MX2011000874A - Proceso para la preparacion de esomeprazol-magnesio en una forma estable. - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un proceso para la preparación de esomeprazoI-magnesio purificado, el cual comprende los pasos de: proporcionar esomeprazol-magnesio; poner en contacto este esomeprazol-magnesio con un no solvente que comprenda un componente acuoso hasta un contenido máximo definido por la saturación de agua en el no solvente; y recuperar el esomeprazol-magnesio purificado formado en el paso de contacto. El proceso es particularmente adecuado para obtener el dihidrato de esomeprazol-magnesio, en especial la forma A. El esomeprazol-magnesio obtenido es notoriamente puro, estable, y es resistente a la intercambiabilidad de forma.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ESOMEPRAZOL- MAGNESIO EN UNA FORMA ESTABLE
Campo de la Invención
La presente invención se refiere en general al campo de las composiciones farmacéuticas, y en particular a la preparación de una sal de esomeprazol, en particular la sal de magnesio de esomeprazol, la cual se puede utilizar en una composición farmacéutica.
Antecedentes de la Invención
El compuesto conocido bajo el nombre genérico de omeprazol se da a conocer en la Patente Europea Número EP 0005 129.
El omeprazol es útil para inhibir la secreción de ácido gástrico, y tiene una actividad protectora de la mucosa gástrica en mamíferos y en el hombre. El omeprazol se puede utilizar para la prevención y el tratamiento de los trastornos relacionados con el ácido gástrico y las enfermedades inflamatorias gastrointestinales en mamíferos y en el hombre, incluyendo, por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica y úlcera duodenal.
Ciertas sales de omeprazol se dan a conocer en la Patente
Europea Número EP 0 124 495. La Patente Canadiense Número 2166794 dio a conocer una forma de dihidrato de omeprazol-magnesio, el cual tiene un grado más alto de cristalinidad. Esta forma tiene un contenido de metanol de menos del 0.1 por ciento.
La Solicitud de Patente Canadiense Número 2254572 da a
conocer un proceso para la producción de dihidrato cristalino de o meprazol -magnesio.
Se dice que el enantiómero S de omeprazol, comúnmente referido como esomeprazol, tiene mejores propiedades farmacocinéticas que dan un mejor perfil terapéutico, tal como un grado más bajo de variación inter-individuos (Publicación Internacional Número WO 94/27988). El esomeprazol-magnesio, el nombre genérico para el b/s-('5-metoxi-2-[(S)-[(4-metox¡-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-bencimidazol)-magnesio, es un inhibidor de la bomba de protones gástrica bien conocido, y ha estado comercialmente disponible en AstraZeneca bajo el nombre de marca NEXIUM desde el 2001.
La Publicación Internacional Número WO 94/27988 describe una forma sólida de esomeprazol-magnesio, y la Publicación Internacional Número WO 95/01977 describe omeprazol-magnesio sólido con un grado de cristalinidad mayor del 70 por ciento.
La Publicación Internacional Número WO 98/54171 describe una sal de magnesio de trihidrato de esomeprazol, caracterizada por ser altamente cristalina y estable. Ésta da a conocer también las formas polimórficas (A y B) de dihidrato de la sal de esomeprazol-magnesio, y los procesos para su preparación utilizando la sal de esomeprazol-potasio como un intermediario.
La Publicación Internacional Número WO 04/046134 describe una forma ii del trihidrato de la sal cristalina de esomeprazol-magnesio, en donde el término "trihidrato" se utiliza para definir un
material cristalino, en donde se enlazan las moléculas de agua en la celosía cristalina. La Publicación Internacional Número WO 04/089935 proporciona nuevas formas polimórficas de trihidrato, hemihidrato y monohidrato de esomeprazol-magnesio cristalino. La Publicación Internacional Número WO 07/031845 da a conocer novedosos polimorfos de trihidrato de esomeprazol-magnesio (G1 y G2), y procesos para su preparación. En adición, se presenta un nuevo proceso para la preparación de esomeprazol-magnesio amorfo. Por consiguiente, la preparación de trihidrato de esomeprazol-magnesio puede sufrir en la repetibilidad, debido a que son posibles muchas formas que podrían ser intercambiables.
Numerosas Solicitudes de Patente WO 01/87831, WO 04/037253, WO 04/020436, WO 06/096709, y WO 07/0710753 describen el esomeprazol-magnesio amorfo con diferentes cantidades de agua y solventes residuales. Nuevamente, no se puede concluir un procedimiento claro para una forma única.
En general se sabe que la seguridad y también la estabilidad de un ingrediente farmacéutico activo depende mucho, entre otros factores, del contenido de solventes residuales. Con el fin de disminuir el efecto de los solventes residuales, se deben remover todos hasta el grado más alto posible de una sustancia activa.
La Patente Europea Número EP 1 230 237 describe un procedimiento para remover los solventes residuales del omeprazol-magnesio, y la Patente Europea Número EP 1 375 497 describe un procedimiento para remover los solventes residuales del
esomeprazol-magnesio mediante evaporación i nstantánea, pero los productos tienen u na baja cristali nidad i rrepetible entre la amorfa y un grado de cristalinidad de al rededor del 25 por ciento, y todavía contienen diferentes cantidades de solventes residuales .
El objeto de la presente i nvención , por consiguiente , fue proporcionar un proceso para la preparación de esomeprazol-magnesio en una forma purificada y estable y de una manera repetible incl uso si se escala hacia arriba, y proporcionar, de una manera correspondiente, esta fo rma purificada, estable y reproducible del esomep razol-magnesio.
Breve Descripción de la Invención
La presente i nvención proporciona los siguientes incisos, incluyendo los aspectos principales y las modalidades preferidas, las cuales, respectivamente, solas y en combinación , contribuyen en particular a la resolución del objeto anterior, y eventual mente proporcionan ventajas adicionales:
( 1 ) U n proceso para la preparación de esomeprazol-magnesio pu rificado, el cual comprende los pasos de :
proporcionar esomeprazol-magnesio;
poner en contacto el esomeprazol-magnesio con un no solvente , el cual comprende un componente acuoso hasta u n contenido máxi mo defin ido por la saturación de agua en el no solvente ; y
recuperar el esomeprazol-magnesio pu rificado formado a parti r del paso de poner en contacto.
Como se utiliza en la presente, el término "no solvente" significa un solvente o mezcla de solventes en donde es insoluble o pobremente soluble el esomeprazol-magnesio proporcionado. Un no solvente adecuado se puede definir cuando muestra una máxima solubilidad de 5 gramos/litro, de preferencia una máxima solubilidad de 3 gramos/litro.
El no solvente se hace húmedo ("no solvente húmedo") mediante la adición de un componente acuoso. Como se utiliza en la presente, el término "componente acuoso" significa agua, o una mezcla de agua con un solvente orgánico soluble en agua. El componente acuoso es de preferencia agua sola. Los solventes orgánicos solubles en agua adecuados que se pueden incluir en el componente acuoso son alcanoles, por ejemplo, metanol o etanol; cetonas, por ejemplo, acetona; solventes apróticos dipolares, por ejemplo, dimetil-formamida o sulfóxido de dimetilo (DMSO); respectivamente solos o en combinación, sin limitarse a los mismos. La adición de un solvente orgánico soluble en agua al componente acuoso es posible con el objeto de aumentar ligeramente la solubilidad del agua en algunos no solventes, tales como éteres. Pero la cantidad del solvente orgánico soluble en agua agregado debe ser pequeña, de preferencia muy pequeña, con el objeto de prevenir la intercambiabilidad o conversión hasta alguna otra forma polimórfica. Por consiguiente, la cantidad del solvente orgánico soluble en agua en la mezcla de preferencia no excede del 5 por ciento en peso, más preferiblemente no excede del 2.5 por ciento en
peso.
La cantidad del componente acuoso , de preferencia agua sola, en el no solvente , es de preferencia de cuando menos el 1 por ciento en peso hasta la saturación de agua, de preferencia hasta el 5 por ci ento en peso .
De una manera sorprendente, se ha encontrado que durante un contacto con un no solvente húmedo, el cual se obtiene i ncluyendo una pequeña cantidad de un componente acuoso, y en particular agua sola, en una cantidad de máximamente la saturación de agua, se puede obtener un producto que tiene una estabilidad química y f ísica notoria y, po r consiguiente, también debido al muy bajo contenido de solvente residual , es valioso como u n ingrediente farmacéutico activo. Es factible proporcionar repetidamente el esomeprazol-magnesio estable y pu ro en la forma de cristal . Au nqu e no se obliga a ninguna teoría, se cree que durante el tratam iento con el no solvente húmedo , el esomeprazol-magnesio experimenta u na reconfigu ración estructural benéfica y estabilizante, mientras que al mismo tiempo, permite reducir los compo nentes del solvente del esomeprazol-magnesio de partida. El paso de contacto típicamente se lleva a cabo du rante u n tiempo suficiente para obtener el efecto de purificación deseado , y de preferencia el efecto estabilizante. Puede ser adecuado u n período de tratam iento de 1 0 m inutos a 48 horas , un período de 0.5 a 24 horas, prefiriéndose en especial de 1 a 8 horas.
(2) El p roceso de acuerdo con el i nciso ( 1 ) , en donde el no
solvente mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres y éteres.
(3) El proceso de acuerdo con el inciso (1) o (2), en donde el no solvente mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietil-éter, di-isopropil-éter, y metil-terbutil-éter.
(4) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (3), en donde el no solvente mencionado es acetato de etilo.
(5) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (4), en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado está en una primera forma polimórfica, la cual, basándose en el paso de contacto, se convierte en una segunda forma polimórfica de esomeprazol-magnesio diferente de la primera forma polimórfica mencionada.
De acuerdo con esta modalidad preferida, esta primera forma inicial de esomeprazol se puede convertir de una manera consistente, y por consiguiente, repetida, en una segunda forma de esomeprazol-magnesio. Según se desee, la duración del paso de contacto se puede limitar para obtener una mezcla controlada de tanto la primera como la segunda formas del esomeprazol-magnesio.
(6) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5), en donde la primera forma polimórfica mencionada de esomeprazol-magnesio se define por cuando menos una forma seleccionada a partir de amorfa, o cualquier forma cristalina, o las formas intermedias, incluyendo en especial anhidra, de hidrato,
solvato, y las formas mixtas de las mismas , y en donde la seg unda forma polimorfica preparada de esomeprazol-magnesio es dihidrato de esomeprazol-magnesio. Como el hidrato, se mencionan en particular hemihidrato, monohidrato, dihidrato, sesqui hidrato, trihidrato , y como los otros solvatos , se mencionan en particular el alcoholato, tal como metanolato y etanolato ; el cetonato , tal como acetonato ; el esterato, tal como etil-acetilato; el eterato , tal como dietil-eterato ; el solvato de hidrocarbu ro, tal como toluen-solvato o cloru ro de alquilo , tal como solvato de dicloro-metano, sin l imitarse a los mismos. Notoriamente, el proceso de acuerdo con la presente invención se hace específicamente a la medida para la producció n repetible y consistente de la forma de di h idrato del esomeprazol-magnesio, en especial en su forma cristal ina, y con una alta pureza cromatográfica. A pesar de una variedad de primeras formas polimórficas opcionalmente seleccionares, de una manera sorprendente, la fo rma de di hidrato del esomeprazol-magnesio se puede obtener con una alta estabilidad y pureza polimórfica.
(7) Por consiguiente, es un aspecto independiente útil de la p resente invención proporcionar u n proceso para la preparación del dihidrato de esomeprazol-magnesio, el cual comprende los pasos de:
proporcionar esomeprazol-magnesio ;
poner en contacto el esomeprazol-magnesio con un no solvente , el cual com prende un componente acuoso hasta u n contenido máximo definido por la satu ración de agua en el no solvente ; y
recuperar el dihidrato de esomeprazol-magnesio formado. Con respecto a los significados de las expresiones, características, y modalidades preferidas, se hace referencia a la descripción anterior.
(8) El proceso de acuerdo con el inciso (7), en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado está en una forma amorfa o en la forma B de dihidrato que, después del paso de contacto, se convierte respectivamente en la forma A de dihidrato del esomeprazol-magnesio.
Una conversión de la forma amorfa o de la forma B de dihidrato en la forma de dihidrato A, es un proceso notoriamente repetible, y hace factible una forma extremadamente pura y estable del esomeprazol-magnesio. El grado de conversión se hace tanto como se desee; de preferencia es una conversión mayor de cuando menos el 50 por ciento, más preferiblemente de cuando menos el 60 por ciento.
(9) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (8), en donde más del 20 por ciento del esomeprazol-magnesio purificado formado a partir del paso de poner en contacto es cristalino.
(10) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos anteriores, en donde el componente acuoso mencionado consiste en agua.
El uso de agua sola como el componente del no solvente húmedo hace que el tratamiento sea particularmente efectivo.
(11) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos anteriores, en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado se prepara a partir de esomeprazol neutro, mediante la reacción con una fuente de magnesio.
Mediante esta medida, se asegura una conversión confiable, robusta y eficiente de la forma neutra hasta la forma de sal de magnesio del esomeprazol. Esta modalidad preferida obvia la necesidad de una sal alcalina de esomeprazol, tal como la sal de potasio o de sodio, como la sustancia intermediaria. Además asegura un alto rendimiento y una pureza química, óptica, de metal alcalino, y polimórfica del producto.
(12) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (11), en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado es una sal de magnesio en una forma amorfa o de hidrato o de solvato, que opcionalmente contiene un contenido más alto de solventes residuales de hasta el 5 por ciento en peso.
(13) El proceso de acuerdo con el inciso (12), en donde la sal de esomeprazol-magnesio está en una forma amorfa, de monohidrato, en la forma de dihidrato B, o en la forma de solvato de acetona.
(14) El proceso de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (13), en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado se proporciona en una forma sólida.
(15) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio con una pureza cromatográf ica (HPLC) de cuando menos el 99.0 por ciento,
obtenida mediante el tratamiento con el no solvente húmedo del esomeprazol-magnesio. Cualquier forma inicial del esomeprazol-magnesio se puede someter al tratamiento, por ejemplo aquéllas mencionadas como la primera forma polimórfica en el inciso (6) anterior. El tratamiento se puede hacer poniendo en contacto la forma inicial del esomeprazol-magnesio con un no solvente, el cual comprende al componente acuoso, en particular agua, hasta un contenido máximo definido por la saturación de agua. Con respecto al término "no solvente", se hace referencia a la definición bajo el inciso (1 ) anterior.
El proceso de la presente invención no sólo da como resultado con seguridad y repetidamente una alta pureza cromatográfica, sino que inherentemente logra también un mantenimiento estable de la forma de magnesio del esomeprazol sin formación de impurezas, incluso bajo condiciones de almacenamiento de largo plazo o con tensiones.
(16) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con el inciso (15), en donde el esomeprazol-magnesio sometido al tratamiento con el no solvente húmedo, se proporciona en una forma sólida.
(17) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con el inciso (15) o (16), en donde el esomeprazol-magnesio sometido al tratamiento con el no solvente húmedo, se proporciona en una forma amorfa, de monohidrato, en una forma de dihidrato B, o en una forma de solvato de acetona.
(18) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (17), en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo, es un solvente o una mezcla de solventes, en donde la máxima solubilidad del esomeprazol-magnesio es de 5 gramos/litro.
(19) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (18), en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo, es un solvente o una mezcla de solventes, en donde la máxima solubilidad del esomeprazol-magnesio es de 3 gramos/litro.
(20) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (19), en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo se seleccionó a partir del grupo que consiste en ésteres y éteres.
(21) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (20), en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo se seleccionó a partir del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietil-éter, di-isopropil-éter y metil-terbutil-éter.
(22) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (21), en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo fue acetato de etilo.
(23) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio con una
pureza cromatográfica ( H PLC) de cuando menos el 99.7 por ciento, de preferencia de cuando menos el 99.8 por ciento , más preferiblemente de cuando menos el 99.9 por ciento , e incluso se puede alcanzar cuando menos el 99.95 por ciento. Estos altos niveles de pureza llegan a ser posibles cuando se inicia el tratamiento con el no solvente húmedo con el esomeprazol-magnesio mostrando ya u na pu reza cromatográfica ( H PLC) de cuando menos el 99.5 por ciento.
(24) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acue rdo con cualquiera de los i ncisos ( 1 5) a (23) , en donde la forma de cristal de esomeprazol-magnesio se obtiene como la forma de dihidrato, en particular la Forma A. E l sometimiento del esomeprazol-magnesio al tratam iento con el no solvente húmedo durante u n tiempo suficiente es particularmente adecuado para propo rcionar repetidamente la forma de dihidrato de u na manera estable y de una pureza extremadamente alta.
(25) La forma de cristal del dih id rato de esomeprazol-magnesio con un contenido residual de solvente orgánico total del 1 por ciento en peso o menos.
El conten ido total de solvente orgánico residual en la forma del cristal del di hidrato de esomeprazol-magnesio se puede reduci r d rásticamente de acuerdo con la presente invención hasta un intervalo de menos de aproxi madam ente el 1 por ciento en peso, de preferencia de menos de aproximadamente el 0.5 por ciento en peso, más preferi blemente de menos de aproximadamente el 0.1 por ciento
en peso, e incluso de menos de aproximadamente 500 ppm. Cuando la sal de esomeprazol-magnesio se prepara - como es usual -mediante procedimientos conducidos en solventes orgánicos, la reducción sustancial del solvente orgánico hasta los niveles aceptables para las aplicaciones farmacéuticas, para quedar de preferencia dentro de un intervalo de más del 0.00 hasta el 0.10 por ciento en peso, es una característica benéfica particular. Los métodos de remoción de solvente convencionales, notoriamente el simple proceso de secado o evaporación, son inadecuados para alcanzar estos niveles tan bajos. Adicionalmente, estos métodos están sujetos a riesgos de la conversión del polimorfo o de la descomposición del esomeprazol; en especial, el tratar de lograr una reducción adicional involucrando condiciones agresivas para remover el solvente, tiende a descomponer la forma de cristal del dihidrato de esomeprazol-magnesio. Un método adecuado para determinar el contenido de solvente residual es mediante cromatografía, típicamente cromatografía de gases (GC). Se puede tolerar un contenido de agua residual.
(26) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (25), en donde la suma de las sustancias relacionadas con el omeprazol, diferentes del esomeprazol, incluyendo todas las impurezas detectables mediante HPLC, mientras que se pasan por alto las impurezas del solvente, está dentro de un intervalo del 0.05 por ciento o menos, y de preferencia se mantiene dentro de este intervalo bajo condiciones de
prueba de estabilidad con tensión medidas mediante el tratamiento de empaque cerrado a 60°C/7días o mediante el tratamiento de frasco abierto a 40°C/75 por ciento de humedad relativa (RH)/14 días.
Cuando la forma pura y estable de esomeprazol-magnesio, de preferencia la forma de dihidrato, y en especial la Forma A descrita anteriormente, se prepara de acuerdo con la presente invención, se obtienen características únicas de estabilidad química y física, como se indica, combinadas, por ejemplo, con una pureza cromatográfica (HPLC) del dihidrato de esomeprazol-magnesio significativamente más alta que el 99.7 por ciento, por ejemplo, de cuando menos el 99.8 por ciento. Por otra parte, otras formas de esomeprazol que no se sometieron al tratamiento con el no solvente húmedo de acuerdo con la presente invención, no satisfacen repetidamente las características de pureza, y más aún, producen impurezas de sustancias relacionadas con el omeprazol en una suma de más del 0.05 por ciento bajo las condiciones de prueba de estabilidad bajo tensión anteriormente definidas. Las indicaciones de porcentaje corresponden al porcentaje debajo de la curva de la prueba de HPLC.
(27) La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con uno de los incisos (15) a (26) en la forma de dihidrato, de preferencia en la "Forma A", que se caracteriza por cuando menos cinco picos significativos en valores 2T de 5.7, 13.4, 14.4, 18.8 y 21.2 en el difractograma de difracción de rayos-X (XRD),
respectivamente, exactamente o ±0.2 grados 2T en los valores 2T indicados, caracterizándose de preferencia por picos en valores 2T de 5.7, 13.4, 14.4, 15.1, 16.6, 17.0, 18.8, 19.5, 20.5, 21.2, 21.9, 28.0, 28.4, 29.3 en el difractograma de difracción de rayos-X (XRD), respectivamente, exactamente o ±0.2 grados 2T en los valores 2T indicados, de preferencia como se muestra en las Figuras 1 y 2.
(28) La forma de cristal del dihidrato de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (27), con un pureza polimórfica definida por estar esencialmente libre de cada una de las otras formas cristalinas, incluyendo las formas anhidras, de hidrato, y otras formas polimórficas de solvato, en particular por estar esencialmente libre de las formas anhidras, de monohidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, alcoholato (metanolato, etanolato), y otras formas polimórficas de solvato (definidas en términos generales por la molécula de solvente orgánico utilizada durante el aislamiento de la forma de dihidrato, en particular de hidrocarburo, tal como tolueno, cloruros de alquilo, y solvatos de éter y éster). Como se utiliza en la presente, el término "esencialmente libre" se refiere típicamente a un contenido de menos del 5 por ciento en peso, de preferencia de menos del 2 por ciento en peso, y de una manera muy preferible de menos del 1 por ciento en peso. La forma amorfa residual se puede tolerar en un contenido más alto, tal como hasta el 50 por ciento en peso, posiblemente hasta el 40 por ciento en peso, correspondiente a un grado de cristalinidad, calculado de acuerdo con el método descrito en la Publicación
Internacional Número W097/41114, de cuando menos alrededor del 50 por ciento, de preferencia de cuando menos alrededor del 60 por ciento.
Debido a que el tratamiento con el no solvente húmedo de esomeprazol-magnesio se puede hacer a la medida específicamente hacia la forma de dihidrato, la conversión a partir de la forma de partida desde la cual se inició el tratamiento, se puede hacer efectiva de una manera en que se reduzca sustancialmente la forma de partida, utilizándose ya sea solo o bien en mezcla.
(29) Una preparación farmacéutica, la cual comprende la forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (28), y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Debido al esomeprazol-magnesio estable y altamente puro, en particular la forma de dihidrato, y en especial la Forma A, que se obtiene repetidamente de acuerdo con la presente invención, es particularmente adecuado para uso médico en una composición farmacéutica que contenga los excipientes usuales.
(30) La forma de dihidrato de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de los incisos (15) a (28), y la preparación farmacéutica de acuerdo con el inciso (29), para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria gastrointestinal. Las formas de esomeprazol-magnesio, y la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, son en particular adecuadas como un agente contra la úlcera.
Breve Descripción de los Dibujos
La Figura 1 muestra la conversión del esomeprazol-magnesio amorfo hasta la forma A de dihidrato de esomeprazol de acuerdo con el Ejemplo 1, detectada mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD).
La Figura 2 muestra la conversión de la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio hasta la forma A de dihidrato de acuerdo con el Ejemplo 4, detectada mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD).
La Figura 3 muestra la conversión del esomeprazol-magnesio amorfo hasta la forma A de dihidrato de esomeprazol de acuerdo con el Ejemplo 1, detectada mediante calorimetría de exploración diferencial (DSC).
La Figura 4 muestra la conversión de la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio hasta la forma A de dihidrato de acuerdo con el Ejemplo 4, detectada mediante calorimetría de exploración diferencial (DSC).
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención se describe ahora con mayor detalle haciendo referencia a otras modalidades preferidas y adicionalmente convenientes y a los ejemplos, los cuales se presentan, sin embargo, para propósitos ilustrativos solamente, y no se entenderán para limitar el alcance de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso industrialmente aplicable simple para la preparación de la
sal de esomeprazol-magnesio cristalina químicamente y físicamente estable con un bajo contenido de solventes residuales (menos del 1 por ciento en peso, menos del 0.5 por ciento en peso, o menos del 0.2 por ciento en peso). El esomeprazol-magnesio cristalino más estable con un bajo contenido de solventes residuales de acuerdo con la invención es la forma A de dihidrato de acuerdo con la nomenclatura de la Publicación Internacional Número WO 98/54171. De una manera sorprendente, se conoce poco sobre la manera de preparar dihidratos de esomeprazol-magnesio, mencionados en la Publicación Internacional Número WO 98/54171, en una forma libre de solventes residuales, mediante un proceso que se puede escalar hasta el nivel industrial. Los dihidratos estables de una calidad apropiada que se puedan preparar de una manera repetible, proporcionarían una forma final útil de esomeprazol-magnesio para aplicaciones farmacéuticas.
De acuerdo con los datos de la literatura (Patentes Europeas Números EP 1230237 y EP 1375497), los solventes orgánicos residuales se remueven difícilmente de las sales de omeprazol o de esomeprazol-magnesio, las cuales se preparan mediante procedimientos conducidos en solventes orgánicos. En especial, cuando el producto preparado está en una forma amorfa o en una forma con un bajo grado de cristalinidad, los solventes residuales se atrapan en partículas sólidas, y no se pueden remover fácilmente por evaporación o por secado. Adicionalmente, debido a las moléculas de solvente incorporadas en la celosía del cristal, es característico
también un contenido más alto de solventes residuales que no se pueden reducir mediante el simple secado o la evaporación, para los productos en una forma solvatada. El término "simple proceso de secado o de evaporación" se entiende como los procesos conducidos mediante los métodos convencionales en condiciones (temperatura, presión reducida) que no afecten a la calidad del producto obtenido con respecto a la pureza o a las propiedades físicas.
El esomeprazol se puede preparar mediante una reacción química enantioselectiva - notoriamente mediante la oxidación del sulfuro -, mediante la separación del enantiómero S a partir del racemato (enantiopurificación), por medio de derivación diaestereoisomérica del omeprazol, o mediante cualquier otro proceso adecuado. Se prefiere la separación mediante cromatografía quiral del omeprazol racémico, por ejemplo, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 07/071753.
Cuando el proceso se inicia con el esomeprazol neutro, se puede transferir directamente a la sal de magnesio mediante la reacción con una fuente de magnesio, o por medio de otras formas de sal, seguida por la conversión en la sal de magnesio mediante la adición de sal de magnesio. La fuente de magnesio se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, 2-etil-hexanoato de magnesio, citrato de magnesio, estearato de magnesio, ascorbato de magnesio, acetato de magnesio, etanolato de magnesio, metanolato de magnesio, y mezclas de los mismos. Se prefiere el metanolato de magnesio. De
preferencia, la sustancia de partida se obtiene mediante la reacción de esomeprazol con metanolato de magnesio como una fuente de magnesio en una solución de metanol, y además se precipita la sustancia mediante la adición del no solvente (por ejemplo, éter, acetato) o mediante la adición de un medio de cristalización (por ejemplo, mezcla de acetona y agua).
Se prepara a partir de la sal cruda de esomeprazol-magnesio en una forma amorfa o de hidrato o solvato, la cual se puede obtener mediante cualquier proceso conocido para la preparación de la forma amorfa o de hidrato o de solvato de esomeprazol-magnesio.
El proceso de acuerdo con la presente invención no requiere de una sal alcalina de esomeprazol como la sustancia intermediaria, y asegura un alto rendimiento y pureza (química, óptica, alcalina, metálica, polimórfica) del producto. Por ejemplo, la preparación de la forma A y la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio anteriormente descritas en la Publicación Internacional Número WO 98/54171, involucra un procedimiento de dos pasos, utilizando la sal de esomeprazol-potasio como un intermediario, el cual se convierte adicionalmente con gS04x7H20 hasta la sal de magnesio de esomeprazol, y se cristaliza a partir de una mezcla de metanol, acetona y agua. Los procedimientos para la preparación de ambas formas polimórficas de dihidrato de esomeprazol-magnesio de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO 98/54171 son muy similares, y no aseguran una formación reproducible de un producto de una pureza polimórfica.
De una manera sorprendente, se descubrió que la sal de esomeprazol-magnesio en una forma amorfa o de hidrato o solvato (monohidrato, hemihidrato, forma B de dihidrato, solvato de acetona), que opcionalmente contiene un contenido más alto de solventes residuales (hasta el 5 por ciento en peso), se puede transformar hasta la forma de esomeprazol-magnesio químicamente y físicamente estable y pura, en particular hasta la forma de dihidrato, y en especial hasta la forma A que tiene un bajo contenido de solventes residuales, mediante un proceso simple. El proceso puede proporcionar de preferencia un producto mejorado de la forma A de dihidrato. La transformación ocurre mediante un simple proceso de digestión del material de partida en un no solvente que contiene una pequeña cantidad de agua (no solvente húmedo). Como digestión denotamos un proceso de suspender una sustancia en un solvente o en una mezcla de solventes en donde sea insoluble o pobremente soluble (comúnmente denotado de una manera breve como "no solvente"), y agitar la suspensión durante cierto período de tiempo, de preferencia de 0.5 a 24 horas, más preferiblemente de 1 a 8 horas. Un no solvente de preferencia se selecciona a partir de un grupo de ásteres, de preferencia acetatos (acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo) o a partir de un grupo de éteres (dietil-éter, di-isopropil-éter, metil-terbutil-éter), más preferiblemente se utiliza acetato de etilo. El no solvente contiene una pequeña cantidad de agua, de preferencia desde el 1 por ciento hasta la saturación. Más preferiblemente, en el proceso se aplica acetato de
etilo con hasta el 5 por ciento en peso de agua. Durante el proceso de digerir el material de partida, la sal de esomeprazol-magnesio en una forma amorfa o de hidrato o de solvato, se convierte en una estructura de cristal estructura de esomeprazol-magnesio más físicamente estable, en especial por dirigirse al dihidrato de esomeprazol-magnesio, y en particular su forma A. Después de recuperar y secar el precipitado obtenido, se produce un producto con un bajo contenido de solventes residuales mediante un simple proceso de secado o evaporación. No se necesita ningún secado en una atmósfera con un aumento de la humedad relativa, ni tratamiento especial alguno para tratar de eliminar los solventes residuales. Por consiguiente, el tratamiento con solvente húmedo permite que el compuesto aislado (en especial la forma A de dihidrato) trate de remover además de esta manera fácil y suavemente los solventes residuales mediante un simple proceso de secado o evaporación sin tener riesgo de cambios de las características polimórficas o químicas.
Por otra parte, en las formas polimórficas convencionalmente preparadas en solventes orgánicos y, por consiguiente, al no estar en una condición apropiada como de acuerdo con la presente invención, las cuales entonces son definidas por otras formas, el contenido de los solventes orgánicos residuales se puede disminuir solamente secando el producto bajo condiciones hostiles, o mediante la aplicación de técnicas especiales, y esto probablemente causará cambios en la pureza polimórfica o química.
De acuerdo con la modalidad particularmente preferida, la conversión del esomeprazol-magnesio de las formas menos definidas, las formas cristalinas i nferiores, las mezclas de formas, las formas amorfas o menos termod inámicamente estables, tales como la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio hasta la forma A de di hidrato de esomeprazol-magnesio , mediante el procedim iento dado a conocer (Esquema 1 ) , es un proceso altamente repetible. La conversión se monitoreó mediante análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) y de calorimetría de exploración diferencial ( DSC) . La comparación de los difractogramas de dif racción en polvo de rayos-X (XRPD) y los termogramas de calorimetría de exploración diferencial ( DSC) de los materiales de partida y los productos , se presenta en las Figuras 1 a 4.
Esomeprazol-magnesio de Forma A de dihidrato de
distintas formas o fuentes esomeprazol-magnesio
Esquema 1
Además, aparte de la estabil idad termodi námica, la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio, preparada de acuerdo con la modal idad preferida de la invención , exhibe una mayor estabi l idad
química en la comparación de algunas otras formas. De una manera ilustrativa, se probó bajo pruebas farmacéuticas regulares, tales como la prueba de condición de tensión (Tabla 1), y se comparó con la estabilidad química del esomeprazol-magnesio amorfo de partida o de la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio (Tabla 2).
Tabla 1
Resultados de la prueba de estabilidad a la tensión de 14 días de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio
Forma A de dihidrato de
esomeprazol-magnesio
Condiciones de Análisis 40°C 175 RH,
60°C
almacenamiento inicial plato abierto
Tiempo de prueba 7 días 14 días
Empaque frasco frasco abierto
HPLC - Sustancias relacionadas y productos de degradación:
Suma = 0.05 < 0.05
Pureza
99.85 99.82 99.85 cromatográfica
Tabla 2
Resultados de la prueba de estabilidad a la tensión de 14 días de las muestras de esomeprazol-magnesio de referencia (forma amorfa y forma B de dihidrato). Las impurezas definidas representan aquéllas de la farmacopea (EuPharma)
Esomeprazol-magnesio Forma B de dihidrato de amorfo esomeprazol-magnesio
Condicio40°C / 40°C /
AnáliAnálines de 60°C 75 RH, 60°C 75 RH, sis sis
almacenaplato plato inicial inicial
miento abierto abierto
Tiempo de
7 días 14 días 7 días 14 días prueba
frasco frasco
Empaque frasco frasco
abierto abierto
HPLC - Sustancias relacionadas y productos de degradación (RRt):
0.10 0.04
0.11 0.12 0.09
0.16 0.06 0.18 0.07
0.20 0.06 0.04
OMP-bencimida- 0.06 0.04
zol (Ph.Eur.
Imp. A)
OMP-N- óxido
0.03
(Ph.Eur.
Imp. E)
OMP-N- sulfona
0.03
(Ph.Eur.
Imp. D)
1.45 0.04 0.15 0.06
1.59 0.06
1.61 0.06
2.20 0.07 0.09
2.25 0.09
Omeprazol- 0.07
N-metilo
SUMA 0.10 0.79 0.43 <0.05 0.07 0.14
Comparando los resultados de la prueba de estabilidad a la tensión de las tres formas de esomeprazol-magnesio, se puede concluir que el esomeprazol-magnesio en una configuración de la forma A de dihidrato obtenida de acuerdo con la presente invención, representa químicamente la forma más estable.
En adición, también se probó la estabilidad física de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio obtenida de acuerdo con la presente invención. Los resultados de la prueba demuestran que la forma A polimórfica es estable bajo las condiciones de tensión descritas (14 días a 40°C / 75 por ciento de humedad relativa, 7 días a 60°C).
Los productos se analizaron mediante los siguientes métodos: Método de difracción en polvo de rayos-X:
Condiciones para obtener los patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRPD):
Los patrones de difracción en polvo de rayos-X se obtuvieron mediante los métodos conocidos en la técnica, utilizando un difractómetro Philips X'Pert PRO con un detector X'Celerator, utilizando radiación de CuKa (el tubo operando a 45 kV y a 40 mA) en la geometría de Bragg-Brentano (reflexión). Los datos se registraron desde 2o hasta 40° 2T en pasos de 0.033° 2T, y en un tiempo de medición de 50 segundos por paso. Se utilizaron ranuras de divergencia variable y contra la dispersión para mantener irradiados 12 milímetros de longitud de la muestra.
Calorimetría de exploración diferencial:
Condiciones para obtener los termogramas de calorimetría de exploración diferencial (DSC):
Los termogramas se obtuvieron con un calorímetro de exploración diferencial Mettler Toledo DSC822e. La muestra (de 4 a 6 miligramos) se colocó en una bandeja de aluminio no sellada, con un orificio, y se calentó a 5°C/minuto en el intervalo de temperatura de 30°C a 200°C.
Método de espectroscopia infrarroja (IR):
Condiciones para obtener los espectros infrarrojos:
Los espectros infrarrojos de transformación Fourier (FTIR) se registraron con un espectrómetro Nicolet Nexus. Los espectros sobre un intervalo de 4000 a 400 cm"1 con una resolución de 2 cm' (16 barridos) se registraron en tabletas de KBr.
La presente invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita, mediante los Ejemplos 1 a 4. Los Ejemplos 1 y 2 muestran la preparación de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio a partir de esomeprazol-magnesio amorfo. Los Ejemplos 3 y 4 representan la preparación de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio a partir de la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio.
Ejemplos
Preparación de materiales de partida
El esomeprazol-magnesio amorfo se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en la Solicitud Internacional de Patente
Número WO 07/071753, o mediante cualquier otro proceso descrito en la literatura de patente o científica.
La forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio se preparó mediante cualquier proceso descrito en la literatura de patente (por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 98/54171) o en la literatura científica, de preferencia de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Se agregó una cantidad estequiométrica del 7.6 por ciento en peso de una solución metanólica de metanolato de magnesio (18.1 mililitros) a una solución de 9.0 gramos de esomeprazol (99.28 por ciento de exceso enantiomérico (e.e.)) en 100 mililitros de metanol. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, permitiendo formar la sal de esomeprazol-magnesio mientras tanto. Después de la adición de 0.4 mililitros de agua, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Las sales sólidas inorgánicas formadas se separaron a del líquido mediante filtración a través de un medio de filtro de una capa de diatomita (Celite®). El volumen del filtrado se redujo entonces mediante la evaporación de metanol, formando una solución de esomeprazol-magnesio con una concentración del 40 al 45 por ciento en peso. Se agregó una mezcla de 51 mililitros de acetona y 2.9 mililitros de agua al concentrado. La mezcla se sembró con 0.05 gramos de la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio. Después de unos cuantos minutos, se formó un precipitado, y la suspensión se agitó durante 4 horas. El producto se filtró, y se lavó
dos veces con 10 mililitros de una mezcla de acetona y metanol (4 / 1 (volumen / volumen)). La torta del filtro húmeda se secó durante 20 horas a presión reducida (200 mbar). Se obtuvieron 8.00 gramos de la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio (99.84 por ciento de exceso enantiomérico (e.e.) determinado mediante HPLC quiral, pureza del 100 por ciento determinada mediante HPLC, contenido de agua del 6.1 por ciento determinado mediante Karl-Fisher, contenido de solventes residuales del 1.98 por ciento (metanol, acetona) como se determina mediante GC).
Ejemplo 1
200 mililitros de acetato de etilo saturado con agua se agregaron a 18 gramos de esomeprazol-magnesio amorfo (pureza del 99.88 por ciento determinada mediante HPLC, contenido de agua del 4.8 por ciento de agua determinado mediante Karl-Fisher, 3.5 por ciento de magnesio determinado mediante titulación complejométrica, ensayo de C34H3eNe05S2Mg 99.42 por ciento determinado mediante HPLC, contenido de solventes residuales como se determina mediante GC: 0.25 por ciento de metanol, 1.14 por ciento de metil-terbutil-éter, el difractograma de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) del material de partida se presenta en la Figura 1 , y el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) en la Figura 3). La suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces el producto digerido se filtró y se lavó con 10 mililitros de acetato de etilo. La torta del filtro húmeda se secó durante 48 horas a 40°C al vacío. Se obtuvieron 16.31 gramos
de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio (pureza del 99.85 por ciento determinada mediante HPLC, contenido de agua del 5.38 por ciento determinado mediante Karl-Fisher, 3.7 por ciento de magnesio determinado mediante titulación complejométrica, contenido de solventes residuales como se determina mediante GC: 220 ppm de EtOAc, el difractograma de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) del producto se presenta en la Figura 1, y el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) en la Figura 3).
Ejemplo 2
4.5 litros de acetato de etilo saturado con agua a 20°C se agregaron a 200 gramos de esomeprazol-magnesio amorfo (pureza del 99.54 por ciento determinada mediante HPLC, contenido de agua del 6.82 por ciento determinado mediante Karl-Fisher, contenido de metanol residual del 0.22 por ciento como se determina mediante GC). La suspensión se agitó durante 2 horas a 20°C. Entonces el producto digerido se filtró y se lavó con 500 mililitros de acetato de etilo. La torta del filtro húmeda se secó durante 48 horas a 40°C al vacío. Se obtuvieron 186.83 gramos de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio (pureza del 99.79 por ciento determinada mediante HPLC, contenido de agua del 6.41 por ciento determinado mediante Karl-Fisher, 3.6 por ciento de magnesio determinado mediante titulación complejométrica, contenido de solvente residual del 0.07 por ciento como se determina mediante GC).
Ejemplo 3
50 mililitros de acetato de etilo saturado con agua se
agregaron a 5 gramos de la forma B cristalina de di h id rato de esomeprazol-magnesio con un contenido más alto de solventes residuales (contenido de agua del 6.1 por ciento determinado mediante Karl-Fisher, contenido de solventes residuales del 1.98 por ciento (metanol, acetona) como se determina mediante GC). La suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces el producto digerido se filtró y se lavó dos veces con 10 mililitros de acetato de etilo. La torta del filtro húmeda se secó durante 72 horas a 35°C al vacío, dando 4.6 gramos de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio (contenido de solventes residuales: 761 ppm de acetato de etilo como se determina mediante GC).
Ejemplo 4
200 mililitros de acetato de etilo saturado con agua se agregaron a 20 gramos de la forma B de dihidrato de esomeprazol-magnesio (3.4 por ciento de magnesio determinado mediante titulación complejométrica, contenido de agua del 5.1 por ciento determinado mediante Karl-Fisher, difractograma de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) Figura 2, termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) Figura 4). La suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces el producto digerido se filtró y se lavó dos veces con 20 mililitros de acetato de etilo. La torta del filtro húmeda se secó durante 48 horas a 35°C al vacío. Se obtuvieron 18.11 gramos de la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio (el difractograma de difracción en polvo de
rayos-X (XRPD) del producto se presenta en la Figura 2, y el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) en la Figura 4).
Ejemplo Comparativo 1
El esomeprazol y el metanolato de magnesio se hicieron reaccionar en metanol de acuerdo con el proceso de la técnica anterior descrito en el Ejemplo 6 de la Patente Europea Número EP 124495. El esomeprazol-magnesio preparado se sometió adicionalmente a evaporación y secado, para dar un producto con un contenido de metanol residual de aproximadamente el 7 por ciento.
Ejemplo Comparativo 2
Se estudió la remoción adicional de los solventes residuales sobre el esomeprazol-magnesio amorfo mediante secado. Se logró una remoción sustancial de los solventes residuales solamente a altas temperaturas, y estuvo acompañada por una descomposición química.
Claims (32)
1. Un proceso para la preparación de esomeprazol-magnesio purificado, el cual comprende los pasos de: proporcionar esomeprazol-magnesio; poner en contacto el esomeprazol-magnesio con un no solvente, el cual comprende un componente acuoso hasta un contenido máximo definido por la saturación de agua en el no solvente; y recuperar el esomeprazol-magnesio purificado formado a partir del paso de contacto.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado está en una primera forma polimórfica, la cual, basándose en el paso de contacto, se convierte en una segunda forma polimórfica de esomeprazol-magnesio diferente de la primera forma polimórfica mencionada.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la primera forma polimórfica de esomeprazol-magnesio es definida por cuando menos una forma seleccionada a partir de amorfa, cristalina, anhidra, de hidrato y solvato, y las formas mixtas de las mismas, y en donde la segunda forma polimórfica de esomeprazol-magnesio preparada es dihidrato de esomeprazol-magnesio.
4. Un proceso para la preparación de dihidrato de esomeprazol-magnesio, el cual comprende los pasos de: proporcionar esomeprazol- magnesio ; poner en contacto el esomeprazol-magnesio con un no solvente , el cual com prende u na solución acuosa hasta un contenido máximo defi nido por la satu ración de ag ua en el no solvente; y recuperar el dihidrato de esomeprazol-magnesio formado.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde e l esomeprazol-magnesio pro porcion ado está en una forma amorfa o en la forma B de di hidrato, la cual , después del paso de contacto, se convierte respectivamente en la forma A de dihidrato de esomeprazol-magnesio.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente acuoso mencionado consiste en ag ua .
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores , en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado es una sal de magnesio en una forma amorfa o de hidrato o de solvato, que opcional mente contiene un contenido más alto de solventes residuales de hasta el 5 por ciento en peso.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la sal de esomeprazol-magnesio está en una forma amorfa, de monohid rato, forma B de dihid rato, o en la forma de solvato de acetona.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores , en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado se prepara a parti r de esomeprazol neutro mediante la reacción con una fuente de magnesio.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el esomeprazol-magnesio proporcionado se proporciona en una forma sólida.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el no solvente mencionado es un solvente o una mezcla de solventes, en donde la máxima solubilidad del esomeprazol-magnesio es de 5 gramos/litro.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el no solvente mencionado es un solvente o una mezcla de solventes, en donde la máxima solubilidad del esomeprazol-magnesio es de 3 gramos/litro.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el no solvente mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres y éteres.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el no solvente mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietil-éter, di-isopropil-óter y metil-terbutil-éter.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el no solvente mencionado es acetato de etilo.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde más del 20 por ciento del esomeprazol-magnesio purificado formado a partir del paso de poner en contacto es cristalino.
17. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio con una pureza cromatográfica (HPLC) de cuando menos el 99.0 por ciento, obtenida mediante el tratamiento con el no solvente húmedo de esomeprazol-magnesio.
18. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el esomeprazol-magnesio sometido al tratamiento con el no solvente húmedo, se proporciona en una forma sólida.
19. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con las reivindicaciones 17 y 18, en donde el esomeprazol-magnesio sometido al tratamiento con el no solvente húmedo, se proporciona en una forma amorfa, de monohidrato, en una forma de dihidrato B, o en una forma de solvato de acetona.
20. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo, es un solvente o una mezcla de solventes, en donde la máxima solubilidad del esomeprazol-magnesio es de 5 gramos/litro.
21. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo, es un solvente o una mezcla de solventes, en donde la máxima solubilidad del esomeprazol-magnesio es de 3 gramos/litro.
22. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres y éteres.
23. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo se selecciona a partir del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietil-éter, di-isopropil-éter y metil-terbutil-éter.
24. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, en donde el no solvente utilizado para el tratamiento con el no solvente húmedo es acetato de etilo.
25. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, con una pureza cromatográfica (HPLC) de cuando menos el 99.7 por ciento, de preferencia de cuando menos el 99.9 por ciento, obtenida a partir de una forma inicial de esomeprazol-magnesio que muestra una pureza cromatográfica (HPLC) de cuando menos el 99.5 por ciento.
26. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, definida por la forma de dihidrato obtenida a partir del tratamiento con el no solvente húmedo de esomeprazol-magnesio.
27. La forma de cristal del dihidrato de esomeprazol- magnesio con un contenido residual de solvente orgánico de aproximadamente el 1 por ciento en peso o menos.
28. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, en donde la suma de sustancias de omeprazol relacionadas diferentes del esomeprazol, incluyendo todas las impurezas detectables mediante HPLC sin considerar las impurezas del solvente, está dentro de un intervalo del 0.05 por ciento o menos, y de preferencia s mantiene dentro de este intervalo bajo condiciones de prueba de estabilidad a la tensión, medidas mediante el tratamiento de empaque cerrado a 60°C / 7días o mediante el tratamiento de frasco abierto a 40°C / 75 por ciento de humedad relativa (RH) / 14 días.
29. La forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28 en la forma de dihidrato, de preferencia en la "Forma A", que se caracteriza por cuando menos cinco picos significativos en valores 2T de 5.7, 13.4, 14.4, 18.8 y 21.2 en el difractograma de difracción de rayos-X (XRD), respectivamente, exactamente, ó +0.2 grados 2T en los valores 2T indicados.
30. La forma de cristal del dihidrato de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, esencialmente libre de cada una de las formas anhidras, de hidrato, y otras formas polimórficas de solvato.
31. Una preparación farmacéutica, la cual comprende la forma de cristal de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 30, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
32. La forma de dihidrato de esomeprazol-magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 30, y la preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria gastrointestinal.
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