con los esquemas sintéticos proporcionados en 'Métodos Generales de preparación'. Sin embargo, estos intermedios pueden prepararse por aproximaciones alternativas reportadas en la literatura o por métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Los datos de los procedimientos experimentales detallados y de caracterización para los intermedios se dan abajo.
Compuesto intermedio 1: 2- {(E)-2- [2-(ciclopropilmetoxi)-3 -metoxifenil] - 1 -etenil } -3 -yodo-4H-cromen-4-ona Etapa 1 metil (2jE)-3-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]acrilato: A una suspensión agitada de trimetil fosfonoacetato (7.43 g, 21.334 mmol) en THF anhidro (25 mi) se añadió hidruro sódico (60 % dispersión en aceite mineral, 0.850 g, 21.334 mmol) a 0°C. Después de 30 min de agitación, una solución de 2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzaldehído (4.0 g, 19.394 mmol) en THF anhidro (25 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (200 mi), salmuera (200 mi) y se secó (Na2S04). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% etil acetato en éter de petróleo para obtener 4.71 g del producto como un líquido incoloro; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.27-0.32 (m, 2H), 0.56-0.62 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.78-3.84 (m, 5H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 8.12 (d, J= 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 277.17 (MH)+.
Etapa 2 ácido (2E)-3-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]acrílico: A una solución agitada del Compuesto intermedio de la Etapa 1 (4.60 g, 16.646 mmol) en metanol (5 mi) y THF (25 mi) se añadió LiOH.H20 (1.40 g, 33.293 mmol) en agua (5 mi). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se acidificó con 1 N HCl hasta pH 4. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3.95 g del producto como un sólido blanco; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.26-0.31 (m, 2H), 0.56-0.62 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 8.24 (d, J= 16.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 247.34 (M-H)\ Etapa 3 2-Acetilfenil (2E)-3-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]acrilato: A una solución agitada de 2'-Hidroxiacetofenona (0.50 g, 3.672 mmol) en piridina anhidra (10 mi) se añadió el Compuesto intermedio de la Etapa 2 (1.0 g, 4.039 mmol) seguido por fosforil cloruro (1.0 mi, 11.017 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el pH se ajustó a 4 con 1 N ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mi), se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% etil acetato en éter de petróleo para obtener 0.861 g del producto como un aceite; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.28-0.31 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 5H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 16.2 Hz, "lH); ESI-MS (m/z) 367.35 (MH)+.
Etapa 4 (2Z,4E)-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]-3-hidroxi- 1 -(2-hidroxi-fenil)penta-2,4-dien-l-ona: A una solución agitada del Compuesto intermedio de la Etapa 3 (0.85 g, 2.319 mmol) en DMSO anhidro (5.0 mi) se añadió polvo de hidróxido potásico (0.495 g, 8.815 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar por 4 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se vertió en hielo y agua (100 mi) y el pH se ajustó a 3 usando 1 N HC1 (30 mi). La sal de hidrocloruro precipitó y se recogió por filtración. La sal se suspendió en etil acetato (100 mi) y se basificó con solución saturada de NaHC03. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), salmuera (50 mi), se filtraron y evaporaron a presión reducida para proporcionar 0.671 g del producto como un sólido amarillo; ? NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.28-0.32 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.58-6.91 (m, 3H), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 12.23 (s, 1H), 14.58 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 365.32 (M-H)".
Etapa 5 2-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]-l-etenil}-4H-cromen-4-ona: Una solución del Compuesto intermedio de la Etapa 4 (0.425 g, 1.159 mmol) en DMSO (5.0 mi) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.110 g, 0.579 mmol) se calentó a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar por 3 h a la misma temperatura, la mezcla se enfrió nuevamente hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo y agua. El sólido obtenido se eliminó por filtración y se disolvió en etil acetato (150 mi) y agua (50 mi). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% etil acetato en éter de petróleo para dar 0.378 g del producto como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.36-0.37 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 1H), 3.87-3.89 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 8.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 349.14 (MH)+.
Etapa 6 2-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]-l-etenil}-3-yodo-4H-cromen-4-ona: A una solución agitada del Compuesto intermedio de la Etapa 5 (0.245 g, 0.703 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se añadió nitrato de amonio cérico (0.231 g, 0.421 mmol) seguido por yodo (0.124 g, 0.351 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar por 2 h a 80 °C, la mezcla se enfrió nuevamente hasta la temperatura ambiente y el solvente se eliminó al vacío. El residuo obtenido se tomó en la mezcla de etil acetato (20 mi) y agua (30 mi). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), salmuera (100 mi) se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% etil acetato en éter de petróleo para dar 0.121 g del producto como un sólido amarillo claro; 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 0.36-0.38 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 5H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 8.13-8.22 (m, 2H); ESI-MS {m/z) 475.91 (MH)+.
Compuesto intermedio 2: 2- { (E)-2-[2-(ciclopentiloxi)-3 -metoxifenil] - 1 -etenil } -3-yodo-4H-cromen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído y 2'-hidroxiacetofenona para dar el producto deseado corrió un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 1.64-1.69 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.00-7.1 1 (m, 3H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, IH), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-8.10 (m,lH); ESI-MS (m/z) 489.05 (MH)+.
Compuesto intermedio 3: 2- { (E)-2- [2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil] - 1 -etenil } -7-fluoro-3-yodo-4H-cromen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona y 2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzaldehído para dar el producto deseado como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.35-0.37 (m, 2H), 0.58-0.66 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 5H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.23-7.54 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 2H), 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H); ESI-MS {m/z) 493.35 (MH)+.
Compuesto intermedio 4: 2- [(E)-2-(2-ciclopentiloxi-3 -metoxifenil)- 1 -etenil]-7-fluoro-3 -yodo-4H-crorhen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona y 2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído para dar el producto deseado como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.72-1.78 (m, 5H), 1.93-1.98 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.96 (br s, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.89-8.00 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 507.18 (MH)+.
Compuesto intermedio 5: 2- { (E)-2- [2-(ciclopropilmetoxi)-3 -metoxifenil] vinil } -6-fluoro-3 -yodo-4H-cromen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 5'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona y 2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzaldehído para dar el producto deseado como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0.35-0.37 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H), 1.29-1.31 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 5H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 1H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)+.
Compuesto intermedio 6: 2-[(E)-2-(2-(ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6-fluoro-3-yodo-4H-cromen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 5'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona y 2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído para dar el producto deseado como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.68-1.72 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.01 (br s, 1H), 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 7.78-7.86 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 507.21 (MH)+.
Compuesto intermedio 7: 6-Cloro-2-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-3-yodo-4H-cromen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 5'-chloro-2'-hidroxiacetofenona y 2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzaldehído para dar el producto deseado como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.35-0.38 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 5H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.1 1-8.17 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 509.81 (MH)+.
Compuesto intermedio 8: 2-[(E)-2-(2-(ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6,8-difluoro-3-yodo-4H-cromen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 3',5'-difluoro-2'-hidroxiacetofenona y 2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzaldehído para dar el producto deseado como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.34-0.40 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 5H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.59 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 16.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z) 51 1.03 (MH)+.
Compuesto intermedio 9: 2-{(E)-2-[2-(ciclopentiloxi)-3-metoxifenil]vinil}-6,7-difluoro-3-yodo-4H-cromen-4-ona Este compuesto se preparó en 6 Etapas siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Compuesto intermedio 1, usando 4',5'-difluoro-2'-hidroxiacetofenona y 2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído para dar el producto deseado como un sólido blanco hueso; 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.70-1.80 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.20 (br s, IH), 6.34 (s, IH), 6.88 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.72-7.78 (m, IH), 7.89-7.98 (m, 3H), 8.12-8.18 (m, IH); ESI-MS (m/z) 525.08 (MH)+.
Ejemplos La presente invención se demuestra más aun por la preparación de los siguientes ejemplos no limitantes proporcionados abajo. Estos ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones incorporadas en la presente descripción.
Ejemplo 1 2-[(£)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-4H-4-cromenona A una solución agitada del Compuesto intermedio 1 (55 mg, 0.1 15 mmol) en una mezcla de tolueno (5.0 mi) y etanol (2.0 mi) se añadió ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (33 mg, 0.162 mmol) y tetrakis(trifenilfosfína)paladio(0) (5.0 mg, 0.004 mmol) seguido por carbonato sódico (74 mg, 0.695 mmol) en agua (2.0 mi). La mezcla de reacción se reflujo por 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se particionó entre etil acetato (25 mi) y agua (15 mi). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 15 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 15 mi), salmuera (15 mi), se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% etil acetato en éter de petróleo para obtener 42 mg del producto como un sólido blanco hueso; IR (KBr) 2947, 1622, 1450, 1263, 1063, 768 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.33-0.34 (m, 2H), 0.61-0.63 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 509.41 (MH)+.
Ejemplo 2 2-[(-^-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-4H-4-cromenona La reacción de' acoplamiento del Compuesto intermedio 1 (55 mg, 0.1 15 mmol) con ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico (31 mg, 0.162 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (5.0 mg, 0.004 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 34 mg del producto como un sólido amarillo claro; IR (KBr) 3432, 2944, 1622, 1466, 1271, 1094, 768 cm'1; ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.32-0.34 (m, 2H), 0.60-0.63 (m, 2H), 1.17-1.19 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 5H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.70-7.72 (m, 3H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 493.48 (MH)+.
Ejemplo 3 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 1 (55 mg, 0.1 15 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (21 mg, 0.149 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (5.0 mg, 0.004 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 30 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3401, 2937, 2228, 1624, 1465, 1271 , 1067, 761 cm"1; ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.25-0.28 (m, 2H), 0.50-0.62 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 5H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 43H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 2H); ESI-MS (miz) 450.27 (MH)+.
Ejemplo 4 4-(2- {(E)-2- [2-(ciclopropilometoxi)-3 -(difluorometoxi)fenil] vinil } -4-oxo-4H-3 -cromenil}benzonitrilo Etapa 1 4-{2-[(E)-2-(2,3-DiHidroxifenil)vinil]-4-oxo-4H-cromen-3-il}benzonitrilo: A una suspensión bien agitada y enfriada (-78°C) del Ejemplo 3 (1.2 g, 2.669 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se añadió solución de BBr3 en diclorometano anhidro (2.006 g, 8.008 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 h. Después de la evaporación del solvente a presión reducida, la mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2S04) y se Altaron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 575 mg del producto como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.58-6.66 (m, 1H), 6.78-6.89 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 3H), 8.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 382.20 (MH)+.
Etapa 2 4-(2-{(E)-2-[2-(ciclopropilometoxi)-3-hidroxifenil]vinil}-4-oxo-4H-cromen-3-il)benzonitrilo: A una solución agitada del Compuesto intermedio de la Etapa 1 (460 mg, 1.273 mmol) en N,N-dimetilformamida (4.0 ml) se añadió carbonato potásico (165 mg, 1.273 mmol) seguido por (bromometil)ciclopropano (117 µ?, 1.273 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche a la misma temperatura, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (25 ml) y agua (30 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% etil acetato en éter de petróleo para obtener 215 mg del producto como un sólido amarillo pálido; ? NMR (300 MHz, DMSO-rf6) d 0.25-0.31 (m, 2H), 0.48-0.53 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.78-6.92 (m, 5H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H), 8.06-8.12 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 435.36 (MH)+.
Etapa 3 4-(2-{(E)-2-[2-(ciclopropilometoxi)-3-(difluorometoxi)fenil]vinil}-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo: A una solución agitada del Compuesto intermedio de la Etapa 2 (172 mg, 0.834 mmol) en N^V-dimetilformamida (5.0 mi) se añadió carbonato de cesio (54 mg, 1.668 mmol) a temperatura ambiente. La temperatura de la mezcla de reacción resultante se elevó hasta 60°C y se pasó cloro(difluoro)metano (C1CHF2) gas en la mezcla de reacción hasta que la TLC indicó el completamiento de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato (25 mi) y agua (30 mi). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 mi), salmuera (25 mi), se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% etil acetato en éter de petróleo para obtener 25 mg del producto como un sólido amarillo pálido; ? NMR (300 MHz, DMSO-¿6) d 0.30-0.36 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 3H), 8.1 1 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H); ES1-MS (m/z) 485.45 (MH)+.
Ejemplo 5 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 2 (1.00 g, 2.047 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (0.421 g, 2.867 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (0.094 mg, 0.081 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 400 mg del producto como un sólido blanco hueso; IR (KBr) 2965, 2232, 1620, 1461, 1270, 1065, 759 crn'1; ? NMR (300 MHz, DMSO-¿/6) d 1.62-1.68 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.99 (m, 4H), 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z) 464.16 (MH)+.
Ejemplo 6 4-{2-[(E)-2-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}-benzonitrilo Una solución del Ejemplo 5 (0.400 g, 0.863 mmol) en una mezcla de 48% ácido bromhídrico (10 mi) y ácido acético glacial (10 mi) se agitó a 60°C por 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con etil acetato (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mi), salmuera (50 mi), se secaron (Na2S04). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 0.250 g del producto como un sólido blanco hueso; IR (KBr) 3429, 2227, 1620, 1466, 1262, 1088, 833 cm"1; ? NMR (300 MHz, DMSO-úk) d 3.79 (s, 3H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 396.35 (MH)+.
Ejemplo 7 4-{2-[(E)-2-(2-(2,2-dimetilpropoxi)-3-metoxifenil]-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo A una solución agitada de ejemplo 6 (70 mg, 0.177 mmol) en N.N-dimetilformamida (5.0 mi) se añadió carbonato de cesio (110 mg, 0.340 mmol) seguido por l-bromo-2,2-dimetilpropano (33.70 µ?, 0.260 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche a 80°C, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato (25 mi) y agua (30 mi). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 mi), salmuera (25 mi), se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% etil acetato en éter de petróleo para obtener 25 mg del producto como un sólido amarillo pálido; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.17 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.68 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 6.87-6.99 (m, 3H), 7.23-7.51 (m, 4H), 7.67-7.76 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 466.39 (MH)+.
Ejemplo 8 4-{2-[(£)-2-(2-isobutoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo La alquilación del Ejemplo 6 (70 mg, 0.177 mmol) con l-bromo-2-metilpropano (33 mg, 0.247 mmol) en presencia de carbonato de cesio (1 15 mg, 0.354 mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, dio 35 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3430, 2230, 1621, 1462, 1272, 1067, 836 cm'1; ? NMR (300 MHz, DMSO-¿¾ d 1.01 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.80-1.90 (m, 1H), 3.67 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.63 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.01-8.05 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 452.59 (MH)+.
Ejemplo 9 4-(2- { (Zs)-2-[3-metoxi-2-(3 ,3 ,3 -trifluoropropoxi)fenil] - 1 -etenil} -4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo La alquilación del Ejemplo 6 (70 mg, 0.177 mmol) con l,l,l-trifluoro-3-yodopropano (118 mg, 0.531 mmol) en presencia de carbonato de cesio (115 mg, 0.354 mmol) en N^N-dimetilformamida (5.0 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, dio 30 mg del producto como un sólido blanco hueso; IR (KBr) 3426, 2229, 1621, 1469, 1274, 1064, 757 cm"1; ? NMR (300 MHz, DMSO-c ) d 2.49-2.74 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.75 (d, 7 = 16.2 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7-50 (t, 7 = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, 7 =8.4 Hz, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H), 8.01-8.06 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 492.35 (MH)+.
Ejemplo 10 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-7-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 3 (55 mg, 0.1 15 mmol) con ácido. 4-cianofenilborónico (33 mg, 0.162 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (5.0 mg, 0.004 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 42 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 2945, 2228, 1622, 1444, 1272, 1065, 785 crn"'; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.31-0.33- (m, 2H), 0.59-0.63 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 468.20 (MH)+.
Ejemplo 11 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-7-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 4 (1.70 g, 3.400 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (0.556 g, 3.800 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (0.157 g, 0.13 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, dio 0.600 g del producto como un sólido blanco hueso; IR (KBr) 3444, 2963, 2223, 1618, 1441, 1267, 1066, 779 crn 1; ? NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.65-1.72 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H); APCI-MS {m/z) 482.24 (MH)+.
Ejemplo 12 4-{7-Fluoro-2-[(E)-2-(3-metoxi-2-neopentiloxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo: Etapa 4-{7-Fluoro-2-[(£)-2-(2-Hidroxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromeniljbenzonitrilo: Deciclopentilación del Ejemplo 1 1 (0.275 g, 0.572 mmol) con 48% ácido bromhídrico (10 mi) en ácido acético glacial (10 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 6 dio 0.150 g del producto como un sólido amarillo pálido; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 3.92 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 414.38 (MH)+.
Etapa 2 4- { 7-Fluoro-2- [(E)-2-(3 -metoxi-2-neopentiloxifenil)- 1 -etenil]-4-oxo-4H-3 -cromenil}benzonitrilo: El compuesto intermedio de la Etapa 1 (70 mg, 0.160 mmol) se alquilató con l-bromo-2,2-dimetilpropano (64.5 µ?, 0.500 mmol) en presencia de carbonato de cesio (104 mg, 0.320 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 para proporcionar 30 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3443, 2230, 1619, 1440, 1272, 1067, 842 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.17 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.15-8.27 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 484.22 (MH)+.
Ejemplo 13 4-{7-Fluoro-2-[(E)-2-(2-Isobutoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo: La alquilación del Compuesto intermedio de la Etapa 1 del Ejemplo 12 (65 mg, 0.150 mmol) con 1-bromo-2-metilpropano (51.33 µ?, 0.470 mmol) en presencia de carbonato de cesio (97 mg, 0.300 mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, dio 32 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3430, 2230, 1621, 1462, 1272, 1067, 836 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.04-2.13 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 8.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 470.20 (MH)+.
Ejemplo 14 4-(7-Fluoro-2-{(E)-2-[3-metoxi-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-l-etenil}-4-oxo-4H-3-cromenil)benzonitrilo : La alquilación del Compuesto intermedio de la Etapa 1 del Ejemplo 12 (90 mg, 0.210 mmol) con l,l,l-trifluoro-3-yodopropano (128 µ?, 1.00 mmol) en presencia de carbonato de cesio (136 mg, 0.420 mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, dio 28 mg del producto como un sólido blanco hueso; IR (KBr) 3426, 2229, 1621, 1469, 1274, 1064, 757 crn"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 2.57-2.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 7.8 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 510.22 (MH)+.
Ejemplo 15 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 5 (80 mg, 0.162 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (26 mg, 0.176 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (7.0 mg, 0.006 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 56 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3066, 2229, 1624, 1482, 1271, 1069, 747 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.25-0.26 (m, 2H), 0.50-0.53 (m, 2H), 0.98-1.12 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 5H), 6.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.87 (m, 3H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 468.24 (MH)+.
Ejemplo 16 4- {2-[(E)-2-(2-ciclopentiloxi-3 -metoxifenil)- 1 -etenil] -6-fluoro-4-oxo-4H-3 -cromenil } benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 6 (4.50 g, 8.887 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (1.436 g, 9.776 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (41 mg, 0.355 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 1.70 g del producto como un sólido blanco hueso; IR (KBr) 3444, 2960, 2233, 1625, 1480, 1263, 1062, 746 cm'1; d ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.64-1.70 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 5H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.09 (d, J = 16.2 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z) 482.27 (MH)+.
Ejemplo 17 4-{2-[(E)-2-(2-ciclobutilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6-fluoro-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo Etapa 4- { 6-Fluoro-2-[(£)-2-(2-Hidroxi-3 -metoxifenil)- 1 -etenil]-4-oxo-4H-3 -cromenil}benzonitrilo: Deciclopentilación del Ejemplo 16 (700 mg, 1.453 mmol) con 48% ácido bromhídrico (10 mi) en ácido acético glacial (10 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 6 dio 350 mg del producto como un sólido amarillo pálido; ? NMR (300 MHz, DMSCWu) d 3.80 (s, 3H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 4H), 9.46 (br s, 1H, intercambiable con D20) APCI-MS { /z) 414.23 (MH)+.
Etapa 2 4- { 2- [(E)-2-(2-ciclobutilmetoxi-3 -metoxifenil)- 1 -etenil] -6-fluoro-4-oxo-4H-3 -cromenil}benzonitrilo: El compuesto intermedio de la Etapa 1 (100 mg, 0.241 mmol) se alquilató con (bromometil)ciclobutano (50 mg, 0.338 mmol) en presencia de carbonato de cesio (157 mg, 0.483 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 para proporcionar 35 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3443, 2227, 1626, 1478, 1271, 999 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.91-1.96 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 4H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 482.16 (MH)+.
Ejemplo 18 4-{6-Fluoro-2-[(£)-2-(2-isopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo La alquilación del Compuesto intermedio de la Etapa 1 del Ejemplo 17 (35 mg, 0.084 mmol) con 1-bromo-3-metilbutano (30 µ?, 0.253 mmol) en presencia de carbonato de cesio (53 mg, 0.253 mmol) en NjN-dimetilformamida (5.0 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, dio 25 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3433, 2223, 1625, 1481, 1267, 1063, 796 crn '; 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 0.99 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.59 (m, 4H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 3.0, 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 484.37 (MH)+.
Ejemplo 19 4-{6-Fluoro-2-[(£)-2-(2-Isobutoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo La alquilación del Compuesto intermedio de la Etapa 1 del Ejemplo 17 (35 mg, 0.084 mmol) con 1-bromo-2-metilpropano (35 mg, 0.253 mmol) en presencia de carbonato de cesio (83 mg, 0.253 mmol) en N^V-dimetilformamida (5.0 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 dio 23 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3421, 2228, 1625, 1479, 1271, 1064, 831 crn 1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 4H), 7.78 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 16.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 470.32 (MH)+.
Ejemplo 20 4-{6-Fluoro-2-[(E)-2-(2,2^dimetilpropoxi)-3-metoxifenil]-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil} benzonitrilo La alquilación del Compuesto intermedio de la Etapa 1 del Ejemplo 17 (70 mg, 0.169 mmol) con 1-bromo-2,2-dimetilpropano (76 mg, 0.507 mmol) en presencia de carbonato de cesio (165 mg, 0.507 mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0 mi) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 dio 49 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 3430, 2228, 1625, 1479, 1273, 1063, 746 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.16 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J= 2.4, 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 15.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 484.52 (MH)+.
Ejemplo 21 4-{6-Cloro-2-[(£)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 7 (95 mg, 0.186 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (38 mg, 0.261 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (9.0 mg, 0.007 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 35 mg del producto como un sólido amarillo pálido; IR (KBr) 2924, 2226, 1624, 1436, 1270, 1064, 737 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.31-0.35 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 5H), 6.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10-8.17 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 484.39 (MH)+.
Ejemplo 22 4-{2-[(E)-2-(2-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6,8-difluoro-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 8 (70 mg, 0.130 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (22 mg, 0.150 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (6.0 mg, 0.005 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 20 mg del producto como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 0.25-0.31 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 1H), 3.85 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 7.00 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 486.47 (MH)+.
Ejemplo 23 4-{2-[(E)-2-[2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6,7-difluoro-4-cromenil } benzonitrilo : La reacción de acoplamiento del Compuesto intermedio 9 (0.90 g, 1.723 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (278 mg, 01.895 mmol) en presencia de (Ph3P)4Pd (790 mg, 0.068 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dio 42 mg del producto como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.66-1.72 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.98-8.08 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 500.37 (MH)+.
Los ejemplos anteriores se pueden repetir con un éxito similar mediante la sustitución de los reactivos que se describen genérica o específicamente y/o las condiciones operacionales de esta invención para aquellos que se usan en los ejemplos anteriores. Aunque la invención ha sido ilustrada con respecto a la producción de compuestos particulares, resulta evidente que se pueden hacer variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Tras el estudio de la especificación, otros aspectos, objetivos y ventajas de esta invención resultarán evidentes otorgada a aquellos con experiencia en la materia.
Actividad Farmacológica Los ejemplos ilustrativos de la presente invención se evaluaron por la actividad TRPV3 de acuerdo con un procedimiento modificado descrito en (a) Tóth, A. y otros. Life Sciences 2003, 73, 487-498. (b) McNamara C, R. y otros. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 2007, 104, 13525-13530. El tamizaje de los compuestos se puede realizar por otros métodos y procedimientos conocidos por una persona con experiencia en la materia.
Investigación para el antagonista de TRPV3 usando el ensayo de absorción de 45calcio: La inhibición de la activación del receptor TRPV3 que fue seguida como inhibición de 2- aminoetoxidifenilborato (2-APB) indujo la adsorción celular del calcio radioactivo. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO) para preparar 20 raM solución madre y después se diluyeron usando un medio pleno con DMEM/ F- 12 que contenía 1.8 mM CaCl2 para dar la concentración deseada. La concentración final de DMSO en la reacción fue 0.5% (v/v). Las células CHO que expresan el TRPV3 humano crecieron en medio DMEM/ F-12 con 10% FBS, 1% solución penicilina-estreptomicina, 400 / mi de G-418. Las células se sembraron 24 h antes del ensayo en placas de 96 pocilios para dar ~ 50,000 células por pocilio el día del experimento. Las células se trataron con los compuestos de prueba por 10 minutos seguido por la adición de 2-APB hasta una concentración final de 500 µ? y 5 µ?/p?? 45Ca+2 por 4 minutos. Las células se lavaron y Usaron usando buffer que contenía 1% Tritón X-100, 0.1 % deoxicolato y 0.1% SDS. la radioactividad en el lisado se midió en el contador Packard Top después de la adición de líquido centellante. Las curvas de respuesta de concentración fueron trazadas como un % de la respuesta máxima obtenida en ausencia del antagonista de prueba. El valor IC50 se calculó a partir de la curva de respuesta de concentración por análisis de regresión no lineal usando el programa GraphPad PRISM.
Los compuestos preparados fueron probados usando el procedimiento de ensayo anterior y los resultados obtenidos se dan en la Tabla 1. El porcentaje de inhibición a las concentraciones de 1.0 µ? y 10.0 µ? se dan en la tabla 1 junto con los valores IC50 (nM) para los ejemplos seleccionados.
Los valores IC50 (nM) de los compuestos se establecen en la Tabla 150.01 donde A se refiere a un valor IC50 menor que 50 nM, B se refiere a un valor IC50 en el intervalo de 50.01 a 150.0 nM y C se refiere a un valor IC50 en el intervalo de 150.01 a 1000.0 nM.
Tabla 1 : Resultados de la investigación In- vitro de los compuestos de invención Ejemplo 3 90.37 94.46 C Ejemplo 4 92.94 94.85 C Ejemplo 5 71.76 90.29 C Ejemplo 6 32.10 83.93 - Ejemplo 7 89.79 93.24 B Ejemplo 8 89.27 96.36 B Ejemplo 9 94.48 98.05 B Ejemplo 10 87.34 ' 95.59 C Ejemplo 11 84.56 92.61 B Ejemplo 12 82.19 91.15 A Ejemplo 13 92.87 96.71 B Ejemplo 14 95.99 98.70 C Ejemplo 15 79.27 94.12 C Ejemplo 16 59.43 74.39 - Ejemplo 17 78.25 89.83 C Ejemplo 18 55.19 71.69 - Ejemplo 19 70.23 87.81 A Ejemplo 20 74.34 78.55 A Ejemplo 21 76.43 87.69 C Ejemplo 22 39.95 72.95 - Ejemplo 23 75.85 86.66 A Aunque la invención en la presente descripción ha sido descrita con referencia a modalidades particulares, se entenderá que esas modalidades son meramente ilustrativas tte los principios y aplicaciones de la presente invención. Se entiende por lo tanto que numerosas modificaciones se pueden hacer a las modalidades ilustrativas y que otros arreglos pueden considerarse sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se describió anteriormente.
Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citados en esta solicitud se incorporan en la presente descripción como referencia en la misma extensión que si cada publicación, patente, o solicitud de patente individual se indicara específicamente e individualmente para incorporarse en la presente descripción como referencia.

Claims (26)

Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque, en cada aparición, R1 es independientemente seleccionado de nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil sustituido o no substituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, -NR4R5, -S(0)pNR4R5, y -S(0)pR4; R es seleccionado de halógeno, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, -NR R5, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, haloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, R3 puede ser igual o diferente y es seleccionado de nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, Ra es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquilo de cadena lineal o ramificada, haloalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, R4 y Is son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; 'n' es un entero seleccionado de 0 a 5, ambos incluidos; 'm' es un entero seleccionado de 0 a 4, ambos incluidos; y en cada aparición, 'p' es un entero seleccionado de 0 a 2, ambos incluidos; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II): (II) donde, en cada aparición, R1 es independientemente seleccionado de nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil sustituido o no substituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, -NR4R5, -S(0)pNR4R5, y -S(0)pR4; Ra es seleccionado de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquilo de cadena lineal o ramificada, haloalquilo sustituido o no sustituido, cianoalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; Rb es seleccionado de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; en cada aparición, Rc es independientemente seleccionado de hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y -NR4R5; en cada aparición, R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; 'm' es un entero seleccionado de 0 a 4, ambos incluidos; en cada aparición, 'p' es un entero seleccionado de 0 a 2, ambos incluidos; y 'q' es un entero seleccionado de 0 a 5, ambos incluidos; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque cada R1 es halógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es aril sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque el(los) sustituyente(s) en el aril es(son) halógeno, ciano, haloalquil, o haloalcoxi.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es -ORa.
7. El compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque Ra hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, haloalquil, cicloalquil, o cicloalquilalquil.
8. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque 'n' es 2.
9. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque 'm' es 1 ó 2.
10. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es halógeno, y 'm' es 1 ó 2.
11. El compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque halógeno es fluoro.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Ra es alquil.
13. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque alquil es «eo-pentil e wo-butil.
14. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque Ra es cicloalquil.
15. El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque cicloalquil es ciclopentil.
16. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque Rb es metil.
17. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque R° es ciano.
18. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de: 4- {2- [(E)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-3-metoxifenil] - 1 -etenil] -4-oxo-4H-3 -cromenil } benzonitrilo, 4- { 7-Fluoro-2-[(E)-2-(3 -metoxi-2-neopentiloxifenil)- 1 -etenil] -4-oxo-4H-3 -cromenil } benzonitrilo, 4-{6-Fluoro-2-[(E)-2-(2-Isobutoxi-3-metoxiferdl)-l-etenil]-4-oxo-4H-3-cromenil}benzonitrilo 4- { 6-Fluoro-2- [(E)-2-(2,2-dimetilpropoxi)-3 -metoxifenil] - 1 -etenil] -4-oxo-4H-3 -cromenil}benzonitrilo, y 4-{2-[(E)-2-[2-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)-l-etenil]-6,7-difluoro-4-oxo-4H-3-cromenil } benzonitrilo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, como una forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador o diluente.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en la prevención o tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome en un sujeto mediada por el receptor vanilloide.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque el receptor vanilloide en un sujeto es TRPV3
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 y 22, caracterizado porque los síntomas de una enfermedad, trastorno, síndrome o afección asociado con la función de TRPV3 es seleccionado del grupo que consiste de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor post-operatorio, dolor dental, dolor de cáncer, dolor cardiaco producido a partir de un miocardio isquémico, dolor debido a la migraña, artralgia, neuropatías, neuralgia, neuralgia trigeminal, lesión de los nervios, neuropatía diabética, neurodegeneración, retinopatía, trastorno de la piel neurótico, apoplejía, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, incontinencia urinaria, vulvodinia, trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, enteritis, ileitis, úlcera estómago-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, una enfermedad inflamatoria tal como pancreatitis, un trastorno respiratorio tal como rinitis alérgica y no alérgica,, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, dermatitis, afecciones pruríticas tales como prurito urémico, efervescencia, espasmos musculares, emesis, disquinesias, depresión, enfermedad de Huntington, déficit de memoria, función cerebral restringida, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia, artritis, osteoartritis, diabetes, obesidad, urticaria, queratosis actínica, queratocantoma, alopecia, Enfermedad de Meniere, tinnitus, hiperacusias, trastornos de ansiedad e hiperplasia benigna de la próstata.
24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en el tratamiento de dolor en un sujeto, caracterizado porque el compuesto está en una cantidad terapéuticamente efectiva.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor post-operatorio o dolor neuropático.
26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en el tratamiento de la inflamación en un sujeto, caracterizado porque el compuesto está en una cantidad terapéuticamente efectiva.
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