MX2010013249A - Derivados de tiazolo[5,4-b]piridina y oxazolo[5,4-b]piridina como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Son descritos los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen, su uso como medicamentos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas son también descritos. (Ver fórmula (I)).

Description

VADOS DE TIAZOLO [5, -B] PIRIDINA OXAZOLO [5 , 4 -B] COMO AGENTES A TIBACTERIANOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona con compues s demuestran actividad antibacteriana, los proce reparación, las composiciones farmacéuticas enen como el ingrediente activo, con su u amentos y con su uso en la fabricación de medi su uso en el tratamiento de infecciones bacter les de sangre caliente como los humanos. En pa invención se relaciona con compuestos útiles miento de infecciones bacterianas en animales d nte como humanos, más particularmente con compuestos en la fabricación de medicamentos en el tratamiento de infecciones bacterianas en estos antibióticos con actividad efectiva cont enos Gram-positivos y Gram-negativos generalm deran como que tienen un amplio espectro de ac compuestos de la presente invención son cons ivos contra ambos patógenos Gram-positivos negativos Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo Estafi ococos , Estreptococos micobacteria, cularmente importantes debido al desarrollo d tentes, las que son difíciles de tratar, y difí icar del ambiente del hospital una vez estableci los de tales cepas son staphylococcus aureus re a meticilina (MRSA) , estafilococo coagulasa- tente a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pn tente a la penicilina y Enterococcus faecium tente . miento de patógenos Gram-positivos . Ahora tamb tando la aparición de una resistencia aumenta agentes como las ß-lactamas, quinolonas y ma s para el tratamiento de infecciones del ratorio superior, también provocadas por algun negativas incluyendo H. influenzae y M. catarrhali En consecuencia, con el fin de superar la am gación de organismos resistentes a múltiples f e una necesidad creciente de desarrollar ióticos, particularmente aquellos con un nuevo m ción y/o conteniendo nuevos grupos farmacofórico La girasa de ácido desoxiribonucleico (ADN) ro de la familia tipo II de las topoisomera olan el estado topológico del ADN en las poux, J. J. ; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-4 somerasas de tipo II usan la energía libre girasa (GyrA) está involucrada en la ruptura d sellado y contiene un residuo de tirosina conser el enlace covalente transitorio al ADN durante hebra. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidró TP e interactúa con la subunidad A para tra ía libre de la hidrólisis en el cambio de conf enzima que permite el paso de la hebra y el r D .

Otra topoisomerasa tipo II conservada y esencia rias, llamada topoisomerasa IV, es prima nsable de la separación de los cromosomas bac lares cerrados enlazados producidos en replicaci a está estrechamente relacionada a la ADN girasa estructura tetramérica similar formada a partir idades homologas a Gyr A y a Gyr B. La identid ncía total entre la girasa y la topoisomeras acterianos de amplio espectro que inhiben la rup y la actividad de reunión de la enzima y at idad GyrA covalentemente acomplejada con ADN (Drl Zhao, 1997, Microbiol . olec . Biol . Rev. 61: 377-3 ros de esta clase de antibacterianos también in somerasa IV y como resultado, el blanco primario estos varía entre las especies. Aunque las quinól acterianos exitosos, la resistencia generada iones en el blanco (ADN girasa y topoisomerasa IV) rtiendo en un problema creciente en muchos org yendo S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Ade lonas, como una clase química, sufren de efectos darios, incluyendo artropatía, lo que previene s (Lipsky, B . A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infe 352-364) . Por otra parte, el potencial iestos son inhibidores potentes de ADN gir dad terapéutica es limitada debido a la toxic iotas y pobre penetración en bacterias Gram-n ell, A. 1997, Trends Microbiol . 5: 102-109). Ot roducto natural de compuestos que se dirige idad GyrB son las ciclotialidinas , que son ais tomyces filipensis (Watanabe, J. y otros 1 biot. 47: 32-36). A pesar de la potente activida DN girasa, la ciclotialidina es un agente antiba que muestra actividad solamente contra algunas terianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob . other. 37: 2656-2661) .

Los inhibidores sintéticos que se dirigen a la s la ADN girasa y la topoisomerasa IV son conocid . Por ejemplo, los compuestos que contienen cuma itos en la solicitud de patente número WO 99/35 s para inhibir la ADN girasa.

De acuerdo a la presente invención se proporc esto de la fórmula (I) : Y es S o 0 Q es C(=0)NR4, C(=S)NR5/ €(=0)0, C(=NH)NR6, C(= 8, C(=0)C(=0)NR9, o C=0, S02; R4, R5, R6, R7, R8, R9 son independíe cionados de H, OH, Ci_4alquil/ y C3_6 cicloalquil; R1 es Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C^al alquil, Ci_6haloalcoxi , C3_7 cicloalquil, aril, il o heterociclil .

X es N o CRa donde Ra es H, F, CH3/ 0CH3, CN; enil, C2_6alquinil , Ci-6alcoxi, Ci_6cilcanoi noiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N, N- (Ci_6alquil ) 2am noilamino, N- (Ci_6alquil ) carbamoil , il) 2carbamoil , N- (Ci-6alcoxi) carbamoil , xi) 2carbamoil , Ci_6alquilS (0) a donde a es 0 a xicarbonil , Ci_6alcoxicarbonilamino, il) sulfamoil, N,N- (Ci-6alquil) 2sulfamoil, ilsulfonilamino, carbociclil-R11- o heterocic e R3 puede ser opcionalmente sustituido en el car o más R13; y donde si el heterociclil contiene una ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituid o seleccionado de R14; los sustituyentes en el carbono son independie ccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, amoil, raercapto, sulfamoil, Ci_6alquil, C2_6alque inil, Ci_6alcoxi, Ci_6alcanoil , Ci_6alcanoiloxi , y donde R3 puede estar directamente unido a la e la tiazolopiridina o oxazolopiridina sin el a e caso R3 es halógeno, ciano, Ci-6alquil, C2_6alqu inil, Ci_6alcoxi, Ci-6haloalquil , Ci-6haloalcox alquil, C3_7 cicloalcoxi, N- (Ci_6alquil) amino, il)2amino, N- (Ci_6alquil) amino alcoxi , il)2amino alcoxi, heterocicloalcoxi con 1-5 hete mismo, arilalcoxi, heterocicloalquil , arilalqui il) aminoalcoxi , N, N- (Ci_6alquil ) 2aminoalcoxi , ilS(0)a donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbo xicarbonilamino, N- (C!_6alquil ) sulfamoil , il ) 2sulfamoil , Ci_6alquilsulfonilamino .

R11, R15 y R16 son independientemente seleccionad e directo, -O-, -N(R18)-, -C(0)-, -N(R19)C (R20)-, -S(0)s-, -S02N(R21)- o -N(R22)S02-; donde R21 y R22 son independientemente seleccion i, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, et ilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acet ilcarbamoil , N-et ilcarbamoil , N, JV-dimetilcarbamo lcarbamoil, N-metil-N-et ilcarbamoil , metiltio, sulfinil, et ilsulf inil , mesil, etils icarbonil, etoxicarbonil , N-metilsulfamoi ulfamoil, JV, N-dimetilsulfamoil , I^itf-dietilsulfam - -etilsulfamoil ; R es H, Ci-galquil, C2_6alquenil , C2_6alquinil , Ci_ loalquil, Ci_6haloalcoxi , C3_7 cicloalquil alcoxi, N- (Ci-6alquil) amino, N, N- (Ci-6alquil ) 2amin il)amino alcoxi , N, N- (Ci_6alquil ) 2amino ocicloalcoxi con 1-5 heteroátomos en el lcoxi, heterocicloalquil , arilalquil, il ) aminoalcoxi , N, N- (Ci_6alquil ) 2aminoalcoxi , ilS(0)a donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbo ocíclico que comprende hasta 7 átomos del anillo teroátomos cada uno independientemente selecci y S, como alternativa Z está ausente y el grupo tamente unido al anillo de tiazolopiri lopiridina en la posición C6, El anillo B es un sistema de anillos carboc ocíclico que comprende hasta 12 átomos del 5 heteroátomos cada uno independientemente sele N, 0 y S; y donde si el sistema de anillos cont -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente su n grupo R10 ; R23 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, xi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, Ci_6alq enil, C2-6alq inil , Ci_6alcoxi, Ci_6alcanoi noiloxi, N- (Ci-6alquil) amino, N, N- (Ci_6alquil ) 2am nalmente sustituido por un grupo R ; o como alternativa el anillo B puede estar ause directamente unido a -(CH2)m-, en ese caso cionado de halógeno, ciano, Ci_6alquil, C2_6alque inil, Ci_6alcoxi, Ci_6haloalquil , Ci_6haloalcox alquil, C3_7 cicloalcoxi, N- (Ci_6alquil ) amino, il)2amino, N- (Ci_6alquil ) amino alcoxi , il)2amino alcoxi, heterocicloalcoxi con 1-5 hete mismo, arilalcoxi, heterocicloalquil , arilalqui il) aminoalcoxi , N, N- (Ci_6alquil) 2aminoalcoxi , ilS(0)a donde a es 0 a 2, Ci-6alcoxicarbo xicarbonilamino, N- (Ci_6alquil ) sulfamoil , il) 2sulfamoil , Ci_6alquilsulfonilamino sal farmacéuticamente aceptable de este.

En esta descripción el término alquil incluy l de cadena lineal y ramificada. Por ejemplo, "Ci Descripción Detallada de la Invención Un "heterociclil" es un anillo mono o bi ado, parcialmente saturado o insaturado que con tomos de los cuales al menos un átomo es esc geno, azufre u oxígeno, que puede, a menos ifique otra cosa, ser carbono o nitrógeno unid rupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado p y un átomo de azufre del anillo puede ser opcio ado para formar el (los) S-óxido(s) . En un aspec ción un Mheterociclil" es un anillo mon rado, parcialmente saturado o insaturado, que co átomos de los cuales al menos un átomo es esc geno, azufre u oxígeno, este puede, a menos cifique otra cosa, ser carbono o nitrógeno u ? -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado po - y un átomo de azufre del anillo puede ser opcio iperazinil , 3 , 5-dioxapiperidinil , tetrahidro zolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, isoxaz pirrolil, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirroli lidona, piridina-N-óxido y quinolina-i\7"-óxido . los y valores adecuados del término "heterocic zolil, 1 , 2 , 4-oxadiazolil , 1 , 3 , 4-oxadiazolil , pi -triazolil, piridil, benzotiazolil , iso zinil, pirimidinil y tiazolil.

Un "carbociclil" es un anillo de carbono lico saturado, parcialmente saturado o insatur iene 3-12 átomos; donde un grupo -CH2- pu nalmente reemplazado por un -C{0)-. Particu ociclil" es un anillo monocíclico que contien s o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 áto res adecuados para el "carbociclil" incluyen cicl butil, 1-oxociclopentil , ciclopentil, ciclop mido, acetamido y propionilamino . Los ejemplos ilS(0)a donde a es 0 a 2" son metiltío, sulfinil, etilsulfinil , mesil y etilsulfoni íos de wCi_4alcanoil" son propionil y acet íos de "N- (Cx_4alquil) amino" son metilamino y et ejemplos de "N, N- (Ci_4alquil ) 2amino" son di- -met -etil ) amino y N-etil-N-metilamino . Los ejemplos enil" son vinil, alil y 1-propenil. Los ejemplos inil" son etinil, 1-propinil y 2-propinil. Los "N- (Ci_4alquil) sulfamoil" son N- (metil) sulfamoil ) sulfamoil. Los ejemplos de "N, N- (Ci_4alquil) 2su ,N- (dimetil) sulfamoil y N- (metil ) -N- (etil ) sulfam íos de nN- (Ci_4alquil) carbamoil" son metilaminoca minocarbonil . Los ejemplos de % il ) 2carbamoil" son dimetilaminocarboni etilaminocarbonil . Los ejemplos de i 1 ) 2hidraz inocarboni 1" son t i lhidraz inocarboni 1 y N ' -me ropi lhidraz inocarboni 1. Los ejemplos d ilsulfonilamino" son met ilsulfoni ropilsulfonilamino y t-but ilsulfonilamino plos de "Ci-4alquilsulfonilaminocarbonil" lsulfonilaminocarbonil , ropi 1 sul foni laminocarbonil y lsulfonilaminocarbonil . Los ejemplos d ilsulfonil" son metilsulfonil , i sopropilsul t i 1 sul foni 1.

Un compuesto de la fórmula (I) puede forma as o básicas estables, y en tales ca nistración de un compuesto como una sal pu piada, y sales farmacéuticamente aceptables hechas por métodos convencionales tale lino térreo por ejemplo calcio o magnesio, mina orgánica por ejemplo triet ilamina , mor t i lpiperidina , N-et ilpiperidina , pr cilamina, N, -dibencilet i lamina , t oxiet i 1 ) amina , IV-metil d-glucamina y amin como lisina. Pueden existir más de un c dependiendo del número de las funciones car alencia de los cationes o aniones. En un asp nvención la sal farmacéuticamente aceptable de sodio.

Sin embargo, para facilitar el aislamiento de nte la preparación, las sales que son menos s l solvente escogido pueden ser utilizadas acéut icamente aceptables o no.

Dentro de la presente invención será entend ompuesto de la fórmula (I) o una sal de est S las formas tautoméricas posibles de los com jados, no solamente aquellas formas que h le mostrar gráficamente aquí. Lo mismo apli ombres de los compuestos.

Será apreciado por aquellos experimentados que los compuestos de la fórmula (I) ener átomo (s) de azufre y carbono (s) asimétri ituidos, y en consecuencia pueden existir, ados, en lo que concierne a aquellos átom re y carbono (s) asimétricamente sust ionales, en formas racémicas y ópticamente esas posiciones. Será entendido que la p nción abarca cualquier forma polimórf reoisomérica , ópticamente activa, racémi las de las mismas, en cualquier átomo (s) de a ono(s) asimétricamente sustituidos adiciónal al .

Algunos compuestos pueden exhibir pol imorf i sm dido que la presente invención abarca cu a polimórf ica , o mezclas de las mismas, cuy e propiedades útiles en la inhibición de sa y/o la topoisomerasa IV También será entendido que algunos compuesto ula (I) y las sales de los mismos pueden exi as solvatadas así como no solvatadas tal co pio, formas hidratadas. Será entendido nción abarca todas esas formas solvatad ben la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV.

A continuación, valores adecuados y partí algunos sust ituyentes y grupos referidos ripción. Estos valores pueden ser usados cua piado con cualquiera de las definici X representa CH, CF, N, CCH3 , CCN, COCH3 El anillo A Fenil Piridinil Tiofenil Pirrolil Piridona Pirimidinil Piridazinil Pirazolil Imidazolil Pirazinil Tiazolil Oxazolil 1 ,2,3-Triazolil 1 ,2,4— Triazoil Isooxazol 1 ,3,4-Tiadiazolil 1 ,2,4-Tiadiazolil 1 ,3,4-OxadiazoIil 1 ,2,4-Oxadi < I Indolil Indol-2-ona Bencimidazolil Oxazolo[5,4-b] Tiazolo[5,4-b] Oxazolo[4,5-b] piridinil piridinil piridinil — a] piridinil pirimidinil Tiazolo[4,5-d] piridazina— 4,7- [1 ,2,4] Triazolo[l ,5-a] Imidazo[4,5-b] Oxazolo[4,5— c] pirimidinil piridinil piridinil Triazolo[ l ,5-a] Quinolinil Oxazolo 4,5-c] o R está unido al anillo A, entonces el m cionado de H, CH3/ CH2CH3, CH2CF3/ OCH3/ OCH2CH3/ N, CF3/ CHF2/ OCF3/ CH2OCH2CH3/ CH2OCH2CH2OCH3, CH ¾> = CH2, CONH2/ COOH, S02NH2/ NHCH3/ NHS02CH3 , H3, NHCOCF3, CONHCH3, CONHCH2CH3/ COCH3, Piridina Pirimidina Pirazol l-Metil-1,2,3- l-Metil-1 ina Piridazina ,2, triazol tria/ol -N N-N y cuando R3 está directamente unido a la tiazolo oxazolopiridina en la posición C5 sin el a ees R2 es Cl, Br, CN, o CF3 sales farmacéuticamente aceptables de este.

R2 es H, CH3/ OCH3, OCH2CH3, OCF3f OCH2CH2=CH2, 0CH2 ?? Z es O, S, NRb donde Rb es H, CH3/ C2H5, CF3, CH nalmente N puede formar parte de un anillo heter como piperidina, piperazina, morfolina, ol, imidazol, triazol, tetrazol; como alternativa Z está ausente y el grupo tamente unido al anillo de tiazolopiri lopiridina en la posición C6 El anillo B es Tiazolo[5,4-b] Oxazolo[4,5-b] Tiazolo[ piridinil piridinil piridinil Imidazo[l ,2-a] Imidazo[ l ,2-a] Tiazolo[5, piridinil pirimidinil piridinil [l ,2,4]Triazolo[l ,5-a] Imidazo[4,5-b] Purinil pirimidinil piridinil Triazolo[l ,5— a] Quinolilil Tiazolo[ piridinil piridinil cuando R23 está unido al anillo B, entonces el cionado de H, CH3, CH2CH3, CH2CF3/ OCH3, OCH2CH3/ , -CF3/ CHF2, OCF3, OC(CH3)2/ OCH2CF3, OCH2CH=CH2f CH H2CH2OCH3f CH2OCH2CF3, OC(CH3)2/ OCH2CF3, CONH2, 2/ NHCH3, NHS02CH3, NHS02CF3/ NHCOCH3, NHCOCF3, H2CH3, COCH3, COCH2OH, COCH2OCH3 Br, F, C , CF3, OCH3/ OCH2CH3/ OCF3/ OC(CH3)2, H=CH2 les farmacéuticamente aceptables de este.

Por lo tanto en un aspecto adicional de la inve Fenil Piridinil Pirimidinil Pirazinil Tiazolil Tetrazolil 30 directamente unido al anillo de t lopiridina en la posición C6 El anillo B es seleccionado de uno de R23 es H, F, OCH3/ OC2H5, OC(CH3)2f OC CF3, CH3, CF3í CHF2/ CH2OCH2CH3/ CONH2 , COOH, Cl, CO 0 0 0 0 o es farmacéuticamente aceptables de este.

Los compuestos particulares de la invención estos de los Ejemplos, cada uno de ellos pro specto independiente adicional de la invenc s aspectos, la presente invención también c quiera de dos o más compuestos de los Ejer aderamente cualquier combinación de los Ejempl nción .

En una modalidad de la invención se prop estos de la fórmula (I) , en una modalidad altern rcionan sales farmacéuticamente aceptables estos de la fórmula (I) .

Otro aspecto de la presente invención propor so para preparar un compuesto de la fórmula (I farmacéuticamente aceptable de este (donde R1, se definió en relación a la fórmula I) , el Z es un halógeno; CO Y-Q-Rl (Illa) ) (IVa) Y es un grupo desplazable; Las bases adecuadas incluyen trietilamin ropiletilamina, piridina, o 2 , 6-di-alquil-piridin 2,6-lutidina o 2 , 6-di-tert-butilpiridina . Los s n ser reaccionados en presencia de una base, ta ias descritas anteriormente, y en un solvente a como aquellos descritos anteriormente. La convenientemente ser realizada a una temperatu valo de 0 °C a 40 °C; Reaccionar ácido borónico o boroato éster de la R3, A, R7, n y m son como se definió con relac la I, un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) en pres atalizador de paladio (0) adecuado para dar un c fórmula I, Los compuestos de la fórmula (lia y II cialmente disponibles, o conocidos en el arte, echos por procesos conocidos en el arte.

Los compuestos de la fórmula (Illa y II cialmente disponibles, o conocidos en el arte, echos por procesos conocidos en el arte.

Los compuestos de la fórmula (V) son comerc nibles, o conocidos en el arte, o pueden ser he sos conocidos en el arte.

La formación de una sal farmacéuticamente acepta o de la pericia de un químico orgánico ordinari eas estándares.

Será apreciado que algunos de los di tuyentes del anillo en los compuestos de la ción pueden ser introducidos por reaccio órmula (I) . Tales reacciones y modificaciones i ejemplo, la introducción de un sustituyente por reacción de sustitución aromática, reduce tuyentes, alquilación de sustituyentes , oxida tuyentes, esterificación de sustituyentes, amid tuyentes, formación de anillos heteroaril. Los r s condiciones de reacción para tales procedimie conocidos en el arte de la química. Los iculares de reacciones de sustitución aromática ntroducción de alcóxidos, reacciones de diazo Ído por la introducción del grupo tiol, grupo halógeno. Los ejemplos de modificaciones incl ción de alquiltio a alquilsulfinil o alquilsulfo El químico orgánico experimentado será capaz d tar la información contenida y referenciada dentr rencias anteriores, y los Ejemplos acompañante los . Es de notar que muchos de los materiales de los métodos sintéticos como los descritos anter comercialmente disponibles y/o ampliamente repor iteratura científica, o pudieran ser hechos a p estos comercialmente disponibles usando adaptac sos reportados en la literatura científica. El l ido además a Advanced Organic Chemistry, 4 a Edi March, publicada por John Wiley & Sons 1992, general sobre los reactivos y las condici ión.

Será también apreciado que en algunas de las re ionadas aquí puede ser necesario/deseable uier grupo sensible en los compuestos. Los la protección es necesaria o deseable son conoc líos experimentados en el arte, ya que son ados para tal protección. Los grupos de pr rán necesariamente con la selección del g cción. Así, por ejemplo, un grupo acil tal oil o un grupo aroil pueden ser eliminados, por idrólisis con una base adecuada tal como un hidr alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sod nativa un grupo silil tal como trimet ilsilil p nado, por ejemplo, por fluoruro o por ácido acuo arilmetil tal como un grupo bencil puede ser el jemplo, por hidrogenación en presencia de un cat omo paladio sobre carbono.

Un grupo de protección adecuado para un grupo a jemplo, un grupo acil, por ejemplo un grupo alea acetil, un grupo alcoxicarbonil , por ejemplo icarbonil, etoxicarbonil o t-butoxicarbonil , etoxicarbonil , por ejemplo benciloxicarbonil , o , por ejemplo benzoil. Las condiciones de despr eico o fosfórico o ácido trifluoroacético y etoxicarbonil tal como un grupo benciloxicarbon eliminado, por ejemplo, por hidrogenación s izador tal como paladio sobre carbono, o por tra un ácido de Lewis por ejemplo (trifluoroacetato) . Un grupo de protección alt ado para un grupo amino primario es, por eje ftaloil que puede ser eliminado por tratamiento Ílamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina xietilamina, o con hidrazina.

Un grupo de protección adecuado para un grupo por ejemplo, un grupo de esterificación, por ej metil o uno etil que puede ser eliminado, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de ejemplo un grupo t-butil que puede ser elimin lo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo n ser eliminados durante un paso de reacción pos preparación.

Las formas ópticamente activas de un compuest ción pueden ser obtenidas llevando a cabo uno dimientos anteriores usando un material de amente activo (formado, por ejemplo, por i trica de un paso de reacción adecuado) , o por re na forma racémica del compuesto o producto in o un procedimiento estándar, o por se tográfica de diastereoisómeros (cuando se produc icas enzimáticas también pueden ser útiles ración de compuestos y/o productos int amente activos.

De manera similar, cuando un regioisómero pur esto de la invención es requerido, el mismo p ido llevando a cabo uno de los procedimientos an ción inhiben la ADN girasa bacteriana somerasa IV y son por lo tanto de interés os antibacterianos. En un aspecto de la inven estos de la invención inhiben la ADN girasa bact or lo tanto de interés por sus efectos antibact aspecto de la invención los compuestos de la i en la topoisotnerasa IV y son por lo tanto de int efectos antibacterianos. .En un aspecto de la i compuestos de la invención inhiben tanto la ADN opoisomerasa IV y son por lo tanto de interés os antibacterianos.

Se espera que los compuestos de la presente i útiles en el tratamiento de infecciones bacteri aspecto de la invención "infección" o "i riana" se refiere a una infección ginecológica to de la invención "infección" o "infección bac aguda. En un aspecto de la invención "infec cción bacteriana" se refiere a una sinusitis a aspecto de la invención "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc rias resistentes a los fármacos. En un aspect ción "infección" o "infección bacteriana" se r epsis relacionada con el catéter. En un aspect ción "infección" o "infección bacteriana" se r hancroide . En un aspecto de la invención "infe cción bacteriana" se refiere a la clamidia. to de la invención "infección" o "infección bac efiere a la neumonía adquirida en la comunidad ( aspecto de la invención "infección" o "i riana" se refiere a la infección complicada de l structura de la piel. En un aspecto de la i cción" o "infección bacteriana" se refier cción bacteriana" se refiere a la neumonía adqu spital (HAP) . En un aspecto de la invención "in fección bacteriana" se refiere a la osteomieliti to de la invención "infección" o "infección bac efiere a la sepsis. En un aspecto de la i cción" o "infección bacteriana" se refiere a la En un aspecto de la invención una "infec cción bacteriana" se refiere a una infección p cinetojbacter baumanii . En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Acinetojbacter haemolyticus . to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc tobacter junii. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por AcinetoJbacter johnsonii. olderia cepacia. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Campilobacter jejuni. En un a invención una "infección" o "infección bacter re a una infección provocada por Chlamydía pne aspecto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ydia urealyticus . En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Chlamydophila *pneumoniae . to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere . a una infección provoc tridíum difficili. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se , refiere ción provocada por Enterojbacter aerogenes. En un a invención una "infección" o "infección bacter riana" se refiere a una infección provoc erella vaginalis . En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Haemophílus parainfluenzae . to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ophilus influenzae . En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Helicojbacter pilori. En un as nvención una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Klebsiella pne aspecto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc onella pneumophila . En un aspecto de la inven ección" o "infección bacteriana" se refiere cción provocada por Staphylococcus aureus resiste re a una infección provocada por Mycoplasma pne n aspecto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc eria gonorrhoeae. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Streptococcus pneumoniae resi enicilina. En un aspecto de la invención una "in fección bacteriana" se refiere a una infección p Streptococcus pneumoniae susceptible a la penici specto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ostreptococcus agnus . En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere cción provocada por Peptostreptococcus micros. cto de la invención una "infección" o "i eriana" se refiere a una infección provoc riana" se refiere a una infección provoc streptococcus vaginalis . En un aspecto de la i "infección" o "infección bacteriana" se refier ción provocada por Proteus mirabilis . En un as nvención una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Pseudomonas aer n aspecto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ylococcus aureus resistente a las quinolonas . to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ylococcus epidermis resistente a las quinolonas to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc nella typhi . En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere re a una infección provocada por Staphylococaus aspecto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ylococcus epidermidis . En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Staphylococcus saprophyticus to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc tococcus agalactia . En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por St eptococcus pneumoniae . to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc tococcus piogenes . En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por S enotrop omonas maltophilia riana" se refiere a una infección provoc ylococcus aureus resistente a la vancomicina. to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ylococcus epidermis resistente a la vancomicina.

En un aspecto de la invención una "infec cción bacteriana" se refiere a una infección p Acinetobacter spp.. En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Bacteroides spp.. En un aspec ción una "infección" o "infección bacteriana" se a infección provocada por Burkholderia spp.. to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc lobacter spp.. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere re a una infección provocada por Enterococcus specto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc richia spp.. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Gardnerella spp.. En un aspec ción una "infección" o "infección bacteriana" se infección provocada por Haemophilus spp.. En un a invención una "infección" o "infección bacter re a una infección provocada por Helicobacter specto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc iella spp.. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Legionella spp.. En un aspec ción una "infección" o "infección bacteriana" se a infección provocada por Peptostreptococcus spp. to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provocada por En un aspecto de la invención una "infec cción bacteriana" se refiere a una infección p Pseudomonas spp.. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Salmonella spp.. En un aspec ción una "infección" o "infección bacteriana" se infección provocada por Serratia spp.. En un as nvención una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Staphylococcus specto de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc toccocus spp.. En un aspecto de la invenc ección" o "infección bacteriana" se refiere riana" se refiere a una infección provoc ismos anaerobios facultativos. En un aspecto ción una "infección" o "infección bacteriana" se infección provocada por bacterias gram-positiva to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc rias gram-negativas . En un aspecto de la inven cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por bacterias gram-variables . to de la invención una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc enos respiratorios atípicos.

De acuerdo a una característica adicional de la ción la "infección" o "infección bacteriana" se na infección provocada por una micobacteri icular cualquiera de Micobacterium tuberculosis ( ición se proporciona un método para la inhibici irasa bacteriana y/o la topoisomerasa IV en un a e caliente, tal como un ser humano, en necesida miento el cual comprende administrar al ani idad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o céuticamente aceptable de este como se defin iormente .

De acuerdo a una característica adicional ción se proporciona un método de tratamiento ción bacteriana en un animal de sangre calie un ser humano, en necesidad de tal tratamiento rende administrar al animal una cantidad efecti esto de la fórmula (I) o una sal farmacéut table de este como se definió aquí anteriormente .

De acuerdo a una característica adicional ción se proporciona un método de tratamiento el o la estructura de la piel, endocarditis, neu l, cervicitis gonocócica, uretitis gonocócica, rida en el hospital (HAP) , osteomielitis, seps is en un animal de sangre caliente, tal como o, en necesidad de tal tratamiento el cual c istrar al animal una cantidad efectiva de un c a fórmula (I) o una sal farmacéuticamente acep como se definió aquí anteriormente.

Una característica adicional de la presente inve mpuesto de la fórmula (I) y las sales farmacéut ables de este para su uso como un medicamento. D niente el medicamento es un agente antibacterian De acuerdo a un aspecto adicional de la inve rciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) farmacéuticamente aceptable de este en la fabric dicamento para la producción de un efecto antiba farmacéuticamente aceptable de este en la fabric medicamento para el tratamiento de una i riana en un animal de sangre caliente tal como o .

De acuerdo a una característica adicional ción se proporciona un método de tratamiento ción bacteriana seleccionada de tuberculosis p eulosis extra-pulmonar, infecciones aviares, Ú i en un animal de sangre caliente, tal como o, en necesidad de tal tratamiento el cual c istrar al animal una cantidad efectiva de un c a fórmula (I) o una sal farmacéuticamente acep como se definió aquí anteriormente.

Así, de acuerdo a un aspecto adicional de la i roporciona el uso de un compuesto de la fórmul al farmacéuticamente aceptable de este en la fab ctura de la piel, infección no complicada de l structura de la piel, endocarditis, neutropenia citis gonocócica, uretitis gonocócica, rida en el hospital (HAP) , osteomielitis, se is en un animal de sangre caliente tal como o .

De acuerdo a un aspecto adicional de la inve rciona un compuesto de la fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este para su uso cción de un efecto antibacteriano en un animal d nte tal como un ser humano.

De acuerdo a un aspecto adicional de la inve rciona un compuesto de la fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este para su uso ición de la ADN girasa bacteriana y/o la topoi un animal de sangre caliente tal como un ser hu ción ginecológica, una infección del tracto resp , una enfermedad transmitida sexualmente, una i tracto urinario, exacerbación aguda de la br ea (ACEB) , otitis media aguda , sinusitis ag ción provocada por bacterias resistentes a los f s relacionada con el catéter, chancroide, e nía adquirida en la comunidad (CAP) , i icada de la piel o la estructura de la piel, i omplicada de la piel o la estructura de l arditis, neutropenia febril, cervicitis gon tis gonocócica, neumonía adquirida en el hospita mielitis, sepsis y/o sífilis en un animal d nte tal como un ser humano.

Con el fin de usar un compuesto de la fórmula ( farmacéuticamente aceptable de este, para el tra éutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos in rciona una composición farmacéutica que compr esto de la fórmula (I) como se defini iormente o una sal farmacéuticamente aceptable sociación con un excipiente o portador farmacéut able para su uso en la producción de un acteriano en un animal de sangre caliente, tal umano .

De acuerdo a un aspecto adicional de la inve rciona una composición farmacéutica que comp esto de la fórmula (I) como se defini riormente o una sal farmacéuticamente aceptable sociación con un excipiente o portador farmacéut table para su uso en la inhibición de la AD eriana y/o la topoisomerasa IV en un animal d ente, tal como un ser humano.

De acuerdo a un aspecto adicional de la inve esto de la fórmula (I) como se defini iormente o una sal farmacéuticamente aceptable sociación con un excipiente o portador farmaceut able para su uso en el tratamiento de una i ológica, una infección del tracto respiratori enfermedad transmitida sexualmente, una infecc to urinario, exacerbación aguda de la bronquitis ) , otitis media aguda, sinusitis aguda, una i cada por bacterias resistentes a los fármacos, cionada con el catéter, chancroide, clamidia, irida en la comunidad (CAP) , infección complica o la estructura de la piel, infección no compl iel o la estructura de la piel, endocarditis, neu il, cervicitis gonocócica, uretitis gonocócica, irida en el hospital (HAP) , osteomielitis, se lis en un animal de sangre caliente, tal como istración por insuflación (por ejemplo como u ente dividido) o para administración parenter lo como una solución acuosa o aceitosa estér icación intravenosa, subcutánea, intramusc muscular o como un supositorio para dosi l) .

Las composiciones de la invención pueden ser o procedimientos convencionales usando exc céuticos convencionales, bien conocidos en el forma, las composiciones pretendidas para u n contener, por ejemplo, uno o más agentes col orantes, saborizantes y/o conservadores.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables a una formulación en tableta incluyen, por entes inertes tales como lactosa, carbonato d to de calcio o carbonato de calcio, age encia, en cada caso, usando agentes de recub ncionales y procedimientos bien conocidos en el Las composiciones para uso oral pueden estar en las de gelatina duras en las cuales el ing o es mezclado con un diluyente sólido iner lo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o c cápsulas de gelatina blandas en las cu diente activo es mezclado con agua o un acei aceite de maní, parafina líquida, o aceite de ol Las suspensiones acuosas generalmente conti diente activo en forma finamente polvoreada j o . más agentes de suspensión, tale ximetilcelulosa de sodio, metilc xipropilmetilcelulosa , alginato de sodio, po lidona, goma tragacanto y goma acacia; ctantes o dispersantes tal como lecitina o prod ctos de condensación de óxido de etileno con áles derivados de ácidos grasos y un hexitol xietileno sorbitol monooleato, o produc nsación de óxido de etileno con ésteres p ados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, por tileno sorbitan monooleato. Las suspensiones n contener también uno o más conservadores (ta o propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (t ascórbico) , agentes colorantes, agentes sabor agentes edulcorantes (tales como sucrosa, sac tamo) .

Las suspensiones aceitosas pueden ser fo ndiendo el ingrediente activo en un aceite s como aceite de cacahuete, aceite de oliva, a o o aceite de coco) o en un aceite mineral ( Íina líquida) . Las suspensiones aceitosas pueden generalmente contienen el ingrediente activo j gente humectante o dispersante, agente de susp o más conservadores. Los agentes humecta rsantes y agentes de suspensión adecuad lificados por aquellos ya mencionados anteriorme ientes adicionales tales como agentes edulc izantes y colorantes, pueden también estar prese La composición farmacéutica de la invenció ién estar en forma de emulsiones aceite en agua, e puede ser un aceite vegetal, tales como a o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualq . Los agentes emulsionantes adecuados pueden lo, gomas que existen de manera, natural tales c ia o goma tragacanto, fosfátidos que existen d al tales como fríjol de soya, lecitina, un ente, conservador, saborizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas pueden también de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable ual puede ser formulada de acuerdo con proced idos usando uno o más de los agentes humect rsantes y agentes de suspensión apropiados, lo sido mencionados anteriormente. Una pre table estéril puede también ser una sol nsión inyectable estéril en un diluyente o teralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una , 3-butanodiol .

Las composiciones para la administración por in n estar en forma de un aerosol presurizado conv esto para dispensar el ingrediente activo ol que contiene un sólido finamente dividido idas . Los propulsores de aerosol convencional más excipientes para producir una forma de dosi variará necesariamente dependiendo del h do y la ruta particular de administración. Por formulación pretendida para administración os generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 agente activo compuesto con una cantidad apr niente de excipientes que puede variar de alrede rededor de 98 por ciento por peso de la coi . Las formas de dosificación unitarias gene ndrán alrededor de 1 mg a alrededor de 500 m diente activo. Para más información sobre las istración y Regímenes de Dosificación el le ido al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Compr inal Chemistry (Corwin Hansch; Encargado d rial) , Pergamon Press 1990.

Como se declaró anteriormente el tamaño de 1 icación óptima puede ser determinada por el mé a cualquier paciente particular.

Además de su uso en medicina terapéutica, los cot a fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente ac también útiles como herramientas farmacológica rollo y estandarización de sistemas de prueba in vo para la evaluación de los efectos de los inh a ADN girasa y/o la topoisomerasa IV en ani atorio tales como gatos, perros, conejos, monos, es, como parte de la búsqueda de nuevos éuticos.

En lo anterior, otras características de la com céutica, proceso, método, uso y fabricac amento, las modalidades alternativas y particu compuestos de la invención descritos aquí an. a el efecto beneficioso de la combinación. Las ncias adecuadas pueden ser seleccionadas de una iguientes: tros agentes antibacterianos por ejemplo macról ío eritromicina, azitromicina o claritr lonas por ejemplo ciprofloxacino o levofloxac mas por ejemplo penicilinas por ejemplo amoxi racilina; cefalosporinas por ejemplo ceftri zidima; carbapenemas , por ejemplo meropenema o i aminoglicósidos por ejemplo gentamicina o tobram lidinonas; y/o agentes anti-infecciosos por ejemplo, un fúngico por ejemplo o anfotericina; y/o terapéuticos de proteína biológica por cuerpos, citocinas, productos de proteínas que ermeabilidad/bactericida (BPI) ; y/o o o más agentes antibacterianos adicionales; y/o no o más agentes anti-infecciosos; y/o terapéuticos de proteína biológica por ejemplo ant iinas, productos de proteínas que aumen abilidad/bactericida (BPI) ; y/o no o más agentes antibacterianos útiles en el trata eulosis pulmonar, tuberculosis extra-pulmonar, in es, úlcera de Buruli o o más inhibidores de la bomba de eflujo. íos La invención es ahora ilustrada pero no limitada entes Ejemplos en los cuales a menos que se declare otr Las evaporaciones fueron llevadas a cabo mediante ev oria al vacío y los procedimientos de preparació dos a cabo después de la eliminación de los residuos só Los rendimientos son dados para ilustración solamente ariamente el máximo alcanzable; Las estructuras de los productos finales de la invenci aímente confirmadas por técnicas de NMR y espectrales pectro de resonancia magnética de protones es cita aímente determinado en DMSO-<¾ a menos que se declare o un espectrómetro Bruker DRX-300 que opera a una inte de 300 MHz. Los cambios químicos son reportados en p n campo abajo del tetrametilsilano como un estánda la d) y las multiplicidades de los picos son mostrado ete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, d etes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, mu mplio; Los datos del espectro de masa por bombardeo rápido fueron generalmente obtenidos usando un espectrómetro nistrado por Micromass) corrido en electrospray y, c bombardeo rápido de átomos (FAB) o electrospray ( es para m/z son dados; generalmente, solamente los a la masa principal son reportados; cada producto intermedio fue generalmente purif dar requerido para la etapa posterior y fue carácter ientes detalles para confirmar que la estructura asi cta; la pureza fue estimada por cromatografía liquid on, cromatografía en capa delgada, o NMR y la iden minada por espectroscopia infrarroja (IR) , espectros o espectroscopia NMR según fuera apropiado; las siguientes abreviaturas pueden ser usadas : DMF es N, -dimetilformamicla; SM es material de partida; DMSO es dimetilsulfóxido; CDCI3 es cloroformo deuterado; MS es espectroscopia de masa; Ejemplos 68 y 69 son enantiómeros ópticamente puros esolución quiral del Ejemplo 43 en HPLC quiral. La ester uta es aún desconocida, datos no disponibles sis de los compuestos Sección Experimental: Las reacciones fueron llevadas ntes anhidros bajo una atmósfera de Nitrógeno a meno re otra cosa y monitoreadas por cromatografía de cap o placas de gel de sílice Merck F254. La LC - MS fue rea ilent 1100 equipado con una columna analítica C18 RR X 50mm) , detector con Arreglo de Foto Diodos y un espe sa simple cuádruplo (ionización por electro spray) . trada en un espectrómetro Bruker Avance 300 en (CD3)2S etrametilsilano como un estándar interno. Los reactiv ados de suministradores comerciales tales como Sigm , ABC 7 Across, Lancaster, Maybridge, y otros 1. 6 -Bromo- t iazolo [5,4-b] pirid a: (Producto intermedio 1) En un frasco de fondo redondo de 50ml, 5-b opiridin-3 -amina (3.11 g, 15 mmol) fue to conc. (30 mL) y bien sonicada para d ción marrón pálido. A esto tiocianato de 87 g, 22.50 mmol) fue añadido y la ltante fue calentada a 100 °C durante 6 1a de reacción fue cambiada a una sus illo pálido después de 30 minutos de refl 1a de reacción fue evaporada al vacio da fue añadida al residuo, bien soni ralizada con carbonato de sodio saturad iciones de enfriamiento. El sólido prec uctos Compuesto /Z SM rmedios ucto 6-Bromo-5-meti1- 245 5-Bromo-2-clo rmedio tiazolo [5,4-b] metil-piridin piridin-2-ilamina ilamina (Pr intermedio 4) ucto 6-Cloro-t iazolo 186 2-Bromo-5-clo rmedio [5,4-b] piridin-2- piridin-3-ila ilamina (Comercial ) cto intermedio 4: 5-Bromo-2-cloro-6-metil-pi na En un frasco de fondo redondo de 250ml, 3-bromo- to (150ml) y agua (75) . La capa orgánica fue sulfato de sodio anhidro y concentrada al v icto crudo fue purificado por cromatografía f na usando el sistema de purificación Argonaut, luido con 12% etil acetato en hexano para dar 5- -6-metilpiridin-3-amina (0.500 g, 37.8 %) como u O .

S+) : 222 ara C6H6BrClN2 2: l-alil-3- ( 6-bromoti zolo [5,4-b] piridin-2- ucto intermedio 5) .

En un frasco de fondo redondo de 25 mi, 6-bromotiazol in-2-amina (0.575 g, 2.5 mmol) fue suspen hidrofurano (15 mL) . A esto trietilamina (0.697 mL, 5 ) ; 5.80 -5.95 (m, 1H,CH); 6.95 (t, ??,??) ; 8. ) ; 8.23 (s, lH,Aro.); 8.48 (s, lH,Aro.).

Los siguientes compuestos fueron preparados a análoga al paso 2 (producto intermedio 5) come de los isocianatos aminas correspo onibles comercialmente) . 8.41 (Pr 1H , Aro . ) ; 11.1 int (bs, 1H, NH) 3) I l-Alil-3- 2.65 (s, 3H,CH3) 328 6-B (6-bromo-5- 3.90 (t, 2H,CH2); met metil- 5.10 -5.25 (m, t ia tiazolo 2H/CH2) ; 5.85 - [5, [5,4-b] 5.97 (m, 1H,CH) ; pir piridin-2- 6.95 (t, 1H, H) ; ila il ) -urea 8.20 (s, lH,Aro) ; (Pr 11.1 (bs, 1H, NH) int 2) Etil éster del ácido 5- [2- (3-alil-ureido) -tiazol , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (111 mg, 0.1 bonato de sodio (1M, 1.92mmol) fueron añadidos. L tante fue sometida a irradiación de microondas a 140° utos. La TLC mostró ausencia del material de par a de reacción fue concentrada a presión reducida. El fue purificado por cromatografía de columna usand e (60-120) malla y eluido con (0-2%) metanol : clorof iones que tienen el producto fueron concentradas a ida proporcionando el compuesto del título como u eado amarillo pálido (160mg, 43.5%).

ES+) : 383 para C19H18N4O3S Los siguientes compuestos fueron sintetizados por go al Producto intermedio 7 usando ácidos spondientes disponibles comercialmente.

Nombre del M/Z HNMR (300MHz) Aro. ) ; 8.20 (m, 1H, Aro. ) ; 8.33 (s, lH,Aro. ) ; 8.65 (m, 1H, Aro. ) ; 8.75 (s , 1H, Aro . ) ; .9.0 (s, 1H, Aro . ) ; 11.0 (bs, 1H,NH); l-etil-3- [6- (2- 328 H1NMR [DMSO-d6] : P metoxipirimidin- 1.12 (t, 3H,CH3) ; i 5-il) tiazolo 3.20 (m, 2H/CH2) ; 6 [5,4-b] piridin- 4.0 (s, 3H,OCH3) ; 2-il] urea 6.98 (t, ??,??) ; 8.30 (s, 1H, Aro . ) ; 8.70 (s , lH,Aro. ) ; 9.05 (s, lH7Aro. ) ; 11.15 1H, Aro. ) ; 8.62 (d, 1H, Aro. ) ; 8.71 (d, 1H, Aro. ) ; 9.0 (s, 1H, Aro. ) ; 110.97 (s, ??,??) ; l-Alil-3- (5- 327 H1NMR [DMSO-d6] : Ej metil-6- 2.55(s, 3H,CH3); pirimidin-5-il- 3.95 (t , 2H, CH2) ; tiazolo [5,4-b] 5.10 -5.25(m, piridin-2-il) - 2H,CH2) ; 5.82-urea 6.0 (m, 1H,CH) ; 6. 7 (t, ??,??) ; 7.97 (s, 1H, Aro . ) ; 8.98 (s, 1H, Aro . ) ; 9.30 ( s , Aro. ) 10.95 (bs, 6.97 (t, ??,??) ; 7.97 (s, 1H, Aro . ) ; 8.75 ( s , 1H, Aro.); 10.90 (bs, ??,??) .

Etil éster del 398 H1NMR [DMSO-d6] : ácido 5- [2- (3- 1.35 (t, 3H, CH3) ; alil-ureido) -5- 2.52 (s, 3H,CH3) ; metil-tiazolo 3.87 (t , 2H, CH2) ; [5,4-b] piridin- 4.37-4.45 (m, 6-il] -nicotínico 2H/OCH2) ; 5.10 - 5.25 (m, 2H,CH2) ; 5.82-6.0 (m7 1H,CH); 6.95 (t, ??,??) ; 7.92 (s, 1H, Aro.); 8.31 tiazolo [5,4-b] 3.20 (m, 2H,CH2) ; piridin-6-il] - 4.40 (m, 2H,OCH2) ; nicotínico 7.0 (t, 1H,NH); 8.30 (s, 1H, Aro . ) 8.60 ( s , lH,Aro. ) ; 8.75 (s, 1H, Aro. ) ; 9.1 (s, lH,Aro. ) ; 9.2 (s, lH,Aro. ) ; 11.25 (bs, 1H,NH); 1- [5-metil-6- 315. 2.70 (s, 3H) , 3.82 Ej ( lH-pirazol-3- 1 (t, 2H) , 5.10 (d, il) 1H) , 5.20 (d, 1H) , [1,3] tiazolo [5,4 5.85-5.95 (m, 1H) , -b] piridin-2- 6.65 (s, 1H) , 6.90 il] -3-prop-2-en- (t, 1H) , 7.80 (s, b] piridin-6-il}- (s, 1H) , 8.97 (s, 1 , 3-tiazol-4- 1H) , 11.25 (b, carboxílico 1H) , 13.25 (b, 1H) l-prop-2-en-l- 313. 3.85 (t, 2H) , 5.11 Pr il-3- (6-pirazin- 1 (d, 1H) , 5.20 (d, in 2- 1H) , 5.85-5.94 <m, 5 il [1,3] tiazolo[5 1H) , 6.95 (b, 1H) , , 4-b] piridin-2- 8.67 (s, 1H) , 8.70 il) urea (S, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 11.15 (b, 1H) lo 10 4: Ácido 5- [2- (3-alil-ureido) -tiazolo [5 4-b] pi icotinico suelta en agua (5 mi) . La solución fue acidifi clorhídrico 1N (pH4-5) y el precipitado que recogido, lavado con agua y secado al aire ) .

S*) : 356 para Ci6H13N503S [DMSO-d6] : 3.85 (t, 2H/CH2); 5.10 -5.30 (m, 5.97 (m, 1H,CH); 7.55 (s, lH,Aro. ) ; 7.75 (t, (s, 1H, Aro.); 8.60 (s, 1H, Aro.); 8.80 (s, 1H (s, 1H, Aro.); 11.50 (bs, ??,??) .

Los siguientes compuestos fueron sintetizados o análogo al Ejemplo 10. o Nombre del M/Z 1HNMR (300MHz) (d)_ Compuesto Ácido 5- [2- (3- 344 H1NMR [D20] : 0.97 etil-ureido) - (t, 3H,CH3) ; 2.95 (m, metil tiazolo 2H,CH2) ; 5.3 (m, 2H,CH2) ; [5,4b] piridin- 5.95 (m, 1H,CH) ; 6.95 6-il] (t, ??,??) ; 7.90 (s; nicotinico lH,Aro) ; 8.3 (s, 1H, Aro) ; 8.9 (d, 1H, Aro.); 9.15 (d, 1H, Aro. ) ; 10. 5 (bs, ??,??) ; 13.5 (bs, 1H, COOH) ; lO 13 (3-Alil-ureido) -5-metil-tiazolo [5,4-b] piridin-etil-nicotinamida sulfato de sodio anhidro y evaporada a rcionando el compuesto del título como un sólid g, 40%) .

S+) : 397 para Ci9H20N6O2S [DMSO-d6] : 2.45 (s, 3H,CH3); 3. 05 (d, 6H, 2CH3) 2H,CH2); 5.3 (m, 2H/CH2); 5.95 (m, 1H,CH); 6.9 (t, (s, lH,Aro) ; 7.95 (t, lH,Aro) ; 8.65 (d, 1H, Aro lHfAro.); 10.95 (bs# ??,??) ; Los siguientes compuestos fueron sintetizados o análogo al Ejemplo 13 usando el Ejemplo 10 cto intermedio lo Nombre del Compuesto M/Z XHNMR (M+l) (300M N- [3- ( 2-oxopirrolidin-l-il) propil] - 480.2 1.78 5-{2- [ (prop-2-en-l-ilcarbamoil) 2H) , amino] [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-6- (qn, ema de reacción 2 : paso 2 añadido y la mezcla resultante fue calentada te 15 minutos. La mezcla de reacción fue evap ; agua helada fue añadida al residuo, bien so alizada con bicarbonato de sodio saturad ciones de enfriamiento. El sólido precipitado ado, filtrado y secado bajo alto vacío. El so o en mezcla de metanol y DCM (1:1, 50ml) ) bien trada. El filtrado fue concentrado al vacío y el triturado con dietil éter y filtrado proporció esto del título como un sólido amarillo (300mg, S+) : 215 para C6H4BrN30 R 5 (DMSO~d6) : 7.65 (s, lH,Aro); 7.91 (s, lH,Ar 2H/NH2) ; cto intermedio 9: -Bromo-5-metil-oxazo in-2-ilamina enzando a partir del producto intermedio 8 S+) : 298 para C10H9BrN4O2 R .5 (DMSO-d6) : 3.82 (m, 2H,CH2); 5.05 -5.20 (m, -5.95(m, 1H,CH); 7.87 (s, lH,Aro.); 7.95 (s, 1H, cto intermedio 10: l-Alil-3- ( 6-bromo-5-metil b] piridin-2-il) - urea El producto intermedio 10 fue sintetizado por u go al producto intermedio 5 comenzando a par cto intermedio 9 S+) : 312 para CnHiiBr 402 3: l-alil-3- ( 6- (piridin-3-il) oxazolo [5,4-b] urea (Ejemplo 15) sintetizado por un método análogo al producto in Nombre del MS 1HNMR . (DMSO-d6) SM (ES+) : Compuesto d 3-alil-l- [6- (2- 341. 2.45 (s, 3H) , Pr metoxipirimidin- 1 3.92 (t, ¦ 2H) , in 5-il) -5-metil- 4.00 (s, 3H) , 10 oxazolo [5 , 4- 5.12 (d, 1H) , b] piridin-2- 5.24 (d, 1H) , il] urea 5.85-5 .98 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.31 (t, 1H) , 8.71 (s, 2H) , 11.21 (b, 1H) l-etil-3- [6- (2- 315. 1.15 (t, 3H) , 1-metoxipirimidin- 1 3.30 (qn, 2H) , (6 5- 4.00 (s, 3H) , br de reacción 3 0ml) , lavada con agua y luego salmuera, la capa recogida, secada sobre sulfato de sodio y concen para dar 2- (3-bromo-5-nitropiridin-2-iloxi) iletanamina cruda (2.70 g, 88 %) como un líquido aterial crudo fue tomado para el próximo p ficación adicional.

S+) : 292 para C9Hi2BrN303 2: 5-Bromo-6- (2-dimetilamino-etoxi) -piridin-3 ucto intermedio 12) . 2- (3-bromo-5-nitropiridin-2-iloxi) -N, N-dimetiletan .45 mmol, Producto intermedio 11) fue disuelta to (20 mL) , a esta solución polvo de zinc (1.352 fue añadido seguido por la adición de solució ro de amonio (1.844 g, 34.47 mmol). Esta suspen da a 25 °C durante 1/2 hr. La mezcla de reac ada a través de celita, el filtrado fue recogido tilamino) etoxi) piridin-3-amina (800 mg, 3.08 cto intermedio 12) en dimetoxi etano (20 mL) , ipirimidin-5-ilborónico (710 mg, 4.61 mmol) fue mezcla de reacción, nitrógeno fue purgado dura os para eliminar el oxígeno disuelto. A esto kis (533 mg, 0.46 mmol) fue añadido seguido ón de solución ac . de carbonato de sodio (652 ) . La mezcla de reacción resultante fue calentada te 4 hr. El solvente de la mezcla de reacc rado al vacío y el producto crudo fue purifi tografía flash usando 8%MeOH/DCM como sis nte para dar 6- (2- (dimetilamino) etox ipirimidin-5-il) piridin-3-amina (400 mg, 45.0 %) S+) : 290 para C14H19N5O2 4: 5- (2-Dimetilamino-etoxi) -6- (2-metoxi-pirimidi lo [5#4-b] piridin-2 -llantina (Producto intermedi odio ac .. La capa orgánica fue recogida, seca to de sodio y conc . al vacío. La capa alizada con carbonato de sodio pH(8) y luego solución 25%MeOH/DCM . La capa orgánica fue r a sobre sulfato de sodio y conc. para da tilamino) etoxi) -6- (2-metoxipirimidin-5-il ) tiazol idin-2-amina (250 mg, 59.7 %) la cual es usada mo paso sin purificación adicional.

S+) : 347 para Ci5H18N602S ío 17 5: l-alil-3- (5- (2- (dimetilamino) etox ipirimidin-5-il) tiazolo [5,4-b] piridin-2-il) u A una solución agitada del producto intermediol4 mol) en tetrahidrofurano (1 mL) , trieti lamina (0 mmol) fue añadida seguido por la adic socianato ( 180 mg, 2.17 mmol) . La mezcla de reac 2H/CH2) ; 5.85-6.0(1X1, 1H,CH); 6.95 (t, 1 lH,Aro); 8.90 (s, 2H,Aro); 11.80 (bs, ??,??) . siguientes ejemplos fueron hechos por proced ares descritos bajo el esquema de reacción 3 lo 17. ma de reacción 4 Ejemplo 44 : 3-brcmo-2- -5-nifcixpiridina (Producto inte solución agitada de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (l. y 2-metoxietanol (0.961 g, 12.63 mmol) en DMF (10 mL) , tasio (1.746 g, 12.63 mmol) fue añadido en forma de porci a fue agitada a 60 °C durante 5 hr. La mezcla de rea isuelta en etil acetato (100 mL) , a esta soluci inc (2.478 g, 37.90 mmol) fue añadido seguido on de lechada de cloruro de amonio (2.90 g, 54. gua (10 mL) . Esta suspensión fue agitada a TA d a mezcla de reacción fue filtrada a través de ce de celita fue lavado minuciosamente con etil iltrado fue combinado, lavado con salmuera, seca to de sodio y concentrado para dar 5-bro ietoxi) piridin-3-amina (1.20 g, 90 %) cruda.

(ES+) : 247.8 para C8HiiBrN202 3: 6-bromo-5- (2-metoxietoxi) tiazolo [5 , 4-b] i (Producto intermedio 17) anato de potasio (3.78 g, 38.85 mmol) fue añadi ión de 5-bromo-6- (2-metoxietoxi) piridin-3-amina mmol) en ácido acético (15 mL) . La mezcla fue baño de agua helada y bromo (0.375 mL, 7.28 m nen pequeño de metanol, filtrado y seca rcionar 6-bromo-5- (2-metoxietoxi) tiazolo [5 , 4-b] na (1.000 g, 61.7 %) un sólido coloreado zco S+) : 305.0 para C9H10BrN3O2S 4: 1- (6-bromo-5- (2-metoxietoxi) tiazolo [5, 4-b] pi -etilurea (Producto intermedio 18) vial del microondas de 20 mL de capacidad 6-bro ietoxi) tiazolo [5 , 4-b] iridin-2-amina (500 m ) fue suspendida en una mezcla de tetrahidrof y tolueno (3 mL) fue tomado. Trietilamina fue 58 mL, 3.29 mmol) a esta mezcla seguido por la etil isocianato (467 mg, 6.58 mmol). Una lítica de óxido de dibutilestaño fue añadida (5 ) . La mezcla de reacción fue pasada por un micr °C durante 45 min. La mezcla de reacción f xietoxi) tiazolo[5,4-b]piridin-2-il) -3-etilurea 0.33 mmol) , ácido pirimidin-5-ilborónico (83 ) y bicarbonato de sodio (56.0 mg, 0.67 mmol) lados en DME (8 mL) y agua (2 mL) . La mez ada con N2 durante 5-10 min. Pd(PPh3)4 (57.7 ) fue añadido a la mezcla y fue pasado oondas durante lhr 20 min a 115 °C. La me ción fue concentrada al vacío. Agua (10ml) fue esiduo y extraída tres veces con diclorometa s orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sodio y concentradas al vacío. El resi ficado por cromatografía flash en columna de ce usando 5%MeOH/DCM como eluente. Las fr s fueron combinadas y evaporadas al vac orcionar l-etil-3- (5- ( 2-metoxietoxi ) -6- (piri iazolo [5 , 4-b] piridin-2-il ) urea (65.0 mg, 52.1 ma de reacción 5 Ejemplo 73 1: 6-bromo-5-metoxitiazolo [5 , 4-b] piridin ucto intermedio 19) En un frasco de fondo redondo de 250 mi, 5- ipiridin-3-amina (5 g, 24.63 mmol) fue añadid ción de tioacetato de potasio (20 g, 175.12 sulfato de sodio anhidro y concentrad rcionar 6-bromo-5-métoxit iazolo [5 , 4-b] piridin 0 g, 74.9 %) como un sólido amarillo.

S*) : 260.8 para C7H6BrN3OS R (DMSO D6) d: 3.90 (s, 3H) , 7.68 (b, 2H) , 7.92 2: 2-amino-6-bromotiazolo [5, 4-b] iridin-5 ducto intermedio 20) Una suspensión de 6-bromo-5-metoxitiazolo [5 , 4-b] ina (1 g, 3.84 mmol) en solución de HBr 46% 8 mmol) fue calentada a reflujo durante 2.5 1a de reacción fue enfriada hasta la tem ente. El exceso de la solución de HBr fue decant ada remanente fue neutralizada con soluc rbonato de sodio saturada acuosa a 0°C. El ido fue filtrado, lavado con agua helada y s o para proporcionar 2-amino-6-bromotiazolo [5 , 4-b] esio (1.589 g, 4.88 mmol) fue añadido en una p Después de 5 minutos 2-bromopropano (0.534 m fue añadido. La mezcla resultante fue agitad te 3 hr. La reacción fue enfriada hasta la TA. vaporado y el residuo fue diluido con agua, extr acetato tres veces. Las capas de etil acetat nadas, secadas sobre Na2S04 anhidro y concent . El residuo sólido fue purificado por croma usando etil acetato y hexano como eluen iones puras fueron combinadas y secada rcionar 6-bromo-5-isopropoxitiazolo [5 , 4-b] pi (0.490 g, 41.8 %) pura como un sólido blanco h S+) : 288.8 para C9Hi0BrN3OS R (DMSQ D6) d: 1.30 (d, 6H) , 5.08-5.22 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) 4: 1- ( 6-bromo-5-isopropoxitiazolo [5 , 4-b] piridin- 5 : l-etil-3- [5- (1-metiletoxi) -6-piri 3] tiazolo [5 , 4-b] iridin-2-il] urea (Ejemplo 73) Lo mismo que en el Paso 4 del esquema de rea o el producto intermedio 22 como material de par mientó 20% S+) : 358.9 para C16H18N602S R (DMSO D6) d: 1.01 (t, 3H) , 1.32 (d, 6H) , 3.18 ( 0-5.40 (m, 1H) , 6.73 (t, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 10.75 (b, 1H) siguientes ejemplos fueron hechos usando el p ito bajo el Esquema de reacción 5 lo Compuesto MS 1HNMR (DMSO (ES+) : 1- [5- (ciclohex-2-en-l- 413.8 1.08 (t, 3H) iloxi) -6- (6-fluoropiridin-3- 1.85 (m, 1H) ema de reacción 1: 3-bromo-5-nitro-N- ( (tetrahidro til) piridin-2-amina (producto intermedio 23) A una solución agitada de 3-bromo-2- piridina (2 g, 8.42 mmol) y (tetrahidro tanamina (1.704 g, 16.85 mmol) en DMF (10 mL) , c otasio (2.328 g, 16.85 mmol) fue añadido en ones y la mezcla fue agitada a 60 °C durante 3 h enfriada hasta la TA, diluida con etil acetato lavada con agua 2 veces y luego con salmuera. La acetato fue luego secada sobre sulfato de ntrada al vacío para dar el producto crudo 3- -?- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) iridin-2-amina ) como una goma marrón.

S+) : 302.8 para CioHi2Br 303 2: 3-bromo-N2- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) irid na (producto intermedio 24) miento = 45% S+) : 330.8 para CnHi3BrN4OS 4: 1- (6-bromo-5- ( ( tetrahidro tilamino) tiazolo [5, 4-b] iridin-2-il) -3-etilurea ucto intermedio 26) Similar a lo descrito para el paso 4 del Es ión 4 usando el producto intermedio 25 como mat ida . imiento = 57% S+) : 400.7 para C14Hi8BrN502S lo 52 : 5: l-etil-3-{6-pirimidin-5-il-5- [ ( tetrahidro til) amino] [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il}urea Similar a lo descrito para el paso 5 del Es ción 4 usando el producto intermedio 26 como mat ida . quema de reacción 6 (ES+) : 415.9 para C18H2i 703S R (DMSO D6) d: 1.10 (t, 3H) , 1.15 (t# 3H),1.35 (qn, 2H) , 4.0-4.2 (m, 2H) , 4.5 (qn, 1H) , 6.45 (t, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 8.9 (s, 2H) , 9.2 (s, 1H) , lo 67: (2S) -2- [ [2- (etilcarbamoilamino) -6-pirimid lo [4 , 5-e] iridin-5-il] amino] -N-metil-propanamida En un frasco de fondo redondo de 25 mi etil reido) -6- (pirimidin-5-il) tiazolo [5 , 4-b] piridin-5 ino) propanoato (60 mg, 0.14 mmol) fue disu ión de raetil amina 40% (2 mL) y agitado duran recipitado se formó en la reacción. El precipi ado, secado y triturado en acetonitril rcionar 2- (2- ( 3-etilureido) -6- (piri iazolo [5 , 4-b] piridin-5-ilamino) -N-metilpropanamid mL) fue añadido a una mezcla de l-(6- rahidrofuran-3-il) metoxi) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 rea (150 mg, 0.37 mmol), pirrolidin-3-ol (65.1 ) , Pd2(dba)3 (68.5 mg, 0.07 mmol), Xantfos (87 ) . A esta lechada, litio bis (trimetilsilil) ami 3.74 mmol) fue añadido en forma de gotas a 0 ción fue refluida a 71 °C toda la noche durante 2 1a de reacción fue concentrada y el resi ficado en HPLC de fase inversa para proporcionar - (3-hidroxipirrolidin-l-il) -5- ( ( tetrahidrofuran-3 toxi ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il ) urea (62.0 mg, un sólido cristalino blanco hueso.

S+) : 407.9 para CisH^ sC^S R (DMSO D6) d: 1.10 (t, 3H) , 1.65-1.85 (m, 2H) , 1 2H) , 2.62-2.78 (m, 1H) , 3.12-3.22 (m, 2H) , 3.19 ( (qn, 1H) , 3.55-3.63 (m, 2H) , 3.69 (t, 1H) , 3.74- lacas de múltiples pocilios en reacciones de niendo: 50 mM amortigudor HEPES pH 7.5, 75 mM ac o, 5.5 mM cloruro de magnesio, 0.5 mM nodiaminatetraacético, 5% glicerol, 1 mM 1,4-D ol, 200 nM albúmina de suero bovino, 5 g/ml ma de salmón cortado, 2.5 nM E. coli GyrA, 2. GyrB, 250 µ? ATP, y compuesto en dimetilsulfóx iones pueden ser apagadas con 150 µ? de rea ción de malaquita verde/molibdato de amonio con mM hidrocloruro de malaquita verde, 8.5 mM tetr ??ibdato de amonio, y 1 M. Las placas pueden se lector de placas de absorbancia a 650 nm y val ciento de inhibición pueden ser calculados oles de reacciones conteniendo dimetilsulfóxi 0% inhibición y reacciones conteniendo novobioci 1,4-Ditio-DL-treitol, 0.005% Brij-35, 5 µ9/t?1 ma de salmón cortado, 2.5 nM E. coli ParC, 2.

ParE, 160 µ? ATP, y compuesto en dimetilsulf cia del compuesto puede estar basada en medicio minadas a partir de las reacciones realiz ncia de 10 concentraciones diferentes del compue o Enzimático GyrB de M smegmatis Los compuestos pueden ser probados para la inhib tividad de la ATPasa GyrB usando un ensayo de d osfato basado en malaquita verde/molibdato de etta, P. A., L . J. Alvarez, P. S. Reinach, a, 1979, 100: 95-97; kit de detección de malaqui nova Biosciences) . Los ensayos pueden ser reali s de múltiples pocilios en reacciones de niendo: 50 mM amortigudor HEPES pH 7.7 , 250 mM g otasio, 200 mM cloruro de otasio, 2 mM cío bancia a 650 nm después de 30 min de incub ratura ambiente y los valores del por ci ición pueden ser calculados usando contr iones conteniendo dimetilsulfóxido (4%) c ición y reacciones conteniendo novobiocin (1 inhibición. La potencia del compuesto puede esta ediciones IC50 determinadas a partir de las re izadas en presencia de 10 concentraciones difere esto. os de Prueba de la Susceptibilidad Bacteriana Los compuestos pueden ser probados para la a icrobiana mediante la prueba de la susceptibi líquido. Los compuestos pueden ser disue ilsulfóxido y probados en 10 diluciones dobles os de susceptibilidad. Los organismos usados o pueden ser cultivados toda la noche en me de reducir el crecimiento en 80% o más. os de prueba de la susceptibilidad de Micobacter El protocolo para la prueba MIC: Ensayo Alamar placa (Franzblau y otros, 1998. J.Clin. Microb 366) .

Doscientos microlitros de agua desionizada ? adicionados a todos los pocilios del p ior de las placas de 96 pocilios estéril izar la evaporación del medio en los pocilios d te la incubación. Diluciones 2 veces seriadas estos en DMSO fueron hechas en otra placa de 96 zando de 64 ug/ml a 0.5 ug/ml . Volúmenes de fueron dispensados en los pocilios en hileras nas 2 a 10 usando una pipeta multicanal. 20 ivo de . tuberculosis diluidos en un número cé edor 5 x 105 cfu/ml fueron adicionados a t ocillo Bll se tornaba rosa, la mezcla del reac onada a los pocilios en la microplaca (si el necia azul, la mezcla del reactivo pudi onada a otro pocilio control y el resultado ser iguiente día) . Las microplacas fueron incubadas te 24 h adicionales a 37°C, y los colores de t íos fueron registrados. Un color azul en el poc pretado como sin crecimiento, y un color r do como crecimiento .

La MIC fue definida como la menor concentra co, la cual previno un cambio de color del azul Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a c tca la citada invención, es el que resulta cia nte descripción de la invención.

Claims (2)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antece, se propieda lo contenido . en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) : (I) caracterizado porque Y es S u 0 Q es C(=0)NR4í C(=S)NR5/ C(=0)0, C(=NH)NR6/ C{= 8, C(=0)C(=0)NR9, o C=0, S02; R4, R5, R6, R7, R8, R9 son independíe ccionados de H, OH, Ci_4alquil, y C3_6 cicloalquil ; R1 es Ci-galquil, C2-6al uenil , C2_6alquinil , Ci_6al R3 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, xi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, Ci-galqu enil, C2-6alquinil , d_6alcoxi, Ci_6alcanoi noiloxi , N- (Ci_6alquil) amino, N, N- (Ci_6alquil) 2am noi lamino, N- {Ci_6alquil) carbamoil , il) 2carbamoil , N- (Ci-6alcoxi) carbamoil , xi ) 2carbamoil , Ci_6alquilS (O) a donde a es 0 a xicarbonil , Ci_6alcoxicarbonilamino, il) sulfamoil , N, N- (Ci_6alquil) 2sulfamoil , ilsulfonilamino, carbociclil-R11- o heterocic R3 puede ser opcionalmente sustituido en el car más R13; y donde si el heterociclil contiene una ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituid seleccionado de R14; los sustituyentes en el carbono son independie si el heterociclil contiene una mitad - geno puede ser opcionalmente sustituido por u cionado de R17; y donde R3 puede estar directamente unido a la e la tiazolopiridina o oxazolopiridina sin el a se caso R3 es halógeno, ciano, Ci_6alquil, C2_6a quinil, Ci_6alcoxi, Ci_6haloalquil , Ci_6haloalco alquil, C3_7 cicloalcoxi, N- (Ci_6alquil ) amino, il)2amino/ N- (Ci_6alquil ) amino alcoxi, il)2amino alcoxi, heterocicloalcoxi con 1-5 hete ste, arilalcoxi, heterocicloalquil , arilalquil il ) aminoalcoxi , N, N- (Ci_6alquil ) 2aminoalcoxi , ilS(0)a donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbo xicarbonilamino, N~ (Ci_6alquil) sulfamoil, il ) 2sulfamoil , Ci_6alquilsulfonilamino . R11, R15 y R16 son independientemente seleccionad R13 y R12 son independientemente seleccionados de hal , hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometil, amino, moil, mercapto, sulfamoil, metil, etil, metoxi, etoxi, XÍ, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, lamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamo ilcarbamoil, ?G, -dietilcarbamoil, -metil-JV-etilc tio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, ulfonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, W-metilsulfa ulfamoil, ?, -dimetilsulfamoil, , -dietilsulfamoil o 1sulfamoil; R2 es H, Ci-6alcjuil, C2-6alcxuenil, C2-6alquinil, Ci_6al alquil, Ci_6haloalcoxi , C3_7 cicloalquil, C3-7 cicloalco il) amino, N,N- (G|_6alquil) 2amino, N- (Ci_6alquil) amino Ci_6alquil) 2amino alcoxi, heterocicloalcoxi con 1-5 het este, arilalcoxi, heterocicloalquil , arilalquil, il) aminoalcoxi, N,N- (Ci_6alquil) 2aminoalcoxi , Ci_6al sentar un sistema de anillos heterocíclico que compre omos en el anillo y hasta 5 heteroátomos c endientemente seleccionado de N, O y S, como alternativa Z está ausente y el grupo tamente unido al anillo de tiazolopiridina u oxazol posición C6, El anillo B es un sistema de anillos carboc ocíclico que comprende hasta 12 átomos en el anillo oátomos cada uno independientemente seleccionado de de si el sistema de anillos contiene una mitad geno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo R R23 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, moil, mercapto, sulfamoil, Ci-ealquil, C_6alquenil , C2_6 coxi, Ci_6alcanoil, Ci_6alcanoiloxi, N- (Cx-ealquil) amino, il) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoil , il) 2carbamoil , N- (Ci_6alcoxi) carbamoil , eno, ciano, Ci_6alquil, C_6alquenil, C2H5alquinil, Ci_6al alquil, Ci_6haloalcoxi , C3_7 cicloalquil, C3_7 cicloalcox il) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, N- (Ci_6alquil) amino Ci-6alcjuil) 2amino alcoxi, heterocicloalcoxi con 1-5 het este, arilalcoxi, heterocicloalquil, arilalquil, il) aminoalcoxi , N,N- (Ci_6alquil) 2aminoalcoxi , Ci_6al a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonil, Ci_6alcoxicarbonilami il) sulfamoil, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoil, ilsulfonilamino; sal farmacéuticamente aceptable de este. 2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad ndicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable d terizado porque Q es cualquiera de C(=0)NH, C(=S C(=0)NH. 3. Un compuesto de la fórmula I de conformida ndicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable d enil Piridinil Tiofenil Pirrolil Piridona idinil Piridazinil Pirazolil Imidazolil Pirazinil iazolil Oxazolil 1,2,3— Triazolil 1 ,3,4-Triazolil Isooxaz 4— Tiadiazolil 1,2,4— Tiadiazolil 1 ,3,4-Oxadiazolil 1,2,4-Oxadia -Oxadiazol-2-ona l ,3,4-Oxadiazol-2-tiona Tetrazolil Benzotiaz olil Indol-2-ona Bencimidazolil Indazolil olo[5,4-b] Tiazolo[5,4-b] Oxazolo[4,5-b] Tiazolo[4,5 nil piridinil piridinil piridinil Imidazo[l,2— a] Imidazo[l,2— a] Tiazolo[5,4 [4,5-d] piridinil pirimidinil piridinil na- ,7-diona [l ,2,4]Triazolo[l,5-a] Imidazo[4,5-b] Purinil zolo[4,5-c] pirimidinil piridinil dinil 5-azolo[5,4-c] piridinil piridinil idinil . Un compuesto de la fórmula I de conformida ndicación 1 o una sal farmacéuticamente acept y caracterizado porque R es cualquiera de H, CF3/ CHF2, CN, CH2OCH2CH3, CONH2/ COOH, Cl, COCH3 razol 1— Metil tetrazol Oxadiazol Oxadiazolona Z es O, NH, o NCH3, o Z representa un sistema de ocíclico que comprende hasta 7 átomos en el 3 heteroátomos cada uno independientemente sele , 0 y S, como alternativa Z está ausente y el grupo tamente unido al anillo de tiazolopiri lopiridina en la posición C6 , El anillo B es seleccionado de uno de Un proceso para preparar un compuesto de la f sal farmacéuticamente aceptable de este de confor i indicación 1, caracterizado porque comprende: reaccionar una amina de la fórmula (lia) o (Ilb) : N NCO R1 Y-Q-Rl (Illa) (Illb) Y es un grupo desplazable y Rl y Q son de conformi eivindicación 1, en presencia de un solvente ados para dar un compuesto de la fórmula (IVa) o ( (IVa) (IV reaccionar ácido borónico o boroato éster de la (V) A (R3)m és del proceso a) o b) anterior, si es necesario más de lo siguiente: nvertir un compuesto de la fórmula (I) en otro comp rmula (I) liminar cualquier grupo de protección; formar una sal farmacéuticamente aceptable. 0. Un compuesto de la fórmula I de conformida ndicación 1 o una sal farmacéuticamente terizado porque es para usar en un método de tr uerpo humano o animal mediante terapia.

1. Uso de un compuesto de la fórmula I de co a reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente ace en la preparación de un medicamento para el tratam o humano o animal mediante terapia.

2. Un método de tratamiento de una infección b