MX2011001087A - Derivados de pirrolidinil-alquil-amida, su preparacion y su uso terapeutica como ligandos de los receptores de ccr3. - Google Patents
Derivados de pirrolidinil-alquil-amida, su preparacion y su uso terapeutica como ligandos de los receptores de ccr3.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a los ligandos de los receptores de CCR3 de fórmula general (I) o (lA): (ver fórmulas I, IA) - entre los mismos, favorablemente a los antagonistas - y a las sales e isómeros de los mismos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los compuestos de fórmula general (I) y (lA), y a sus sales e isómeros y a la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (lA), y sus sales e isómeros.
Description
DERIVADOS DE PIRROLIDINIL -ALQUIL-A MIDA. SU
PREPARACION Y SU USO TERAPEUTICA COMO LIGANDOS DE
LOS RECEPTORES DE CCR3
Campo de la Invención
La presente invención la fórmula general (I) o (la) - entre los mismos, favorablemente a los antagonistas -, y las sales e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los compuestos de fórmula general (I) y (IA), y sus sales e isómeros y la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (IA), y sus sales e isómeros.
Antecedentes de la Invención
Las quimioquinas son poiipéptidos segregados de bajo peso molecular (8-12 kDa) que tienen un rol regulador importante en los procesos inmunológicos debido a su efecto (quimiotáctico) que atrae leucocitos. Ejercen sus efectos a través de los receptores de quimioquina, los que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G.
Los receptores de quimioquinas CC 3 (receptores de CCR3) son expresados por una cantidad de células inflamatorias, como los basófilos, mastocitos, linfocitos T, células epiteliales, células dendríticas, pero se pueden hallar en su mayor parte en la superficie de los eosinófilos.
Los ligandos de los receptores de CCR3 pertenecen a la familia de las quimioquinas C-C. Tienen una cantidad de ligandos
selectivos y no selectivos. Los ligandos selectivos son la eotaxina, eotaxina-2 y eotaxina-3 descubierta recientemente. Los ligandos no selectivos son los RANTES, las proteínas quimiotácticas de los monocitos (MCP-2, MCP-3, MCP-4) y la proteína inhibidora de macrófagos (MIP-1). El ligando de CCR3 mejor caracterizado conocido desde hace tiempo es la eotaxina.
La eotaxina, a través de la activación de los receptores de CCR3, atrae selectivamente a los eosinófilos. Antes de una provocación por alérgenos, el nivel de eotaxina medido en el fluido de lavaje bronco-alveolar de los pacientes asmáticos era 67% mayor. Después del efecto de una provocación, se halló un aumento de 2.4 veces de las células epiteliales y endoteliales del tracto respiratorio.
En el pulmón, la eotaxina es producida en muchas células. Después de una respuesta a un alérgeno, las fuentes de eotaxina más importantes son las células epiteliales, pero una gran cantidad de eotaxina es producida por los fibroblastos del pulmón, las células de los músculos lisos y las células endoteliales del tracto respiratorio, los macrófagos alveolares y los línfocitos, y los eosinófilos propiamente tales.
Originalmente, los datos mostraron que los receptores de CCR3 se encuentran sólo en las células eosinófilas (Bertrand, CP., Ponath.P.D., Expert Opin. Investig. Drugs.2000 Enero; 9(1): 43-52), pero en base a los perfiles de expresión se ha revelado
que otras células inflamatorias - aunque en menor medida -también contienen receptores de CCR3 (Elsner, J., Escher, S.E., Forssmann, U., Allergy, 2004, Dic; 59 (12): 1243-58). Así, los antagonistas de CCR3 poseen un efecto mucho más amplio, su actividad no está limitada a los eosinófilos y en consecuencia pueden ser considerados objetivos mucho más valiosos y efectivos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas e inflamatorias.
En base a las observaciones anteriores, los antagonistas de CCR3 pueden poseer importantes efectos profilácticos y terapéuticos en el tratamiento de patologías en donde los receptores de CCR3 tienen un rol en el desarrollo de la enfermedad. Estas enfermedades están caracterizadas por el trastorno de las funciones de los leucocitos (activación, quimiotaxis), hay numerosas enfermedades inflamatorias crónicas entre las mismas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, conjuntivitis alérgica, artritis, esclerosis múltiple, infección por VIH y enfermedades que se presentan junto con el SIDA.
En la literatura, se han publicado hasta la fecha numerosos antagonistas de los receptores de CCR3 (por ejemplo: WO 03/082291, WO 2004/084898, WO 2004/076448, WO 2007/34252, WO 2007/034254). La presente invención se refiere a un nuevo tipo estructural, los derivados de pirrolidinil-alquil-amida. Los
representantes de estos compuestos son antagonistas efectivos de los receptores de CCR3.
Desde el aspecto del uso terapéutico, es esencial que las moléculas no se liguen, o sólo se liguen en el caso de una concentración muy alta, a otros de los subtipos de receptores de
CCR.
Nuestro objetivo era preparar compuestos de alta actividad antagonista, y al mismo tiempo selectiva con respecto al receptor de CCR3, es decir, que inhiben al receptor de CCR3 en una concentración mucho menor en comparación con otros receptores de CCR. Otro objetivo era que los nuevos compuestos tuvieran valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad que aseguraran su capacidad como fármaco. Un objetivo adicional era que los compuestos, a través de su buena absorción entérica pudieran ser administrados oralmente.
Hemos hallado que los compuestos de fórmula general (I) o
(IA):
(l) (•A)
en donde:
presenta un grupo fenilo o naftilo - opcionalmente
sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, idénticos o no idénticos;
R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado;
R4, R5, R6a, R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R5, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R4, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R6a representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R6b representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un átomo de hidrógeno, y R4, R5, representan un átomo de hidrógeno;
Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal - opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o
ramificados, idénticos o no idénticos;
Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo -opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a):
en donde:
R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
A representa un grupo -CHR 2, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R12 y R9 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
m tiene el valor de 1, 2 ó 3,
n tiene el valor de 1 ó 2,
o tiene el valor de 0 ó 1,
p tiene el valor de 0 ó 1;
o
el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo,
un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 -en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente; o
el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno - opcionalmente sustituidos con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente;
Q representa un grupo -O", un grupo -N'-H o -N -CO-R10 - en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, bencilo - o un grupo -NH-R11 - en donde R 1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos, cumplen con los criterios anteriores.
Los significados detallados de los sustituyentes anteriores son como sigue:
Por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono entendemos un grupo alifático de cadena lineal o ramificada, saturado, de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario.
Por un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono entendemos un grupo -(CH2)n en donde el valor de n es 1, 2, 3 ó 4, tal como un grupo metileno, etileno, propileno, butileno.
Por un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono entendemos un grupo alquilo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Por un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono entendemos un -0-(grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) - en donde el significado del alquilo es como se definió anteriormente -, tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario o butoxi terciario.
Por un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono entendemos un grupo -O-alquileno-O-, en donde el significado de alquileno es como se definió anteriormente - tal como un grupo
metilenodioxi o etilenodioxi.
Por un átomo de halógeno entendemos un átomo de cloro, fluoro, yodo o bromo.
Un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno puede significar un anillo heterocíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado, por ejemplo, un anillo pirrol, imidazol, pirazol, 1 ,2 ,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,3-triazina, pirrolidina, imidazolidina , [1,2,4]-triazolidina, piperidina, piperazina,.2-imidazolina.
Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno o azufre puede significar un anillo heterocíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado, como por ejemplo, un anillo oxazol, ¡soxazol, tiazol, isotiazol, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, oxazolidina, tiazolidina, morfolina, tiomorfolina, 2-tiazolina, 2-oxazolina.
Por benzologue entendemos derivados condensados con un anillo benceno, por ejemplo, indol, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol, quinolina, quinazolina, quinoxalina.
Los derivados condensados de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros - que contienen uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - condensados con anillos heteroaromáticos de 6 miembros - que contienen uno o dos
átomos de nitrógeno -, pueden ser, por ejemplo, una tiazolopiridina, triazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopirazina, oxazolopiridina, 9H-purina, 3H-imidazopiridina.
El grupo de fórmula general (a) representa preferentemente un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-metil pipera zin o, 2, 6-d i metí I morfolino.
Por sales de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) entendemos sales formadas con bases y ácidos inorgánicos y orgánicos. Se prefieren las sales formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido etanosulfónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico.
Por isómeros entendemos isómeros estructurales y ópticos. Los isómeros estructurales pueden ser formas tautoméricas en equilibrio, o desmotropos aislados, que también son objetos de la invención. Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, así pueden ser isómeros ópticos, enantioméros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo los racematos, también son objeto de la invención.
Un grupo más estrecho de los compuestos de fórmula general (IA) está formado por aquellos en donde:
Ar representa un grupo fenilo o naftilo - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno
0 dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos;
R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado;
R4, R5, R6a, R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R5, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R4, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R6a representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R6b representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un átomo de hidrógeno, y R4, R5, representan un átomo de hidrógeno;
Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de
1 a 4 átomos de carbono lineal - opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos;
Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo
opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a):
(a)
en donde:
R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
A representa un grupo -CHR12, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R12 y R9 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -,
m tiene el valor de 1, 2 ó 3,
n tiene el valor de 1 ó 2,
o tiene el valor de 0 ó 1,
p tiene el valor de 0 ó 1 ;
o
el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 -en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente; o
el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno -opcionalmente sustituidos con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente;
Q representa un grupo -N -H
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
Otro grupo más estrecho de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) está formado por aquellos,
en donde:
Ar1 representa un grupo fenilo o naftilo - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno;
R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo; R4, R5, R6a, R6 representan un átomo de hidrógeno, o
R4 representa un grupo metilo, y R5, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R5 representa un grupo metilo, y R4, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o
R6a representa un grupo metilo, y R6b representa un grupo metilo o un átomo de hidrógeno, y R4, R5, representan un átomo de hidrógeno;
Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico;
Ar2 representa el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a):
en donde:
R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
A representa un grupo -CHR12, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R12 y R9 représentan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -,
m tiene el valor de 1, 2 ó 3,
n tiene el valor de 1 ó 2,
o tiene el valor de 0 ó 1,
p tiene el valor de 0 ó 1;
o
el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno -opcionalmente sustituidos con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, idéntico o no idéntico,
un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente;
Q representa un grupo -O", un grupo -N -H o -N -CO-R10 - en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, bencilo o -NH-R11 -en donde R 1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo -;
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
Un grupo más estrecho adicional de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) está formado por aquellos,
donde:
Ar representa un grupo fenilo - opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, idénticos o no idénticos;
R1 representa un átomo de hidrógeno;
R4, R5, R6a, R6b representan un átomo de hidrógeno;
Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico;
Ar2 representa el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno - opcionalmente sustituidos con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo -NR7R8 - en donde R7 y R8 significan independientemente un átomo de hidrógeno un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a):
donde:
R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
A representa un grupo -CHR12, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R12 y R9 representan
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -,
m tiene el valor de 1, 2 ó 3,
n tiene el vajor de 1 ó 2,
o tiene el valor de 0 ó 1,
p tiene el valor de 0 ó 1;
o
Q representa un grupo -O', un grupo -N -H o -N'-CO-R10 - en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo -NH-R 1 -en donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado -;
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
Un grupo más estrecho adicional de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) está formado por aquellos en donde:
Ar1 representa un grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno idénticos o no idénticos,
y el significado de R\ R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y Q es como se definió anteriormente,
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
Un grupo aún más estrecho de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) está formado por los siguientes compuestos:
V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-metoxi[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)p¡rrolidin-1-il]propil}-3-(5-metilamino)[1,3]t¡azolo[5,4-b]piridin-2-¡l)propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-p¡rrolid¡n-1 - il[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -M]propil}-3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-d¡clorofenil)pirrolid¡n-1 -il]propil}-3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionam¡da,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)p¡rrolidin-1 - i I] p ro p i I } - 3 - ( 5 -metil[1,3]t¡azolo[5,4-b]pirid¡n-2-il)propionam¡da,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofen¡l)p¡rrolid¡n-1 -il]propil}-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(6-metil-1 ,3-benzotiazol-2-il)propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(6-piperidin-1 - il)[1 ,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-il)-propion amida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(6-morfolin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-il)-propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]-1-metilpropil)-3-(5-morfolin-4-il)[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propionamida,
A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolid<n-1-il]-1-metilpropil}-3-(5-piperidin-1 -il)[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propionamida,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-pirrolidin-
1-il[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-piperidin-1-il[1,3]t¡azolo[4,5-b]p¡ridin-2-M)propano¡l]-amino}propil)pirrolidinio,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenii)-1 -(3-{[3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}-propil)pirrolidinio,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio,
/V-f3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1-il]-propil}-3-(5-piperidin-1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1-il]-propil}-3-(5-morfolin-4-il)[1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1-il]-propil}-3-(5-pirrolidin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propionamida,
clorhidrato de 1 -(acetilamino)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-pi peridin-1 -i l[1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)-propanoil]amino}propil)pirrolidinio,
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
Un grupo aún más estrecho de los compuestos de fórmula
general (I) o (IA) está formado por los siguientes compuestos:
A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-(metilamino)[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida,
A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida,
/V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida,
A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida,
A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida, tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-pirrolidin 1-il][1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofen¡l)-1 -(3-{[3-(5-piperidin 1-il][1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolid¡nio,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-morfolin 4-il][1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio,
tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1-(3-{[3-(5 metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-amino}-propil)pirrolidinio,
tosilato de 1-amino-2-(3,4-diclorofenil)-1-(3-{[3-(5-(2,6 dimetilmorfolin-4-il][1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)propanoil]-
amino}propil)pirrolidin¡o,
A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1 -il]-propil}-3-(5-morfolin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida,
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
Un grupo adicional de los compuestos son los compuestos de fórmula general (IA), en donde:
Q representa un grupo -N -H,
y el significado de Ar\ R1, R4, R5, R6a, R6 , Y, Z y Ar2 es como se definió anteriormente,
y sus sales e isómeros y las sales de los mismos. Estos compuestos poseen mayor estabilidad metabólica.
La presente invención se refiere además a los preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de fórmula general (I) o (IA), sus isómeros o sales que son preferentemente preparados orales, pero también son objeto de la presente invención preparados inhalables, parenterales y transdérmicos. Los preparados farmacéuticos arriba mencionados pueden ser formulaciones sólidas o líquidas, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, parches, soluciones, suspensiones o emulsiones. Se prefieren las formulaciones sólidas, principalmente los comprimidos y las cápsulas.
Los preparados farmacéuticos arriba mencionados se preparan aplicando los excipientes y operaciones tecnológicas usuales.
Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de acuerdo con
la invención y sus sales e isómeros, y la sal de los mismos, se pueden usar para el tratamiento de patologías en donde los receptores de CCR3 tienen un rol en el desarrollo de la enfermedad.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar favorablemente en el tratamiento de enfermedades como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple, infección por VIH y enfermedades que se presentan junto con el SIDA.
Un objeto adicional de la invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de acuerdo con la invención y sus sales e isómeros, y la sal de los mismos, para el tratamiento de las patologías arriba mencionadas. La dosis diaria sugerida es de 1-100 mg/persona, del ingrediente activo, dependiendo de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad y del sexo y el peso del paciente.
Un objeto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (IA), - en donde los significados de Ar , R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y Q son como se definieron anteriormente - y sus sales e isómeros, y la sal de los mismos.
Figura 1 presenta uno de los métodos posibles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) (versión a. del procedimiento)
Figura 1
De acuerdo con la versión a.) del procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y sus sales e isómeros, y la sal de los mismos:
(i)
- en donde los significados de Ar1, R1, R\ R5, R6a, R6 , Y, Z y Ar2 son como se definieron anteriormente - un compuesto de fórmula general (IV),
(IV)
- en donde los significados de Ar1, R\ R4, R5, R6a, R6 e Y, son como se definieron anteriormente - se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula general (V),
(V)
en donde los significados de Ar2 y Z son como se definieron anteriormente y W representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo -O-CO-Z-Ar2 - en donde los significados de Z y Ar2 son como se definieron anteriormente - y si se desea, los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (I) son transformados uno en el otro mediante un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de fórmula general (I) es transformado en su sal, o liberado de su sal y/o separado en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo es transformado en el compuesto racémicos y si se desea, se separan los isómeros estructurales.
Un método preferido para llevar a cabo la versión a.) del procedimiento de acuerdo con la invención es tratar el ácido de fórmula general (V), en donde W representa un grupo hidroxilo, con un reactivo adecuado para formar haluros ácidos, preferentemente cloruro de tionilo, para preparar el cloruro ácido
que luego se hace reaccionar con una amina de fórmula general
(IV) en un solvente inerte (por ejemplo, en un hidrocarburo clorado, tal como diclorometano, cloroformo o en acetato de etilo) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) o en piridina, a temperatura ambiente o al punto de ebullición del solvente.
Otro método preferido es cuando el ácido de fórmula general
(V) se hace reaccionar con una amina de fórmula general (IV) en presencia de un agente de activación. La activación de los ácidos carboxílicos se puede lograr por medio de la preparación de anhídridos mixtos de ácidos carboxílicos como intermediarios, mediante el uso de, por ejemplo, cloruro de pivalilo (M. T. Leplawy. Tetrahedron 1960, 11, 39), cloroformato de etilo (T. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951, 572, 190), cloroformato de isobutilo (J. R. Vaughan: JACS, 1951, 73, 3547) o diciclohexil carbodiimida (DCC) (R. Arshady: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 529 o D. Hudson: J. Org. Chem. 1988, 53, 617), en un solvente inerte (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo), en presencia de un agente que liga ácidos, por ejemplo, una amina terciaria (trietilamina, /V-metilmorfolina) a una temperatura entre -10 y 25°C.
La activación también se puede alcanzar mediante el uso de carbonil-diimidazol (H. A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957, 609, 75), en solventes inertes, preferentemente en diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano o en la mezcla de los mismos. La activación también se puede realizar con benzotriazol-1 -il-oxi-tripirrolidinofosfonio-hexafluoro-fosfato (PyBOP), en solventes inertes (J. Corte: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 205).
Si el compuesto de fórmula general (I) es un éster de ácido carboxílico, en donde en la fórmula W representa un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, entonces la reacción se puede realizar favorablemente por el método conocido, a 150°C sin solvente, en masa fundida.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención también pueden ser preparados por el método demostrado en la Figura 2 (versión b. del procedimiento).
Figura 2
En la versión b.) del procedimiento de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (I) - en donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se definieron anteriormente - y sus sales, isómeros y las sales de los mismos, se prepararon haciendo reaccionar un compuesto amino
de fórmula general (VI),
(VI)
en donde los significados de Ar1, R5, R4, R6a y R6b son como se definieron anteriormente, con un compuesto de halógeno de fórmula general (VII),
(VII)
- en donde los significados de Y, R , Ar2 y Z son como se definieron anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno-, y si se desea, los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (I) son transformados uno en el otro mediante un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de fórmula general (I) es transformado en su sal o liberado de su sal y/o separado en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo es transformado en el compuesto racémico y si se desea, se separan los isómeros estructurales.
Una forma de realización preferida de la versión b.) del procedimiento es cuando la reacción de la amina de fórmula general (VI) y el compuesto de halógeno de fórmula general (VII) se lleva a cabo en un solvente inerte, preferentemente en
diclorometano, en presencia de bases orgánicas como ligantes ácidos.
Los compuestos de fórmula general (IA) de acuerdo con la invención - en donde Q representa un grupo -O" y Ar , R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente - pueden ser preparados mediante el método demostrado en la Figura 3 (versión c. del procedimiento).
(I) (IA)
Figura 3
En la versión c.) del procedimiento de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales e isómeros y las sales de los mismos - en donde Q representa un grupo -O",
(IA)
y los significados de Ar\ R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se definieron anteriormente - son preparados de tal modo que un compuesto de la fórmula (IA) preparado por el método a.) ó b.), - en donde Ar1, R1, R\ R5, R6a, R6 , Y, Z y Ar2, tienen los significados como se definieron anteriormente - es oxidado y, si se desea, los sustituyentes del compuesto de fórmula general (IA) son transformados uno en el otro mediante un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de fórmula general (IA) es transformado en su sal o liberado de su sal y/o separado en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo es transformado en el compuesto racémico y si se desea, se separan los isómeros estructurales.
En la versión c.) del procedimiento de acuerdo con la invención, la reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente inerte a una temperatura de 0-30°C usando oxidantes conocidos, tales como peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, favorablemente ácido meta-cloro-perbenzoico. Con respecto a los solventes inertes se pueden usar solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, preferentemente diclorometano.
Los compuestos de fórmula general (IA) de acuerdo con la invención - en donde Q representa un grupo -N -H y Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y X tienen los significados como se definieron anteriormente - pueden ser preparados por el método demostrado en la Figura 4 (versión d. del
procedimiento).
(i) (IA)
Figura 4
En la versión d.) del procedimiento de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales e isómeros y las sales de los mismos - en donde Q representa un grupo -N -H y Ar1, R1, R4, R5, R6a, RSb, Y, Z y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente - pueden ser preparados de modo tal que un compuesto de fórmula general (IA) preparado por el método a.) ó b.) - en donde Ar1, R , R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente - se hace reaccionar con O-tosilhidroxilamina para obtener la sal tosilato, la cual, después de un tratamiento alcalino da por resultado la estructura zwitteriónica, y, si se desea, los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (IA) son transformados uno en el otro por un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de fórmula general (IA) es transformado en su sal o liberado de su sal y/o separado en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo es transformado en el compuesto racémico y si se desea, se separan los isómeros
estructurales.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente inerte a una temperatura de 0-50°C usando O-tosilhidroxilamina. Con respecto al solvente inerte, se pueden usar solventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetra idrofurano, acetonitrilo, preferentemente diclorometano.
Los compuestos de fórmula general (IA) de acuerdo con la invención - en donde Q representa -N -CO-R10 y Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, R10 y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente - pueden ser preparados por el método demostrado en la Figura 5 (versión e. del procedimiento).
Figura 5
En la versión e.) del procedimiento de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales e isómeros y las sales de los mismos - en donde Q representa un grupo -N -CO-, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo, y Ar\ R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente - pueden ser preparados de modo tal que un compuesto de fórmula general (IA) preparado por el método d.) - en donde Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6 , Y, Z y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente - es acilado con un compuesto de fórmula general Hal-CO-R10 - en donde R10 tiene el significado como se definió anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno y, si se desea, los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (IA) son transformados uno en el otro por un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de fórmula general (IA) es transformado en su sal o liberado de su sal y/o separado en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo es transformado en el compuesto racémico y si se desea, se separan los isómeros estructurales. La acilación se realiza preferentemente con haluros ácidos de alquilo o aralquilo, en solventes inertes, preferentemente en diclorometano, usando ligantes de ácidos orgánicos o inorgánicos, preferentemente carbonato de potasio.
En la versión f.) del procedimiento de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales e isómeros y las sales de los mismos - en donde Q representa un grupo -N'-CO-R10, en donde R10 representa un grupo -NH-R1 y
Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6 , Y , Z, Ar2 y R11 tienen los significados como sé definieron anteriormente - pueden ser preparados de tal modo que un compuesto de fórmula general (IA) preparado por el método d.) - en donde Q representa un grupo -N"-H y Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6 , Y, Z y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente - se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R 1NCO, en donde R 1 tiene el significado como se definió anteriormente y, si se desea, los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (IA) son transformados uno en el otro por un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de fórmula general (IA) es transformado en su sal o liberado de su sal y/o separado en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo es transformado en el compuesto racémico y si se desea, se separan los isómeros estructurales. La urea se forma preferentemente por el uso de isocianatos de alquilo o aralquilo en solventes inertes, preferentemente en diclorometano o dioxano, favorablemente en presencia de carbonato de potasio.
La separación de los enantiómeros de los compuestos racémicos de fórmula general (I) o (IA) se puede realizar por cromatografía en columna preparativa quiral o por cualquier otro método conocido para la resolución de los compuestos de carácter básico.
Los compuestos de fórmula general (IV) - en donde los
significados de Ar\ R1, R4, R5, R6a, R6b e Y son como se definieron anteriormente - pueden ser preparados en general alquilando los derivados amina de fórmula general (VI) con las halógeno-alquilaminas que se pueden obtener comercialmente de fórmula general (XVII), preferentemente con bromo-alquilaminas, o con las sales de las mismas (figura 6), en medios alcohólicos, preferentemente en i-propanol en ebullición, frecuentemente en presencia de una base que liga un ácido, tal como trietilamina o DBU.
Figura 6
Para la preparación de una diamina de fórmula general (IV) a partir del compuesto de fórmula general (VI), también se encuentra disponible una vía adicional. Si Y representa un grupo alquileno de 3 a 4 átomos de carbono lineal, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono idénticos o no idénticos, la reacción de alquilación puede ser llevada a cabo usando halógeno-alquil-cianuros de fórmula general (XVIII), - algunos de los cuales pueden ser adquiridos, otros pueden ser preparados por métodos conocidos en la literatura -, preferentemente en dimetilformamida,
en presencia de una base que liga ácidos, preferentemente trietilamina, a una temperatura entre 20°C y temperatura de reflujo. En el nitrito de fórmula general (XIV), R13 y R 4 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y el valor de r es igual a 0 ó 1. Las diaminas de fórmula general (IV) se pueden obtener de los compuestos (XIV) por hidrogenación catalítica por analogía con los métodos conocidos en la literatura, en solución alcohólica o hexano, en presencia de amoníaco, usando un catalizador de rodio o níquel de Raney, en un caso dado bajo presión (Shapiro y col.: JACS 1959, 81, 3084 y Roufos: J. Med. Chem. 1996, 39, 7, 1514). (Figura 7).
Figura 7
Si Y representa 1 ,3-propileno, 1 -metil-1 ,3-propileno, 2-metil-1 ,3-propileno o 1,4-butileno (R15 y R16 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, r es igual a 0 ó 1) y los significados de los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente, los cianuros de fórmula general (XIV) pueden ser preparados a partir de las aminas de fórmula
general (VI) con los alquenos-cianuros de fórmula general
(XIII) por analogía con la literatura (Figura 8) (King y colaboradores: JACS, 1946, 68, 1468). Los alquenos-cianuros de fórmula general (XIII) se pueden obtener comercialmente. Las diaminas de fórmula general (IV) se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula general
(XIV) por hidrogenación catalítica como se describió anteriormente.
Figura 8
Las diaminas de fórmula general (IV) en donde Y representa 3-metilpropileno y los significados de los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente, también pueden ser preparadas por el método demostrado en la Figura 9. La reacción de Mannich realizada a partir de las aminas de fórmula general (VI) con paraformaldehído y acetona da por resultado el compuesto de fórmula general (XV). La reacción, por la analogía con la literatura, puede ser llevada a cabo en i-propanol a temperatura de reflujo (JACS, 1959, 81, 2214-18). Las oximas de fórmula general (XVI) pueden ser preparadas a partir del compuesto de fórmula general (XV) con hidroxilamina, en una solución acuosa
de i-propanol, de acuerdo con ejemplos análogos tomados de la literatura (JACS, 1959, 81, 2214-18). La amina de fórmula general (IV) se puede obtener de la oxima de fórmula general (XVI) por analogía con la literatura, por hidrogenación catalítica en presencia de catalizador de níquel de Raney, en etanol-amon íaco.
Figura 9
Los derivados de pirrolidina en donde en la fórmula R5, R4, pea 6 representan un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados por el método conocido en la literatura (J. Org. Chem. 23, 1958, 1281 y J. Med. Chem. 1972, 15, 827), demostrado en la Figura 10. Haciendo reaccionar bromobencenos sustituidos con 4-clorobutironitrilo en la reacción de Grignard en presencia de magnesio, se puede obtener el derivado (IX) que es hidrogenado usando el catalizador Pt-C.
Figura 10
En otra vía, a partir del 4-oxo-4-fenilbutironitrilo (XII) sustituido, se obtiene el 5-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol (IX), el cual después de hidrogenación en presencia de níquel de Raney da por resultado el derivado (VI) (J. Org. Chem. 23, 1958, 1281), Figura 11.
Figura 11
Si R5 = un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, R4 = R6a = R6 = H, la preparación del compuesto (VI) se puede llevar a cabo por analogía con la referencia de la literatura (Tetrahedron Lett. 34, 39, 1993, 6205).
Si R6a = R6b = R5 = H y R4 = un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, la preparación del compuesto (VI) puede ser llevada a cabo por analogía con la literatura (Monatsh. Chem., 83, 1952, 523).
Si R6a o R6b representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y los otros sustituyentes son
átomos de hidrógeno, el compuesto puede ser preparado por analogía con la literatura (Chem. Ber. 125, 10, 1992, 2243-48).
Si R6a = R6b representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y los otros sustituyentes son átomos de hidrógeno, el compuesto puede ser preparado por analogía con la literatura (J. Org. Chem. 32, 1967, 3241).
Los compuestos de las fórmulas generales (X), (XI) y (XII) se describieron en la literatura,
Los compuestos de las fórmulas generales (V) y (VII) - en donde Ar2, Z, R1, Y, W, Z y Hal tienen los significados como se definieron anteriormente - pueden ser preparados como se describe en la solicitud de patente de la publicación número WO
2007/034252, o de una manera análoga.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
AM3-r2-(3.4-diclorofeninpirrolidin-1-illpropil>-3-(5-metoxiH .3 iazolof5,4-to1piridin-2-il)propionamida
En fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, R4, R5, R6a, R6b, R1 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un grupo 1 ,3-propileno, Z representa un grupo 1,2-etileno, Ar2 representa un grupo 5-metoxi[1 ,3-tiazolo[5,4-o]piridin-2-ilo.
a.) 5-(3.4-diclorofenil)-3.4-dihidro-2H-pirrol
Literatura relacionada para la preparación del compuesto: J.
Med. Chem. 15, 1972, 827.
b. ) 2-(3.4-diclorofenil)pirrolidina
Literatura relacionada para la preparación del compuesto: J. Med. Chem. 15, 1972, 827.
c. ) 3-r2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-in-propan-1-nitr¡lo
A la solución de 2.4 g (11.2 mmoles) de 2-(3,4-d¡clorofenil)pirrolidina en 13 mi de metanol abs. se agregaron de a gotas, bajo agitación a temperatura ambiente, 2.21 mi (33.6 mmoles) de acrilon itrilo . La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando primero cloroformo, luego una mezcla de cloroformo: metanol en la relación 100:1 como eluyente, para obtener 2.1 g del compuesto del título en forma de un aceite.
LC-EM[MH + ] = 269 (C13H14CI2N2269.14).
d. ) 3-r2-(3.4-diclorofeninpirrolidin-1 -illpropano-l -amina
Se disolvieron 1.9 g (7.1 mmoles) de n itrilo en 143 mi de una mezcla de metanol-hidróxido de amonio 4:1 y se hidrogenó en un aparato H-CUBE THALES bajo 30 bar de presión a 45°C. La mezcla de reacción se evaporó para obtener 3.1 g del compuesto del título en forma de un aceite.
LC-EM[MH + ] = 273 (C13H18CI2N2273.205).
e. ) A-f3-r2-(3.4-diclorofen¡npirrol¡din-1-¡l1-propil -3-(5-metoxin ,3 iazolor5.4-61piridin-2-il)-propionamida
A la solución de 0.33 g (1.4 mmoles) de ácido 6-metoxi-
[1 ,3]tiazolo[5,4-£»]p¡rid¡n-2-il-propión¡co en 9 mi de dimetilformamida abs. se agregaron 0.34 g (2.8 mmoles) de carbonil-dümidazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hs, luego se agregó la solución de 0.38 g (1.4 mmoles) de 3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propano-1-amina en 8.5 mi de dimetilformamida abs., como se obtuvo en el punto d.) pero conteniendo además 0.48 mi (0.35 g, 3.5 mmoles) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó al vacío. El residuo se mezcló con hielo triturado, se extrajo con 3 x 15 mi de éter, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. Después de purificación por cromatografía en columna usando una mezcla de cloroformo-metanol 100:1 como eluyente, se obtuvieron 0.3 g del compuesto del título en forma de un aceite.
LC-E [MH+] = 493 (C23H26CI2 202S 493.456).
1H NMR: 7.51, d, 1.9 Hz (1H), 6.95, d, 8.1 Hz (1H), 7.28, dd, 8.1 y 1.9 Hz (1H), 3.19, m (1H), 1.45, m (1H), 2.10, m (1H), 1.65 -1.85 (2H), 2.09, m (1H), 3.19, m (1H), 2.00, m (1H), 2.37, m (1H), 1.40 - 1.55, m(2H), 2.90 - 3.10, m(2H), 7.84, t, 5.3 Hz(N-H), 2.56, t, 7.2 Hz(2H), 3.24, t, 7.2 Hz (2H), 8.17, d, 8.4 Hz(1H), 6.95, d,8.4 Hz(1H), 3.92, s(3H).
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos de la Tabla 1:
Tabla 1
Nombre químico de los compuestos mencionados en la Tabla 1:
2. A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-metilamino)[1,3]tiazolo[5,4-6]piridin-2-il)-propionamida,
3. A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-pirrolidin-1-il[1 ,3]tiazolo[5,4-/?]piridin-2-il)-propionamida,
4. /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-piperidin-1-¡l[1,3]tiazolo[5,4-/b]piridin-2-il)-propionamida,
5. ?/-{3-[2-(3, 4-d icio rofenil) pirro lid i n- 1 -il]propi l}-3-(5-morfolin-4-il[1 ,3]tiazolo[5,4- )]piridin-2-il)-propionamida,
6. /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-metil[1 ,3]tiazolo[5,4-/3]piridin-2-il)propionamida,
7. A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)[1,3]tiazolo[5,4-/?]piridin-2-il)propionamida,
8. A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-¡l)prop¡onamida,
9. /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -M]propil}-3-(6-piperidin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-£)]pirazin-2-il)-propionamida,
10. /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(6-morfolin-4-M)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-il)-propionamida,
11. /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolid¡n-1-il]propil}-3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-£>]piridin-2-il)-propionamida. Ejemplo 12
/V-{3-r2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -ill-1 -metilo ropil>-3-( 5-morfolin-4-il)ri ,31tiazolor5,4-b1piridin-2-il)-propionamida
En la fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, R4, R5, R6a, R6b, R1 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un grupo -CH2-CH2-CH(CH3)-, Z representa un grupo 1,2-etileno, Ar2 representa un grupo 5-morfolin-4-il[1 ,3]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo.
a.) 4-f2-(3.4-d»clorofenil pirrondin-1-inbutan-2-ona
A la solución de 4 g (18.5 mmoles) de 2-(3,4-diclorofenil)-pirrolidina en 10 mi de acetona, durante enfriamiento con agua helada, se agregó la mezcla de 10 mi de acetona y 1.6 mi ce. de ácido clorhídrico. La mezcla se agitó durante 15 minutos bajo enfriamiento durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se agregó la solución de 0.83 g (9.3 mmoles) de paraformaldehído en 9.2 mi de iso-propanol y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, se
agregaron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con 3 x 20 mi de diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en hexano para obtener 2.11 g del compuesto del título.
Pf: 160-162°C.
b. ) (2E)-4-(2-(3,4-diclorofenil)pirrolidtn-1 -iHbutan-2-ona oxima
Se suspendieron 2.11 g (7.4 mmoles) de 4-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]butan-2-ona, como se obtuvo en el punto a.), en 11.7 mi de iso-propanol y se agregó la solución de 0.54 g (7.7 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina en 5 mi de agua. La mezcla se agitó durante 2 horas. El alcohol se retiró por destilación, el residuo acuoso se hizo alcalino con solución de hidróxido de sodio 5N, del precipitado pegajoso resultante se decantó el agua, el residuo se trató con éter, se filtró y lavó con éter. Se obtuvieron 1.13 g del compuesto del título.
Pf: 145-147°C.
c. ) 4-r2-(3.4-diclorofenil)pirrolidin-1 -iHbutan-2-amina
Se hidrogenaron 0.9 g (2.99 mmoles) de 4-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]butan-2-ona oxima, como se obtuvo en la sección b.), en 100 mi de metanol en presencia de catalizador de níquel de Raney. Después de evaporación del solvente, se obtuvieron 0.68 g del compuesto del título en forma de un aceite.
LC-EM[ H + ] = 287 (C24H2oCI2N2 287.23).
d. ) /V-(3-r2-(3.4-diclorofenil)pirrolidin-1-in-1-metilpropil)-3-(5-morfolin-4-¡nn .3Uiazolor5.4-blpiridin-2-il)propionamida
Se disolvieron 0.2 g (0.68 mmoles) de 5-morfolin-4-il[1 ,3]tiazolo[5,4-£)]piridina en 5 mi de dimetilformamida abs. y se agregaron 0.106 g (0.65 mmoles) de carbonil-diimidazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agregó la solución de 0.15 g (0.55 mmoles) de 4-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]butan-2-amina en 4 mi de dimetilformamida abs., como se obtuvo en la sección d.) pero conteniendo además 0.19 mi (1.36 mmoles) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió sobre agua helada, se extrajo con 4 x 10 mi de éter, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de cloroformo-metanol 9:1 como eluyente. El aceite resultante se trató con hexano para obtener 85 mg del compuesto del título.
Pf: 128-132°C, LC-EM[MH+] = 562, Rt = 6.04 min.
Ejemplo 13
rV-(3-l2-(3.4-diclorofenihpirrolidin-1-in-1 -met»lpropil -3-(5-piperidin-1 -il)M .31tiazol o G5.4-6???? din -2-il) -pro piona mida
En la fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, R4, Rs, R6a, R6b, R1 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un grupo -CH2-CH2-CH(CH3)-, Z representa un grupo 1,2-etileno, Ar2 representa un grupo 5-piperid in-1 -il[1 ,3]-tiazolo[5,4-6]pirid¡n-2-ilo.
Como se describió en el Ejemplo 12, pero partiendo de 0.287 g (1 mol) de 4-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]butan-2-
amina y 0.29 g (1.02 mmoles) de 5-piperidin-1 -il[1 ,3]tiazolo[5,4-¿>] p i rid i n a , se obtuvieron 0.21 g del compuesto del título cristalino.
Pf: 134-140°C, LC-EM[MH + ] = 560, Rt = 7.71 min.
Ejemplo 14
Tos i lato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{f3-(5- irrolidin-1 -iiri.31tiazolor4,5-folpiridin-2-il)propanoin-amino)propil)pirrolidinio
En la fórmula general (I) Ar representa un grupo 3,4-diclorofenilo, R4, R5, R6a, R6b, R1 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un grupo 1 ,3-propileno, Z representa un grupo 1,2-etileno, Ar2 representa un grupo 5-pirrolidin-1 -il[1 ,3]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, Q representa un grupo -N -H.
A la solución de 0.34 g (0.64 mmoles) de ?/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 - il]propil}-3-(5-pirrolidin-1 - il)-[1 ,3]tiazolo[5,4-6]piridin-2-il)-prop¡onamida en 10 mi de diclorometano y 6 mi de dimetilformamida se agregaron 0.26 g (1.92 mmoles) de carbonato de potasio y luego de a gotas, bajo enfriamiento con agua helada, la solución de 0.18 g (0.96 mmoles) de O-tosilhidroxilamina en 10 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con agua helada durante 2 horas, luego se agregaron 20 mi de agua, se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con 20 mi de agua, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó. El aceite residual se cristalizó con éter para obtener 0.34 g del compuesto del título.
Pf: 115-118°C, LC-EM[M+] = 547, Rt = 4.37 min.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, se prepararon los siguientes compuestos de la Tabla 2:
Tabla 2
Nombre químico de los compuestos mencionados en la Tabla
2:
15. tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-
piperidin-1-il[1,3]tiazolo[4,5-6]piridin-2-il)-propanoil]amino}propil)pirrol¡dinio,
16. tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[4,5-6]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio,
17. tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-metil[1,3]tiazolo[4,5-£>]piridin-2-il)propanoil]amino}-propil)pirrolidinio,
18. tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5- 5]piridin-2-il)propanoil]amino}propil)pirrolidinio.
Ejemplo 19
rV-(3-r2-(3,4-diclorofenil)-1 -oxidopirrolidin-1-inpropil>-3-(5-metil-1.3-benzotiazol-2-tl)propionamida
En la fórmula general (IA) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, R4, R5, R6a, R6b, R1 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un grupo 1 ,3-propileno, Z representa un grupo 1,2-etileno, Ar2 representa un grupo 5-metil-benztiazol-2-ilo, y Q representa un grupo -O'.
La solución de 0.146 g (0.31 mmoles) de ?/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-metil-1 ,3-benztiazol-2-il)propionamida en 5 mi de diclorometano se enfrió a 0°C, se agregaron 53 mg (0.31 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico bajo agitación y la mezcla se agitó durante 1 hora. El ácido se neutralizó con carbonato de potasio sólido, las sales precipitadas
se filtraron, la solución de diclorometano se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de cloroformo-metanol 9:1 como eluyente para obtener 88 mg del compuesto del título en forma de cristales blancos.
Pf: 145-148°C, [MH+] = 492, Rt = 4.31 min.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, se prepararon los siguientes compuestos de la Tabla 3:
Tabla 3
Nombre químico de los compuestos mencionados
Tabla 3:
20. /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1-il]-propil}-3-(5-p i pe rid i n- 1 -i I) [ 1 ,3]tiazolo[4,5-6]piridin-2-il)propionamida,
21. A/-{3-[2-(3,4-diclorofen¡l)-1-oxidopirrol¡d¡n-1-il]propil}-3-(5-morfolin-4-¡l)[1,3]t¡azolo[4,5-Jb]p¡r¡din-2-il)prop¡onam¡da,
22. A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidop¡rrolid¡n-1 - i I] prop i l}-3-(5-pirrolidin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-ó]piridin-2-il)propionamida.
Ejemplo 23
Clorhidrato de 1 -(acetilamino)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-(G3-(5-piperidin-1-il)r ,31tiazolor4,5-b1piridin-2-il)-propano¡namino> ropil)pirrolid¡n¡o
En la fórmula general (IA) Ar representa un grupo 3,4-diclorofenilo, R4, R5, R6a, R6b, R1 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un grupo 1 ,3-propileno, Z representa un grupo 1,2-etileno, Ar2 representa un grupo 5-piperidin-1 -il[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridinr2-ilo, Q representa un grupo -N -CO-CH3.
A la solución preparada de 0.11 g (0.15 mmoles) de tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-piperidin-1-il[1 ,3]-tiazolo[4,5-Jb]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio y 25 mi de diclorometano, se agregaron 0.083 g (0.6 mmoles) de carbonato de potasio y 0.013 mi (0.18 mmoles) de cloruro de acetilo y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. Luego se agregaron 0.166 g (1.2 mmoles) adicionales de carbonato de potasio y 0.026 mi (0.36 mmoles) de cloruro de acetilo y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. La adición de
carbonato de potasio y cloruro de acetilo se repitió dos veces y la mezcla se sometió a reflujo durante 50 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró, las sales inorgánicas precipitadas se lavaron con diclorometano, la fase orgánica se evaporó y purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla de diclorometano-metanol 95:5. Las fracciones unificadas se disolvieron en 10 mi de agua, se hicieron alcalinas con hidróxido de sodio 1N, se extrajeron con 3 x 5 mi de diclorometano, se secaron sobre sulfato de sodio y evaporaron. Del residuo oleoso se formó la sal con cloruro de hidrógeno en solución de éter para obtener 0.8 g del compuesto del título en forma de cristales.
Pf.: 77-80°C, [M+] = 603, Rt = 4.62/4.71/5.13 min.
Ejemplo 24
Clorhidrato de 1 -(3-eti l-u reido)-2-(3.4-diclorofeni h-1 -(3-f f3-(5-(2.6-dimetil-morfolin-4-MU1.31tiazolor4.5-b1-piridin-2-il)propanoinamino)propil)pirrolidinio
En la fórmula general (IA) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, R4, R5, R6a, R6b, R1 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un grupo 1 ,3-propileno, Z representa un grupo 1,2-etileno, Ar2 representa un grupo 2,6-dimetil-morfolin-4-il[1 ,3]tiazolo[5,4-ó]piridin-2-ilo, Q representa un grupo -N -CO-NH-C2H5.
A la solución preparada con 0.13 g (0.17 mmoles\ de tosilato de 1-amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il[1 ,3]-tiazolo[4,5-/?]piridin-2-il)-propanoil]-amino}propil)pirrolidinio
y 15 mi de dicloroetano, se agregaron 0.1 g (0.51 mmoles) de carbonato de potasio y 0.05 mi (0.63 mmoles) de isocianato de etilo y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar, la parte orgánica se evaporó. El residuo se tomó en 10 mi de agua y se extrajo con 3 x 10 mi de dicloroetano. La fase orgánica unificada se secó, filtró, evaporó al vacío y purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla de diclorometano-metanol 98:5. A partir del residuo oleoso se formó la sal en diclorometano con cloruro de hidrógeno en solución de éter para obtener 0,1 g del compuesto del título en forma de cristales.
Pf: 115-118°C, [M+] = 662, Rt = 5.52 min.
Ejemplo 25
Por métodos conocidos se prepararon comprimidos de la siguiente composición:
Ingrediente activo: 40 mg
Lactosa: 35 mg
Avicel: 21 mg
Crospovidona: 3 mg
Estearato de magnesio: 1 mg
Ejemplo 26
A.) Ensayo de ligadura de receptores de CCR3 recombinantes humanos (hr-CCR3)
El efecto antagonista de los receptores de CCR3 de los compuestos de fórmula general (I) se examinó en un ensayo de ligadura de eotaxina en células K562 y RBL2H3 recombinantes
que expresaban el receptor hCCR3. En los ensayos se usó eotaxina marcada con yodo radioactivo 25l-(2200 Ci/mmoles).
En el ensayo se incubaron 200.000 células en presencia de 0.11 nM de 125l-eotaxina , incubación: 60 minutos a 37°C. La composición del amortiguador del ensayo: medio RPMI-1640, pH = 7.6 (GIBCO), [conteniendo 80 mg de CHAPS, 500 BSA (libre de proteasa), 100 mg de gelatina, 3 mi de HEPES 25 mM en 100 mi de RP I]. Los compuestos de prueba se disolvieron en DEMO, la solución stock se diluyó con el amortiguador del ensayo. La concentración final de DEMO no es más que 1%. Las células se incubaron los compuestos de prueba durante 15 minutos, luego se agregó la eotaxina marcada. La ligadura no especificada se determinó en presencia de 200 nM de eotaxina no marcada. Después de 1 hora de incubación, se agregaron 500 µ? de amortiguador de ensayo helado que contenía una solución de NaCI 0.5 M. Como los experimentos se realizaron en placas de cavidades profundas, la reacción se terminó por centrifugación en una centrifugadora de placas (JUAN) a 3600 g durante 6 minutos. Los sobrenadantes se vertieron volcando las placas en la posición invertida. Las gotas remanentes se transfirieron con papel tisú.
Para la solubilización se agregaron 200 µ? de una solución de NaOH 0.5 M a los comprimidos. Después de 1 hora de solubilización a temperatura ambiente se contó la radioactividad en un contador gamma (1470 Wizard, Wallac).
La radioactividad de la solución está en relación directa con
el número de los receptores de las células, con la cantidad de la 1 5l-eotaxina ligada y con la actividad del antagonista probado.
La ligadura específica se calculó como la diferencia entre la ligadura total y la no específica. La actividad de los compuestos se calculó de la ligadura específica y de la ligadura medida en presencia de la molécula de antagonista.
La actividad de los compuestos está caracterizada con el valor Cl50.
B.) Investigación de la movilización de Ca2t en las células hCCR3-RBL y hCCR3-K562
Se cultivaron células HCCR3-K562 y hCCE3-RBL2H3 en una densidad de 40.000 células/cavidad (número de células en una cavidad de la microplaca) durante 24 horas. Las células se lavaron y cargaron con un colorante indicador de calcio (Calcium Plus assay Kit, Molecular Devices). Las células se incubaron en presencia del colorante durante 60 minutos mientras se realizaba la carga. El colorante es un indicador fluorescente de calcio, que indica sensiblemente la concentración de calcio intracelular. La concentración de calcio intracelular se encuentra en relación directa con la señal fluorescente de la muestra. Los experimentos se realizan en un aparato BMF NOVOSTAR, a longitudes de onda de excitación y emisión.
Los agonistas selectivos usados en los experimentos son:
Eotaxina
Eotaxina-2
Eotaxina-3
RANTES
Después de la adición del agonista selectivo, la concentración de calcio intracelular en las células aumenta significativamente, lo que puede ser monitoreado con ayuda de la señal fluorescente. En los experimentos, se usa una concentración de agonista que provoca una señal de calcio de 75% en comparación con la señal máxima accesible.
Los antagonistas se agregan 15 minutos antes del tratamiento con el agonista.
El cambio de la señal fluorescente se monitorea durante 30 segundos, en ese período tiene lugar el proceso.
La intensidad de la señal máxima de calcio después de la adición del agonista es comparada con la señal de calcio obtenida después de la adición del mismo agonista, pero en presencia del inhibidor.
La actividad de los compuestos está caracterizada con los valores de Cl50.
En base a las pruebas A y B se halló que los compuestos de la fórmula (I) y (IA) eran biológicamente activos.
Se halló que los compuestos de fórmula general (I) y (IA) de acuerdo con la reivindicación 5, que forma un grupo más estrecho de los compuestos de fórmula general (I) y (IA) de acuerdo con la reivindicación 1, eran los más potentes. Los valores CI5o de estos compuestos eran menores de 200 nM. La mayoría de los
compuestos tenían valores Cl50 menores de 50 nM. Una cantidad de compuestos presentaron valores Cl50 menores de 5 nM.
Por ejemplo, de los compuestos de fórmula general (I) o (IA), los descritos en algunos Ejemplos, presentaron los siguientes valores Cl50, como se determinó en la prueba B:
Ejemplo: C n G???
9 3.9
17 1.9
20 13
23 13
2 18
3 5
4 3.4
5 0.9
11 1.6
14 1
15 0.9
16 0.3
18 0.95
21 82.5
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula general (I) o (IA): (IA) en donde: Ar1 representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más de: un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado; R4, R5, R6a, R6b representan un átomo de hidrógeno, o R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R5, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o Rs representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R4, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o R6a representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R6 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un átomo de hidrógeno, y R4, R5, representan un átomo de hidrógeno; Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más de: un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8, en donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a): en donde. R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, A representa un grupo -CHR 2, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R12 y R9 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1; el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R3 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente; o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno -opcionalmente sustituidos con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, idénticos o no idénticos, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente; Q representa un grupo -O", un grupo -N'-H o -N -CO-R10 - en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, bencilo o -NH-R11 -en donde R11 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo -; y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
2. Los compuestos de fórmula general (IA) de conformidad con la reivindicación 1, en donde: Ar1 representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más de: un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado; R4, R5, R6a, R6b representan un átomo de hidrógeno, o R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R5, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R4, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o R6a representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R6b representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un átomo de hidrógeno, y R4, R5, representan un átomo de hidrógeno; Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más de, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos; o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más de: un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8, en donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a): en donde: R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, A representa un grupo -CHR 2, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R12 y R9 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1; O el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre - opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente; o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno -opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, idénticos o no idénticos, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente; Q representa un grupo -N -H y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
3. Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con la reivindicación 1, en donde: Ar1 representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más de: un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo; R4, R5, R6a, R6b representan un átomo de hidrógeno, o R4 representa un grupo metilo, y R5, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o R5 representa un grupo metilo, y R4, R6a y R6b representan un átomo de hidrógeno, o R6a representa un grupo metilo, y R6b representa un grupo metilo o un átomo de hidrógeno, y R4, R5, representan un átomo de hidrógeno; Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico; Ar2 representa el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aiquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8, en donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a): en donde: R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, A representa un grupo -CHR12, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R 2 y R9 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -, m tiene el valor de 1 , 2 ó 3 n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1 ; o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno -opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, idénticos o no idénticos, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -S02NR7R8 - en donde los significados de R7 y R8 son como se definieron anteriormente; Q representa un grupo -O", un grupo -N -H o -N -CO-R10 - en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, bencilo o -NH-R11 -en donde R11 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo -; y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
4. Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 3, en donde: Ar1 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, idénticos o no idénticos; R1 representa un átomo de hidrógeno; R4, R5, R6a, R6 representan un átomo de hidrógeno; Y, Z representan independientemente un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, idéntico o no idéntico; Ar2 representa el benzologue de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineales o ramificados, idénticos o no idénticos o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno - opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, idénticos o no idénticos, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo -NR7R8, en donde R7 y R8 significan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a): en donde: R2, R3 representan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, A representa un grupo -CHR12, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR9 - en donde R12 y R9 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono -, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1; Q representa un grupo -O", un grupo -N -H o -N -CO-R10 - en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo -NH-R11 -en donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado -; y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
5. Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: Ar representa un grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno idénticos o no idénticos, y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
6. Los siguientes compuestos de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o las reivindicaciones 3 a 5: A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-metoxi[1 ,3]tiazolo[5,4-£)]piridin-2-il)propionamida, A/-{3-[2-(3,4-d¡clorofenil)pirrolidin-1 - i I] p ro p i l}-3 - ( 5 -metilamino[1,3]tiazolo[5,4-o]piridin-2-il)propionamida, V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-t)]piridin-2-il)-propionamida, /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)p¡rrolidin-1 -il]propil}-3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-ó]piridin-2-il)-propionamida, /V-{3-[2-(3,4-diclorofenM)p¡rroMdin-1 - il]propil}-3-(5-morfolin-4-il[1 ,3]tiazolo[5,4-j]piridin-2-il)-propionamida, /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-metil[1 ,3]tiazolo[5,4- )]piridin-2-il)propionamida, /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)[1,3]tiazolo[5,4-o]piridin-2-il)propionamida, /S/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(6-metil-1 ,3-benzotiazol-2-il)propionamida, /S/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1 ,3]tiazolo[5, 4-o]pirid i ?-2-il) propio na mida, /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrol¡din-1 -il]propil}-3-(6-piperidin- 1 -il)[1,3]tiazolo[5,4-t>]pir¡din-2-il)-propionamida, A/-{3-[2-(3,4-diclorofenii)pirrol¡din-1 -il]propil}-3-(6-morfol¡n-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-£)]piridin-2-il)-propionamida, /\/-{3-[2-(3,4-d¡clorofenil)pirrolid¡n-1-¡l]-1-metilpropil}-3-(5-morfolin-4-il)[1 , 3]tiazolo[5, 4-t)]pir id in-2-il)propion amida, /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]-1-metilpropil}-3-(5-piperidin-1-il)[1,3]tiazolo[5,4-/b]-piridin-2-il)propionamida, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-pirrolidin 1-il[1,3]tiazolo[4,5-ó]piridin-2-il)propanoil]-amino}prop¡l)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-piperidin 1-il[1,3]tiazolo[4,5-£>]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-morfolin 4-il[1,3]tiazolo[4,5-£)]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5 metil[1 ,3]tiazolo[4,5-£»]piridin-2-il)propanoil]-amino}-propil)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-(2,6 dimetilmorfolin-4-il)[1 ,3]tiazolo[4,5-6]piridin-2-il)-propanoil]-amino}propil)pirrolidinio, A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1-il]-propil}-3-(5-piperidin-1-il)[1 ,3]tiazolo[4,5--)]piridin-2-il)propionamida> /V-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1-il]-propil}-3-(5- morfol¡n-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-ó]p¡r¡d¡n-2-il)propionamida, W-{3-[2-(3,4-diclorofenil)-1-oxidopirrolidin-1-il]-propil}-3-(5-pirrolidin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-/?]piridin-2-il)propionamida, Clorhidrato de 1 -(acetilamino)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-piperidin-1-il)[1 ,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-¡l)-propanoil]amino}propil)p¡rrolid¡nio, y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
7. Los siguientes compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6: A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-(metilamino)[1,3]tiazolo[5,4-¿)]piridin-2-il)-propionamida, A-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-/?]piridin-2-il)-propionamida, A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 - il]propil}-3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-6]piridin-2-il)-propionamida, A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1 -il]propil}-3-(5-morfolin-4-il[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-i!)-propionamida, A/-{3-[2-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-1-il]propil}-3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-¿)]piridin-2-il)-propionamida, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-pirrolidin-1 - i 11 £ 1 ,3]tiazolo[4,5- )]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-piperidin-1-il][1 ,3]tiazolo[4,5-£»]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-morfolin-4-il][1,3]tiazolo[4,5-£>]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-metil[1,3]tiazolo[4,5-¿)]piridin-2-il) ropanoil]-amino}-propil)pirrolidinio, Tosilato de 1 -amino-2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-{[3-(5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il][1,3]tiazolo[4,5-¿>]piridin-2-il)propanoil]-amino}propil)pirrolidinio, A/-{3-[2-(3,4-d¡clorofenil)-1-oxidopirrolidin-1 - i I] - p ro p i l}-3- ( 5-morfolin-4-il)[1 , 3]tiazolo[5,4-¿>]piridin-2-¡l)-propionam¡da, y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
8. Los compuestos de fórmula general (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde: Q representa un grupo -N -H, y sus sales e isómeros y las sales de los mismos.
9. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) y sus sales e isómeros y la sal de los mismos: ( (IA) en donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y Q son como se definieron en la reivindicación 1, en donde: a.) para preparar los compuestos de fórmula general (I) - en donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y Q son como se definieron en la reivindicación 1 - un compuesto de fórmula general (IV), (IV) - en donde los significados de Ar1, R\ R4, R5, R6a, R6b, Y, son como se definieron en la reivindicación 1 - se hizo reaccionar con un derivado de ácido carboxilico de fórmula general (V), (V) en donde los significados de Ar2 y Z son como se definieron en la reivindicación 1 y W representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -0(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o un grupo -O-CO-Z-Ar2 - en donde los significados de Z y Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 -; o b.) para preparar los compuestos de fórmula general (I) - en donde los significados de Ar\ R1, R4, R5, R6a son como se definieron en la reivindicación amino de fórmula general (VI), (VI) - en donde los significados de Ar , R5, R4, R6a y R6b, son como se definieron en la reivindicación 1 - se hizo reaccionar con un compuesto de halógeno de fórmula general (VII), (VII) - en donde los significados de Y, R1, Ar2 y Z son como se definieron en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno-, o c.) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) -en donde Q representa un grupo -O", y los significados de Ar1, R1, R\ R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 - un compuesto de fórmula general (I) preparado por el método a.) ó b.), - en donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a. R6b. Y. Z. Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 - es oxidado, o d. ) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales - en donde Q representa un grupo -N -H y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 -, un compuesto de fórmula general (I) preparado por el método a.) ó b.), - en donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 - se hace reaccionar con 0-tos¡lh id rox ¡lamina, o e. ) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales - en donde Q representa un grupo -N -CO-R10, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo, y los significados de Ar1, R\ R4, R5, RSa, R6b, Y, Z y Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 -, un compuesto de fórmula general (IA) preparado por el método d.) - en donde Q representa un grupo -N -H y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 -, es acilado con un grupo de fórmula general Hlg-CO-R10 - en donde el significado de R10 es como se definió en la reivindicación 1, y Hlg representa un átomo de halógeno, o f. ) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) -en donde Q representa un grupo -N -CO-R10, en donde R10 representa -NH-R11 y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y R11 son como se definieron en la reivindicación 1 -, un compuesto de fórmula general (IA) preparado por el método d.) -en donde Q representa un grupo -N -H y los significados de Ar1, R1, R\ R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se definieron en la reivindicación 1 -, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R11NCO - en donde el significado de R 1 es como se definió en la reivindicación-, y, si se desea, los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (I) o (IA) son transformados uno en el otro mediante un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de fórmula general (I) o (IA) es transformado en su sal, o liberado de su sal y/o separado en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo es transformado en el compuesto racémico y si se desea, se separan los isómeros estructurales.
10. Composición farmacéutica en donde comprende uno o más de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y/o su sal o isómero o la sal de lo mismo, y uno o más excipientes usados comúnmente en la industria farmacéutica.
11. Medicamento, en donde comprende uno o más de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y/o su sal o isómero o la sal de lo mismo.
12. Uso de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y sus sales e isómeros y la sal de los mismos, para la preparación de un medicamento previsto para el tratamiento de patologías en donde los receptores de CCR3 tienen un rol en el desarrollo de la enfermedad.
13. Uso de compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y sus sales e isómeros y la sal de los mismos, de conformidad con la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento previsto para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple o infección por VIH y enfermedades que se presentan conjuntamente con el SIDA.
14. Compuestos de fórmula general (I) o (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y sus sales e isómeros y la sal de los mismos para el tratamiento de patologías en donde los receptores de CCR3 tienen un rol en el desarrollo de la enfermedad.
15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 14, y sus sales e isómeros y la sal de los mismos para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple o infección por VIH y enfermedades que se presentan conjuntamente con el SIDA.
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