MXPA99010945A - Forma novedosa de s-omeprazol - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una forma novedosa del enantiómero (-) del 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-me tillsulfinill-1H-bencimidazol, es decir, el S-omeprazol. De manera más específica, se relaciona con una forma novedosa de la sal de magnesio del enantiómero S del trihidrato de omeprazol. La presente invención también se relaciona con un proceso para preparar tal forma de la sal de magnesio del S-omeprazol y una composición farmacéutica que lo contiene. Además, la presente invención también se relaciona con los intermediarios novedosos utilizados en el proceso.

Description

FORMA NOVEDOSA DE S-OMEPRAZO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con una forma novedosa del enantiómero (-) del 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5- dimetil-2-piridinil) -metil] sulfinil] -lH-bencimidazol, es decir, el S-oraeprazol. De manera más específica, se relaciona con una forma novedosa de la sal de magnesio del enantiómero S del trihidrato de omeprazol. La presente invención también se relaciona con los procesos para preparar tal forma de la sal de magnesio del S-omeprazol -y composiciones farmacéuticas que lo contienen. Además, la presente invención también se relaciona con los intermediarios utilizados en el proceso, y su preparación.

Antecedentes de la. Invención y Técnica Anterior El compuesto 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-bencimidazol, que tiene nombre genérico de omeprazol, y las sales terapéuticamente aceptables del mismo, se describen en la EP 5129. Las sales alcalinas específicas del omeprazol se describen en la EP 124 495. El omeprazol es un inhibidor de la bomba de protones, es decir, efectivo en la inhibición en la secreción de ácido gástrico, y es útil como agente antiúlcera. En un sentido más general, el omeprazol puede ser utilizado para la .REF.: 32062 prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y especialmente en el hombre. El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto- quiral, donde el átomo de azufre es el centro estereogénico. De este modo, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros simples, los enantiómeros R y S del omeprazol, aquí referidos • como J?-omeprazol y S-omeprazol. Las configuraciones absolutas de esos enantiómeros del omeprazol han sido determinadas por un estudio de rayos X de un derivado N-alquilado del enantiómero (+) en forma no salina. Se encontró que el enantiómero (+) de la forma no salina y el enantiómero (-) de la forma no salina tienen configuraciones R y S, respectivamente, y se encontró que el enantiómero (+) de la sal de magnesio y el enantiómero (-) de la sal de magnesio tienen la configuración R y S, respectivamente. Las condiciones para la medición de la rotación óptica para cada uno de esos enantiómeros se describen en la WO 94/27988. Ciertas sales de los enantiómeros simples del omeprazol y su preparación se describen en la WO 94/27988. Esos compuestos tienen propiedades far acocinéticas y metabólicas mejoradas, las . cuales nos darán un perfil terapéutico mejorado, tal como un menor grado de variación interindividual . La WO 96/02535 describe un proceso para la preparación de los enantiómeros simples del omeprazol y las sales de los mismos, y la WO 96/01623 describe formas de dosificación en forma de tabletas adecuadas de, por ejemplo, del R- y S-o eprazol.

Bjr ve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra un difractograma de polvo por rayos X de la sal de magnesio de trihidrato S-omeprazol preparado de acuerdo a la presente invención. La Figura 2 muestra un difractograma de polvo por rayos X de la sal de potasio S-omeprazol preparado y utilizado en la presente solicitud (véanse los ejemplos 2 y 3) - La Figura 3 muestra un difractograma de polvo por rayos X de la sal de magnesio de dihidrato de S-omeprazol preparado y utilizado en la presente solicitud (véase el ejemplo 5) . La Figura 4 muestra un difractograma de polvo por rayos X de la sal de magnesio de dihidrato de S- omeprazol, el cual es un polimorfo del dihidrato mostrado en la Figura 3 (véase el ejemplo 6) . Esta sal de magnesio del dihidrato de S-omeprazol ha sido preparada y puede ser utilizada en la preparación de la sal de • magnesio de trihidrato de S-omeprazol de acuerdo a la presente invención.

La Figura 5 muestra un difractograma de polvo por rayos X de la sal de magnesio de S-omeprazol preparado de acuerdo al ejemplo A en la WO 96/01623.

Descripción de la Invención Se ha encontrado de manera sorprendente que la sal de magnesio del S-omeprazol se encuentra en un número de formas estructuralmente diferentes. Un objeto de la presente invención es proporcionar una sal de magnesio sustancialmente pura de trihidrato de S-omeprazol, aquí posteriormente referido como compuesto de la invención. Este trihidrato puede ser obtenido como un compuesto bien definido. La presente invención también proporciona un ' proceso para obtener y un método para diferenciar la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol a partir de otras formas de las sales del magnesio del S-omeprazol. El compuesto de la invención es ventajoso debido a que es más estable que los compuestos de sal de magnesio correspondientes de la técnica anterior, y por lo tanto es más fácil de manejar y almacenar. El compuesto de la invención es también más fácil de caracterizar debido a que existe en un estado bien definido. Adicionalmente, el compuesto de la invención es más fácil de sintetizar en una forma reproducible, y por lo tanto más fácil de manejar en una producción a gran escala.

La sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol obtenida de acuerdo a la presente invención, está sustancialmente libre de sales de magnesio de .R-omeprazol. La sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol obtenida de acuerdo a la presente invención, también está sustancialmente libre de otras formas de sales de magnesio de S-omeprazol, tales como los compuestos de sal de magnesio correspondientes descritos en la técnica anterior, y los dihidratos utilizados en la preparación del compuesto de trihidrato de acuerdo a la presente invención. El compuesto de la invención se caracteriza por las posiciones e intensidades de los picos mayores en el difractograma de polvo de rayos X, pero también se caracteriza por la espectroscopia FT-IR convencional. Esas características no son exhibidas por ninguna otra forma de la sal de magnesio de S-omeprazol, y en consecuencia, la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol es fácilmente distinguible de cualquier otra forma cristalina de la sal de magnesio del S-omeprazol descrito en la técnica anterior. El compuesto de la invención se caracteriza por ser altamente cristalino, es decir, por tener cristalinidad mayor que cualquier otra forma de la sal de magnesio del S-omeprazol descrita en la técnica anterior. La expresión "cualquier otra forma" significa anhidratos, hidratos, solvatos y formas polimorfas o amorfas de los mismos descritos en la técnica anterior. Los ejemplos de cualesquier otras formas de la sal de magnesio del S-omeprazol incluyen, pero no se limitan a anhidratos, monohidratos, dihidratos, sesquihidratos, trihidratos, alcolatos, tales como metanolatos y etanolatos y formas polimorfas o amorfas de los mismos. • El compuesto de la invención también pueden ser caracterizado por su celda unitaria. En un aspecto más, la presente invención proporciona los procesos para la preparación de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol, los cuales comprenden; a) Tratar una sal de magnesio de S-omeprazol de cualquier, forma, por ejemplo, de acuerdo a los procedimientos conocidos en la técnica, tales como el Ejemplo A en la WO 96/01623, la cual se incorpora aquí como referencia con agua a una temperatura adecuada durante un tiempo adecuado. Una temperatura adecuada significa una temperatura, la cual incluye la transformación del material de partida al producto sin descomponer ninguno de esos compuestos. Los ejemplos de tales temperaturas adecuadas incluyen, pero no se limitan a la temperatura ambiente y superiores. Por tiempo ' adecuado, significa un tiempo que da como resultado una alta conversión del material inicial en productos sin causar ninguna descomposición de cualesquier compuestos, es decir, que da como resultado un buen rendimiento. Este tiempo adecuado variará dependiendo de la temperatura utilizada en una forma bien conocida por aquellos expertos en la técnica. A mayor la temperatura, menor el tiempo necesario para ver la conversión deseada. La cantidad de agua no es crucial y dependerá de las condiciones de proceso utilizadas. La sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol será separada posteriormente de la suspensión acuosa, por ejemplo, por filtración o centrifugación, y posteriormente secada a peso constante; o b) oxidar el 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] tio] -lH-ber?cimidazol, con un agente oxidante y un complejo de titanio quiral, opcionalmente en presencia, de una base.. La oxidación se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, tolueno o diclorometano. El producto crudo es convertido a la sal de potasio correspondiente _ por tratamiento con una fuente de potasio, tal como un hidróxido de potasio metanólico o metilato de potasio metanólico, seguido por el aislamiento de la sal formada . La sal de potasio resultante del S-omeprazol es convertida posteriormente a la sal de magnesio correspondiente por el tratamiento con una fuente de magnesio, tal como sulfato de magnesio en un alcohol inferior, tal como el metanol. La solución es filtrada, opcionalmente, y se inicia la precipitación mediante la adición de un no solvente, tal como acetona.. El producto se filtra y opcionalmente se lava con agua, y se procesa adicionalmente como se describió en a) anteriormente. De manera alternativa, la sal de potasio puede ser tratada con una fuente de magnesio, tal como el sulfato de magnesio en agua, y el aislamiento de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol, o puede utilizarse cualquier otra técnica convencional para transformar una sal de potasio a la sal de magnesio correspondiente y esto está dentro del alcance de la presente invención. ün aspecto aún más de la presente invención es proporcionar un intermediario adecuado utilizando en la preparación del compuesto de la invención, así como un proceso para su preparación. Se encontró que la sal de potasio de S-omeprazol es un intermediario adecuado. La sal de potasio de S-omeprazol también puede ser utilizada como un componente activo de una formulación farmacéutica a ser utilizada en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales . El compuesto de la invención, es decir, la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol, preparado de acuerdo a la presente invención, puede ser analizado por XRPD, una técnica la cual es conocida per se. La cantidad de agua en la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol es determinada por análisis termogravimétrico, una técnica la cual es conocida per se.

El compuesto de la invención es efectivo como un inhibidor de la secreción de ácido gástrico, y es útil como un agente antiúlcera. En un sentido más general, puede ser utilizado para la prevención y tratamiento de condiciones relacionadas con el ácido gástrico e? mamíferos, y especialmente en el hombre, incluyendo, por ejemplo, la esofagitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Además, puede ser utilizado para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales, donde es deseable el efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo, en pacientes con terapia NSAID, en pacientes con Dispepsia No Ulcerativa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático, y en pacientes con gastrinomas. El compuesto de la invención también puede ser utilizado en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con sangrado gastrointestinal superior agudo, pre y postoperativamente para prevenir la aspiración de ácido gástrico y para prevenir y tratar ulceraciones por tensión. Además, el compuesto de la invención puede ser utilizado en el tratamiento de psoriasis, así como en el tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con ellas. El compuesto de la invención también puede ser utilizado para el tratamiento de condiciones inflamatorias en mamíferos, incluyendo el hombre.

Puede ser empleada cualquier ruta de administración adecuada para proporcionar al paciente una dosis efectiva de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol, de acuerdo a la invención. Por ejemplo, pueden ser empleadas formulaciones perorales o parenterales y similares. Las formas de dosificación incluyen cápsulas, tabletas, dispersiones, suspensiones y similares. Se proporciona además una composición farmacéutica que comprende la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de acuerdo a la invención como ingrediente activo, en asociación con un portador, diluente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Las composiciones - que comprenden otros ingredientes terapéuticos son especialmente de interés en el tratamiento de infecciones por Helicobacter. La invención también proporciona el uso de una sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de la invención en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una condición relacionada con el ácido gástrico y un método para tratar una condición relacionada con el ácido gástrico, método el cual comprende administrar a un sujeto que padece de tal condición una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de acuerdo a la invención.

Las composiciones de la invención incluyen composiciones adecuadas para la administración peroral o parenteral. La ruta más preferida es ia ruta oral. Las composiciones pueden ser presentadas convenientemente en formas de dosificación unitaria, preparadas por cualesquier métodos conocidos en la técnica de la farmacia. En la práctica de la invención, la ruta de administración más adecuada así como la magnitud de la dosis terapéutica de la sal de magnesio de tríhidrato de S-omeprazol de acuerdo a la invención en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada. -La dosis, y la frecuencia de la dosis, también pueden variar de acuerdo a la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Pueden ser necesarios requerimientos especiales para pacientes que tienen síndrome de Zollinger-Ellison, tales como la necesidad de dosis mayores que las de un paciente promedio. Los niños y pacientes con enfermedades hepáticas generalmente se beneficiarán de dosis que son un tanto más bajas que el promedio. De este modo, en algunas condiciones puede ser necesario utilizar dosis fuera de los intervalos establecidos más adelante, por ejemplo los tratamientos a largo plazo pueden requerir dosis menores. Tales dosis mayores y menores están dentro de un alcance de la presente invención. Tales dosis diarias pueden variar entre 5 mg a 300 mg.

En general, una forma de dosificación oral adecuada del compuesto de la invención puede cubrir un intervalo de dosis de 5 mg a 300 mg de dosis diaria total, administrados en una sola dosis o en dosis igualmente divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 100 mg a 80 mg. El compuesto de la invención puede ser -combinado con el componente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo a las técnicas convencionales, tales como las formulaciones orales descritas en^la WO96/01623 y a EP 247 983, las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. .También pueden ser utilizadas preparaciones combinadas que comprenden la . sal de magnesio de trihidrato de S-omeprazol y otros ingredientes activos. Ejemplos de tales ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a compuestos antibacterianos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiácidos, alginatos y agentes procinéticos . Los ejemplos siguientes ilustrarán mejor la preparación del compuesto de la invención, de acuerdo a las diferentes rutas de proceso e incluyendo los intermediarios novedosos. No se pretende que esos ejemplos limiten el alcance de la invención de acuerdo lo definido anteriormente como se reclama más adelante Ejemplos Ejemplo 1 Trihidrato de la sal de magnesio de S-5-metoxi-2-[ [ (4-metoxi- 3, 5 -dimetil -2 -piridinil) metil] sul f inil] -l -bencimidazol Se agregó agua (157 kg) a los cristales húmedos de la sal de magnesio del S-omeprazol preparada de acuerdo al Ejemplo 4, más adelante. La mezcla se calentó a 38°C con agitación y dejó durante 3 horas. Los cristales fueron filtrados y secados al vacio. Rendimiento: 31.6 kg. Se efectuó el análisis de difracción de polvo con rayos X sobre una muestra de los cristales preparados anteriormente de acuerdo a los métodos estándar, los cuales pueden ser encontrados en por ejemplo Kitaigorodsky, A. T. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. El análisis dio el difractograma descrito en la Figura 1. Los picos principales, composiciones e intensidades relativas, han sido extraídos del difractograma de la Figura 1 y se dan más adelante en la tabla 1. Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de los valores numéricos se utilizaron las siguientes definiciones. de Intensidad Relativa Definición 25-100 vs (muy fuerte) 10-25 s (fuerte) 3-10 m (medio) 1-3 w (débil) <1 vw (muy débil) Algunos de ios picos muy débiles encontrados en el difractograma han sido omitidos de la tabla 1.

Tabla 1. Posiciones e. intensidades de los picos mayores en _el difractograma XRP de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol Tabla 1. Posiciones e intensidades de los picos mayores en el difractograma XRP de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol (continuación) Ejemplo 2 Sal de potasio del S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -IH-bencimi dazol Una solución de 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] tio] -IH-bencimidazol (15.4 g, 46.8 mmol) en tolueno (70 mi) se calentó a 50°C y se le agregó agua (0.05 mi, 2,8 mmol) y tartrato de D- (-) -dietilo (2.02 g, 9.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se le agregó isopropóxido de titanio (IV) (1.34 g, 4.68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a 30 °C y se le agregó diiosopropiletilamina (0.91 g, 7.01 mmol) seguida por hidroperóxido de eumeno (9.52 g, 51.89 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30°C durante 3 horas. Se agregó metanol (40 mi) seguido por hidróxido de potasio (3.05 g, 46.8 mmol) en metanol (30 mi). Se agregaron cristales sembrados y la mezcla de reacción se agitó a 35°C durante la noche. El producto precipitado se filtró, se lavó con metanol y tolueno se secó al vacío. Rendimiento: 9.74 g (54%) .

Ejemplo 3 Sal de potasio del S-5-metoxi~2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-bencimi.da.zol Se agregó agua (157.6 µl) a una solución de 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] tio] -1H-bencimidazol en tolueno (370 mi; 211.5 g/1) con un contenido de agua del 0.031% (peso/peso), seguido por la adición de tartrato de D- (-) -dietilo (8.55 mi). La solución se calentó a 50°C y se agitó a esta temperatura durante 20 minutos. Se agregó isopropóxido de titanio (IV) (7.15 mi) y la reacción se dejó a 50°C durante 45 minutos. La temperatura se disminuyó a 30°C y se agregó diiosopropiletilamina (6.2 mi). Se agregó hidroperóxido de eumeno a una velocidad aproximada para mantener a temperatura de 28°C a 34°C. La temperatura se elevó a 35°C después de 2 horas y se agregó metóxido de potasio (24.55 g) en metanol (222 mi). La mezcla se filtró después de 14 horas y los cristales se lavaron con metanol: tolueno (240 mi; 1:1) y metanol (120 mi) y se secaron. Rendimiento: 79 g (74%), ee > 99.9%. [a]D20 = +28.7° (c = 1%, agua); Ensayo: 89% es sal de potasio de S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] -sulfinil] -lH-bencimidazol (11% es metanol) . 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6, d ppm): 2.23 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 4.40 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H), "6.58 (dd, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 8.25 (s, 1H) . Los productos de los Ejemplos 2 y 3 fueron analizados utilizando la difracción de polvo por rayos X como se describe en el Ejemplo 1 y dieron el difractograma descrito en la Figura 2 y dado más adelante, en la Tabla 2. Algunos de los picos muy débiles adicionales en el difractograma han sido omitidos de la Tabla 2.

Tabla 2. Posiciones e intensidades de picos mayores en el difractograma XRP de la sal de potasio del S- omeprazol . l=1.54060A Tabla 2. Posiciones e intensidades de picos mayores en el difractograma XRP de la sal de potasio del S- omeprazol. (Continuación) Ejemplo 4 Sal de magnesio del S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) -metil] sulf inil] - lH-bencimidazol Se agregó metanol (148 kg) a la sal de potasio del S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] -sulfinil] -lH-bencimidazol (71 kg, contenido de metanol = 13%) . Se agregó MgS04 por 7 H20 (40 kg) a la mezcla mientras se agitaba. 70 minutos después la mezcla fue filtrada y el filtrado fue lavado con metanol (46 kg) . La solución fue concentrada hasta un volumen de 100 litros, se agregó acetona (253 kg) y la mezcla resultante se dejó durante 4 horas. El producto precipitado, fue filtrado lavado con acetona y agua. Los cristales húmedos fueron utilizados inmediatamente como se describe en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5 Dihidrato de la sal de magnesio del S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi- 3 , 5-di metil- 2-piridinil) metil] sulfinil] - lH-bencimidazol 5.0 g del producto húmedo del Ejemplo 4 con un contenido seco de aproximadamente 74%, se secó al vacío al 35°C durante la noche para producir 3.58 g (2.68 mmol) de dihidrato de sal de magnesio de S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] sulfinil] -lH-bencimidazol, nombrado Forma B.

El producto fue analizado utilizando difracción de polvo por rayos X como se describe en el Ejemplo 1, y el análisis dio el difractograma descrito en la Figura 3 y dado más adelante en la Tabla 3. Algunos picos adicionales con bajas intensidades encontrados en el difractograma han sido omitidos de la Tabla 3.

Tabla 3. Posiciones e intensidades de los picos mayores en el difractograma XRP de la sal de magnesio del dihidrato de S-omeprazol , Forma B .

Tabla 3. Posiciones e intensidades de los pico mayores en el difractograma XRP de la sal de magnesio del dihidrato de S-omeprazol, Forma B. (Continuación) Conversión de la sal de magnesio del dihidrato de S-omeprazol a trihidrato de Este material fue posteriormente procesado a trihidrato de sal de magnesio de S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi- 3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] sulfinil] -lH-bencimidazol de acuerdo al procedimiento descrito para la sustancia húmeda en el Ejemplo 1.

Ejemplo 6 Dihidrato de la sal de magnesio del S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi- 3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] ul f inil] -IH-bencimidazol Se preparó una solución metanólica de sal de magnesio de S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2- piridinil) -metil] sulfinil] -IH-bencimidazol como se describe en el Ejemplo 4. Tal solución de sal de magnesio de S-5- metoxi-2-f [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] sulfinil] - lH-bencimidazol (1.86 g) en 5 mi de metanol fue concentrada por evaporación hasta que quedaron 1.58 mi del metanol. A continuación, se agregó una mezcla de 1.6 mi de agua y 6.32 mi de acetona. La solución se dejó cristalizar durante 26 h a temperatura ambiente. Los cristales resultantes fueron - filtrados y secados a 40°C bajo presión reducida dando 1.17 g de dihidrato de sal de magnesio de S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi- 3, 5-dimetil-2—piridinil) -metil] sulfinil] -lH-bencimidazol, nombrado forma A. El producto fue analizado utilizando difracción de polvo por rayos X como se describe en el Ejemplo 1, y dio el difractograma descrito en la Figura 4 y dado más adelante en la Tabla 4. Algunos picos adicionales con bajas intensidades encontrados en el difractograma han sido omitidos de la Tabla 4.

Tabla 4. Posiciones e intensidades de los picos mayores en el difractograma XRP de la sal de magnesio del -dihidrato de S-omeprazol, Forma A.

Tabla 4. Posiciones e intensidades de los pico mayores en el difractograma XRP de la sal de magnesio del dihidrato de S-omeprazol, Forma A. (Continuación) Ejemplo 7 Trihidrato de la sal de magnesio del S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) -metil] sulf inil] -1H-bencimidazol Se disolvieron 22.0 g (29.1 mmol) de sal de potasio de S-5-metoxi-2- [ [ ( -metoxi-3, 5-dimeti1-2-piridinil) metil] - sulfinil] -IH-bencimidazol en 40 mi de agua. La solución se sembró con 0.11 g (0.1 mmol) de trihidrato de sal de magnesio de S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] - sulfinil] -lH-bencimidazol. se agregaron 22 mi (69.6 mmol) de MgS04 (ac) durante un periodo de 3 horas. La suspensión se filtró ~y el precipitado se eluyó en agua durante aproximadamente 30 minutos y los cristales fueron filtrados y secados (35°C, vacío). Rendimiento: 9.15 g (11.6 mmol; 80%). La sustancia tuvo una pureza (CLAP): 99.8 área %, contenido de Mg: 3.40% (peso/peso) y e.e.: 99.8%. El producto- fue analizado polvo por difracción de rayos X y el resultado cumple con la Figura 1 y la Tabla 1.

Ejemplo de Referencia A Sal de magnesio del S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) -metil] sulf inil] -lH-bencimidazol - (El método utilizado está de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo A de la WO 96/01623) . Se disolvió magnesio (0.11 g, 4.5 mmol) y se hizo reaccionar con metanol (50 mi) a 40°C con una cantidad catalítica de cloruro de metileno. La reacción se efectuó bajo nitrógeno _y termino después de 5 horas. Se agregó a temperatura ambiente una mezcla de los dos enantiómeros [90% de isómero (-) y 10% de isómero (+) ] del 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (2.84 g, 8.2 mmol) a la solución de metóxido de magnesio. La mezcla se agitó durante 12 horas, después de lo cual se agregó una pequeña cantidad de agua (0.1 mi) para precipitar las sales de magnesio inorgánicas. Después de agitar 30 minutos, - esas sales inorgánicas fueron filtradas y la solución fue" concentrada en un rotavapor. El residuo fue ahora concentrado en solución etanólica de la mezcla polimérica (es decir, el compuesto del título contenido con el isómero (+) ) , con una pureza óptica (exceso enantiomérico, e . e . ) del 80%. Esta mezcla fue diluida con acetona (100 mi) y después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se obtuvo un precipitado blanco. La agitación adicional durante 15 minutos y la filtración posterior dieron 1.3 g (5O%) del compuesto del título como cristales blancos. Se efectuaron los análisis quirales de los cristales y el licor madre por cromatografía sobre una columna quiral analítica,. Se encontró que la pureza óptica de los cristales y el licor madre era de 98.4 e . e . y 64.4% de e . e . , respectivamente. De este modo, la pureza óptica (e. e. ) ha sido mejorada del 80% al 98.4% simplemente mediante la cristalización de la sal de Mg de una mezcla de acetona y metanol. El producto fue cristalizado de acuerdo a lo mostrado por difracción de polvo por rayos X y el contenido de magnesio fue de 3.44% como se muestra de acuerdo a la espectroscopia de absorción. [a]D20 = -131.5° (c = 0.5%, metanol). El producto fue analizado utilizando difracción de polvo por rayos X como se describe en el Ejemplo 1, y dio el • difractogram descrito en ia Figura 5 y dado más adelante en la Tabla 5. Algunos picos muy débiles adicionales encontrados en el difractograma han sido omitidos de la Tabla 5.

Tabla 5. Posiciones e intensidades de los picos mayores en el difractograma XRP mostrado en la Figura 5.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. La sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol .

2. La sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es altamente cristalina. ~

3. La sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es estable.

4. La sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por los siguientes picos mayores en su difractograma de polvo de rayos X.

5. Un proceso para la preparación de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque comprende trata una sal de magnesio de S-omeprazol de cualquier otra forma con agua.

6. Un proceso para la preparación de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) mezclar una sal de potasio de S-omeprazol con un solvente orgánico; b) convertir la sal de potasio de S-omeprazol en una sal de magnesio de S-omeprazol correspondiente tratando la sal de potasio con una fuente de magnesio; c) precipitar la sal de magnesio de S-omeprazol mediante la adición de un no solvente; d) aislar la sal de magnesio de S-omeprazol obtenida; e) tratar la sal de magnesio de S-omeprazol obtenida con agua; y f) aislar y secar^ la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol así obtenida. ~

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente orgánico utilizado en el paso a) es metanol.

8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, caracterizado porque el no solvente utilizado en el paso c) es acetona.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los pasos a) a e) son reemplazados por un único paso; i) ' convertir la sal de potasio de S-omeprazol en una sal de magnesio de S-omeprazol correspondiente tratando la sal de potasio con una fuente de magnesio en agua.

10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, caracterizado porque la fuente de magnesio utilizada en el paso b) de las reivindicaciones 6-8 o el paso i) de la reivindicación 9 es sulfato de magnesio.

11. Un proceso para la preparación de una sal de potasio de S-omeprazol a ser utilizada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, proceso caracterizado porque comprende los siguientes pasos; a) oxidar el 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) -metil] tio] -lH-bencimidazol a S-omeprazol en un solvente orgánico; b) convertir el S-omeprazol en una sal de potasio de S-omeprazol correspondiente tratando el S-omeprazol con una fuente de potasio; c) aislar la sal de potasio de S-omeprazol así obtenida.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente orgánico utilizado en el paso a) es tolueno.

13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-12, caracterizado porque la fuente de potasio utilizada en el paso b) es metóxido de potasio metanólico o hidróxido de potasio metanólico.

14. La sal de potasio de S-omeprazol preparada de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada por lo siguientes picos en su difractograma de polvo por rayos X. al=1.54060A

15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la sal de magnesio del trihidrato de S- omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 como ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.

16. El uso de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una condición relacionada con el ácido gástrico.

17. Un método para tratar una condición relacionada con el ácido gástrico, método el cual se caracteriza porque comprende administrar a un sujeto que padece de tal condición una cantidad terapéuticamente efectiva -de la sal de magnesio del trihidrato de S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4.