CN102112473A - 吡咯烷基-烷基-酰胺衍生物及其制备方法以及其作为ccr3受体配体的治疗应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有拮抗剂活性的通式(I)或(IA)的CCR3受体配体、其盐及异构体；包含它们的药物组合物；通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体的用途；以及通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体的制备。
Description
技术领域
本发明涉及具有拮抗剂活性的通式(I)或(IA)的CCR3受体配体、其盐及异构体、包含它们的药物组合物、通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体的用途、以及通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体的制备。
现有技术
趋化因子是小分子量(8-12kDa)的分泌性多肽类，由于其具有白细胞吸引(趋化性)效应而在免疫程序中扮演重要的调节角色。其通过属于G蛋白偶联受体家族的趋化因子受体发挥其效应。
CC趋化因子受体3(CCR3受体)经多种炎症细胞表达，例如嗜碱粒细胞(basofils)、肥大细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、树突状细胞，但是其绝大多数存在于嗜酸粒细胞(eosinofiles)的表面。
CCR3受体配体属于C-C趋化因子家族。其含有多个选择性及非选择性的配体。选择性的配体是嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、嗜酸细胞活化趋化因子-2及最近被发现的嗜酸细胞活化趋化因子-3。非选择性的配体是RANTES、单核细胞趋化性蛋白质(MCP-2、MCP-3、MCP-4)及巨噬细胞抑制剂蛋白质(MIP-1)。嗜酸细胞活化趋化因子为长期已知的最特征的CCR3。
嗜酸细胞活化趋化因子经过CCR3受体的活化作用而选择性地吸引嗜酸粒细胞。在过敏原刺激之前，在气喘病人的支气管肺泡灌洗液中测得的嗜酸细胞活化趋化因子水平升高了67％。由于刺激的效应，发现呼吸道的上皮细胞及内皮细胞增加2.4倍。
在肺中，许多细胞产生嗜酸细胞活化趋化因子。变应原响应后，最重要的嗜酸细胞活化趋化因子的来源是上皮细胞，但是大量的嗜酸细胞活化趋化因子由肺的成纤维细胞、呼吸道的平滑肌细胞及内皮细胞、肺泡巨噬细胞及淋巴细胞、以及嗜酸粒细胞本身产生。
原先，数据显示CCR3受体只发现在嗜酸粒细胞中(Bertrand CP，PonathPD.，Expert Opin Investig Drugs.2000 Jan；9(1)：43-52.)，但是根据表达性质，发现其它的炎症细胞也含有CCR3受体，尽管数量较少(Elsner J，Escher SE，Forssmann U.，Allergy.2004Dec；59(12)：1243-58.)。因此，CCR3拮抗剂具有更广泛的效应，其活性不局限在嗜酸粒细胞，且因此其被视作在过敏及炎症疾病的治疗中更有价值及有效的标靶。
根据上面的陈述，在治疗其中CCR3受体参与疾病发展的病变治疗中，CCR3拮抗剂具有重要的预防及治疗效应。这些疾病的特征是白细胞功能(活化、趋化性)的障碍，其中有许多慢性的炎症疾病，例如气喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、Crohn病、过敏性结膜炎、关节炎、多发性硬化症、HIV-感染以及与AIDS相关的疾病。
迄今有许多的CCR3受体拮抗剂公开在文献中(例如WO 03/082291、WO 2004/084898、WO 2004/076448、WO 2007/034252、WO 2007/034254)。本发明涉及一种新的结构形式的吡咯烷基-烷基-酰胺衍生物。这些化合物中的代表化合物是有效的CCR3受体拮抗剂。
在治疗用途方面，这些分子不结合或仅在非常高浓度的情形下结合至其它CCR受体亚型是必要的。
我们的目标是制备具有高拮抗活性且同时对CCR3受体具有选择性的化合物，即与其它CCR受体比较，其可在低得多的浓度下抑制CCR3受体。其它目标是此新的化合物具有可保证其成为药物的稳定性、生物利用度、治疗指数及毒性值。另一个目标是该化合物通过其良好的肠道吸收而可以口服使用。
发明内容
我们发现通式(I)或(IA)的化合物，
其中
Ar1代表苯基或萘基，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；
R1代表氢原子、或直链或支链C1-4烷基；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或
R4代表直链或支链C1-4烷基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或
R5代表直链或支链C1-4烷基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或
R6a代表直链或支链C1-4烷基且R6b代表直链或支链C1-4烷基或氢原子且R5、R4代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表苯基-、噻吩基-或呋喃基-，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环的苯同系物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8如上定义；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环与含有一或二个氮原子的6-元芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8定义如上；
Q代表-O-基、-N--H或-N--CO-R10基，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-、苄基-或-NH-R11-基，其中R11代表直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-或苄基-；
及它们的盐，和异构体及异构体的盐，符合上述标准。
上述取代基的详细意义如下所示：
C1-4烷基是指含有1-4个碳原子的饱和的直链或支链脂肪族基团，例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-。
C1-4亚烷基是指-(CH2)n-基，其中n的值是1、2、3或4，例如亚甲基-、亚乙基-、亚丙基-、亚丁基-。
C3-6环烷基是指含有3-6个碳原子的环状烷基，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-或环己基-。
C1-4烷氧基是指-O-(C1-4烷基)，其中烷基定义如上，例如甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、异丙氧基-、丁氧基-、异丁氧基-、仲丁氧基-或叔丁氧基-。
C1-2亚烷基二氧基是指-O-亚烷基-O-，其中亚烷基定义如上，例如亚甲二氧基-或亚乙二氧基-。
卤素原子是指氯、氟、碘或溴原子。
含有一、二或三个氮原子的5-或6-员杂环是指不饱和、饱和或部份饱和的杂环，例如吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三嗪、吡咯烷、咪唑烷、[1，2，4]-三唑烷、哌啶、哌嗪、2-咪唑啉环。
含有一个氮原子及一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂环是指不饱和、饱和或部份饱和的杂环，例如
唑、异
唑、噻唑、异噻唑、1，2-
嗪、1，3-
嗪、1，4-
嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、
唑烷、噻唑烷、吗啉、硫吗啉、2-噻唑啉、2-
唑啉环。
苯同系物是指与苯环缩合的衍生物，例如吲哚、苯并
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉。
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环与含有一或二个氮原子的6-员芳香杂环缩合的衍生物是例如噻唑并吡啶、三唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、
唑并吡啶、9H-嘌呤、3H-咪唑并吡啶。
通式(a)的基团优选代表吡咯烷子基-(pyrrolidino-)、哌啶子基-(piperidino-)、吗啉代-(morpholino-)、哌嗪子基-(piperazino-)、4-甲基哌嗪子基-(4-methylpiperazino-)、2，6-二甲基吗啉子基-(2，6-dimethylmorpholino-)基团。
通式(I)或(IA)化合物的盐是指与无机或有机酸及碱的盐。优选与药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸形成的盐。
异构体是指结构及光学异构体。结构异构体可以是平衡的互变异构体形式或分离的稳变异构体，其也是本发明的主题。通式(I)或(IA)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子，因此其可以是光学异构体、对映异构体或非对映异构体。这些对映异构体及非对映异构体以及其混合物，包括外消旋体，也是本发明的主题。
一个较窄范围的通式(IA)化合物由以下所形成，其中
Ar1代表苯基或萘基，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；
R1代表氢原子、或直链或支链C1-4烷基；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或
R4代表直链或支链C1-4烷基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或
R5代表直链或支链C1-4烷基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或
R6a代表直链或支链C1-4烷基且R6b代表直链或支链C1-4烷基或氢原子且R5、R4代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表苯基-、噻吩基-或呋喃基-，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环的苯同系物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8定义如上；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环与含有一或二个氮原子的6-元芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8定义如上；
Q代表-N--H基；
及其盐和异构体及异构体的盐。
另一个较窄范围的通式(I)或(IA)化合物由以下所形成，其中
Ar1代表苯基或萘基，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子；
R1代表氢原子、或甲基；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或
R4代表甲基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或
R5代表甲基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或
R6a代表甲基且R6b代表甲基或氢原子且R5、R4代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环的苯同系物，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷氧基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环与含有一或二个氮原子的6-元芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8定义如上；
Q代表-O-基、-N--H或-N--CO-R10基，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-、苄基-或-NH-R11-基，其中R11代表直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-或苄基-；
及其盐和异构体及异构体的盐。
一个更窄范围的通式(I)或(IA)化合物由以下所形成，其中
Ar1代表苯基，其任选地经一个或多个相同或不同的卤素原子取代；
R1代表氢原子；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表含有一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环的苯同系物，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；或含有一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环与含有一或二个氮原子的6-员芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、-NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
Q代表-O-基、-N--H或-N--CO-R10基，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或-NH-R11-基，其中R11代表直链或支链C1-4烷基；
及其盐和异构体及异构体的盐。
一个更窄范围的通式(I)或(IA)化合物由下面的化合物所形成：
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(甲基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-哌啶-1-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)丙酰胺，
N-(3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-1-甲基丙基)-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]丙酰胺，
N-(3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-1-甲基丙基)-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]丙酰胺，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-)吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐(pyrrolidinium tosylate)，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-甲基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-({3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷(oxidopyrrolidin)-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
1-乙酰基氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
盐酸盐，
及它们的盐、异构体及异构体的盐。
一个更窄范围的通式(I)或(IA)化合物由下面的化合物所形成：
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(甲基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-甲基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-({3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
及它们的盐、异构体及异构体的盐。
其它范围的化合物是通式(IA)化合物，其中
Q代表-N-H基，
且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，
及其盐和异构体及异构体的盐。这些化合物具有增加的代谢稳定性。
本发明还关于含有通式(I)或(IA)化合物、其异构体或盐的医药制剂，其优选口服制剂，但是吸入、非肠道及经皮吸收制剂也是本发明的主题。上述医药制剂可以是固体或液体配方，例如片剂、丸剂、胶囊剂、贴剂、溶液、悬浮液或乳液。优选固体配方，尤其是片剂及胶囊剂。
上述医药制剂通过应用常用的赋形剂及技术操作而制备。
根据本发明的通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体及异构体的盐，可以用于治疗其中CCR3受体参与疾病的发展的病变。
根据本发明的化合物可以有利于用于治疗疾病例如气喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、Crohn病、过敏性结膜炎、多发性硬化症、HIV-感染以及与AIDS相关的疾病。
本发明的另一个主题是根据本发明的通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体及异构体的盐用于治疗上述病理的用途。建议的每日剂量是1-100毫克/人的活性成份，取决于疾病的本质及严重性以及病人的性别与体重。
本发明的另一个主题是通式(I)或(IA)化合物，其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及Q的意义如上所定义，及其盐和异构体及异构体的盐的制备。
图1代表用于制备通式(I)化合物的其中一种可行的方法(方法a)
根据用于制备通式(I)化合物及其盐和异构体及异构体的盐的方法a)
其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，将通式(IV)化合物
其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b及Y的意义如上所定义，与通式(V)的羧酸衍生物反应
其中Ar2及Z的意义如上所定义且W代表卤素原子、羟基、C1-4直链或支链烷氧基或-O-CO-Z-Ar2基，其中Z及Ar2的意义如上所定义，且如果需要时，将所得的通式(I)化合物的取代基经本身已知的方法相互转化，和/或将所得的通式(I)化合物转化成其盐，或从其盐游离和/或分离为其光学活性的异构体，或将光学活性的异构体转化成外消旋性的化合物，且如果需要时将结构性异构体分离。
进行根据本发明的方法a)的优选方法是将通式(V)的酸，其中W代表羟基，与合适的形成酰卤化物的试剂(优选亚硫酰氯)反应，以制成酰氯，其随后与通式(IV)的胺在惰性溶剂(例如在氯化烃例如二氯甲烷、氯仿或在乙酸乙酯)中，在碱(例如三乙胺)或吡啶存在下，在室温或在溶剂的沸点下反应。
另一个优选方法是通式(V)的酸与通式(IV)的胺在活化剂存在下反应。羧酸的活化可通过使用例如特戊酰氯(M.T.Leplawy：Tetrahedron 1960，11，39)、氯甲酸乙酯(T.Wieland：J.Liebigs Ann.Chem.1951，572，190)、氯甲酸异丁酯(J.R.Vaughan：JACS.1951，73，3547)或二环己基碳二亚胺(DCC)(R.Arshady：J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1981，529 or D.Hudson：J.Org.Chem.1988，53，617)在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈)中，在酸结合剂例如三级胺(三乙胺、N-甲基吗啉)存在下，在-10至25℃之间的温度制备羧酸混合酸酐中间体而达成。
活化还可以在惰性溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或在其混合物中通过使用羰基-二咪唑(H.A.Staab：Lieb.Ann.Chem：1957，609，75)而达成。也可以在惰性溶剂中用苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基磷
六氟磷酸盐(PyBOP)进行活化(J.Corte：Tetrahedron Lett.31，1990，205)。
如果通式(I)化合物是羧酸酯，其中W代表C1-4直链或支链烷氧基，则反应可以有利地通过已知方法在150℃以无溶剂的熔融物中进行。
根据本发明的通式(I)化合物也可以通过图2例示的方法制备(方法b.)。
在根据本发明的方法b.)中，通式(I)化合物，其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，及其盐和异构体及异构体的盐，通过通式(VI)的氨基化合物，
其中Ar1、R5、R4、R6a及R6b的意义如上所定义，与通式(VII)的卤素化合物反应
其中Y、R1、Ar2及Z的意义如上所定义且Hal代表卤素原子，且如果需要时，将所得的通式(I)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转化，和/或将所得的通式(I)化合物转化成其盐，或从其盐游离和/或分离为其光学活性的异构体，或将光学活性的异构体转化成外消旋性的化合物，且如果需要时将结构性异构体分离。
方法b.)的一个优选的具体实施方式是通式(VI)的胺及通式(VII)的卤素化合物是在惰性溶剂优选二氯甲烷中，在有机碱作为酸结合剂的存在下反应。
根据本发明的通式(IA)化合物，其中Q代表-O-基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2具有上面定义的意义，可通过图3例示的方法制备(方法c.)。
在根据本发明的方法c.)中，通式(IA)化合物及其盐和异构体及异构体的盐，其中Q代表-O-基
且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，通过以下方法制备：将由方法a.)或b)制备的通式(IA)化合物(其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义)氧化，且如果需要时将所得的通式(IA)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转化，和/或将所得的通式(IA)化合物转化成其盐，或从其盐游离和/或分离为其光学活性的异构体，或将光学活性的异构体转化成外消旋性的化合物，且如果需要时将结构性异构体分离。
在根据本发明的方法c.)中，反应优选在惰性溶剂中，在0-30℃的温度下，使用已知的氧化剂例如过氧化氢、高锰酸钾进行，优选间-氯过氧苯甲酸。至于惰性溶剂，可以使用卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈，优选二氯甲烷。
根据本发明的通式(IA)化合物，其中Q代表-N-H基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及X的意义如上所定义，可通过图4例示的方法制备(方法d.)。
在根据本发明的方法d.)中，通式(IA)化合物及其盐和异构体及异构体的盐，其中Q代表-N--H基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及X的意义如上所定义，可通过以下方法制备：将由方法a.)或b)制备的通式(IA)化合物，其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，与O-对甲苯磺酰基羟胺(O-tosylhydroxylamine)反应而得到对甲苯磺酸盐，其用碱处理后得到两性离子结构，且如果需要时将所得的通式(IA)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转化，和/或将所得的通式(IA)化合物转化成其盐，或从其盐游离和/或分离为其光学活性的异构体，或将光学活性的异构体转化成外消旋性的化合物，且如果需要时将结构性异构体分离。
此反应优选在惰性溶剂中，在0-50℃的温度下，使用O-对甲苯磺酰基羟胺进行。至于惰性溶剂，可以使用卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈，优选二氯甲烷。
根据本发明的通式(IA)化合物，其中Q代表-N--CO-R10基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、R10及Ar2的意义如上所定义，可通过图5例示的方法制备(方法e.)。
在根据本发明的方法e.)中，通式(IA)化合物及其盐和异构体及异构体的盐，其中Q代表-N--CO-基，其中R10代表氢原子、C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，可通过以下方法制备：将由方法d.)制备的通式(IA)化合物用通式Hal-CO-R10的化合物酰基化，通式(IA)中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，通式Hal-CO-R10中R10具有上面定义的意义且Hal代表卤素原子，且如果需要时将所得的通式(IA)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转化，和/或将所得的通式(IA)化合物转化成其盐，或从其盐释出和/或分离成其光学活性的异构体，或将光学活性的异构体转化成外消旋性的化合物，且如果需要时将结构性异构体分离。酰基化优选使用烷基或芳烷基酰卤，在惰性溶剂优选在二氯甲烷中，使用有机或无机的酸结合剂优选碳酸钾进行。
在根据本发明的方法f.)中，及其盐和异构体及异构体的盐，其中Q代表-N--CO-R10基，其中R10代表-NH-R11基，且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及R11的意义如上所定义，可通过以下方法制备：将由方法d.)制备的通式(IA)化合物，其中Q代表-N--CO-基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2的意义如上所定义，与通式R11NCO的化合物反应其中R11具有上面定义的意义，且如果需要时将所得的通式(IA)化合物的取代基通过本身已知的方法相互转化，和/或将所得的通式(IA)化合物转化成其盐，或从其盐释出和/或分离成其光学活性的异构体，或将光学活性的异构体转化成外消旋性的化合物，且如果需要时将结构性异构体分离。优选通过使用烷基或芳烷基异氰酸酯，在惰性溶剂优选在二氯甲烷或二
烷中，优选在碳酸钾存在下形成脲。
通式(I)或(IA)外消旋性化合物的对映异构体的分离可利用手性制备柱层析法或利用用于解离基本特性的化合物的任何其它已知方法进行。
通式(IV)化合物，其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b及Y的意义如上所定义，可以最常规地通过将通式(VI)的胺衍生物用市售可得的通式(XVII)的卤素-烷基胺优选溴-烷基胺或其盐烷基化而制备(图6)，在醇性介质优选沸腾的异丙醇中，通常在酸结合性碱例如三乙胺或DBU存在下进行。
对于从通式(VI)化合物制备通式(IV)的二胺，可以有另一个可用途径。如果Y代表直链C3-4亚烷基，任选地经一个或多个相同或不同的C1-4直链或支链烷基取代，该烷基化反应可以使用通式(XVIII)的卤素-烷基-氰化物进行，其中一些可以购买，其它可通过文献中已知的方法制备，该方法优选在二甲基甲酰胺中，在酸结合性碱优选三乙胺存在下，在20℃至回流温度之间进行。在通式(XIV)的腈中，R13及R14独立地代表氢原子或C1-4直链或支链烷基且r的值等于0或1。通式(IV)的二胺可以经由类似于文献中已知的方法，在醇性或己烷溶液中，在氨存在下，使用Raney镍或铑催化剂，特定情形需加压，从化合物(XIV)经由催化氢化而制备(Shapiro et al.：JACS 1959，81，3084 andRoufos：J.Med.Chem.1996，39，7，1514)(图7)。
如果Y代表1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基或1，4-亚丁基(R15及R16独立地代表氢原子或甲基，r等于0或1)，且其它取代基的意义定义如上，通式(XIV)的氰化物可以从通式(VI)的胺与通式(XIII)的烯-氰化物通过文献中的类似方法制备(图8.)(King et al.：JACS.1946，68，1468)。通式(XIII)的烯-氰化物市售可得。通式(IV)的二胺类可以从通式(XIV)化合物利用上述的催化氢化制备。
通式(IV)的二胺也可通过图9例示的方法制备，通式(IV)中Y代表3-甲基亚丙基，且其它取代基的意义定义如上。从通式(VI)的胺与低聚甲醛及丙酮进行Mannich反应后得到通式(XV)化合物。类似于文献中的方法，此反应可以在异丙醇中，在回流温度进行(JACS.1959，81，2214-18)。类似于文献中的实施例，通式(XVI)的肟可以从通式(XV)化合物与羟胺在异丙醇水溶液中制备(JACS.1959，81，2214-18)。通式(IV)的胺可通过文献中的类似方法，在乙醇-氨中，在Raney镍催化剂存在下，从通式(XVI)的肟经由催化氢化而获得。
吡咯烷衍生物(其中在式中的R5、R4、R6a、R6b代表氢原子)可通过在图10例示的文献中已知的方法制备(J.Org.Chem.23，1958，1281 and J.Med.Chem.1972，15，827)。在镁存在下，将取代的溴苯与4-氯丁腈在Grignard反应中反应，得到衍生物(IX)并用Pt-C催化剂将其氢化。
在另一个途径中，将取代的4-氧代-4-苯基丁腈(XII)得到5-苯基-3，4-二氢-2H-吡咯(IX)，其在Raney-镍存在下氢化后得到衍生物(VI)(J.Org.Chem.23，1958，1281)，图11。
如果R5＝C1-4直链或支链烷基，R4＝R6a＝R6b＝H，化合物(VI)的制备可以类似于文献参考方法进行(Tetrahedron Lett.34，39，1993，6205)。
如果R6a＝R6b＝R5＝H且R4＝C1-4直链或支链烷基，化合物(VI)的制备可以类似于文献参考方法进行(Monatsh.Chem.，83，1952，523)。
如果R6a或R6代表C1-4直链或支链烷基且其它取代基是氢原子，则该化合物可通过文献中的类似方法制备(Chem.Ber.125，10，1992，2243-48)。
如果R6a＝R6b代表C1-4直链或支链烷基且其它取代基是氢原子，则该化合物可通过文献中的类似方法制备(J.Org.Chem.32，1967，3241)。
通式(X)、(XI)及(XII)化合物公开在文献中。
通式(V)及(VII)化合物，其中Ar2、Z、R1、Y、W、Z及Hal具有上面定义的意义，可以根据在申请号为WO 2007/034252专利申请案中的叙述或类似的方法制备。
实施方式
实施例：
实施例1
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺
在通式(I)中，Ar1代表3，4-二氯苯基，R4、R5、R6a、R6b、R1代表氢原子，Y代表1，3-亚丙基，Z代表1，2-亚乙基，Ar2代表5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。
a.)5-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯
用于制备化合物的相关文献：J.Med.Chem.15，1972，827
b.)2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
用于制备化合物的相关文献：J.Med.Chem.15，1972，827
c.)3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-丙-1-腈
在室温及搅拌下向2.4克(11.2毫摩尔)2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷于13毫升无水甲醇(abs.methanol)的溶液中逐滴加入2.21毫升(33.6毫摩尔)丙烯腈。将反应混合物在室温搅拌3天后蒸发。将残留物通过柱层析法纯化，首先使用氯仿，然后使用氯仿∶甲醇100∶1比例混合物作为洗脱剂，得到2.1克油状物的标题化合物。LC-MS[MH+]＝269(C13H14Cl2N2 269.14)。
d.)3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙-1-胺
将1.9克(7.1毫摩尔)腈溶解在143毫升甲醇-氢氧化铵4∶1混合物中，并在30巴压力及45℃下于H-CUBE THALES装置内氢化。将反应混合物蒸发后得到3.1克油状物的标题化合物。
LC-MS[MH+]＝273(C13H18Cl2N2 273.205)。
e.)N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺
在0.33克(1.4毫摩尔)6-甲氧基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-丙酸于9毫升无水二甲基甲酰胺的溶液中加入0.34克(2.8毫摩尔)羰基二咪唑。将混合物在室温搅拌0.5小时后加入d.)所得的含0.48毫升(0.35克，3.5毫摩尔)三乙胺的0.38克(1.4毫摩尔)3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙-1-胺在8.5毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空蒸发。将残留物与碎冰混合，用3x15毫升乙醚萃取，通过硫酸钠干燥并在真空蒸发。使用氯仿-甲醇100∶1混合物作为洗脱剂通过柱层析法纯化后，得到0.3克油状物的标题化合物。
LC-MS[MH+]＝493(C23H26Cl2N2O2S 493.456)。
1H NMR：7.51，d，1.9Hz(1H)，6.95，d，8.1Hz(1H)，7.28，dd，8.1和1.9Hz(1H)，3.19，m(1H)，1.45，m(1H)，2.10，m(1H)，1.65-1.85(2H)，2.09，m(1H)3.19，m(1H)，2.00，m(1H)，2.37，m(1H)，1.40-1.55，m(2H)，2.90-3.10，m(2H)，7.84，t，5.3Hz(N-H)，2.56，t，7.2Hz(2H)，3.24，t，7.2Hz(2H)，8.17，d，8.4Hz(1H)，6.95，d，8.4Hz(1H)，3.92，s(3H)。
根据实施例1例示的方法，制备下面表1的化合物：
表1.
在表1中所提到的化合物的化学命名为：
2.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(甲基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
3.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
4.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
5.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
6.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
7.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
8.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰胺，
9.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-哌啶-1-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)丙酰胺，
10.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)丙酰胺，
11.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺.
实施例12.
N-(3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-1-甲基丙基)-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]丙酰胺
在通式(I)中，Ar1代表3，4-二氯苯基，R4、R5、R6a、R6b、R1代表氢原子，Y代表-CH2-CH2-CH(CH3)-基，Z代表1，2-亚乙基，Ar2代表5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。
a.)4-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丁-2-酮
在冰-水冷却下，向4克(18.5毫摩尔)2-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷于10毫升丙酮的溶液中加入10毫升丙酮及1.6毫升浓盐酸的混合物。将混合物在冷却下搅拌15分钟后在室温搅拌10分钟，然后加入0.83克(9.3毫摩尔)低聚甲醛在9.2毫升异丙醇中的溶液，并将反应混合物在回流温度下加热4小时。冷却后，加入15毫升水并将混合物用3x20毫升二氯甲烷萃取，通过硫酸钠干燥并在真空蒸发。将残留物在己烷中结晶后得到2.11克标题化合物。Mp：160-162℃。
b.)(2E)-4-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丁-2-酮肟
将2.11克(7.4毫摩尔)a.)所得的4-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丁-2-酮悬浮在11.7毫升异丙醇中，并加入0.54克(7.7毫摩尔)羟胺盐酸盐在5毫升水中的溶液。将混合物搅拌2小时。将醇蒸馏去除，用5N氢氧化钠溶液将水性残留物碱化，将水从所得黏稠沉淀物中倒除，将残留物用乙醚处理，过滤并用乙醚清洗。得到1.13克的标题化合物。Mp：145-147℃。
c.)4-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丁-2-胺
将0.9克(2.99毫摩尔)b.)所得的4-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丁-2-酮肟在Raney-镍存在下在100毫升甲醇中氢化。将溶剂蒸发后，得到0.68克油状物的标题化合物。LC-MS[MH+]＝287(C14H20Cl2N2 287.23)。
d.)N-(3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-1-甲基丙基)-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]丙酰胺
将0.2克(0.68毫摩尔)的5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶溶解在5毫升无水二甲基甲酰胺中，并加入0.106克(0.65毫摩尔)羰基二咪唑。将混合物在室温搅拌1小时后，加入0.15克(0.55毫摩尔)c.)所得的含0.19毫升(1.36毫摩尔)三乙胺的4-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丁-2-胺在4毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜后倒入冰-水中，用4x10毫升乙醚萃取，通过硫酸钠干燥，蒸发并使用氯仿-甲醇9∶1混合物作为洗脱剂通过柱层析法纯化。将所得的油状物用己烷处理后得到85毫克标题化合物。Mp：128-132℃，LC-MS[MH+]＝562，Rt＝6.04分钟。
实施例13.
N-(3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-1-甲基丙基)-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]丙酰胺
在通式(I)中，Ar1代表3，4-二氯苯基，R4、R5、R6a、R6b、R1代表氢原子，Y代表-CH2-CH2-CH(CH3)-基，Z代表1，2-亚乙基，Ar2代表5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。
如实施例12的所述，但是从0.287克(1毫摩尔)的4-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丁-2-胺及0.29克(1.02毫摩尔)5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶开始，得到0.21克结晶状的标题化合物。Mp：134-140℃，LC-MS[MH+]＝560，Rt＝7.71分钟。
实施例14.
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐
在通式(IA)中，Ar1代表3，4-二氯苯基，R4、R5、R6a、R6b、R1代表氢原子，Y代表1，3-亚丙基，Z代表1，2-亚乙基，Ar2代表5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，Q代表-N-H基。
在0.34克(0.64毫摩尔)N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺于10毫升二氯甲烷及6毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入0.26克(1.92毫摩尔)碳酸钾，随后在冰-水冷却下，逐滴加入0.18克(0.96毫摩尔)O-对甲苯磺酰基羟胺在10毫升二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在冰-水冷却下搅拌2小时，随后加入20毫升水，将液层分离，将有机层用20毫升水清洗，通过硫酸钠干燥并蒸发。将所得的油状物用乙醚结晶后得到0.34克标题化合物。Mp：115-118℃，LC-MS[M+]＝547，Rt＝4.37分钟。
根据实施例14例示的方法，制备下面表2的化合物：
表2.
在表2中所提到的化合物的化学命名为：
15.1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
16.1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
17.1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-甲基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
18.1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-({3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐。
实施例19.
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}[3-(5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰胺
在通式(IA)中，Ar1代表3，4-二氯苯基，R4、R5、R6a、R6b、R1代表氢原子，Y代表1，3-亚丙基，Z代表1，2-亚乙基，Ar2代表5-甲基-苯并噻唑-2-基且Q代表-O-基。
将0.146克(0.31毫摩尔)N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰胺于5毫升二氯甲烷的溶液冷却至0℃，在搅拌下加入53毫克(0.31毫摩尔)间-氯过氧苯甲酸并将混合物搅拌1小时。用固体碳酸钾将酸中和，将沉淀的盐过滤，将二氯甲烷溶液蒸发。使用氯仿-甲醇9∶1混合物作为洗脱剂将残留物通过柱层析法纯化，得到88毫克白色晶体形式的标题化合物。Mp.145-148℃，[MH+]＝492，Rt＝4.31分钟。
根据实施例19例示的方法，制备下面表3的化合物：
表3.
在表3中所提到的化合物的化学命名为：
20.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
21.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
22.N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基1[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺。
实施例23.
1-(乙酰基氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷盐酸盐
在通式(IA)中，Ar1代表3，4-二氯苯基，R4、R5、R6a、R6b、R1代表氢原子，Y代表1，3-亚丙基，Z代表1，2-亚乙基，Ar2代表5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，Q代表-N-CO-CH3基。
在0.11克(0.15毫摩尔)1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐及25毫升二氯甲烷的溶液中，加入0.083克(0.6毫摩尔)碳酸钾及0.013毫升(0.18毫摩尔)乙酰氯并将混合物回流6小时。然后，再度加入0.166克(1.2毫摩尔)碳酸钾及0.026毫升(0.36毫摩尔)乙酰氯并将混合物回流16小时。重复加入碳酸钾及乙酰氯两次并将混合物再回流50小时。将反应混合物过滤，将沉淀的无机盐用二氯甲烷清洗，将有机层蒸发并使用二氯甲烷-甲醇95∶5混合物通过快速层析法纯化。将合并的部份溶解在10毫升水中并用1N氢氧化钠碱化，用3x5毫升二氯甲烷萃取，通过硫酸钠干燥并蒸发。用氯化氢在乙醚中的溶液从油性残留物中形成所述盐，得到0.8克结晶形式的标题化合物。Mp：77-80℃，[M+]＝603，Rt＝4.62/4.71/5.13分钟。
实施例24.
1-(3-乙基-脲基)-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
盐酸盐
在通式(IA)中，Ar1代表3，4-二氯苯基，R4、R5、R6a、R6b、R1代表氢原子，Y代表1，3-亚丙基，Z代表1，2-亚乙基，Ar2代表2，6-二甲基-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，Q代表-N-CO-NH-C2H5基。
在0.13克(0.17毫摩尔)1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐及15毫升二氯甲烷所形成的溶液中，加入0.1克(0.51毫摩尔)碳酸钾及0.05毫升(0.63毫摩尔)乙基异氰酸酯并将混合物回流10小时。冷却后，将有机部份蒸发。将残留物溶解在10毫升水中并用3x10毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，过滤，在真空蒸发并使用二氯甲烷-甲醇98∶5混合物通过快速层析法纯化。用氯化氢在乙醚中的溶液从油性残留物中形成所述盐，得到0.1克结晶形式的标题化合物。Mp：115-118℃，[M+]＝662，Rt＝5.52分钟。
实施例25.
通过已知的方法制备下面组成物的片剂：
活性成份： 40毫克
乳糖： 35毫克
艾维素(Avicel)： 21毫克
交联聚维酮(crospovidone)： 3毫克
硬脂酸镁： 1毫克
实施例26.
A.)人重组的CCR3受体(hr-CCR3)结合测试
在表达hCCR3受体的重组K562及RBL2H3细胞上的嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)结合测试中测定通式(I)化合物的CCR3受体拮抗剂效应。在测试中使用经放射性碘125I-(2200Ci/毫摩尔)标记的嗜酸细胞活化趋化因子。
在测试中，将200,000个细胞在0.11nM125I-嗜酸细胞活化趋化因子存在下培养，在37℃培养60分钟。测试缓冲液的组成物：RPMI-1640介质，pH＝7.6(GIBCO)，[含80毫克CHAPS、500BSA(无蛋白酶)、100毫克明胶(Gelatine)、3毫升在100毫升RPMI中的25mM HEPES]。将测试化合物溶解在DMSO中，将储备溶液用测试缓冲液稀释。最终的DMSO浓度不超过1％。将细胞用测试化合物培养15分钟，然后加入标记的嗜酸细胞活化趋化因子。在200nM的非标记的嗜酸细胞活化趋化因子存在下测定非特异性结合。培养1小时后，加入含有0.5M NaCl溶液的500微升冰冷的测试缓冲液。因为实验是在深-孔平板中进行，在平板离心机(JUAN)中以3600g离心6分钟而终止反应。通过将平板转向在上下颠倒的位置而将上清液倒出。用薄纸擦拭残留的液滴。
为了溶解，将200微升0.5M NaOH溶液添加至丸粒中。在室温经1小时的溶解后，在伽马计数器(1470Wizard，Wallac)中计数放射活性。
溶液的放射活性与细胞受体的数量、结合的125I-嗜酸细胞活化趋化因子的量及测试的拮抗剂的活性成正比例。
以总结合及非特异性结合之间的差异计算特异性结合。从特异性结合及从在拮抗剂分子存在下测量的结合计算化合物的活性。
使用IC50值表征化合物的活性。
B.)研究hCCR3-RBL及hCCR3K562细胞中的Ca2+动员
将HCCR3-K562及hCCE3-RBL2H3细胞在40,000细胞/孔密度(在微滴定盘的一个孔内的细胞数量)培养24小时。将细胞清洗并负载钙指示剂染料(Calcium Plus assay Kit，Molecular Devices)。在进行负载时将细胞在染料存在下培养60分钟。染料是一种荧光钙指示剂，其灵敏地指示出细胞内钙的浓度。细胞内钙的浓度与样本的荧光信号成正比。在BMG NOVOSTAR装置内以激发及放射波长进行实验。
在实验中使用的选择性激动剂是：
嗜酸细胞活化趋化因子
嗜酸细胞活化趋化因子-2
嗜酸细胞活化趋化因子-3
RANTES
加入选择性激动剂后，细胞内钙的浓度明显增加，其可借助荧光信号监测。在实验中，使用了与最大可得到的信号相比，产生75％钙信号的激动剂浓度。
在激动剂处理前15分钟加入拮抗剂。
监视荧光信号的变化30秒，在此期间发生该过程。
将加入激动剂后的最大钙信号强度，与添加相同激动剂但是在拮抗剂存在下所得到的钙信号比较。
使用IC50值鉴定化合物的活性。
根据测试A及B，发现通式(I)及(IA)化合物具有生物活性。
发现根据权利要求5的通式(I)及(IA)化合物(其形成根据权利要求1的通式(I)及(IA)化合物的较窄范围)最有效。这些化合物的IC50值低于200nM。大部分化合物的IC50值低于50nM。许多化合物显示低于5nM的IC50值。
例如，在某些实施例中例示的通式(I)或(IA)化合物，在测试B中测试到下面的IC50值：
实施例： IC50[nM]
9. 3.9
17. 1.9
20. 13
23. 13
2. 18
3. 5
4. 3.4
5. 0.9
11. 1.6
14. 1
15. 0.9
16. 0.3
18. 0.95
21. 82.5
Claims (15)
1.通式(I)或(IA)的化合物及其盐，和异构体及异构体的盐，
其中
Ar1代表苯基或萘基，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；
R1代表氢原子、或直链或支链C1-4烷基；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或
R4代表直链或支链C1-4烷基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或
R5代表直链或支链C1-4烷基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或
R6a代表直链或支链C1-4烷基且R6b代表直链或支链C1-4烷基或氢原子
且R5、R4代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表苯基-、噻吩基-或呋喃基-，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环的苯同系物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8如上定义；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环与含有一或二个氮原子的6-元芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8如上定义；
Q代表-O-基、-N--H或-N--CO-R10基，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-、苄基-或-NH-R11基，其中R11代表直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-或苄基-。
2.根据权利要求1的通式(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐，
其中
Ar1代表苯基或萘基，任选地经一个或多个以下基团取代：相同或不同的直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；
R1代表氢原子、或直链或支链C1-4烷基；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或
R4代表直链或支链C1-4烷基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或
R5代表直链或支链C1-4烷基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或
R6a代表直链或支链C1-4烷基且R6b代表直链或支链C1-4烷基或氢原子且R5、R4代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表苯基-、噻吩基-或呋喃基-，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环的苯同系物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8如上定义；或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环与含有一或二个氮原子的6-元芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8定义如上；
Q代表-N--H基。
3.根据权利要求1的通式(I)或(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐，
其中
Ar1代表苯基或萘基，其任选地经一个或多个以下基团取代：相同或不同的直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子；
R1代表氢原子、或甲基；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或
R4代表甲基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或
R5代表甲基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或
R6a代表甲基且R6b代表甲基或氢原子且R5、R4代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环的苯同系物，任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷氧基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
或
含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的5-或6-元杂环与含有一或二个氮原子的6-元芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-2亚烷基二氧基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8，其中R7及R8定义如上；
Q代表-O-基、-N--H或-N--CO-R10基，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-、苄基-或-NH-R11-基，其中R11代表直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基-或苄基-。
4.根据权利要求1或3的通式(I)或(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐，
其中
Ar1代表苯基，其任选地经一个或多个相同或不同的卤素原子取代；
R1代表氢原子；
R4、R5、R6a、R6b代表氢原子；
Y、Z独立地代表直链C1-4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代；
Ar2代表含有一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环的苯同系物，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代，或含有一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环与含有一或二个氮原子的6-员芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、-NR7R8，其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，
其中，
R2、R3代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
A代表-CHR12基、氧原子、硫原子或-NR9基，其中R12及R9代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基，
m是1、2或3，
n是1或2，
o是0或1，
p是0或1；
Q代表-O-基、-N--H或-N--CO-R10基，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或-NH-R11-基，其中R11代表直链或支链C1-4烷基。
5.根据权利要求1-4任一项的通式(I)或(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐，
其中
Ar1代表经一个或两个相同或不同的卤素原子取代的苯基。
6.根据权利要求1或3-5任一项的以下化合物：
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(甲基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-甲基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-哌啶-1-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(6-吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)丙酰胺，
N-(3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-1-甲基丙基)-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]丙酰胺，
N-(3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]-1-甲基丙基)-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)]丙酰胺，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-甲基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-({3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷对甲苯磺酸盐，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
1-(乙酰基氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
盐酸盐，
和它们的盐、异构体及异构体的盐。
7.根据权利要求1或3-6任一项的以下化合物：
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(甲基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吡咯烷-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-(3-{[3-(5-甲基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
1-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-({3-(5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰基]氨基}丙基)吡咯烷
对甲苯磺酸盐，
N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-1-氧化吡咯烷-1-基]丙基}-3-(5-吗啉-4-基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙酰胺，
和它们的盐，和异构体及异构体的盐。
8.根据权利要求3-7任一项的通式(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐，
其中
Q代表-N--H基。
9.用于制备通式(I)或(IA)化合物及其盐、和异构体及异构体的盐的方法，
其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及Q如权利要求1所定义，其特征在于
a.)制备通式(I)化合物，其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及Q如权利要求1所定义，将通式(IV)化合物
其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y如权利要求1所定义，与通式(V)的羧酸衍生物反应
其中Ar2及Z如权利要求1所定义，且W代表卤素原子、羟基、-O(C1-4烷基)或-O-CO-Z-Ar2基，其中Z及Ar2如权利要求1所定义；或
b.)制备通式(I)化合物，其中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及Q如权利要求1所定义，将通式(VI)的氨基化合物
其中Ar1、R5、R4、R6a及R6b如权利要求1所定义，与通式(VII)的卤素化合物反应
其中Y、R1、Ar2及Z如权利要求1所定义，且Hal代表卤素原子，或
c.)制备通式(IA)化合物，其中Q代表-O-基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2如权利要求1所定义，将由方法a.)或b.)制备的通式(I)化合物氧化，所述通式(I)中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2如权利要求1所定义或
d.)制备通式(IA)化合物及其盐，其中Q代表-N--H基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2如权利要求1所定义，将由方法a.)或b.)制备的通式(I)化合物用O-对甲苯磺酰基羟胺处理，所述通式(I)中Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2如权利要求1所定义或
e.)制备通式(IA)化合物及其盐，其中Q代表-N--CO-R10基-其中R10代表氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2如权利要求1所定义，将由方法d.)制备的通式(IA)化合物用通式Hlg-CO-R10的基酰基化，所述通式(IA)中Q代表-N--H基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2如权利要求1所定义，所述通式Hlg-CO-R10中R10如权利要求1所定义且Hlg代表卤素原子，或
f.)制备通式(IA)化合物，其中Q代表-N--CO-R10基，其中R10代表-NH-R11且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z、Ar2及R11如权利要求1所定义，将由方法d.)制备的通式(IA)化合物与其中R11如权利要求1所定义的通式R11NCO的化合物反应，通式(IA)中Q代表-N--H基且Ar1、R1、R4、R5、R6a、R6b、Y、Z及Ar2如权利要求1所定义
且如果需要时，将所得的通式(I)或(IA)化合物的取代基由本身已知的方法相互转化，和/或将所得的通式(I)或(IA)化合物转化成其盐，或从其盐游离和/或分离为其光学活性的异构体，或将光学活性的异构体转化成外消旋性的化合物，且如果需要时将结构性异构体分离。
10.药物组合物，其特征在于包含一种或多种根据权利要求1至8任一项的通式(I)或(IA)化合物和/或其盐和异构体及异构体的盐，以及一种或多种在医药工业中常用的赋形剂。
11.药物，其特征在于包含一种或多种根据权利要求1至8任一项的通式(I)或(IA)化合物和/或其盐和异构体及异构体的盐。
12.根据权利要求1至8任一项的通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体及异构体的盐在制备用于治疗其中CCR3受体参与疾病发展的病变的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中权利要求1至8项任一项的通式(I)或(IA)化合物和/或其盐和异构体及异构体的盐用于制备用于治疗气喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、Crohn病、过敏性结膜炎、多发性硬化症、HIV-感染以及与AIDS相关的疾病的药物。
14.根据权利要求1至8任一项的通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体及异构体的盐，用于治疗其中CCR3受体参与疾病发展的病变。
15.根据权利要求14的化合物及其盐和异构体及异构体的盐，其用于治疗气喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、Crohn病、过敏性结膜炎、关节炎、多发性硬化症、HIV-感染以及与AIDS相关的疾病。
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