MX2011002897A - Composicion antimicrobiana. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevas composiciones antimicrobianas que comprenden una combinación de por lo menos un peróxido orgánico y/o inorgánico, por lo menos una fuente de plata, y por lo menos un compuesto que contiene nitrógeno el cual es un soluto compatible no glucogénico, seleccionado de taurina, colina y derivados de colina, óxido de trimetilamina (TMAO), ectoina e hidroxiectoina, los aminoácidos N-metilados glicina betaína, dimetilglicina, sarcosina, carnitina, N-metil alanina, ácido trimetilamino-butírico, butirobetaína y prolina betaína, y los compuestos de poli amino hidrocarburo putrescina, cadaverina, espermina y espermidina.

Description

COMPOSICIÓN ANT!MICROBIANA MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere al campo de composiciones antimicrobianas, referidas también como antisépticos o desinfectantes.

Idealmente, un antiséptico o desinfectante debe mostrar un amplio espectro antimicrobiano con una potente actividad germicida y un rápido inicio de actividad combinados con un efecto de larga duración. Dichas formulaciones no deben ser tóxicas para los tejidos del hospedero, y no deben interferir con un efecto de curación o recuperación en el hospedero infectado.

Estudios con diferentes biocidas que incluyen compuestos de plata, concluyeron que la plata iónica destruye una amplia gama de microbios a menores concentraciones. Los compuestos de plata se usan por lo tanto en las prácticas clínicas. En otros estudios, las evaluaciones combinadas de citotoxicidad celular y actividad microbiana mostraron que los compuestos de plata dañan a las células del hospedero más de lo que lo hacen a los organismos de prueba. Sin embargo, esta actividad tóxica depende fuertemente del medio usado. Es no obstante importante reducir la tensión de los biocidas sobre los tejidos del hospedero. La plata combinada con los peróxidos debe inducir normalmente tensión oxidativa en el hospedero. Por lo tanto, es importante introducir un compuesto de reducción de la tensión que no altere la actividad biocida. Diferentes sales de plata, nanopartículas de plata y dispositivos que contienen compuestos de plata, han mostrado actividad antimicrobiana de amplio espectro. Las sales de plata muestran también efectos biológicos interesantes diferentes del efecto antimicrobiano sobre los tejidos del hospedero. Se demostró también que el nitrato de plata promovió la regeneración de las plantas a partir de embriones maduros en diferentes cultivares de trigo que confirmaron el efecto sobre la embriogénesis somática y la regeneración de las plantas en muchas especies de dicotiledóneas de Brassica spp, granada, pepino, arroz, maíz, pera, mijo y cebada. Antes, se demostró que el nitrato de plata promovió la regeneración de los brotes de cultivos de callos derivados de embriones inmaduros, y que inhibe la acción fisiológica del etileno al competir por su sitio de unión, más que efectuando la síntesis del etileno.

Se ha incorporado óxido de plata en nanocompuestos que muestran actividad antibacteriana. Diferentes vehículos de óxidos de plata tales como quitosán, alginatos, proteínas, polisacáridos, gomas, celulosas y otros, se han usado como agentes estabilizadores reductores. Se supone que los mecanismos de la acción antimicrobiana de los iones plata están vinculados a la acción de los grupos sulfhidrilo. La adición de cisteína, u otros compuestos con grupos tiol neutralizan la acción de los iones plata, pero existe también una acción sobre la formación de enlaces de hidrógeno y algunas enzimas esenciales que causan la liberación de iones potasio de las bacterias. Se ha reportado que la membrana citoplásmica bacteriana es el objetivo más esencial para la plata. Se han depositado también iones plata en la vacuola y la pared celular como gránulos, inhibiendo la división celular y provocando el daño de las células durante el proceso de crecimiento. Se ha supuesto también que existe una interacción adicional con las bases del ADN, inhibiendo la división celular e interfiriendo con el transporte de protones.

Se detectó un efecto sinérgico entre los iones plata y cobre. Los iones cobre son omnipresentes en diferentes tipos de agua. El nitrato de plata se usa también contra verrugas.

Se han usado compuestos de plata por miles de años. Mostraron buenos resultados y efecto benéfico en muchas enfermedades como compuesto higiénico, desinfectante, como compuesto para mejorar la curación de heridas, úlceras del diabético, etc.

La actividad es más interesante para controlar el crecimiento microbiano en tejidos vivos y en productos alimenticios y piensos. La adición de compuestos de plata al agua controla el crecimiento de algas, el desarrollo de bacterias y hongos patógenos, la formación de biopelículas en sistemas de tubería, en implantes, catéteres, cauchos, etc.

Sin embargo, están evolucionando cepas de microbios resistentes a la plata. Es por lo tanto interesante combinar compuestos de plata con un peróxido de una combinación de peróxidos, para prevenir la formación de resistencia. La ventaja principal del uso de compuestos de plata, es la actividad antimicrobiana persistente sobre una amplia escala de pH.

La combinación de peróxido de hidrógeno y nitrato de plata resulta en una sinergia con una actividad antimícrobiana superior a una escala de pH más amplia, en comparación con el peróxido de hidrógeno solamente. No sólo el peróxido de hidrógeno, sino también otros peróxidos orgánicos o inorgánicos e incluso mezclas de diferentes peróxidos, pueden combinarse con los compuestos de plata. La actividad antimicrobiana resultante se determina, y diferentes combinaciones se evalúan, para la actividad antimicrobiana contra diferentes microbios in vitro. La combinación de peróxido-plata se acepta generalmente como un sistema ecológicamente favorable para la desinfección o descontaminación, y muchos investigadores sugieren el uso de estas formulaciones como una alternativa real para los antimicrobianos que contienen cloro. Los compuestos de plata son muy reactivos y se precipitan finalmente como plata metálica, óxido de plata o sales de plata. Principalmente, se forma cloruro de plata debido a la omnipresencia de los iones cloruro en el ambiente y todos los tipos de aguas residuales, y la baja solubilidad extrema de esta sal. Las sales de plata muestran también actividad antimicrobiana en la forma de nanopartículas.

El peróxido y los compuestos de plata actúan principalmente sobre la membrana citoplásmica microbiana, y provocan de esta manera tensión oxidativa. Las enzimas son desnaturalizadas y la membrana muestra pérdidas con la liberación de ingredientes citoplásmicos, resultando en la muerte de los microbios. Cuando dichas combinaciones se aplican sobre "superficies biológicas" (planta, hojas, raíces, piel de animales o humanos, frutos, vegetales, semillas, productos cárnicos o pesqueros) ocurre tensión oxidativa, que resulta en reacciones en cadena iniciadas por los radicales libres, causando deterioro del material biológico.

Ante estos antecedentes complejos, se ha encontrado ahora sorprendentemente que puede proponerse una nueva composición antimicrobiana que resulta en una mayor actividad biocida a una escala de pH más amplia, con base en la actividad sinérgica de un peróxido enlazado a un compuesto de plata, en donde este efecto sinérgico es complementado adicionalmente con compuestos bien definidos que pertenecen a la clase de moléculas que contienen nitrógeno y de los denominados "solutos compatibles". En forma sorprendente, se ha encontrado que esta combinación resulta no sólo en una actividad incrementada sobre bacterias, debido quizá a un efecto de normalización sobre la turgencia citoplásmica, sino también en una mejor protección de las células y los tejidos del hospedero contra la tensión oxidativa que resulta del uso de peróxidos y de otras fuentes de tensión biótica y abiótica.

Composiciones antimicrobianas que comprenden un peróxido y una fuente de plata junto con varios aditivos, se han reportado en la técnica anterior. De esta manera, el documento WO 00/62618 A describe en el ejemplo II el uso de leucina junto con un peróxido y una fuente de plata, para preparar un producto con potencia germicida para sistemas acuosos. La leucina (un compuesto no metilado que contiene nitrógeno) es conocida como un compuesto proteogénico, pero no actúa como un soluto compatible ni como un osmolito (el aditivo leucina reacciona de hecho con la plata y no puede realizar actividad osmolítica alguna u otra actividad). El documento GB 2 189 394 A describe en el ejemplo 2 el uso de benzoato de sodio o de potasio junto con un peróxido y una fuente de plata, para preparar un concentrado bien adecuado para desinfectar piscinas. El benzoato de sodio o de potasio es un biocida bajo condiciones ácidas, no un soluto compatible (osmolito).

El documento WO 2006/070953 A describe un agente de purificación de líquidos que comprende nitrato de plata, peróxido de sodio y/o una mezcla de carbonato de sodio/bórax. El bórax es un biocida bien conocido, y no un soluto compatible.

La presente invención provee una nueva composición antimicrobiana, que comprende una combinación de: - por lo menos un peróxido orgánico y/o inorgánico, - por lo menos una fuente de plata, y - por lo menos un compuesto específico que contiene nitrógeno el cual es un soluto compatible no glucogénico y el cual se selecciona de taurina, aminoácidos N-metilados, aminoalcoholes N-metilados, óxidos de amina N-metilados, amidinas N-metiladas y compuestos de poli amino hidrocarburo, y mezclas de cualquiera de éstos.

De conformidad con una característica esencial de la invención, los aminoácidos N-metilados referidos anteriormente se seleccionan de preferencia de glicina betaína (trimetilglicina = TMG), dimetilglicina, sarcosina, carnitina, N-metil alanina y ácido trimetilamino-butírico, butirobetaína, prolina betaína y otras aminoácido betaínas; el aminoalcohol N-metilado se selecciona de preferencia de colina y derivados de colina tales como o-fosfato de colina o glicerofosforilcolina (GPC); el óxido de amina N-metilado es de preferencia óxido de trimetilamina (TMAO); las amidinas N-metiladas se seleccionan de preferencia de ectoína e hidroxiectoína; y los compuestos de poli amino hidrocarburo se seleccionan de preferencia de putrescina, cadaverina, espermina y espermidina, así como de factores de crecimiento de poliamina de células eucarióticas.

Los compuestos de soluto compatibles, no glucogénicos y que contienen nitrógeno de conformidad con la invención, se seleccionan específicamente de esta manera de: taurina, colina y derivados de colina, óxido de trimetilamina (TMAO), ectoína e hidroxiectoína, los aminoácidos N-metilados glicina betaína, dimetilglicina, sarcosina, carnitina, N-metil alanina, ácido trimetilamino-butírico, butirobetaína y prolina betaína, y los compuestos de poli amino hidrocarburo putrescina, cadaverina, espermina y espermidina, y mezclas de cualquiera de éstos.

Se observa que los compuestos sinérgicos adecuados de conformidad con la invención, para complementar el efecto antimicrobiano conocido de la plata + peróxido, incluyen de esta manera derivados de "betaína".

Se reconoce específicamente en este contexto que se ha propuesto en el estado de la técnica (por ejemplo, en los documentos CN 1729787, GB 2 354 771 , EP 1 225 887, EP 1 036 511 , y en formulaciones cosméticas), que se asocian la plata y los peróxidos con "betaínas" tensoactivas específicas, como agentes tensoactivos.

Tiene que subrayarse que la expresión "betaínas" en el sentido más amplio como se usa en el último caso, es totalmente diferente de la expresión "betaína" en sentido estricto, como se usa con respecto a los aminoácidos N-metilados de conformidad con la invención. Los derivados tipo betaína de aminoácidos N-metilados de conformidad con la invención actúan como solutos compatibles, y no como agentes tensoactivos.

De conformidad con la invención, la fuente de plata se selecciona de preferencia de plata metálica y compuestos de plata.

El soluto compatible no glucogénico de las composiciones antimicrobianas de conformidad con la invención no debe neutralizar la actividad del compuesto de plata, y la concentración debe ser limitada y vinculada a la concentración de plata.

La expresión "soluto compatible", como se usa en este contexto, se refiere a su sentido más ampliamente aceptado de compuestos orgánicos que sirven como solutos citoplásmicos para balancear las relaciones hidricas para células que crecen en ambientes de alta concentración de sales o azúcar (o, como se redacta específicamente en un artículo de Pedro Lamosa et al. (en Appl. Environ. Microbiol. Octubre de 1998; 64(10): 3591-3598) "low-molecular-weight organic compounds that accumulate to high intracellular levéis under osmotic stress and that are compatible with the metabolism of the cell").

Un soluto compatible de conformidad con la presente invención, es de esta manera un osmolito orgánico u osmoprotector.

La expresión "glucogénico", como se usa en este contexto, se refiere a compuestos que pueden ser convertidos en glucosa a través de una vía metabólica que resulta en la generación de glucosa de substratos de carbono no de carbohidrato.

Los solutos compatibles son moléculas orgánicas acumuladas a altas concentraciones en el citoplasma, que permiten la adaptación de la célula a las concentraciones variables de sales. No poseen carga, son altamente solubles en agua y tienen que mantener un equilibrio osmótico con el medio circundante. Algunos de estos compuestos muestran también funciones secundarias tales como soporte y protección de macromoléculas (por ejemplo, enzimas). Las células pueden acumular estos compuestos del medio circundante o por síntesis. Pequeñas moléculas glucogénicas (glicerol, maltosa, trehalosa, sacarosa, aminoácidos, etc.) pueden funcionar también como solutos compatibles. Además de estos compuestos, la mayoría de los solutos compatibles son compuestos que contienen nitrógeno o polioles.

Se reporta que los compuestos que contienen nitrógeno son generalmente más potentes que otros. Las células deben estar equipadas con un sistema transportador para concentrar los compuestos de soluto compatibles "económicos" del exterior. Solutos compatibles tales como aminoácidos y sacáridos pueden usarse en la glucogénesis para la producción de ATP. Se reporta también que las poliaminas superiores actúan como reguladores de crecimiento anabólico en frutos y vegetales, y están implicadas en la vida útil en depósito.

Las plantas son, a través de sus hojas, un área enorme por ser colonizada por los microbios. Esta área es no obstante no atractiva para los microbios, debido a las condiciones continuas de estrés hídrico sobre la capa de cera. Los cambios de temperatura y la irradiación UV son también factores de tensión para los microbios. Los microbios patógenos intentarán entrar en las hojas ante mejores condiciones. Las esporas tienen que germinar antes de que ataquen a la planta. La germinación de las esporas es un proceso fuerte dependiente de la energía y que consume tiempo. Por lo tanto, es interesante rociar regularmente las plantas con la combinación de peróxido/plata para destruir a los microbios vegetativos e inhibir la esporulación.

Los solutos compatibles diferentes de la urea no interactúan con las macromoleculas, y tienen poco impacto sobre las funciones de la célula. Esto está en contraste con los iones inorgánicos, los cuales se unen a y desestabilizan, moléculas orgánicas tales como las proteínas y los ácidos nucleicos a concentraciones relativamente altas. Los solutos compatibles son neutros (o zwitteriónicos) a pH fisiológico. Algunos solutos compatibles con bacterias son aniónicos, pero forman complejos con cationes. Las células pueden usar al mismo tiempo diferentes solutos compatibles. Son intercambiables. La trimetilglicina (TMG) puede reemplazar al sorbitol u otros polioles en células eucarióticas o procarióticas para restaurar la viabilidad bajo condiciones hipertónicas. El uso de urea se excluye, debido a que puede desestabilizar a las macromoléculas. Se excluyen también los aminoácidos no metilados, debido a que se reporta reaccionan con los iones plata y son principalmente glucogénicos o cetogénicos.

Los compuestos no glucogénicos no realizan reservas energéticas en la célula. La mayoría de estos compuestos muestran también actividad anti-oxidativa en las plantas, u otras actividades biológicas diferentes de su actividad osmótica. Los solutos compatibles pueden mostrar también diferente efecto, dependiendo de las condiciones ambientales. La trehalosa protege a las enzimas a alta temperatura, pero las inhibe a temperatura normal después de concentración intracelular. Pueden ser nocivos en ausencia de un perturbador (temperatura). Es por lo tanto importante no usar altas concentraciones de soluto compatible. Pueden ser especialmente nocivos si se usan en donde sus propiedades no osmóticas no se necesitan, tales como actividad antioxidante, actividad de balance de redox, modulación de calcio, actividad de destoxificación, neutralización de la inhibición enzimática o una actividad compensatoria. Esto puede ser diferente para un microbio y una célula hospedera (planta, humano o animal). Los microbios sobre las hojas, las raices o la piel están principalmente bajo tensión osmótica, mientras que los tejidos o las células del hospedero están bajo otros tipos de tensión, tales como la tensión oxidativa.

La acumulación de osmolitos en los cultivos bajo condiciones de sequía, se cita con frecuencia en la literatura. Sin embargo, estudios de campo que examinan la asociación de los osmolitos y el rendimiento de los cultivos, no han mostrado beneficio consistente. Además de un beneficio especulado de mantenimiento de la turgencia o el desarrollo de la raíz para llegar al agua, no se observó incremento claro en el rendimiento de los cultivos. La actividad secundaria del osmolito (antioxidante) resulta en un tipo de tolerancia al déficit al agua en las plantas. La hiperacumulación de solutos compatibles puede ser incluso un síntoma de lesión.

Efectos similares se observan en los microbios usando solutos compatibles no glucogénicos: mantenimiento de la presión de turgencia, pero ninguna estimulación clara del crecimiento bajó condiciones de tensión osmótica. Las células normalmente sintetizan solutos compatibles como reacción en un choque osmótico ascendente, pero degradan los osmolitos después de un choque osmótico descendente. La respuesta inicial es principalmente más rápida cuando los solutos compatibles extracelulares son absorbidos o liberados hacia el medio a través de sistemas de transporte, en lugar de la síntesis de novo.

Cuando se mira cuidadosamente en la literatura acerca del efecto de los solutos compatibles sobre los microbios o el crecimiento microbiano, se encuentran muchas contradicciones. Esto se debe principalmente al uso de medios de crecimiento complejos en los cuales ya están incorporados muchos solutos compatibles. Moléculas simples tales como monosacáridos y disacáridos, aminoácidos y polioles están presentes en la mayoría de los medios de cultivo, y tienen no sólo una función como soluto compatible, sino en primer lugar una función de generación de energía. Son glucogénicos y generan ATP. Contribuyen no sólo a la osmorregulación, sino también a la expulsión de peróxidos y compuestos de plata dependiente del ATP y a la absorción o expulsión de solutos compatibles no glucogénicos.

Las cepas de Staphylococcus aureus muestran un incremento significativo en la fluidez de la membrana durante la fase de crecimiento, pero disminuyen la fluidez entrando en la fase estacionaria y disminuyen la sensibilidad a los biocidas. Muchos microbios son capaces de acumular solutos compatibles de poliamina o N-metilados del medio externo. La acumulación de solutos compatibles contra la tensión como lo es la TMG, un soluto mejor compatible que los polioles, alcanza mayores niveles intracelulares, y es menor demandante de energía que la síntesis de novo de polioles y dipéptidos. Asimismo en hongos, la síntesis de polioles consume energía, especialmente en la fermentación en estado sólido, en donde la actividad hídrica disminuye. La adición del soluto compatible glucogénico ayudará a estos organismos a sintetizar nuevos solutos compatibles, y a sustentar la actividad de expulsión contra los peróxidos y los compuestos de plata. La mayoría de los solutos compatibles están extendidos en los reinos del árbol de la vida, pero algunos están restringidos a un pequeño número de organismos. La TMG, las poliaminas y la ectoína son capaces de restaurar la presión de turgencia normal en condiciones de tensión, en células procarióticas y eucarióticas.

Algunos solutos compatibles glucogénicos pueden iniciar el crecimiento microbiano cuando el peróxido es agotado. En la mayoría de los experimentos ¡n vitro publicados, se usan suspensiones microbianas y no biopelículas microbianas que son omnipresentes (sistemas de procesamiento de tuberías de agua, contenedores, en hojas y raíces, en superficies contaminadas, etc.). Los microbios incluidos en biopelículas usan moléculas "que detectan cuerpos selectos" para contrarrestar como una unidad las concentraciones crecientes de compuestos antimicrobianos como antibióticos, desinfectantes o plaguicidas. Toman decisiones "globales" para expulsar dichas moléculas a través de la elaboración de una red densa en la biopelícula y la formación de nuevas enzimas. La biopelícula se vuelve más fuerte y más fuerte y aumenta su masa. Podría ser interesante engañar a los microbios internos usando solutos compatibles no glucogénicos combinados junto con el uso de compuestos antimicrobianos. Las pequeñas moléculas de soluto compatibles son neutras y penetran la matriz de la biopelícula. Los tejidos del hospedero bajo la matriz de la biopelícula (tejidos infectados) podrían beneficiarse también del uso de dichos solutos compatibles, y podrían resistir mejor a las condiciones de la tensión oxidativa. La normalización de la turgencia en la membrana citoplásmica microbiana podría incrementar el acceso de peróxidos y compuestos de plata. Se descubrió que el uso de solutos compatibles no glucogénicos es benéfico para la actividad antimicrobiana de la combinación de peróxido-plata en el tratamiento de biopelículas.

En un medio que contenga solutos compatibles no glucogénicos, los peróxidos son capaces de destruir la matriz orgánica en sustancias no nocivas a través de la oxidación. Los compuestos de plata activan su actividad antimicrobiana, la cual es deseable debido al consumo rápido de los peróxidos en presencia del material orgánico. Se detectó también que el uso de quelantes tales como EDTA, poliacrilatos y fosfonatos, disminuyó la actividad de la combinación de peróxido-plata. Esto es opuesto al uso de quelantes en varias publicaciones y patentes. Los solutos compatibles no glucogénicos muestran también actividades secundarias interesantes, diferentes de la generación de ATP, además de su actividad osmolítica. Esta actividad es benéfica para el tejido del hospedero.

Sin que se desee vincular la invención a alguna explicación específica, se supone que el uso de solutos compatibles puede ser adecuado por diferentes razones: A) Activación de la actividad antimicrobiana, que resulta probablemente de la normalización de la turgencia citoplásmica.

B) Disminución de la tensión oxidativa en tejidos biológicos del hospedero.

C) Los solutos compatibles son no tóxicos y desaparecen en el medio debido a que la mayoría de los organismos en el ambiente son capaces de concentrar estar moléculas. Los solutos compatibles seleccionados son absorbidos por muchos organismos, y son capaces de reemplazar a los solutos producidos internamente bajo condiciones de tensión.

D) Los solutos compatibles residuales son absorbidos por los organismos simbióticos.

Se ha encontrado, en particular, que el uso de solutos compatibles no glucogénicos no estimula el crecimiento microbiano a bajas concentraciones, pero por el contrario activa la actividad antimicrobiana de la combinación de peróxido-plata. Los solutos glucogénicos son representados principalmente por monosacáridos y disacáridos y aminoácidos.

Las plantas bajo tensión biótica y abiótica son más vulnerables a la infección y muestran una disminución en crecimiento y desarrollo, y necesitan por lo tanto elaborar mayores concentraciones de solutos compatibles para la planta entera, incluyendo las raíces y los organismos simbióticos circundantes. La trehalosa, un disacárido no reductor encontrado en diferentes organismos, es sintetizada bajo dichas condiciones como soluto compatible, estabiliza las enzimas y membranas, y protege a las estructuras de la desecación. Está presente en mayores concentraciones en plantas con enfermedades o en plantas colonizadas.

Los solutos compatibles son sintetizados bajo condiciones de tensión, pero son de nuevo destruidos bajo condiciones normales. Las concentraciones de osmolitos en las plantas pueden usarse también como un indicador de la germinación concluida (calidad de la malta, brote de precosecha en semillas, etc.). La tensión oxidativa debido a la presencia de iones hierro y cobre en el suministro de agua, estimula la producción de poliaminas en las plantas.

Se encontró también que los solutos compatibles interfieren con la acción de la plata/peróxido sobre los patógenos. La plata/peróxido muestra también una actividad antioxidativa en las plantas. Esta nueva combinación es también útil en la crianza de animales (aves de corral, cerdos, caballos, etc.), resultando en una mayor producción, una mejor conversión del pienso, además de que disminuye el efecto sobre la presión microbiana que resulta en enfermedades en los animales. Los solutos compatibles no glucogénicos se usan simultáneamente en los patógenos y el hospedero. Los solutos compatibles se usan a concentraciones limitadas no induciendo el crecimiento microbiano, resultando en el agotamiento de los peróxidos debido a la formación microbiana de catalasa y peroxidasa. La presencia de un compuesto de plata aumenta la actividad del peróxido y reacciona con las enzimas que inactivan al peróxido. Las combinaciones de peróxido, compuestos de plata y solutos compatibles, usados a concentraciones adecuadas, son menos nocivas que la mayoría de los plaguicidas o biocidas. La cantidad de residuos en frutos y vegetales es despreciable. Especialmente los niños son susceptibles a los efectos nocivos de los plaguicidas, productos de limpieza y compuestos tensoactivos. Mayor ocurrencia de cáncer, defectos en aves y leucemia se encontraron en niños con exposición temprana a plaguicidas. En general, los plaguicidas, biocidas y compuestos tensoactivos provocan tensión oxidativa en su hospedero. Es por lo tanto interesante añadir solutos compatibles bioactivos (no glucogénicos a bajas concentraciones) a los microbios, normalizando probablemente la presión de turgencia e incrementando de esta manera la superficie objetivo para los biocidas. Al mismo tiempo, una acción positiva se observa en los tejidos del hospedero, disminuyendo la tensión o las consecuencias de la inflamación o el daño al tejido.

Las nuevas composiciones antimicrobianas de conformidad con la invención pueden diluirse en todos los tipos de agua, y dicha dilución es útil como desinfectante, biocida antimicrobiano, compuesto higiénico, plaguicida (algicida, bactericida, fungicida, nematicida y virucida), compuesto desinfectante o como compuesto anti-bioincrustación.

La composición es ecológicamente favorable, y pueden usarse también preparaciones farmacéuticas para aplicaciones tópicas en humanos y animales.

De conformidad con otra característica preferida de la invención, la fuente de plata de la composición antimicrobiana se selecciona más adecuadamente de: a) plata metálica, plata coloidal o nanopartículas de plata, b) nanopartículas de cloruro de plata o nanopartículas de cloruro de plata obtenidas in situ en un vehículo natural que contenga iones cloruro o a través de la adición de iones cloruro, vehículo/sal de plata coloidal, vehículo/óxido de plata o vehículo/plata iónica (los vehículos tienen bajo contenido de tioles), o mezclas de los mismos, c) nitrato de plata, fluoruro de plata, cloruro de plata, óxido de plata, zeolita de plata, fosfato de zirconio ácido sódico de plata, carbonato de plata, sulfuro de plata, selenato de plata, sulfato de plata, o mezclas de los mismos, d) complejos de aminoácidos de plata, e) yoduro de plata, clorato de plata, cromato de plata, hidróxido de plata, yodato de plata, molibdato de plata, oxalato de plata, perclorato de plata, sulfadiazina de plata, proteína de plata regular, tiosulfato de plata, o mezclas de los mismos, f) sales de plata de ácidos carboxílicos y ácidos dicarboxílicos, o mezclas de los mismos, o mezclas de cualquiera de éstos.

Otras características preferidas de la composición antimicrobiana de la invención implican que: - la concentración en p/v del compuesto que contiene nitrógeno o el soluto compatible, es menor que la concentración de peróxido y no más de 100 veces mayor que la concentración de plata; - la concentración de peróxido total varía de 60% a 0.1% de peróxido (en la solución concentrada); - el peróxido orgánico se selecciona de un hidroperóxido, un peroxiácido, un tipo peréster, un peroxi-metoxi ácido o un peroxi-fenilácido, o combinaciones de los mismos, mientras que - el peroxiácido es de preferencia un ácido peroxicarboxílico, un ácido peroxidicarboxílico, un ácido peroxitricarboxílico, un peroxi hidroxi ácido, o ésteres de los mismos y combinaciones de los mismos; - el peroxiácido es ácido peroxiláctico, ácido peroxipropiónico, ácido peroxi cítrico, ácido peroxiacético, ácido perfórmico, ácido perbenzoico, ácido etanperoxoico, ácido peroxi metoxiacético, ácido peroxifenil acético, ácido monoperoxidicarboxílico o diperoxidicarboxílico, monoésteres o diésteres de los mismos y combinaciones de los mismos; - el ácido peroxicarboxílico se obtiene a través de oxidación, con peróxido de hidrógeno o un hidroperóxido, de ácido láctico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido succínico, ácido azelaico, ácido adípico, ácido sebácico, o derivados de los mismos y ésteres de los mismos; - el peróxido inorgánico es un peroxiácido inorgánico o una sal del mismo, mientras que: el peroxiácido es: a) ácido peroximonosulfúrico o ácido peroxidisulfúrico, sales de sodio, potasio o amonio de los mismos, y mezclas de los mismos; b) ácido peroxinitroso y sales del mismo; c) pernitrato y sales del mismo; d) peróxido de urea o peróxido ácido de urea; e) percarbonato (ejemplo: percarbonato de sodio); f) peróxidos de calcio, sodio, bario o magnesio, y mezclas de los mismos; g) peróxido de hidrógeno o peróxido de hidrógeno activado (complejos de peróxido de hidrógeno de sales inorgánicas); h) permanganato; i) ácido perbórico y sales del mismo (ejemplo: perborato de sodio), o mezclas de cualquiera de éstos; - la concentración del peróxido inorgánico varía entre 50% y 0.1% en p/v de peróxido (en la composición concentrada); - la concentración de plata varía de 10 mg/litro y 1000 mg/litro (en la composición concentrada).

La invención se refiere también específicamente al uso de una composición antimicrobiana como se definió anteriormente en la presente, como un desinfectante, biocida antimicrobiano, compuesto higiénico, algicida, bactericida, plaguicida antimicrobiano, fungicida, nematicida, virucida, compuesto desinfectante o anti-bioincrustación, en una formulación lista para su uso o una formulación concentrada que se diluirá en agua o una solución acuosa, emulsión o suspensión.

La invención se refiere también al uso de dicha composición antimicrobiana como una composición tópica concentrada o después de dilución o como ingrediente, en la preparación de ungüentos, geles, cremas o cualquier preparación farmacéutica tópica aceptable.

La invención se refiere también a dichas composiciones antimicrobianas que comprenden uno o más compuestos inhibidores de las esporas de hongos adicionales, tales como polioles, terpenos, ácido carboxílico, ácidos de azúcar, ácidos bóricos, sales de metal, y combinaciones de los mismos.

Otras características y detalles de la invención aparecerán a partir de los siguientes no limitados específicos de composiciones antimicrobianas y aplicaciones antimicrobianas de conformidad con la invención.

EJEMPLOS DE COMPOSICIONES ANTIMICROBIANAS EJEMPLO 1 H202: 50% AgN03: 350 mg de Ag/litro TMG: 0.05% (en p/v) EJEMPLO 2 H202: 38-40% Plata coloidal/vehículo conteniendo 350 mg de Ag/litro (vehículo ntenido de tiol) TMG: 0.1% (en p/v) EJEMPLO 3 H202: 50% AgN03: 250 mg de Ag/litro TMG: 0.2% (en p/v) EJEMPLO 4 H202: 40% AgN03: 350 mg de Ag/litro TMAO: 0.1% (en p/v) EJEMPLO 5 H202: 40% AgN03: 400 mg de Ag/litro Taurina: 0.3% (en p/v) EJEMPLO 6 H202: 50% AgN03: 300 mg de Ag/litro Carnitina: 0.25% (en p/v) EJEMPLO 7 H202: 40% Óxido de plata (II) (AgO) como coloide: 250 mg de Ag/litro Monopersulfato de potasio: 5% TMG: 0.5% (en p/v) EJEMPLO 8 H202: 40% acidificado con HCI 0.1 N AgCI (450 mg de Ag /litro) obtenido in situ en un vehículo natural TMG: 2.5% (en p/v) EJEMPLO 9 H202: 40% Tiosulfato de plata (350 mg de Ag/litro) TMAO: 0.1% (en p/v) EJEMPLO 10 H202: 40% Ácido peracético: 1.5% Nitrato de plata: 300 mg de Ag/litro ' TMG: 0.2% EJEMPLO 11 H202: 40% Ácido peracético: 1.0% Nitrato de plata: 360 mg de Ag/litro PEG400 o PEG800: 10% TMAO: 0.2% EJEMPLO 12 H202: 50% Nitrato de plata: 200 mg de Ag/litro TMG: 0.05% Esta solución puede usarse (como rocío) después de dilución en agua purificada para descontaminación y desinfección (nanogotitas o microgotitas).

EJEMPLO 13 H202: 40% Monopersulfato de potasio: 10% Nitrato de plata: 250 mg de Ag/litro PEG200: 10% TMG: 0.1 % EJEMPLO 14 H202: 50% Cloruro de plata obtenido in situ en un vehículo de goma: 380 mg de Ag/litro TMG: 1 % EJEMPLO 15 H202: 50% Cloruro de plata obtenido in situ en un vehículo natural de bajo contenido de tiol: 340 mg de Ag/litro GPC: 0.05% EJEMPLO 16 H202: 50% Plata coloidal/vehículo conteniendo 325 mg de Ag/litro (el vehículo debe ser de bajo contenido de tiol) TMG: 1 % EJEMPLO 17 H202: 7.9% Plata coloidal/vehículo conteniendo 70 mg de Ag/litro (el vehículo debe ser de bajo contenido de tiol) TMG: 0.1 %.

Todas las composiciones antimicrobianas de los ejemplos anteriores, que contienen los peróxidos mencionados, se han usado como solución diluida 200 veces (70 veces en el caso del ejemplo 17) en agua fuente (conteniendo 150 mg/l de cloruros), y han resultado en por lo menos una reducción del título de logaritmo 5 de Staphylococcus aureus a 25 grados Celsius después de 2 horas de incubación.

EJEMPLO 18 Peróxido de calcio: 35% Óxido de plata: 0.2% de plata TMG: 3% (en p/v) Regulador de pH de fosfato: 20% Percarbonato de sodio: 10% Sílice hasta 100%.

Preparar una solución a 2% de esta mezcla antes de su uso para el tratamiento del suelo o en cultivos. Diluir primero en agua desmineralizada.

EJEMPLO 19 Propilenglicol: 55% Monohidrato de perborato de sodio: 25% Nitrato de plata: 0.3% de plata TMG: 3%.

Añadir sílice ahumada hasta 100% Diluir en agua poco antes de su uso.

Pueden usarse peróxidos inorgánicos en acuacultura para prevenir el crecimiento de organismos anaerobios y otras bacterias; en aves de corral: para la descontaminación del forraje, incremento de la productividad y la mejora de la calidad del huevo; en el ganado: inhibición de la diarrea en terneras y como compuesto antimicrobiano, normalizando el tracto alimentario y la digestión.

Para uso dental: blanqueo de los dientes y como compuesto antimicrobiano.

EJEMPLO 20 45% de H202 5% de poliol 550 mg de Ag/litro como AgN03 0.2% de TMG EJEMPLO 21 5% de H2O2 2.5% de poliol 0.3% de ácido málico 0.15% de ácido peracético 580 mg de Ag/litro como AgNO3 0.3% de TMG EJEMPLO 22 45% de H2O2 2.5% de poliol 2% de ácido bórico 560 mg de Ag/litro como AgNO3 0.3% de mentol o eugenol 0.3% de TMG EJEMPLO 23 45% de H2O2 3% de ácido bórico 1 % de ácido galacturónico 550 mg de Ag/litro como AgN03 1 % de sorbosa 0.3% de TMG.

EJEMPLOS DE APLICACIONES ANTIMICROBIANAS EJEMPLO 24 La composición antimicrobiana del ejemplo 2 (composición marcada como "SN025-B") se aplicó en arroz para el control del tiro de munición del arroz, tizón de la vaina y mancha parda (Pyrícularía oryzae, Rhizoctonia sp., Helminthosporium sp.).

Se hicieron mediciones para un promedio de dos pruebas 3 aplicaciones a intervalo de 14 días Evaluaciones en diciembre de 2007 45 a 50 días de la siembra Los resultados se ¡lustran en la figura 1 : Fuerte infección en las plantas no tratadas (64%, 52% y 50% para tiro de munición del arroz, tizón de la vaina y mancha parda, respectivamente).

La composición SN025-B logró 33 a 55% de eficacia (44 a 60% para un programa de referencia con 2 triazoles).

EJEMPLO 25 La misma composición marcada como "SN025-B" se aplicó para el control de la mancha foliar (Cyclonium oleaginum) en árboles de olivo.

Evaluaciones realizadas el 8 de Mayo de 2008 (% de defoliación en 200 hojas) Aplicaciones en el plan de rocío preventivo (2 aplicaciones en otoño y 2 aplicaciones en primavera) Los resultados se ilustran en la figura 2: SN025-B logró 47% de eficacia (comparable al cobre).

EJEMPLO 26 La misma composición marcada como "SN025-B" se aplicó para el control de la mancha foliar por Septoria (Septoria sp.) en trigo de invierno.

Evaluaciones realizadas el 2 de mayo de 2008 (% de Septoria en L4) Una aplicación en T0 (7 de abril de 2008) Los resultados se ilustran en la figura 3: SN025-B logró 58% de eficacia.

EJEMPLO 27 La misma composición marcada como "SN025-B" se aplicó para el control de la mancha negra (V. inaequalis) en el manzano.

Evaluaciones realizadas el 14 de diciembre de 2007 y el 3 de febrero de 2008 Aplicaciones en el plan de rocío preventivo (a intervalo de 7 a 14 días durante las contaminaciones primarias, entonces a 14 a 28 días) Los resultados se ilustran en la figura 4: SN025-B logró 65% de eficacia (comparable a fungicidas orgánicos).

EJEMPLO 28 La misma composición marcada como "SN025-B" se aplicó para el control de Botrytis cinérea en la fresa.

Evaluaciones a intervalo de 7 días, partiendo 7 días después de la última aplicación (4 aplicaciones en total).

Los resultados se ilustran en la figura 5: SN025-B logró 80% de eficacia (comparable a fungicidas orgánicos) El rendimiento fue 18.8% mayor contra las plantas no tratadas, y 7.9% mayor contra las parcelas tratadas con tiofanato-metilo.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición antimicrobiana que comprende una combinación de por lo menos un peróxido orgánico y/o inorgánico, por lo menos una fuente de plata, y por lo menos un compuesto que contiene nitrógeno el cual es un soluto compatible no glucogénico y el cual se selecciona de taurina, colina y derivados de colina, óxido de trimetilamina (TMAO), ectoína e hidroxiectoína, los aminoácidos N-metilados glicina betaína, dimetilglicina, sarcosina, carnitina, N-metil alanina, ácido trimetilamino-butirico, butirobetaína y prolina betaína, y los compuestos de poli amino hidrocarburo putrescina, cadaverina, espermina y espermidina.

2.- La composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende una fuente de plata seleccionada de: a) plata metálica, plata coloidal o nanopartículas de plata, b) nanopartículas de cloruro de plata o nanopartículas de cloruro de plata obtenidas in situ en un vehículo natural que contiene iones cloruro, o a través de la adición de iones cloruro, vehículo/sal de plata coloidal, vehículo/óxido de plata o vehículo/plata iónica, o mezclas de los mismos, c) nitrato de plata, fluoruro de plata, cloruro de plata, óxido de plata, zeolita de plata, fosfato de zirconio ácido sódico de plata, carbonato de plata, sulfuro de plata, selenato de plata, sulfato de plata, o mezclas de los mismos, d) complejos de aminoácidos de plata, e) yoduro de plata, clorato de plata, cromato de plata, hidróxido de plata, yodato de plata, molibdato de plata, oxalato de plata, perclorato de plata, sulfadiazina de plata, proteína de plata regular, tiosulfato de plata, o mezclas de los mismos, f) sales de plata de ácidos carboxílicos y ácidos dicarboxílicos o mezclas de los mismos, o mezclas de cualquiera de éstos.

3. - La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la concentración en p/v del compuesto que contiene nitrógeno es menor que la concentración de peróxido, y no más de 100 veces mayor que la concentración de plata.

4. - La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la concentración de peróxido total varía de 60% a 0.1% de peróxido.

5.- La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el peróxido orgánico es un hidroperóxido, un peroxiácido, un tipo peréster, un peroxi-metoxi ácido o un peroxi-fenilácido, o combinaciones de los mismos.

6.- La composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el peroxiácido es un ácido peroxicarboxílico, de preferencia ácido peroxiláctico, ácido peroxipropiónico, ácido peroxicítrico, ácido peroxiacético, ácido perfórmico, ácido perbenzoico, ácido etanperoxoico, ácido peroximetoxiacético o ácido peroxifenilacético; un ácido mono-peroxidicarboxílico o di-peroxidicarboxílico; un ácido peroxitrícarboxílico; un peroxi hidroxiácido; o ésteres de los mismos y combinaciones de los mismos, mientras que el ácido peroxicarboxílico se obtiene de preferencia a través de oxidación, con peróxido de hidrógeno o un hidroperóxido, de ácido láctico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido succínico, ácido azelaico, ácido adípico, ácido sebácico, o derivados de los mismos y ésteres de los mismos.

7. - La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el peróxido inorgánico es un peroxiácido inorgánico débil o fuerte, o una sal del mismo.

8. - La composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el peroxiácido es: a) ácido peroximonosulfúrico o ácido peroxidisulfúrico, sales de sodio, potasio o amonio de los mismos y mezclas de los mismos, b) ácido peroxinitroso y sales del mismo, c) pernitrato y sales del mismo, d) peróxido de urea o peróxido ácido de urea, e) percarbonato, f) peróxido de hidrógeno o peróxido de hidrógeno activado, g) permanganato, h) ácido perbórico y sales del mismo, o mezclas de cualquiera de éstos.

9. - La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la concentración de plata varía de 10 mg/litro a 1000 mg/litro.

10. - La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se usa como un desinfectante, un biocida antimicrobiano, compuesto higiénico, algicida, bactericida, plaguicida antimicrobiano, fungicida, nematicida, virucida, compuesto desinfectante o anti-bioincrustación, en una formulación lista para su uso o una formulación concentrada que se diluirá en agua o una solución, emulsión o suspensión acuosa.

11. - La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se usa como una composición tópica concentrada o después de dilución o como ingrediente, en la preparación de ungüentos, geles, cremas, o cualquier preparación farmacéutica tópica aceptable.

12. - La composición antimicrobiana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende uno o más compuestos inhibidores de esporas de hongos adicionales, tales como polioles, terpenos. ácido carboxílico, ácidos de azúcar, ácidos bóricos, sales de metal, y combinaciones de los mismos.