MX2010009099A - Bloqueadores de canal de sodio poliaromaticos. - Google Patents

Bloqueadores de canal de sodio poliaromaticos.

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Abstract

Se proporcionan bloqueadores de canal de sodio poliaromáticos representados por la fórmula: (I), en donde las variables estructurales son como se definen en la presente invención. La presente invención también incluye una variedad de composiciones, combinaciones y métodos de tratamiento que utilizan estos bloqueadores de canal de sodio de la presente invención.

Description

BLOQUEADORES DE CANAL DE SODIO POLI AROMÁTICOS Continuación de Datos de la Solicitud La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 61/031, 466 presentada el 26 de Febrero de 2008, e incorporada a la presente invención como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a bloqueadores de canal de sodio. La presente invención también incluye una variedad de métodos de tratamiento que utilizan estos bloqueadores de canal de sodio de la presente invención.
Antecedentes de la Invención Las superficies mucosas en la interface entre el ambiente y el cuerpo, han desarrollado un número de "defensas innatas", es decir, mecanismos protectores. Una forma principal de dicha defensa innata, es limpiar estas superficies con líquido. Normalmente, la cantidad de la capa de líquido en una superficie mucosa refleja el equilibrio entre la secreción del líquido epitelial, con frecuencia reflejando una secreción de anión (CI" y/o HC03") acoplada con agua (y un contraión de catión), y absorción de líquido epitelial, con frecuencia reflejando absorción Na + , acoplada con agua y un contra anión (CI" y/o HC03"). Muchas enfermedades de las superficies mucosas son originadas por muy poco líquido protector en dichas superficies de mucosa creadas por un desequilibrio entre la secreción (muy poca) y absorción (relativamente demasiada). Los procesos defectuosos del transporte de sal que caracterizan estas disfunciones de mucosa, recíden en la capa epitelial de la superficie mucosa.
Un método para rellenar la capa de líquido protector en las superficies mucosas, es "re-equílibrar" el sistema bloqueando el canal Na+ y la absorción de líquidos. La proteína epitelial que transmite el paso limitado por el rango de absorción de Na+ y líquido, es el canal epitelial Na+ (ENaC). ENaC se coloca en la superficie apical del epitelio, es decir, la interface del ambiente-superficie mucosa. Por consiguiente, para inhibir la absorción de Na+ y líquido transmitida por ENaC, un bloqueador ENaC de la clase de amilorida (que se bloquea del dominio extracelular de ENaC) debe ser suministrado a la superficie mucosa, y de manera importante, mantenerse en este sitio, para lograr utilidad terapéutica. La presente invención describe enfermedades caracterizadas por muy poco líquido en la superficies mucosas, y bloqueadores del canal de sodio "tópicos" diseñados para exhibir potencia incrementada, absorción de mucosa reducida y disociación lenta ("no enlace" o separación) del ENaC requerido para terapia de dichas enfermedades.
' Las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas están caracterizadas por deshidratación de las superficies de las vías respiratorias y la retención de secreciones de moco en los pulmones. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen fibrosis quística, bronquitis crónica y disquinesia ciliar primaria o secundaria. Dichas enfermedades afectan aproximadamente a 15 millones de pacientes en los Estados Unidos, y son la sexta causa que lleva a la muerte. Otras enfermedades de las vías respiratorias o pulmonares caracterizadas por la formulación de secreciones de moco retenidas incluyen sinusitis (una inflamación de los senos paranasales asociada con infección respiratoria superior) y neumonía.
La bronquitis crónica (CB) incluyendo la forma genética letal más común de bronquitis crónica, fibrosis quística (CF), son enfermedades que reflejan la falla del cuerpo para despejar de manera normal el moco de los pulmones, lo cual finalmente produce infección crónica de las vías respiratorias. En el pulmón normal, la defensa principal contra infección de vías respiratorias intrapulmonares crónicas (bronquitis crónica) es transmitida por el despeje continuo de moco de las superficies de las vías respiratorias bronquiales. Esta función de la salud, elimina en forma efectiva del pulmón toxinas y patógenos potencialmente nocivos. Datos recientes indican que el problema de inicio, es decir, el "defecto básico" tanto en CB como CF es la falla en el despeje de moco de las superficies de las vías respiratorias. La falla en despejar el moco refleja un desequilibrio entre la cantidad de líquido y mucina en las superficies de las vías respiratorias. Este "líquido de la superficie de las vías respiratorias" (ASL) está compuesto principalmente de sal y agua en proporciones similares al plasma (es decir isotónica). Las macromoléculas de mucina se organizan en una "capa de moco" bien definida que normalmente atrapa las bacterias inhaladas y se transporta fuera del pulmón a través de las acciones de la cilia, que ganan en una solución de baja viscosidad, acuosa denominada "líquido periciliar" (PCL). En el estado de la enfermedad, existe un desequilibrio en cantidades de moco en la forma de ASL en las superficies de las vías respiratorias. Esto da como resultado una reducción relativa en ASL que conduce a la concentración de moco, reducción en la actividad lubricante de PCL, y una falla en el despeje de moco mediante la actividad ciliar hacia la boca. La reducción en el despeje mecánico del moco de los pulmones, conduce a una colonización bacteriana crónica de moco adherente a las superficies de las vías respiratorias. Es la retención crónica de las bacterias, la falla de sustancias antimicrobianas locales para exterminar las bacterias atrapadas con el moco en una base crónica, y las consecuentes respuestas inflamatorias crónicas del cuerpo para este tipo de infección de superficie, lo que conduce a los síndromes de CB y CF.
La población con padecimientos actuales en los Estados Unidos es de 12, 000, 000 pacientes con la forma adquirida (principalmente de exposición a humo de cigarrillo) de bronquitis crónica de aproximadamente 30, 000 pacientes con la forma genética, fibrosis quística. En Europa se presentan números aproximadamente iguales de ambas poblaciones. En Asia, existe poco CF, pero la incidencia de CB es alta, y en el resto del mundo está incrementando.
Existe actualmente una gran necesidad médica, sin cumplir de productos que traten de manera específica CB y CF en el nivel del defecto básico que origina estas enfermedades. Las terapias actuales para bronquitis crónica y fibrosis quística se enfocan en el tratamiento de síntomas y/o los efectos tardíos de estas enfermedades. Por lo tanto, para bronquitis crónica, están en desarrollo agonistas-ß, esferoides inhalados, agentes anticolinérgicos y teofilinas orales e inhibidores de fosfodiesterasa. Sin embargo, ninguno de estos fármacos trata de manera efectiva el problema fundamental de la falla en despejar el moco del pulmón. En forma similar, en fibrosis quística, se utiliza el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas estrategias han sido complementadas por estrategias más recientes diseñadas para despejar el pulmón con CF del ADN ("Pulmozyme"; Genentech) que ha sido depositado en el pulmón mediante neutrófilos que han intentado fútilmente exterminar la bacteria que crece en las masas de moco adherentes y a través del uso de antibióticos inhalados ("TOBI") diseñados para aumentar los mecanismos de exterminación propios del pulmón para llevarse las placas de bacterias de moco adherente. Un principio general del cuerpo es que si no se trata la lesión de inicio, en este caso retención de moco/obstrucción, las infecciones bacterianas se vuelven crónicas y cada vez más refractarias a terapia antimicrobiana. Por lo tanto, una necesidad terapéutica sin cumplir, importante para enfermedades de pulmón tanto CB como CF, es un medio efectivo para re-hidratar el moco en las vías respiratorias (por ejemplo retardando/expandiendo el volumen de ASL) y promoviendo su despeje, con bacterias, del pulmón.
R.C. Boucher, en la Patente Norteamericana No. 6, 264, 975, describe el uso de bloqueadores del canal de sodio de pirazinoilguanidina para hidratar las superficies de moco. Son efectos estos compuestos, tipificados por amilorida, benzamida y fenamil que son diuréticos bien conocidos. Sin embargo, estos compuestos padecen de la desventaja significativa de que son (1) relativamente impotentes, lo cual es importante debido a que es limitada la masa de fármaco que puede ser inhalada por el pulmón; (2) se absorben rápidamente, lo cual limita la vida media del fármaco en la superficie mucosa y (3) son libremente disociables de ENaC. La suma de estas desventajas representada en estos diuréticos bien conocidos, produce compuestos con una potencia insuficiente y/o vida media efectiva insuficiente en las superficies mucosas, de modo que tenga un beneficio terapéutico para hidratas las superficies mucosas.
R. C. Boucher, en la Patente Norteamericana No. 6,926,911, sugiere el uso de bloqueadores del canal de sodio relativamente impotentes tales como amilorida, con osmolitos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Esta combinación no proporciona una ventaja práctica con respecto a cualquier tratamiento solo y clínicamente no es útil, para consulta revisar la Publicación de Donaldson y asociados, N Eng J Med., 2006; 353:241-250. Se descubrió que la amilorida bloquea la permeabilidad al agua de las vías respiratorias y evita el beneficio potencial del uso concurrente de solución salina hipertónica y amilorida.
La Patente Norteamericana No. 5,817,028 de Anderson, describe un método para provocar el estrechamiento del pasaje de aire (para evaluar la susceptibilidad al asma) y/o la inducción de esputo en sujetos a través de la inhalación de manitol. Se sugiere que se puede utilizar la misma técnica para inducir el esputo y promover el espeje mucociliar. Las sustancias sugeridas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y dextrosa.
Claramente, lo que se necesita sin fármacos que sean más efectivos en restaurar el despeje de moco de los pulmones de pacientes con CB/CF. El valor de estas nuevas terapias será reflejado en las mejorías en la cantidad y duración de vida para poblaciones tanto CF como CB.
Otras superficies mucosas dentro y fuera del cuerpo exhiben diferencias sutiles en la fisiología normal de los líquidos de superficies protectoras en sus superficies, aunque la patofisiología de la enfermedad refleja un tema común, es decir, muy poco líquido de superficie protectora. Por ejemplo, en xerostomía (boca seca) la cavidad oral tiene líquido agotado debido a una falla de las glándulas sublinguales y submandibulares para tiroides en secretar líquido a pesar de la absorción continua de líquido de transmitida por el transporte de Na* (ENaC) de la cavidad oral. En forma similar, la queratoconjuntivitis sira (ojo seco) es originada por la falla de las glándulas lagrimales en secretar líquido en la cara de la absorción continúa de líquidos dependiente de Na+ en superficies de conjunción. En rinosinusitis, existe un desequilibrio, como en CB, entre la secreción de mucina y el agotamiento de ASL relativo. Finalmente, en el tracto gastrointestinal, la falla en secretar CI" (y líquido) en el intestino delgado próximo, combinado con absorción Na + incrementada (y líquido) en el íleo terminal, conduce al síndrome de obstrucción intestinal distal (DIOS). EN pacientes de edad avanzada la absorción excesiva de Na+ (y volumen) en el colon descendente, produce constipación y diverticulitis.
Cincuenta millones de americanos y cientos de millones de otras personas alrededor del mundo parecen de presión alta y la secuela subsecuente que conduce a falla cardiaca congestiva y mortalidad en incremento. Es el exterminador principal Mundo Occidental y existe la necesidad de nuevas medicinas para tratar estar enfermedades. Por lo tanto, además, algunos de los bloqueadores del canal de sodio novedosos de la presente invención, pueden ser diseñados para dirigirse al riñon y por lo tanto pueden ser utilizados como diuréticos para el tratamiento de hipertensión, falla cardiaca congestiva (CHF) y otras enfermedades cardiovasculares. Existen nuevos agentes que pueden ser utilizados solos o en combinación con beta-bloqueadores, inhibidores ACE, inhibidores de reductasa HMGCoA, bloqueadores de canal de calcio y otros agentes cardiovasculares.
Breve Descripción de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean más potentes y/o absorbidos en forma menos rápida de las superficies mucosas, y/o sean menos reversibles en comparación con compuestos conocidos.
Es otro aspecto de la presente invención, proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban en forma menos rápida y/o exhiban menos reversibilidad, en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamil y fenamil. Por consiguiente, los compuestos proporcionarán una vida media farmacodinámica prolongada en las superficies mucosas en comparación con compuestos conocidos.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar compuestos los cuales (1) sean absorbidos en forma menos rápida de las superficies mucosas, especialmente superficies de las vías respiratorias, en comparación con compuestos conocidos, y; (2) cuando sean absorbidos de las superficies mucosas después de administración a las superficies mucosas, sean convertidos in vivo en derivados metabólicos de los mismos que tienen eficacia reducida en bloquear los canales de sodio en comparación con el compuesto de origen administrado. Es otro objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban en forma menos rápida y/o exhiban menos reversibilidad, en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamil y fenamil. Por consiguiente, dichos compuestos proporcionarán una vida media farmacodinámica prolongada en las superficies mucosas en comparación con los compuestos anteriores.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar compuestos que se dirijan al riñon para utilizarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar métodos de tratamiento, que tengan la ventaja de las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos anteriormente.
En particular, es un objeto de la presente invención proporcionar métodos de tratamiento que dependan de la rehidratación de superficies mucosas.
En particular, es un objeto de la presente invención proporcionar métodos para tratar enfermedad cardiovascular.
Los objetos de la presente invención pueden lograrse con una clase de pirazinoilguanidina representados por un compuesto de la fórmula (I). e incluye racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas en donde: X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido, alquil-tio inferior, fenil-alquil-tio inferior, alquilo inferior-sulfonilo, o fenil-alquilo inferior-sulfonilo; Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi inferior, alquil-tio inferior, halógeno, alquilo inferior, arilo mononuclear no sustituido o sustituido, o -N(R2)2; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; cada R2 es independientemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, (CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R °, -(CH2)„- C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, o R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior, fenilo, (fenil)-alquilo inferior, (halofenil)-alquilo inferior, ((alquilo i nf e r i o r)f e n i I )-alquilo inferior, ((alcoxi inferior)fenil))-alquilo inferior, (naftil)-alquilo inferior, o (piridil)-alquilo inferior, o un grupo representado por la fórmula A o la fórmula B, siempre y cuando al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula A o fórmula B, fórmula A: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 fórmula B: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)PA2 A1 es un carbociclo aromático de C7 a C 5 miembro sustituido con al menos un R5 y los sustituyentes restantes son R6; A2 es un heterociclo aromático de siete a quince miembros sustituido con al menos un R5 y los sustituyentes restantes son R6, en donde el heterociclo aromático comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; cada RL es independientemente, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(CH2)m-NR7R10, (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n- C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O- (CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O- (CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, cada o es independientemente, un entero de 0 a 10; cada p es independientemente un entero de 0 a 10; siempre y cuando la suma de o y p en cada cadena continua sea de 1 a 10; cada x es independientemente, O, NR10, C( = 0), CHOH, C( = N-R10), CHNR7R10, o un enlace simple; cada R5 es independientemente, OH, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(CH2)m-NR7R10, (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, -(CH2)n-C02R13, -Het-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-C02R13, (CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C02R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -(CH2)n-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-CO-NH-C( = NR 3)-NR13R 3, (CH2)n-(Z)g-CONH-C( = NR 3)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C( = NR13)-N 13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n(CHOR8)m-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)„-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR 3)-NR 3R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C( = NR13)- NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, (CH2)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR 3R13, -(C H2 )n-(Z)g-CO N R7-CO N R13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR 3R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CO R13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR 3R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)m-CONR7S02NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7S02NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR 3R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -(CH2)„(Z)g-(CH2)mCONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7S02NR13R13, -(CH2)n(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -(C H2)nS02N R13 R13 , -Het-(CH2)m- S02NR13R13, -(CH2)n(Z)g-S02NR13R13, -Het-(C H2)m-(Z)g- S02NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-S02NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-S02NR13R13, -(CH2)n- (CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)rT1-(Z)g-S02NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mS02NR13R13, -Het-(CH2)„-(Z)g-(CH2)mS02NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -(CH2)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-CONR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, (CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13, -(C H2)n- N R1 °-(C H2 )m(C HO R8)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(C H2)n-(Z)g-(C H2)mCO N R7CO R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)„-CONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g- CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g- CONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)9-(CH2)mCONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(CH2)n-NH-C( = NR 3)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C( = NR 3)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR 3R13, -Het-(CH2)n-(CHORB)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C( = NH)-NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-C( = NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-(Z)g-C( = NH)-NR13R13, -(C H2 )n-N R1 °-(CH2)m(C HO R8)n- C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C( = NHC( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C( = NR 3)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)- NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR 3)-NR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)m-NR12R12, -0-(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m(Z)gR12, -(CH2)nNR11R11, -0-(CH2 )m N R11 R 1 , -(CH2)n-Ne- (R11)3, -0-(CH2)m-Ne-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR12R12, -O-(CH2CH20)m-CH2CH2NR12R12, -(CH2)n-(C = 0)N R12R12, -0-(CH2)m-(C = 0)NR12R12, -O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10, -(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR 0-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-OR8, -(Het)-(CH2)m-NR7R10, -(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2CH20)m-R8, -(Het)-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(Het)-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7, -(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2)m-C02R7, -(Het)-(CH2)m-NR12R12, -(Het)-(CH2)n-NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(Z)gR12, -(Het)-(CH2)mNR11R11, -(Het)-(CH2)m-Ne-(R11 )3, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR 0R10, -(Het)-(CH2CH20)m-CH2CH2NR12R12, (Het)-(CH2)m-(C = 0)NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR 0-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, En lace-(C H2)n-CAP , Enlace-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2CH2-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-CAP, Enlace-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Enlace-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Enlace-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-NH-C( = 0)-NH- (CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = O)NR13-(CH2)m-C( = O)NR10R10, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR13-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR11R11, Enlace-(CH2)mC( = 0)NR12R12, Enlace-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Enlace-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2-CR11R11CAP, Enlace- (CH2CH20)m-CH2CH2-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-CR11 R11-CAP, Enlace-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR R11-CAP, Enlace -(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR 1R11-CAP, Enlace-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CR11R1 -CAP, Enlace-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace NH-C( = 0)-NH-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR13-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11CAP, o Enlace-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-CAP; cada R6 es independientemente, R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -0-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(C H2C H20)m-C H2CH2 N R7R1 °, -(CH2)n- C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OS03H, -O-glucuronida, -O-glucosa, en donde, cuando dos R6 son -OR11 y se localizan adyacentes uno al otro en el carbociclo aromático o heterociclo aromático, los dos OR11 pueden formar un grupo de metilenodioxi; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, fenilo sustituido o -CH2(CHOR8)m-CH2OR8; cada R8 es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, -C( = 0)-R11, glucuronida, 2-tetrahidropiranilo, o cada R9 es independientemente, -C02R7, -CON(R7)2, -S02CH3, -C( = 0)R7, -C02R13, -CON(R13)2, -S02CH2R13, o -C( = 0)R13; cada R10 es independientemente, -H, -S02CH3, -C02R7, - C( = 0)NR7R9, -C( = 0)R7, o -CH2-(CHOH)n-CH2OH; cada Z es independientemente, -(CHOH)-, -C( = 0)-, (CHNR7R10)-, -(C = NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C = NR13)-, o -NR13-; cada R1 es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fenil alquilo inferior o fenil alquilo inferior sustituido; cada R12 es independientemente, -S02CH3, -C02R7, C( = 0)NR7R9, -C( = 0)R7, -CH2(CHOH)n-CH2OH, -C02R13, C( = 0)NR13R13, o -C( = 0)R13; cada R 3 es independientemente, R7, R10, -(CH2)m-NR7R1 -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-NR11R11, -(CH2) ' -(NR11R11R11) + , (CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11, -(CH2)m-(CHOR8) (CH2)mNR7R10, -(CH2)m-NR10R1°, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2) (NR11R11R11) + , -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, siempre y cuando en la porción -NR13R13, los dos R13 junto con el nitrógeno para el cual se adhieren, opcionalmente pueden formar un anillo seleccionado de: cada V es independientemente, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-(NR11R11R11) + , -(CH 2)n-(C H O R8)m-(C H2 )mN R7 R10 , -(CH2)n-NR10R10 -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)„-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11) + siempre y cuando V se adhiera directamente a un átomo de nitrógeno, entonces V puede ser independientemente R7, R 0, o (R 1)2; cada R14 es independientemente, H, R12, -(CH2)n-S02CH3, -(CH2)n-C02R13, -(CH2)n-C( = 0)NR13R13, -(CH2)n-C( = 0)R13, -(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH, - N H-(C H2)n-S02C H3 , NH-(CH2)n-C( = 0)R11 , NH-C( = 0)-NH-C( = 0)R11, -C( = 0)NR13R13, -OR11, -NH-(CH2)n-R10, -Br, -Cl, -F, -I, S02NHR11, -NHR13, -NH-C( = 0)- NR13R13, -(CH2)n-NHR13, o -NH-(CH2)n-C( = 0)-R13; cada g es independientemente, un entero de 1 a 6; cada m es independientemente, un entero de 1 a 7; cada n es independientemente, un entero de 0 a 7; cada -Het- es independientemente, -N(R7)-, -N(R10)-, -S-, - SO-, -SO2-; -O-, -SO2NH-, -NHS02-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -S02NR13-, -NR13CO-, o -CONR13-; cada enlace es independientemente, -O-, -(CH2)n-, 0(CH2)m-, -NR13-C( = 0)-NR13-, -NR13-C( = 0)-(CH2)m-, C( = 0)NR13-(CH2)m, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-, -S-, -SO-, -S02-, -S02NR7-, -S02NR10-, o -Het-; cada CAP es independientemente, tiazolidinodiona, oxazolidinodiona, -heteroaril-C( = 0)NR13R13, heteroaril-W, -CN, -0-C( = S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C( = 0)OAr, -C( = 0)N R13 Ar, imidazolina, tetrazol, amida de tetrazol, -SO2NHR13, -S02NH-C(R13R 3)-(Z)g-R13, un azúcar cíclico o oligosacárido, un azúcar amino cíclico, un oligosacárido, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -NR13(-(CH2)m-C02R13), cada Ar es independientemente, fenilo, fenilo sustituido, en donde los sustituyentes del fenilo sustituido son 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, NR13R13, Cl, F y CH3, o heteroarilo; y cada W es independientemente, tiazolidinodiona, oxazolidinodiona, heteroaril-C( = 0)NR13R13, -CN, -0-C( = S)NR13 R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C( = 0)OAr, -C( = 0)N R13Ar, imidazolina, tetrazol, amida de tetrazol, -S02NHR13, -S02NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, un azúcar cíclico u oligosacárido, un azúcar de amino cíclico, oligosacárido. siempre y cuando cualesquiera grupos -CHOR - o -CH2OR sean localizados 1,2- o 1,3- con respecto a uno del otro, los grupos R8 opcionalmente pueden ser tomados juntos para formar un 1,3-dioxano o 1 , 3-dioxolano mono o disustituido cíclico.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto aquí descrito.
La presente invención también proporciona un método para promover la hidratación de superficies mucosas, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a una superficie mucosa de un sujeto.
La presente invención también proporciona un método para restaurar las defensas mucosas, en donde el método comprende: administrar en forma tópica una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a una superficie mucosa de un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para bloquear ENaC, en donde el método comprende: contactar los canales de sodio con una cantidad efectiva de un compuesto representado como aquí se describe.
La presente invención también proporciona un método para promover el despeje de moco en superficies mucosas, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado como aquí se describe, a una superficie mucosa de un sujeto.
La presente invención también proporciona un método para tratar bronquitis crónica, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar fibrosis quística, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar rinosinusitis, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar deshidratación nasal, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a los pasajes nasales de un sujeto que necesita del mismo.
En una modalidad específica, la deshidratación nasal es eliminada administrando oxígeno seco al sujeto.
La presente invención también proporciona un método para tratar sinusitis, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar neumonía, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar neumonía inducida por ventilador, en donde el método comprende: administrar un compuesto efectivo aquí descrito a un sujeto por medio de un ventilador.
La presente invención también proporciona un método para tratar asma, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar disquinesia ciliar primaria, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar otitis media, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para inducir esputo para propósitos de diagnóstico, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfisema, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar ojos secos, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito al ojo del sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para promover hidratación ocular, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito al ojo del sujeto que necesita del tratamiento.
La presente invención también proporciona un método para promover hidratación córnea, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito al ojo del sujeto que necesita del tratamiento.
La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad de Sjógren, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar resequedad vaginal, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito al tracto vaginal de un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar piel reseca, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a la piel de un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar boca seca (xerostomía), en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a la boca de un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar síndrome de obstrucción intestinal distal, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar esofagitis, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar bronquiectasis, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar constipación, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo. En una modalidad de este método, el compuesto se administra ya sea en forma oral o mediante un supositorio o enema.
La presente invención también proporciona un método para tratar diverticulitis crónica, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar hipertensión, en donde el método comprende administrar el compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para reducir la presión sanguínea, en donde el método comprende administrar el compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar edema, en donde el método comprende administrar el compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para promover diuresis, en donde el método comprende administrar el compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para promover natriuresis, en donde el método comprende administrar el compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
La presente invención también proporciona un método para promover saluresis, en donde el método comprende administrar el compuesto aquí descrito a un sujeto que necesita del mismo.
Es un objeto de la presente invención proporcionar tratamientos que comprendan el uso de osmolitos junto con bloqueadores de canal de sodio de la fórmula (I) que son más potentes, más específicos, y/o se absorben en forma menos rápida de las superficies mucosas, y/o son menos reversibles en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamil y fenamil.
Es otro aspecto de la presente invención proporcionar tratamientos utilizando bloqueadores de canal de sodio de la fórmula (I) que son más potentes y/o absorbidos en forma menos rápida y/o exhiben menos reversibilidad en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamil y fenamil cuando se administran con un aumentador osmótico. Por consiguiente, dichos bloqueadores de canal de sodio, cuando se utilizan junto con osmolitos proporcionarán una vida media farmacodinámica prolongada en las superficies mucosas en comparación con cualquier compuesto utilizado solo.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar tratamientos utilizando bloqueadores de canal de sodio de la fórmula (I) y osmolitos juntos, los cuales son absorbidos en forma menos rápida de las superficies mucosas, especialmente superficies de las vías respiratorias, en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamil y fenamil.
Es otro aspecto de la presente invención proporcionar composiciones que contienen bloqueadores del canal de sodio de la fórmula (I) y osmolitos.
Los objetos de la presente invención se pueden lograr con un método para tratar una enfermedad disminuida por el despeje mucociliar incrementado y la hidratación mucosa, en donde el método comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como aquí se define, y un osmolito a un sujeto que necesita del despeje mucociliar incrementado e hidratación de mucosa.
Los objetos de la presente invención también se pueden lograr con un método para inducir esputo con propósitos de diagnóstico, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como aquí se define y un osmolito a un sujeto que necesita del mismo.
Los objetos de la presente invención también se pueden lograr con un método para tratar ántrax, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como aquí se define y un osmolito a un sujeto que necesita del mismo.
Los objetos de la presente invención también se pueden lograr con un método de tratamiento profiláctico, profiláctico post-exposición , preventivo o terapéutico contra enfermedades o condiciones originadas por patógenos, particularmente patógenos que se pueden utilizar en bioterrorismo, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un sujeto que necesita del mismo.
Los objetos de la presente invención también se pueden lograr con una composición, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como aquí se define y un compuesto osmóticamente activo.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de la fórmula (I) son más potentes y/o se absorben en forma menos rápida de las superficies mucosas, especialmente superficies de las vías respiratorias, y/o menos reversibles de las interacciones con ENaC en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamil y fenamil. Por consiguiente los compuestos de la fórmula (I) tienen una vida medía más larga e las superficies mucosas en comparación con estos compuestos.
La presente invención también se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos comprendidos en la fórmula (I) son convertidos in vivo en derivados metabolicos de los mismos que tienen eficacia reducida para bloquear los canales de sodio en comparación con el compuesto de origen administrado, después de que son absorbidos de las superficies mucosas después de la administración. Esta propiedad importante significa que los compuestos tendrán una menor tendencia a originar efectos secundarios indeseados, mediante el bloqueo de los canales de sodio localizados en ubicaciones no dirigidas en el cuerpo del receptor, por ejemplo, en los ríñones.
La presente invención también se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos comprendidos en la fórmula (I) se dirigen al riñon y por lo tanto se pueden utilizar como agentes cardiovasculares.
En los compuestos representados por la fórmula (I), X puede ser hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, cícloalquilo inferior, fenil no sustituido o sustituido, alquil-tio inferior, alquil-tio inferior-fenilo, alquil inferior-sulfonilo, o alquil-sulfonil-inferior-fenilo. El halógeno es el preferido.
Los ejemplos de halógeno incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. El cloro y el bromo son los halógenos preferidos. El cloro es particularmente preferido. Esta descripción aplica el término "halógeno" tal como se utiliza a lo largo del presente documento.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene menos de 8 átomos de carbono. Este rango incluye todos los valores específicos de átomos de carbono y subrangos entre ellos, tales como 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono. El término "alquilo" abarca todos los tipos de grupos por ejemplo grupos alquilo lineales ramificados y cíclicos. Esta descripción aplica al término "alquilo inferior" tal como se utiliza a lo largo de la presente descripción. Los ejemplos de grupos alquilo inferiores adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, etc.
Los sustituyentes para el grupo fenilo incluyen halógeno. Los sustituyentes de halógeno particularmente preferidos son cloro y bromo.
Y puede ser hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi inferior, alquil-tio inferior, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo mononuclear, o -N(R2)2. La porción alquilo de los grupos alcoxi inferiores es la misma que se describió anteriormente. Los ejemplos de arilo mononuclear incluyen grupos fenilo. El grupo fenilo puede ser no sustituido o sustituido tal como se describió anteriormente. La identidad preferida de Y es -N(R2)2. Particularmente preferidos son compuestos en donde cada R2 es hidrógeno.
R1 puede ser hidrógeno o alquilo inferior. Hidrógeno es preferido para R1.
Cada R2 puede ser independientemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, (CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -(CH2)m-NR10- CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, o Hidrógeno y alquilo inferior, particularmente C -C3 alquilo, son preferidos para R2. Hidrógeno es particularmente preferido.
R3 y R4 pueden ser independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior, fenilo, (fenil)-alquilo inferior, (halofenil)-alquilo inferior, ((alquilo inferior)fenil)-alquilo inferior), (alcoxifenilo inferior)-alquilo inferior, (naftil)-alquilo inferior, (piridil)-alquilo inferior o un grupo representado por -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 o -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)pA2, siempre y cuando al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 o -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)pA2.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es representado por -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)PA1 o -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)pA2. En un aspecto particularmente preferido uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro de R3 o R4 está representado por -(C(RL)2)0-x-(C(RL)z)pA1. En otro aspecto particularmente preferido uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro de R3 o R4 está representado por -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)pA2.
Una porción de -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)p- define un grupo alquileno enlazado al grupo A1 o A2. Las variables o y p cada pueden ser independientemente un entero de 0 a 10, sujeto a la provisión de que la suma de o y p en la cadena es de 1 a 10. Por lo tanto, o y p cada uno pueden ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10. Preferentemente la suma de o y p es de 2 a 6. En una modalidad particularmente preferida, la suma de o y p es 4.
El grupo de enlace en la cadena de alquileno, x, puede ser independientemente, O, NR 0, C( = 0), CHOH, C( = N-R10), CHNR7R10, o un enlace simple; Por consiguiente, cuando x es un enlace simple, la cadena de alquileno enlazada al anillo está representada por la fórmula -(C(RL)2)0 + p-> en donde la suma de o + p es de 1 a 10.
Cada RL puede ser independientemente, -R7, -(CH2)n-OR8, -0-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(C H2)m-N R7 R10 , (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OS03H, -O-glucuronida, -O-glucosa, El término -O-glucuronida, a menos que se especifiq contrario significa un grupo representado mediante en donde O significa la ligadura glucosídica que puede estar arriba o debajo del plano del anillo.
El término -O-glucosa, a menos que se especifique de otra manera, significa un grupo representado por en donde O significa la ligadura glucosídica que puede estar arriba o debajo del plano del anillo.
Los grupos RL preferidos incluyen -H, -OH, -N(R7)2, especialmente en donde cada R7 es hidrógeno.
La cadena de alquileno en -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)pA1 o -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)pA2, es preferible a cuando un grupo RL enlazado a átomos de carbono es diferente de hidrógeno, entonces otra RL enlazada al átomo de carbono es hidrógeno, es decir, la fórmula -CHRL-. También se prefiere que la mayoría de los dos grupos RL en una cadena de alquileno sean diferentes de hidrógeno, en donde los otros grupos RL en la cadena son hidrógenos. Incluso más preferentemente, únicamente un grupo RL en una cadena de alquileno es diferente de hidrógeno, en donde los otros grupos RL en la cadena son hidrógenos. En estas modalidades, es preferible que x sea un enlace.
En otra modalidad particular de la presente invención, todos los grupos RL en la cadena de alquileno son hidrógeno. En estas modalidades, la cadena de alquileno está representada por la fórmula -(CH2)o-X-(CH2)p-.
A1 es un carbociclo aromático de C7 o C 15 sustituido con al menos un R5 y los sustituyentes restantes son R6. El término aromático es un término bien conocido en las artes químicas y designa sistemas conjugados de 4n' + 2 electrones que están dentro de un sistema de anillo, esto es con 6, 10, 14, etc. electrones p, en donde de acuerdo con la regla de Huckel, n' es 1, 2, 3, etc. Los electrones 4n' + 2 pueden estar en cualquier tamaño de anillo incluyendo los que tienen saturación parcial, siempre que los electrones son conjugados. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, el 5H-ciclohepta-1 ,3,5-trieno, benceno, naftaleno, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, etc. pueden ser considerados aromáticos.
El carbociclo aromático de C7 a C15 puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y pueden incluir anillos parcialmente saturados. Los ejemplos sin límites de estos carbociclos aromáticos comprenden 5H-ciclohepta- ,3,5-trieno, naftaleno, fenantreno, azuleno, antraceno, 1 ,2,3,4-tetrahidronaptaleno, 1 ,2-dihidronaptaleno, indeno, 5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno, etc.
El carbociclo aromático C7 a C15 puede ser adherido a la porción -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p- a través de cualquier átomo de carbono al anillo según sea adecuado, a menos que se especifique lo contrario. Por consiguiente, cuando el aromático bicíclico parcialmente saturado es 1 ,2-dihidronaptaleno, puede ser de 1 ,2-dihidronaptalen-1 -ilo, 1 ,2-dihidronaptalen-3-ilo, 1,2- dihidronaptalen-5-ilo, etc. En una modalidad preferida A1 es indenilo, naptalenilo, 1 ,2-dihidronaptalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaptalenilo, antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo, azulenilo, ciclohepta-1 ,3,5-trienilo o 5H-dibenzo[a,d]cicloheptenilo. En otra modalidad preferida, A1 es naptalen-1 -ilo. En otra modalidad preferida, A1 es naptalen-2-ilo.
En otra modalidad preferida, A1 es en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, o C-R6, siempre que al menos uno de sea Q sea C-R5. Por consiguiente, Q puede ser 1, 2, 3, 4, 5, o 6 C-R6. Por consiguiente, Q puede ser 1, 2, 3, 4, 5, o 6 C-R6. En una modalidad particularmente preferida, cada R6 es H.
En otra modalidad preferida, A1 es en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, C-R6, siempre y cuando al menos una Q sea C-R5. Por consiguiente, Q puede ser 1, 2, 3, 4, 5, o 6 C-H.
Por consiguiente, Q puede ser 1, 2, 3, 4, 5, o 6 C-R6. En una modalidad particularmente preferida, cada R6 es H.
En una modalidad particularmente preferida, A1 es En otra modalidad particularmente preferida, A1 es .
A2 es un heterociclo aromático de siete a quince miembros sustituido con al menos un R5 y los sustituyentes restantes son R6, en donde el heterociclo aromático comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S.
El heterociclo aromático de siete a quince miembros puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y puede incluir anillos parcialmente saturados. Los ejemplos sin limitación de estos heterociclos aromáticos incluyen 1H-azepina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, isobenzofurano, isobenzotiofeno, 2,3-dihidrobenzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 2,3- dihidrobenzo[b]tiofeno, indolizina, indol, isoindol benzoxazol, bencimidazol, indazol, bencisoxazol, bencisotizol , benzopirazol , benzoxadiazol, benzotiadiazol, benzotriazol , purina, quinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-cromeno, 3,4-dihidro-2H-tiocromeno, isoquinolina, cinolina, quinolizina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, pteridina, benzopirano, pirrolopiridina, pirrolopirazina, imidazopiridina, pirrolopirazina, tienopirazina, furopirazina, isotiazolopirazina, tiazolopirazina, isoxazolopirazina, oxazolopirazina, pirazolopirazina, imidazopirazina, pirrolopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, isotiazolopirimidina, tiazolopirimidina, isoxazolopirimidina, oxazolopirimidina, pirazolopirimidina, imidazopirimidina, pirrolopiridazina, tienopiridazina, furopiridazina, isotiazolopiridazina, tiazolopiridazina, oxazolopiridazina, tiadiazolopirazina, oxadiazolopirimidina, tiadiazolopirimidina, oxadiazolopiridazina, tiazolopiridazina, imidazooxazol, imidazotiazol, imidazoimidazol, isoxazolotriazina, isotiazolotriazina, oxazolotriazina, tiazolotriazina , carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina, fenooxazina y 5H-dibenz[b,f]azepina, 10,11 -dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina, etc.
El heterociclo aromático de siete a quince miembros puede ser adherido a la porción -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)P- a través de cualquier átomo de carbono de anillo o átomo de nitrógeno de anillo siempre que un átomo de nitrógeno cuaternario no sea formado mediante adhesión. Por consiguiente, cuando el heterociclo aromático parcialmente saturado es 1 H-azepina, puede ser 1 H-azepin-1 -ilo, 1 H-azepin-2-ilo, 1 H-azepin-3-ilo, etc. Los heterociclos aromáticos preferidos son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-cromenilo, 3,4-dihidro-2H-tiocromenilo, isoquinolinilo, cinolinilo, fta I azi n ilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, 1 H-azepinilo, 5H-dibenz[b,f]azepinilo, son 10,11 -dihidro-5H-dibenz[b,f]azepinilo.
En otra modalidad preferida, A2 es en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, C-R6, o un átomo de nitrógeno, siempre que al menos una Q sea nitrógeno y una Q sea C-R5, y cuando mucho tres Q en el anillo son átomos de nitrógeno. Por consiguiente, en cualquier anillo, cada Q puede ser 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno. En una modalidad preferida, únicamente una Q en cada anillo es nitrógeno. En otra modalidad preferida, únicamente una Q simple es nitrógeno. Opcionalmente, 1, 2, 3, 4, o 5 Q pueden ser C-R6. Opcionalmente, Q puede ser 1, 2, 3, 4, o 5 C-H. En una modalidad particularmente preferida, cada R6 es H.
En otra modalidad preferida, A2 es en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, C-R6, o un átomo de nitrógeno, siempre y cuando al menos una Q sea nitrógeno y una Q sea C-R5, y cuando mucho tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno. Por consiguiente, en cualquier anillo, cada Q puede ser 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno. En una modalidad preferida, únicamente una Q en cada ring es nitrógeno. En otra modalidad preferida, únicamente una Q simple es nitrógeno. Opcionalmente, Q puede ser 1, 2, 3, 4, o 5 C-H. Opcionalmente, 1, 2, 3, 4, o 5 Q pueden ser C-R6. En una modalidad particularmente preferida, cada R6 es H.
Cada R5 es independientemente, OH, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(C H2)m-N R7R1 °, (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)„-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)„- C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2), -(Z)g-R7, -O- (CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR 0-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O- (CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, -(CH2)n-C02R13, -Het-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-C02R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C02R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -(CH2)n-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-CO-NH-C( = NR13)-NR13R13, (CH2)n-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C( = N 13)-NR13R13, -Het-(CH2)n- R10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C( = NR13)-NR 3R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C( = NR13)-NR13R 3, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR 3)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m- (Z)g-CONH-C( = NR13)-NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C( = NR13)- NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR 3R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR 3R13, (CH2)n-CONR7-CONR 3R13, -Het-(CH2)n-CONR7-CONR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)„-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR 3R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)„-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)„-CONR7S02NR 3R13, - H et-(C H2 )m-C O N R7S 02 N R 13R 13 , -(CH2)„-(Z)g-CONR7S02NR13R13, - Het-(C H2)m-(Z)g-CO N R7S02N R 13R13 , -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR 3R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7S02NR 3R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7S02NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7S02NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -(CH2)n-S02NR13R13, -Het-(CH2)m- S02NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-S02NR 3R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-S02NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13> -Het-(CH2)m-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-S02NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-S02NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mS02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mS02NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR 3R13, -(CH2)n-CONR 3R13, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(C H2)n-(Z)g-CO N R13R13 , -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)„-(CHOR8)m-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, (CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR 3R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13, -(C H2)n- N R1 °-(C H2 )m(C HO R8)n- CONR7COR13, -Het-(CH2)m-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR 3, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(C H2)n-(Z)g-(C H 2)mCO N R7CO R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(C H2)n- N R1 °- (CH2)m(CHOR8)n-CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(CH2)n-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR 3)- NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR 3R13, -(CH2)n- N R1 °-(C H2)m(C H O R8)n-N H- C( = NR 3)-NR 3R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g- H-C( = N 13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-N H-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR 3)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR 3)-NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR 3)-NR13R13, -(CH2)n-C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C( = NH)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-C( = NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-(Z)g-C( = NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C( = NHC( = NR13)-NR 3R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m- C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)- NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)m-NR 2R12, -0-(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m(Z)gR12, -(CH2)nNR11R11, -0-(CH2)mN R 1 R11 , -(CH2)n-Ne-(R11)3, -0-(CH2)m-Ne-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR12R12, -O-(CH2CH20)m-CH2CH2NR12R12, -(CH2 )n-(C = 0 ) N R12 R12 , -0-(CH2)m-(C = 0)NR 2R12, -O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)„-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10, -(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-OR8, -(Het)-(CH2)m-NR7R10, -(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2CH20)m-R8, -(Het)-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R1°, -(Het)-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7, -(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2)m-C02R7, -(Het)-(CH2)m-NR12R12, -(Het)-(CH2)n-NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(Z)gR12, -(Het)-(CH2)mNR1 R11, -(Het)-(CH2)m-Ne-(R1 )3, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(Het)-(CH2CH20)m-CH2CH2NR 2R12, (Het)-(CH2)m-(C = 0) R1 R12, -(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, Enlace-(CH2)n-CAP, Enlace-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2CH2-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-CAP, Enlace-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Enlace-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Enlace-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-NH-C( = 0)-NH-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = O)NR 3-(CH2)m-C( = O)NR10R10, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR13-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR11R11, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR12R12, Enlace-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Enlace-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR 1R11-CAP, Enlace-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR1 R11-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2CH2-CR R11-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR11R11CAP, Enlace-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R 1-CAP, Enlace-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CR11R1 -CAP, Enlace-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R -CAP, Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace NH-C( = 0)-NH-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR13-(CH2)m-CR11R 1-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-CAP, o Enlace -(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-CAP.
En una modalidad preferida, R5 es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR13)- R 3R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR 3R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(C H2)m N R R11 , -O-(CH2)m-N®-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O- (CH2)m-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-(Z)g-R7, o -0-(CH2)m-NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8.
En otra modalidad preferida R5 es una de las siguientes: -(CH2)m-OR8, -(CH2)4-OH, -0-(CH2)m-OR8, -0-(CH2)4-OH, (CH2)n-NR7R10, -NHS02CH3, -C H2N H (C = 0 )-(OC H3)3, NH(C = 0)CH3> -CH2NH2, -NH-C02C2H5, -C H2 N H (C = 0 )C H 3 , CH2NHCO2CH3, -CH2NHS02CH3, -(CH2)4-NH(C = 0)0(CH3)3, (CH2)4-NH2, -(CH2)3-NH(C = 0)0(CH3)3, -(CH2)3-NH2, -0-(CH2)m NR7R10, -OCH2CH2NHC02(CH3)3, -OCH2CH2N HC02C2H5, -O (CH2)3-NH-C02-(CH3)3, -0(CH2)3-N H2, -OCH2CH2N HS02CH3, (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8, -OCH2CHOHCH20-glucuronida, OCH2CH2CHOHCH2OH, -OCH2-((a-CHOH)2CH2OH, -OCH2 (CHOH)2CH2OH, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R6, (CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(C H2C H20 )m-C H2C H 2N R7R1 °, (CH2)n-C( = 0)NR7R10, -C( = 0)NH2, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R 0, -O CH2-(C = 0)NHCH2CHOH, -O-C H2-(C = O )N H C H2C H O H CH 20 H , -O CH2(C = 0)NHCH2(CHOH)2CH2OH, -O-C H2C (C = 0 )N H S02C H 3, -O CH2(C = 0)NHC02CH3l -0-CH2-C(C = 0)NH-C(C = 0)NH2, -0-CH2 (C = 0)NH-(C = 0)CH3, -(CH2)n-(Z)g-R7, -(CH2)n-(C = N)-NH2, (C = NH)NH2, -(CH2)n-NH-C( = NH)-NH2, -(C H2 )3-N H-C ( = N H )-N H2, CH2NH-C( = NH)-NH2, -(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH, -NH C( = 0)-CH2-(CHOH)nCH2OH, -NH-(C = 0)-NH-CH2(CHOH)2CHOH, NHC(C = 0)NHCH2CH2OH, -0-(CH2)m-(Z)g-R7, -0-(CH2)m-NH C( = NH)-N(R7)2, -0(CH2)3-NH-C( = NH)-NH2, -0-(C H2)m-C H N H2 C02NR7R1°, -OCH2-CHNH2-C02NH2, -0-(CH2)m-CHNH2- C02NR7R1° (el centro anomérico es el enantiómero (R)), -O-(CH2)m-CHNH2-C02NR7R10 (el centro anomérico es el enantiómero (S)), -OCH2CHOH-CH2NHC02(CH3)3, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, - N H C H2(CH OH )2C H20 H , -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-C02R7, -OCH2CH2C02(CH3)3, -OCH2C02H, -OCH2CO2C2H5, -0-(CH2)m-Boc, -(CH2)m-Boc, -0-(CH2)m-NH-C( = NH)-N(R7)2, -(CH2)n-NH-C( = NH)-N(R7)2, -(CH2)m-NH-C( = 0)-OR7, -0-(CH2)m-NH-C( = 0)-OR7, -(CH2)n-NH-C( = 0)-R11, -0-(CH2)m-N H-C( = 0)-R11 , -O-(CH2)m-C( = 0)N(R7)2, -(CH2)m-CHOH-CH2-NHBOc, -0-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc, -(CH2)m-NHC(0)OR7, -0-(CH2)m-NHC(0)OR7, -0-(CH2)m-C( = NH)-N(R7)2, o -(CH2)n-C( = NH)-N(R7)2.
En otra modalidad, R5 se selecciona del grupo que consiste en -0-(CH2)3-OH, -NH2, -0-CH2-(CHOH)2-CH2OH -0-CH2-CHOH-CH2OH, -0-CH2CH2-0-tetrahidropiran-2-ilo, -O- CH2CHOH-CH2-0-glucuronida, -0-CH2CH2OH, -0-(CH2CH20)4-CH3, -0-CH2CH2OCH3, -0-CH2-(CHOC(=0)CH3)-CH2-OC( = 0)CH3, -0-(CH2CH20)2-CH3, -OC H2-C H O H-C H O H-C H20 H , -CH2OH, - y En otra modalidad, R5 se selecciona del grupo que consiste en -0-(CH2)3-OH, -NH2, -0-CH2-(CHOH)2-CH2OH, -O-CH2-CHOH-CH2OH, -0-CH2CH2-0-tetrahidropiran-2-ilo, -O-CH2CHOH-CH2-0-glucuronida, -0-CH2CH2OH, -0-(CH2CH20)4-CH3, -0-CH2CH2OCH3, -0-CH2-(CHOC( = 0)CH3)-CH2-OC( = 0)CH3, -0-(CH2CH20)2-CH3, -OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH, -CH2OH, -C02CH3, -S03H, -O-glucuronida, y En una modalidad preferida, cada -(CH2)n-(Z)g-R7 cae dentro del alcance de las estructuras descritas anteriormente y es independientemente, -(CH2)n-(C = N)-NH2, -(CH2)n-NH-C( = NH)NH2, -(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH, o -NH-C( = 0)-CH2-(CHOH)nCH2OH.
En otra modalidad preferida, cada -0-(CH2)m-(Z)g- 7 cae dentro del alcance de las estructuras descritas anteriormente y es independientemente, -0-(CH2)m-NH-C( = NH)-N(R7)2, o -0-(CH2)m-CHNH2-C02NR7R10.
En otra modalidad preferida, R5 puede ser uno de los siguientes: -0-CH2CHOHCH20-glucuronida, -OCH2CHOHCH3, -OCH2CH2NH2l -OCH2CH2NHCO(CH3)3, -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, -0-(CH2)m-Boc, -(CH2)m-Boc, -OCH2CH2OH, -OCH2C02H, -0-(CH2)m-NH-C( = NH)-N(R7)2, -(CH2)n-NH-C( = NH)-N(R7)2, -NHCH2(CHOH)2-CH2OH, -OCH2C02Et, -NHS02CH3, -(CH2)m-NH-C( = 0)-OR7, -0-(CH2)m-NH-C( = 0)-OR7, -(CH2)n-NH-C( = 0)-R11, -0-(CH2)m-NH-C( = 0)-R11, -0-CH2C( = 0)NH2, CH2NH2, -NHC02Et, -OCH2CH2CH2CH2OH , -CH2N HS02CH3, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2N HCOzEt, -N H-C ( = N H 2 )-N H2, -OCH2-(a-CHOH)2-CH2OH, -OCH2CHOHCH2N H2, -(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoC, -0-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc, -(CH2)m-NHC(0)OR7, -0-(CH2)m-NHC(0)OR7, -OCH2CH2CH2NH2> OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2OH, OCH2CH2NH(CH2[(CHOH)2CH2OH)]2, -(CH2)4-NHBoc, -(CH2)4-NH2, -(CH2)4-OH, -OCH2CH2NHS02CH3, -0-(CH2)m-C( = NH)- N(R7)2, -(CH2)n-C( = NH)-N(R7)2, -(CH2)3-NH Boc, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)m-NH-NH-C( = NH)-N(R7)2, -(CH2)n-NH-NH-C( = NH)-N(R7)2, o -0-CH2-CHOH-CH2- H-C( = H)-N(R7)2.
En otra modalidad preferida, R5 es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR 3R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR1 R1 -CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)mNR11R11, -0-(CH2)m-Ne-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, o -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8.
En una modalidad particularmente preferida, R5 es -0-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -0-(CH2)3N H2, -0-(C H2 )3N H (C = N H )N H2, -0-(CH2)2NH(C = NH)NH2, -O-C H2 ( C O ) N H2 , -0-(CH2)2-N®-(CH3)3, Los sustituyentes seleccionados dentro de los compuestos de la presente invención están presentes en un grado de recurso. Dentro de este contexto, el "sustituyente de recurso" significa que el sustituyente puede mencionar otro caso de sí mismo. Debido a la naturaleza de recurso de cada uno de los sustituyentes, teóricamente puede estar presente un gran número de compuestos en cualquier modalidad determinada. Por ejemplo, R9 contiene un sustituyente R13. R13 puede contener un sustituyente R10 y R 0 puede contener un sustituyente R9. Un experto en la técnica de la química médica, comprende que el número total de dichos sustituyentes está limitado razonablemente por las propiedades deseadas del compuesto proyectado. Dichas propiedades incluyen a manera de ejemplo y no de limitación, propiedades físicas tales como peso molecular, solubilidad o log P, propiedades de aplicación tal como actividad contra el objetivo proyectado, y propiedades prácticas tal como facilidad de síntesis.
A manera de ejemplo y no de limitación, R9, R13 y R10 son sustituyentes de recurso en ciertas modalidades. Normalmente, cada una de éstas puede ocurrir independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, o 0, veces en una modalidad determinada. Más normalmente, cada una de estas puede ocurrir independientemente 12 o menos veces en una modalidad determinada. Más normalmente aún, R9 puede ocurrir 0 a 6 veces en una modalidad determinada, R 3 puede ocurrir 0 a 6 veces en una modalidad determinada y R10 ocurrirá 0 a 6 veces en una modalidad determinada. Aun más típicamente aún, R9 puede ocurrir 0 a 6 veces en una modalidad determinada, R13 puede ocurrir 0 a 4 veces en una modalidad determinada y R10 ocurrirá 0 a 4 veces en una modalidad determinada.
Los sustituyentes de recurso están en un aspecto proyectado de la presente invención. Un experto en la técnica de la química médica comprende una versatilidad de dichos sustituyentes. Hasta el grado en el cual los sustituyentes de recurso estén presentes en una modalidad de la presente invención, el número total será determinado tal como se estableció anteriormente.
Cada -Het- es independientemente, -N(R7)-, -N(R10)-, -S-, -SO-, -S02-; -O-, -S02NH-, -NHS02-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -S02NR13-, -NR13CO-, o -CONR13-. En una modalidad preferida, -Het- es -O-, -N(R7)-, o -N(R10)-. Más preferentemente, -Het- es -O-.
Cada -Enlace- es independientemente, -O-, -(CH2)n, -0(CH2)m- , -NR13-C( = 0)-NR13-, -NR13-C( = 0)-(CH2)m-, C( = 0)NR13-(CH2)m, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-, -S-, -SO-, -S02-, -S02NR7-, -S02NR10-, o -Het-. En una modalidad preferida, -Enlace- es -O-, -(CH2)n-, -NR13-C( = 0)-(CH2)m-, o -C( = 0)NR13-(CH2)m.
Cada -CAP es independientemente, tiazolidinodiona, oxazolidinodiona, -heteroaril-C( = 0)N R 3R13, heteroaril-W, -CN, -0-C( = S)NR13 R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)( (Z)gR13), -C( = 0)OAr, -C( = 0)NR13Ar, imidazolina, tetrazol, amida de tetrazol, S02NHR13, -S02NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, un azúcar cíclico u oligosacárido, un azúcar amino cíclico, oligosacárido, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -NR13(-(CH2)m-C02R13), En una modalidad preferida, CAP es Cada Ar es independientemente, fenilo, fenilo sustituido, en donde los sustituyentes de fenilo son 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, NR13R13, Cl, F y CH3, o heteroarilo.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen grupos piridinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, tetrazolilo, tiazolidinodionilo, imidazoilo, pirrolilo, quinolinilo, indolilo, adeninilo, pirazolilo, tiazolilo, ¡soxazolilo, bencimidazolilo, purinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y pterdinilo.
Cada W es independientemente, tiazolidinodiona, oxazolidinodiona, heteroaril-C( = 0)NR13R13, -CN, -O-C( = S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)( (Z)gR13), -C( = 0)OAr, -C( = 0)N R13Ar, imidazolina, tetrazol, amida de tetrazol, S02NHR13, -S02NH-C(R 3R13)-(Z)g-R13, un azúcar cíclico u oligosacárido, un amino azúcar cíclico, oligosacárido, Estos términos son R5 en A1 y A2 y los sustituyentes restantes son R6. Cada R6 es independientemente, R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -0-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -O- (CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2), -(Z)g-R7, -0-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10- CH2(CHO 8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -0-(CH2)m-C02R7, -OS03H, -O-glucuronida, -O-glucosa, En donde dos Rs son -OR11 y se localizan en forma adyacente uno al otro en el carbociclo aromático o heterociclo aromático, los dos OR11 pueden formar un grupo metilenodioxi, es decir, un grupo de la fórmula -0-CH2-0-.
Además, uno o más de los grupos R6 puede ser uno de los grupos R5 que están dentro de la amplia definición de R6 establecido anteriormente.
R6 puede ser hidrógeno. Por consiguiente, siempre que el carbociclo aromático o heterociclo aromático sea sustituido con R5, los R6 restantes puede ser hidrógeno. Preferentemente, cuando mucho, 3 de los grupos R6 son diferentes a hidrógeno.
Más preferentemente, siempre que el carbociclo aromático o heterociclo aromático sea sustituido con R5, entonces R6 es H.
Cada g es independientemente, un entero de 1 a 6. Por consiguiente, cada g puede ser 1, 2, 3, 4, 5, o 6.
Cada m es un entero de 1 a 7. Por consiguiente, cada m puede ser 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7.
Cada n es un entero de 0 a 7. Por consiguiente, cada n puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7.
Cada Z es independientemente, -(CHOH)-, -C( = 0)-, -(CHNR7R10)-, -(C = NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C = NR13)-, o -NR13-. Tal como se designa mediante (Z)g, en ciertas modalidades, Z puede ocurrir uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis veces y cada surgimiento de Z es independientemente, -(CHOH)-, -C( = 0)-, -(CH N R7R10)-, (C = NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C = NR13)-, o -NR13-. Por consiguiente, a manera de ejemplo y no de limitación, (Z)g puede ser -(C H O H )-(C H N R7 R1 °)- , -(C H O H )-(C H N R7R1 °)-C ( = 0)-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C( = O)-(CH2)n-, -(CH O H )-(C H N R7R1 °)- C( = 0)-(CH2)n-(CHNR13R13)-, -(CH O H )-(CH N R7R1 °)-C ( = 0 )-(C H2)n-(CHNR 3R13)-C( = 0)-, y similares.
En cualquier variable que contiene grupos -CHOR8- o -CH2OR8, cuando el grupo es -CHOR8- o -CH2OR8, se localizan 1,2- o 1 ,3-dioxolano mono o disustituido cíclico.
Los ejemplos más específicos de compuestos adecuados representados por la fórmula (I) se muestran en las fórmulas II y III que se encuentran a continuación en donde A y A son tal como se definió anteriormente: En un aspecto preferido de la fórmula II, A1 se selecciona de indenilo, naptalenilo, 1 ,2-dihidronaptalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaptalenilo, antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo, azulenilo, ciclohepta-1 ,3,5-trienilo o 5H-dibenzo[a,d]cicloheptenilo.
En otro aspecto preferido de la fórmula II, A1 es en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, o C-R6, siempre y cuando al menos una Q sea C-R5. Preferentemente, seis Q son C-H. Preferentemente, cada R6 es H. Preferentemente, R5 es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m- NH-C( = NR13)-NR" 13RD" 13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13) NR13R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR R1 -CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m-NR 1R11, -0-(CH2)m-Ne-(R 1)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR 3R13, -O- (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -O- (CH2)m-(Z)g-R7, o -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n- CH2OR8. Más preferentemente, seis Q son C-H y R5 es - OH, - 0-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het- (CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR 3)-NR13R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g- (CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR11R11-CAP, -Het-(CH2)m- CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)mN R 1 R11 , -O-(CH2)m-N0- (R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH- C( = NR13)-NR13R13, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O- (CH2)m-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-(Z)g-R7, o -0-(CH2)m-NR10- CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8. Más preferentemente, R5 es -O- CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -0-(CH2)3N H2, -O- (CH2)3NH(C = NH)NH2, -0-(CH2)2NH(C = NH)NH2, -0-CH2(CO)NH2, -0-(CH2)2-Nffi-(CH3)3, Más preferentemente, R5 es -0-CH2-(CH0H)-CH20H, -OH, -0-(CH2)3NH2l -0-(CH2)3NH(C = NH)NH2, -0-(CH2)2NH(C = NH)NH2, -0-CH2(CO)NH2, -0-(CH2)2-N®-(CH3)3, y seis Q son C-H.
En otro aspecto preferido de la fórmula II, A1 es Preferentemente, R5 es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR12, -Het- (CH2)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR13R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR11R11-CAP, -Het-(CH2)m-CONR 3R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)mNR11R11, -0-(CH2)m-N®-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -O- (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, o -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8. Más preferentemente, R5 es -0-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -0-(CH2)3NH2, -0-(CH2)3NH(C = NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C = NH)NH2, -0-CH2(CO ) N H2, -0-(CH2)2-Ne-(CH3)3, En un aspecto preferido de la fórmula III, A2 se selecciona de indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2.3- dihidrobenzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, 2,3-d¡hidrobenzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 3.4- dihidro-2H-cromenilo, 3,4-dihidro-2H-tiocromenilo, isoquinolinilo, cinolinilo, f ta I azi n No, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, 1 H-azepinilo, 5H-dibenz[b,f]azepinilo, o 10, 1 -dihidro-5H- dibenz[b,f]azepinilo.
En otro aspecto preferido de la fórmula III, A2 es en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, C-R6, o un átomo de nitrógeno, siempre y cuando al menos una Q sea nitrógeno y una Q sea C-R5, y cuando mucho tres Q en el anillo sean átomos de nitrógeno. En una modalidad preferida, únicamente una Q en cada anillo es nitrógeno. En otra modalidad preferida, únicamente una Q simpe es nitrógeno. En una modalidad particularmente preferida, una Q simple es nitrógeno, una Q es C-R5, y las restantes Q son C-H. En otra modalidad preferida, cada R6 es H. Preferentemente, R5 es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR 3)-NR13R13, -Het- (CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR1J)-NR , 1133R 13 •Enlace-(CH2)m-(Z) (CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR1 R1 -CAP, -Het-(CH2)m- CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)m-N R11 R11 , -0-(CH2)m-N®-( 1 )3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-(Z)g-R7, o -0-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8. Más preferentemente, una Q es nitrógeno, cinco Q son C-H y R es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR , -Het (CH2)m-NH-C( = NR13)-NR 3R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mN H- C( = NR13)-NR13R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace- (CH2)„-CR11R1 -CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-N R12R12, - 0-(CH2)mNR11R11, -0-(CH2)m-Ne-(R1 )3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m- NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -O- (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-C( = 0)N R7R10, -O- (CH2)m-(Z)g-R7, o -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n- CH2OR8. Más preferentemente, R5 es -0-CH2-(CHOH)-CH2OH, - OH, -0-(CH2)3NH2, -0-(CH2)3NH(C = NH)NH2, -O- (CH2)2NH(C = NH)NH2, -0-CH2(CO)N H2, -0-(CH2)2-N®-(CH3)3, Más preferentemente, R5 es -0-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -0-(CH2)3NH2, -0-(CH2)3NH(C = NH)NH2, -0-(CH2)2NH(C = NH)NH2l -0-CH2(C0)NH2, -0-(CH2)2-Ne-(CH3)3, ; una Q simple es nitrógeno y cinco Q con C-H.
En una modalidad particularmente preferida, puestos de la fórmula I, fórmula II, o fórmula III son: otra modalidad preferida, los compuestos presente invención son representados por las siguientes fórmulas: o Los compuestos aquí descritos pueden ser preparados y utilizados como la base libre. Como alternativa, los compuestos pueden ser preparados y utilizados como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen o aumentan la actividad biológica deseada del compuesto de origen y no imparten efectos toxicológicos indeseados. Los ejemplos de dichas sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidroclórico, ácido hidrobromico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) las sales formadas con ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítíco, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido itálico, ácido mandélico, ácido láctico y similares; y (c) sales formadas de aniones elementales por ejemplo, cloro, bromo y yodo.
Se deberá observar que todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III están comprendidos en la presente invención. Todas las mezclas de dichos enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Un compuesto de la fórmula l-lll y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Tal como se utiliza en la presente invención, el polimorfismo cristalino significa la capacidad que tiene un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras de cristal. El polimorfismo cristalino puede resultar de diferencias en el empaque de cristal (polimorfismo de empaque) o diferencias en el empaque entre diferentes conformadores de la misma molécula (polimorfismo de conformación). Tal como se utiliza en la presente invención, el pseudopolimorfismo cristalino significa la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto, de existir en diferentes estructuras de cristal. Los pseudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a diferencias en el empaque de cristal (pseudopolimorfismo de empaque) o debido a diferencias en el empaque entre los diferentes conformadores de la misma molécula (pseudopolimorfismo de conformación). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de compuestos de las fórmulas l-lll y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de la fórmula l-lll y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden existir como un sólido amorfo. Tal como se utiliza en la presente invención, un sólido amorfo es un sólido en el cual no existe un orden de rango largo de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición aplica también el tamaño de cristal es de dos nanómetros o menos. Los aditivos, incluyendo solventes se pueden utilizar para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de la l-lll y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula l-lll pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Un experto en la técnica reconocerá que las amidinas, amidas, guanidinas, ureas, tioureas, heterociclos y similares pueden existir en formas tautoméricas. A manera de ejemplo y no de limitación, los compuestos de la fórmula l-lll pueden existir en varias formas tautoméricas tal como se muestra más adelante.
Todas las posibles formas tautoméricas de las amidinas, amidas, guanidinas, ureas, tioureas, heterociclos y similares de todas las modalidades de la fórmula están dentro del alcance de la presente invención.
Los enantiómeros se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto los cuales son imágenes de espejo no superimpuestas de otros.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas aquí utilizadas generalmente están de acuerdo con la Publicación de S. P. Parker, Ed., Diccionario de Términos Químicos de McGraw-Hill (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Estereoquímica de Compuestos Orgánicos (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Existen muchos compuestos orgánicos en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada por el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula con respecto a su centro(s) quirálico. Los prefijos d y I, D y L, o ( + ) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada por el plano a través del compuesto, con S, (-), o 1 significando que el compuesto es levorrotatorio, en tanto que un compuesto prefijo con R, ( + ), o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes de espejo de otros. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros con frecuencia es denominada una mezcla enantiomérica. Una mezcla de enantiómeros de 50:50 es referida como una mezcla racémica de un racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o esteroespecif icidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refiere a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Un estereoisómero simple (por ejemplo un enantiómero, substancialmente libre de su estereoisómero puede obtenerse mediante resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como formación de diastereómeros, utilizando agentes de resolución ópticamente activos ("Estereoquímica de Compuestos de Carbono", (1962) de E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Cromatogr., 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirálicos de la presente invención se pueden separar y aislar a través de cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas, iónicas con compuestos quirálicos y separación mediante cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quirálica, separación de diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirálicas.
El término "diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo de otros. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades de espectro y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tal como electroforesis y cromatografía.
Sin limitarse a cualquier teoría en particular, se considera que los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III funcionan como bloqueadores del canal de sodio. Bloqueando los canales de sodio epiteliales presentes en las superficies mucosas, los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III reducen la absorción de agua mediante superficies mucosas. Este efecto incrementa el volumen de ligandos protectores en superficies mucosas, reequilibra el sistema y por lo tanto trata la enfermedad.
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento que tienen la ventaja de las propiedades de los compuestos aquí descritos, tal como se describió anteriormente. Por lo tanto, los sujetos que pueden ser tratados a través de los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a pacientes que padecen de fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, broncoectasis, enfermedad de vías respiratorias obstructiva crónica, pacientes ventilados en forma artificial, pacientes con neumonía aguda, etc. La presente invención se puede utilizar para obtener una muestra de esputo de un paciente, administrando los compuestos activos al menos a un pulmón del paciente, y posteriormente induciendo o recolectando una muestra de esputo de dicho paciente. Normalmente la presente invención será administrada a las superficies mucosas respiratorias mediante aerosol (polvos líquidos o secos) o lavado.
Los sujetos que pueden ser tratados mediante método de la presente invención, también incluyen pacientes a los que se les administra oxígeno suplemental en forma nasal (un régimen que tiende a secar las superficies de las vías respiratorias); pacientes que padecen de una enfermedad o respuesta alérgica (por ejemplo una respuesta alérgica a polen, polvo, partículas o pelo de animal, insectos o partículas de insectos, etc.) que afectan las superficies de las vías respiratorias nasales; pacientes que padecen de infección bacteriana por ejemplo infecciones de estafilococo tales como infecciones de Staphylococcus aureus, infecciones de influenza Hemophilus, infecciones de Streptococcus pneumoniae, infecciones de Pseudomonas, etc.) de las superficies de las vías respiratorias nasales; pacientes que padecen de una enfermedad inflamatoria que afecta las superficies de la vía respiratoria nasal; o pacientes que padecen de sinusitis (en donde el agente o agentes activos son administrados para promover el drenaje de las secreciones mucosas congestionadas en los senos administrando una cantidad efectiva para promover el drenaje de fluido congestionado en los senos) o rinosinusitis combinada. La presente invención se puede administrar a superficies rino-sinales mediante el suministro tópico, incluyendo aerosoles y gotas.
La presente invención se puede utilizar para hidratar superficies mucosas además de superficies de las vías respiratorias. Dichas otras superficies mucosas incluyen superficies gastrointestinales, superficies orales, superficies genito-uretrales, superficies oculares o superficies de los ojos, el oído interno y el oído medio. Por ejemplo, los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse a través de cualquier medio adecuado incluyendo en forma tópica/local, oral o rectal en una cantidad efectiva.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar una variedad de funciones que se relacionan con el sistema cardiovascular. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para utilizarse como agentes anti-hipertensión. Los compuestos también pueden utilizarse para reducir la presión sanguínea o para tratar edema. Además los compuestos de la presente invención también son útiles para promover diuresis, natriuresis y saluresis. Los compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con beta bloqueadores, inhibidores ACE, inhibidores de reductasa HMGCoA, bloqueadores de canal de calcio y otros agentes cardiovasculares para tratar hipertensión, falla cardíaca congestiva y reducir mortalidad cardiovascular.
La presente invención se refiere principalmente al tratamiento de sujetos humanos, pero también puede emplearse para el tratamiento de otros sujetos mamíferos, tales como perros y gatos, con propósitos veterinarios.
Tal como se describió anteriormente los compuestos utilizados para preparar las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de una base libre farmacéuticamente aceptable. Debido a que la base libre del compuesto generalmente es menos soluble en soluciones acuosas que la sal, las composiciones de base libre se emplean para proporcionar una liberación más sostenida del agente activo hacia los pulmones. Un agente activo presente en los pulmones en forma particular que no ha sido disuelto en la solución, no está disponible para inducir una respuesta fisiológica, pero sirve como un depósito de un fármaco biodisponible que gradualmente se disuelve en la solución.
Otro aspecto de la presente invención, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III en un transportador farmacéuticamente aceptable (por ejemplo una solución transportadora acuosa). En general, el compuesto de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III está incluido en la composición en una cantidad efectiva para inhibir la reabsorción de agua mediante superficies mucosas.
Sin pretender limitarse a teoría alguna en particular, se considera que los bloqueadores de canal de sodio de la presente invención bloquean los canales de sodio epiteliales presentes en superficies mucosas del bloqueador de canal de sodio, descritos en la presente invención reducen la absorción de sal y agua mediante las superficies mucosas. Este efecto incrementa el volumen de líquidos protectores en superficies mucosas, reequilibra el sistema y por lo tanto trata la enfermedad. Este efecto se aumenta cuando se utiliza en combinación con osmolitos.
Los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III también pueden utilizarse junto con osmolitos, disminuyendo de esta forma la dosis del compuesto necesaria para hidratar las superficies mucosas. Esta propiedad importante significa que el compuesto tendrá una menor tendencia a originar efectos secundarios no deseados, bloqueando los canales de sodio localizados en ubicaciones no dirigidas en el cuerpo del receptor, es decir, en los ríñones cuando se utiliza en combinación con un osmolito.
Los osmolitos activos de la presente invención son moléculas o compuestos que son osmóticamente activos (es decir, son "osmolitos"). Los compuestos "osmóticamente activos" de la presente invención son membrana-impermeable (es decir, esencialmente no absorbibles) en las vías respiratorias o superficie epitelial pulmonar. Los términos "superficie de vía respiratoria" y "superficie pulmonar", tal como se utiliza en la presente invención incluyen superficies de las vías respiratorias pulmonares tal como los bronquios y bronqueólos, superficies alveolares y superficies nasales y de seno. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser osmolitos iónicos (es decir, sales) o pueden ser osmolitos no iónicos (es decir, azúcares, alcoholes de azúcar y osmolitos orgánicos). Se pretende específicamente que ambas formas racémicas de los compuestos activos que son racémicas por naturaleza estén incluidos en el grupo de compuestos activos que son útiles en la presente invención. Se deberá observar que todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos y pseudopolimorfos y mezclas racémicas de los compuestos osmóticamente activos estén comprendidos en la presente invención.
Los osmolitos activos útiles en la presente invención que son osmolitos iónicos incluyen cualquier sal de un anión farmacéuticamente aceptable y un catión farmacéuticamente aceptable. Preferente, cualquiera de (o ambos) el anión o el catión son no absorbibles (es decir, osmóticamente activos y no sujetos a transporte activo rápido) en relación con las superficies de las vías respiratorias a las cuales se administran. Dichos compuestos incluyen pero no se limitan a aniones y cationes que están contenidos en las sales comercializadas aprobadas por la FDA, ver por ejemplo la Publicación de Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia, Vol. II, 1457 (19° Edición. 1995), incorporada a la presente invención como referencia y se puede utilizar en cualquier combinación incluyendo sus combinaciones convencionales.
Los aniones osmóticamente activos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para llevar a cabo la presente invención incluyen pero no se limitan a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato (canforsulfonato), carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato (1,2- etanodisulfonato), estolato (lauril sulfato), esilato (1,2-etanodisulfonato), fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato (p-glicolamidofenilarsonato), hexilresorcinato, hidrabamina (A/,A/'-Di(dehidroabietil)etilenodiamina), hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, nitrito, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato o difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), trietiyoduro, bicarbonato, etc. Los aniones particularmente preferidos incluyen cloruro, sulfato, nitrato, gluconato, yoduro, bicarbonato, bromuro y fosfato.
Los cationes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para llevar a cabo la presente invención incluyen pero no se limitan a cationes orgánicos tales como benzatina (?,?'-dibenciletilenodiamina), cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil D-glucamina), procaína, D-lisina, L-lisina, D-arginina, L-arginina, trietilamonio, N-metil D-glicerol, y similares. Los cationes orgánicos particularmente preferidos son cationes orgánicos de 3 carbonos, 4 carbonos, 5 carbonos, 6 carbonos. Los cationes metálicos útiles en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, hierro, amonio y similares. Los cationes particularmente preferidos incluyen sodio, potasio, colina, litio, meglumina, D-lisina, amonio, magnesio y calcio.
Los ejemplos específicos de sales osmóticamente activas que se pueden utilizar con los bloqueado res de canal de sodio aquí descritos para llevar a cabo la presente invención, incluyen pero no se limitan a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de colina, cloruro de litio, cloruro de meglumina, cloruro de L-lisina, cloruro de D-lisina, cloruro de amonio, sulfato de potasio, nitrato de potasio, gluconato de potasio, yoduro de potasio, cloruro férrico, cloruro ferroso, bromuro de potasio, etc. Ya sea una sal simple o una combinación de diferentes sales osmóticamente activas se pueden utilizar para llevar a cabo la presente invención. Las combinaciones de diferentes sales son las preferidas. Cuando se utilizan diferentes sales, uno del anión o catión puede ser el mismo entre las diferentes sales.
Los compuestos osmóticamente activos de la presente invención también incluyen osmolitos no iónicos tales como azúcares, alcoholes-azúcar y osmolitos orgánicos. Los azúcares y alcoholes-azúcares útiles en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a azúcares de 3 carbonos (por ejemplo glicerol, dihidroxiacetona); azúcares de 4 carbonos (por ejemplo, las formas tanto D como L de eritrosa, treosa y eritrulosa); azúcares de 5 carbonos (por ejemplo, las formas tanto D como L de ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, psicosa, fructosa, sorbosa y tagatosa); y los azúcares de 6 carbonos (por ejemplo, en las formas tanto D como L de altosa, alosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa y talosa, y las formas D y L de alo-heptulosa, alo-hepulosa, gluco-heptulosa, mano-heptulosa, gulo-heptulosa, ido-heptulosa, galacto-heptulosa, talo-heptulosa). Los azúcares adicionales útiles en la práctica de la presente invención incluyen rafinosa, oligosacáridos de la serie de rafinosa y estaquiosa. Las formas tanto D como L de la forma reducida de cada azúcar/alcohol de azúcar útil en la presente invención, también son compuestos activos dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, la glucosa cuando se reduce se convierte en sorbitol; dentro del alcance de la presente invención, el sorbitol y otras formas reducidas de azúcar/alcoholes de azúcar (por ejemplo, manitol, dulcitol, arabitol) son por consiguiente compuestos activos de la presente invención.
Los compuestos osmóticamente activos de la presente invención incluyen en forma adicional la familia de osmolitos no iónicos denominadas "osmolitos orgánicos". El término "osmolitos orgánicos" generalmente se utiliza para referirse a moléculas utilizadas para controlar la osmolaridad intracelular en el riñon. Ver por ejemplo la Publicación de J. S. Handler y asociados, Comp. Biochem. Physiol, 117, 301-306 (1997); M. Burg, Am. J. Physiol. 268, F983-F996 (1995), cada una incorporada a la presente invención como referencia. Aunque el inventor no pretende limitarse a teoría alguna en particular de la presente invención, parece que estos osmolitos orgánicos son útiles para controlar el volumen extracelular en la superficie pulmonar/vías respiratorias. Los osmolitos orgánicos útiles como compuestos activos en la presente invención incluyen pero no se limitan a tres clases mayores de compuestos: polioles (alcoholes polihídricos), metilaminas y aminoácidos. Los osmolitos orgánicos de poliol considerados útiles en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a inositol, mio-inositol y sorbitol. Los osmolitos orgánicos de metilamina útiles en la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a colina, betaína, carnitina (formas L-, D- y DL), fosforilcolina, liso-fosforilcolina, glicerofosforilcolina, creatina y fosfato de creatina. Los osmolitos orgánicos de aminoácido de la presente invención incluyen pero no se limitan a, las formas D y L de glicina, alanina, glutamina, glutamato, aspartato, prolina y taurina. Los osmolitos adicionales útiles en la práctica de la presente invención incluyen tihulosa y sarcosina. Los osmolitos orgánicos de mamífero son más preferidos, siendo los más preferidos los osmolitos orgánicos humanos. Sin embargo, ciertos osmolitos orgánicos son de origen bacteriano, de levadura y de animal murido, y estos compuestos también son compuestos activos útiles dentro del alcance de la presente invención.
Bajo ciertas circunstancias, se puede administrar un precursor osmolito al sujeto; por consiguiente estos compuestos también son útiles en la práctica de la presente invención. El término "precursor de osmolito" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que es convertido en un osmolito a través de un paso metabólico, ya sea catabólico o anabólico. Los precursores de osmolito de la presente invención incluyen pero no se limitan a glucosa, polímeros de glucosa, glicerol, colina, fosfatidilcolina, liso-fosfatidilcolina y fosfatos inorgánicos los cuales son precursores de polioles y metilaminas. Los precursores de osmolitos de aminoácido dentro del alcance de la presente invención incluyen proteínas, péptidos y poliaminoácidos los cuales son hidrolizados para producir aminoácidos de osmolitos, y precursores metabólicos que se convierten en aminoácidos de osmolito a través de un paso metabólico, tal como transaminación. Por ejemplo, un precursor de la glutamina de aminoácido es poli-L-glutamina, y un precursor del glutamato es ácido poli-L-glutámico.
También dentro del alcance de la presente invención se encuentran los osmolitos modificados químicamente o precursores de osmolito. Dichas modificaciones químicas implican enlazar al osmolito (o precursor) un grupo químico adicional que altera o aumenta el efecto del osmolito o precursor de osmolito (por ejemplo, inhibe la degradación de la molécula de osmolito). Dichas modificaciones químicas han sido utilizadas con fármacos o profármacos y se conocen en la técnica. (Ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,479,932 y 4,540,564; Shek, E. y asociados, J. Med. Chem. 19:113-117 (1976); Bodor, N. y asociados, J. Pharm. Sci. 67:1045-1050 (1978); Bodor, N. y asociados, J. Med. Chem. 26:313-318 (1983); Bodor, N. y asociados, J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986), cada una incorporada a la presente invención como referencia.
En general, los compuestos osmóticamente activos de la presente invención (tanto iónicos como no iónicos) que no promueven, o de hecho impiden o retardan el crecimiento bacteriano son los preferidos: Los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III aquí descritos y los compuestos osmóticamente activos aquí descritos se pueden administrar en cualquier orden y/o en forma concurrente a las superficies mucosas tales como ojos, nariz y superficies de las vías respiratorias incluyendo los pasajes nasales, senos y pulmones de un sujeto a través de cualquier medio adecuado conocido en la técnica tal como mediante gotas, nebulizaciones, aerosoles, canulación nasal continua durante la noche etc. En una modalidad de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III y los compuestos osmóticamente activos de la presente invención se administran en forma concurrente mediante lavado transbroncoscópico. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III y los compuestos osmóticamente activos de la presente invención se depositan en las superficies de las vías respiratorias del pulmón administrando mediante inhalación partículas respirables en aerosol respirable comprendida de los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III y los compuestos osmóticamente activos, los cuales los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III pueden preceder o seguir el suministro independiente de un compuesto osmóticamente activo dentro de un tiempo lo suficientemente corto para que sus efectos sean aditivos. Las partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas. Se conocen numerosos inhaladores para administrar partículas en aerosol a los pulmones de un sujeto. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III y los compuestos osmóticamente activos se pueden proporcionar en forma concurrente tal como se define en la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III y los compuestos osmóticamente activos de la presente invención se administran en secuencias (en cualquier orden) o en forma concurrente al sujeto que necesita de los mismos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "en forma concurrente" significa lo suficientemente cercana en tiempo para producir un efecto combinado (esto es, en forma concurrente, puede ser simultánea, o puede ser que dos o más eventos ocurren dentro de un período de tiempo corto antes o después de cada uno de los otros). El término en forma concurrente también abarca el suministro de los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III y los osmolitos como una mezcla o solución de los dos componentes así como cuando se suministran desde dos diferentes nebulizadores. Un ejemplo de lo que podría ser el suministro del compuesto 1 es un nebulizador o solución salina hipertónica en un segundo nebulizador conectado a una pieza-T. Cuando se administran con otros agentes activos, los compuestos activos de la presente invención pueden funcionar como un vehículo o transportador para el otro agente activo o simplemente pueden ser administrados en forma concurrente con el otro agente activo. El compuesto activo de la presente invención puede ser utilizado como un vehículo seco o líquido para administrar otros ingredientes activos a las superficies de las vías respiratorias. Dichos otros agentes activos se pueden administrar para el tratamiento de la enfermedad o trastorno para los cuales están proyectados, en su forma y dosificaciones convencionales en combinación con los compuestos activos de la presente invención, lo cual puede considerarse como que sirve como un vehículo o transportador para el otro agente activo. Cualquier otro de dichos ingredientes activos puede ser empleado particularmente cuando la hidratación de las superficies de las vías respiratorias (es decir, la actividad de los compuestos osmóticamente activos de la presente invención) facilita la actividad del otro ingrediente activo (por ejemplo, facilitando o mejorando la captación del ingrediente activo, contribuyendo al mecanismo de acción del otro ingrediente activo o mediante cualquier otro mecanismo). En una modalidad preferida de la presente invención, cuando el compuesto activo de la presente invención se administra en forma concurrente con otro agente activo, el compuesto activo de la presente invención tiene un efecto aditivo en relación con el otro agente activo; esto es, el efecto deseado del otro agente activo se mejora mediante la administración concurrente de los compuestos activos de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III de la presente invención también son útiles para tratar infecciones portadas en el aire. Los ejemplos de infecciones portadas en el aire incluyen, por ejemplo, RSV. Los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III de la presente invención también son útiles para tratar una infección de ántrax. La presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III de la presente invención para el tratamiento profiláctico, profiláctico post-exposición, preventivo o terapéutico contra enfermedades o condiciones originadas por patógenos. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III para tratamiento profiláctico, profiláctico post-exposición , preventivo o terapéutico contra enfermedades o condiciones originadas por patógenos que se pueden utilizar en bioterrorismo.
En años recientes, se han impuesto una gran variedad de programas de investigación y medidas de biodefensa para negociar con aspectos relacionados con el uso de agentes biológicos en actos de terrorismo. Estas medidas están proyectadas para atender los aspectos con respecto a bioterrorismo o al uso de microorganismos o toxinas biológicas para exterminar personas, difundir miedo e interrumpir las actividades de la sociedad. Por ejemplo, el Instituto Nacional de Enfermedades Alérgicas e Infecciosas (NIAID) ha desarrollado un Plan Estratégico para la Investigación de Biodefensa, que señala planes para dirigir las necesidades de investigación en la amplia área del bioterrorismo y el surgimiento y resurgimiento de enfermedades infecciosas. De acuerdo con el plan, la exposición deliberada de la población civil de los Estados Unidos a las esporas de Bacillus antracis, reveló una brecha en la preparación general de la nación contra el bioterrorismo. Además, el reporte detalla que estos ataques no cubrieron una necesidad no cumplida de pruebas para el diagnóstico, vacunas e inmunoterapias rápidas para prevención, y fármacos y biológicos para curar enfermedades originadas por agentes de bioterrorismo.
Mucho del enfoque de los diversos esfuerzos de investigación ha sido dirigido a estudiar la biología de los patógenos identificados como potencialmente peligrosos como agentes de bioterrorismo, estudiar la respuesta del receptor contra dichos agentes, desarrollar vacunas contra enfermedades infecciosas, evaluar los terapéuticos actualmente disponibles y bajo investigación contra dichos agentes y desarrollar diagnósticos para identificar signos y síntomas de agentes peligrosos. Dichos esfuerzos son notables, sin embargo debido al gran número de patógenos que han sido identificados como potencialmente disponibles para bioterrorismo, estos esfuerzos aún no tienen la capacidad de proporcionar respuestas satisfactorias para todos los posibles riesgos de bioterrorismo.
Además, muchos de los patógenos identificados como potencialmente peligrosos como agentes de bioterrorismo, no proporcionan incentivos económicos adecuados para el desarrollo de medidas terapéuticas o preventivas por parte de la industria. Además, incluso si estuvieran disponibles medidas preventivas, tales como vacunas para cada patógeno que pudiera ser utilizado en bioterrorismo, sería prohibitivo el costo de administrar todas de dichas vacunas a la población en general.
Hasta que se encuentren tratamientos convenientes y efectivos disponibles contra cada amenaza de bioterrorismo, existirá una fuerte necesidad de tratamientos preventivos profilácticos o terapéuticos que puedan prevenir o reducir el riesgo de infección por agentes patógenos.
La presente invención proporciona métodos de tratamiento profiláctico. En un aspecto, se proporciona un método de tratamiento profiláctico que comprende administrar una cantidad profilácticamente efectiva de los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III a un individuo que necesita de tratamiento profiláctico contra infección de uno o más patógenos llevados en el aire. Un ejemplo particular de un patógeno llevado en el aire es ántrax.
En otro aspecto, se proporciona un método de tratamiento profiláctico para reducir el riesgo de infección de un patógeno llevado en el aire que puede originar una enfermedad en un humano, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III a los pulmones de un humano quien puede estar en riesgo de infección por un patógeno llevado en el aire pero es asintomático de la enfermedad, en donde la cantidad efectiva de un bloqueador de canal de sodio y osmolito es suficiente para reducir el riesgo de infección en el humano. Un ejemplo particular de un patógeno llevado en el aire es ántrax.
En otro aspecto, se proporciona un tratamiento profiláctico post-exposición o método de tratamiento terapéutico para tratar una infección por un patógeno llevado en el aire, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (I), fórmula II, o fórmula III a los pulmones de un individuo que necesita de dicho tratamiento contra infección por un patógeno llevado en el aire. Los patógenos que se pueden proteger contra post-exposición en forma profiláctica, rescate y métodos de tratamiento terapéutico de la presente invención incluyen cualesquiera patógenos que puedan entrar al cuerpo a través de la boca, nariz o vías respiratorias nasales, procediendo de esta forma dentro de los pulmones. Normalmente, los patógenos serán patógenos llevados en el aire, que ocurren ya sea naturalmente o mediante aerosolización. Los patógenos pueden ocurrir naturalmente o pueden haber sido introducidos en el ambiente de manera intencional después de la aerosolización u otro método para introducir los patógenos en el ambiente. Muchos patógenos que no son transmitidos naturalmente en el aire han sido o pueden ser aerosolizados para utilizarse en bioterrorismo. Los patógenos para los cuales puede ser útil el tratamiento a la presente invención incluyen, pero no se limitan a, patógenos con prioridad de categoría A, B y C tal como lo establece la NIAID. Estas categorías corresponden de manera general a las listas compiladas por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC). Tal como lo establece el CDC, los agentes de Categoría A son los que pueden ser diseminados o transmitidos fácilmente persona a persona, originar alta mortalidad, con un impacto importante para la salud pública. Los agentes de categoría B siguen en prioridad e incluyen los que tienen una facilidad moderada en diseminarse y originan una morbididad moderada y baja mortalidad. La categoría C consiste en patógenos emergentes que pueden ser construidos para diseminación en masa en el futuro debido a su disponibilidad, facilidad de producción y diseminación y potencial para alta morbididad y mortalidad. Los ejemplos particulares de estos patógenos son ántrax y plagas. Los patógenos adicionales contra los cuales se puede tener protección o reducirse el riesgo de infección incluyen virus de influenza, rinovirus, adenovirus y virus sincitiales respiratorios y similares. Un patógeno adicional contra el cual se puede tener protección es el coronavirus, el cual se considera origina síndrome respiratorio agudo severo (SARS).
Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados junto con un agonista de receptor P2Y2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (algunas veces también referido en la presente invención como un "agente activo"). La composición puede comprender además un agonista de receptor P2Y2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (también referida algunas veces como un "agente activo" en la presente invención). El agonista de receptor P2Y2 normalmente se incluye en una cantidad efectiva para estimular el cloruro y la secreción de agua mediante superficies de las vías respiratorias, particularmente superficies de las vías respiratorias nasales. Los agonistas de receptor P2Y2 adecuados se describen en las columnas 9 a 10 de las Patentes Norteamericanas Nos. 6,264,975, 5,656,256, y 5,292,498, cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia. También se pueden utilizar broncodilatadores en combinación con compuestos de la presente invención. Estos broncodilatadores incluyen pero no se limitan a, agonistas ß-adrenérgicos que incluyen pero no se limitan a epinefrina, isoproterenol, fenoterol, albuterol, terbutalina, pirbuterol, bitolterol, metaproterenol , iosetarina, xinafoato de salmeterol, así como agentes anticolinérgicos que incluyen pero no se limitan a bromuro de ipratropio, así como compuestos tales como teofilina y aminofilina. Estos compuestos se pueden administrar de acuerdo con técnicas conocidas, ya sea antes o en forma concurrente con los compuestos activos aquí descritos.
Otro aspecto de la presente invención, es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo tal como se describió anteriormente en un transportador farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una solución transportadora acuosa). En general, el compuesto activo está incluido en la composición en una cantidad efectiva para tratar superficies mucosas, tal como inhibir la reabsorción de agua mediante superficies mucosas, incluyendo vías respiratorias y otras superficies.
Los compuestos activos aquí descritos se pueden administrar a superficies mucosas a través de cualquier medio adecuado incluyendo en forma tópica, oral, rectal, vaginal, ocular y dérmica, etc. Por ejemplo, para el tratamiento de constipación, los compuestos activos se pueden administrar en forma oral o rectal a la superficie mucosa gastrointestinal. El compuesto activo puede ser combinado con un transportador farmacéuticamente aceptable en cualquier forma adecuada, tal como solución salina fisiológica estéril o diluida o solución tópica, o como gotas, tabletas o similares para administración oral, como un supositorio para administración rectal o genito-uretral, etc. Se pueden incluir excipientes en la formulación para aumentar la solubilidad de los compuestos activos, según se desee.
Los compuestos activos aquí descritos se pueden administrar a las superficies de las vías respiratorias de un paciente a través de cualquier medio adecuado incluyendo rocío, nebulización o gotas de los compuestos activos en un transportador farmacéuticamente aceptable tal como soluciones salinas fisiológicas o diluidas o agua destilada. Por ejemplo, los compuestos activos se pueden preparar como formulaciones y administrarse tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,789,391 de Jacobus, cuya descripción está incorporada en su totalidad a la presente invención.
Los agentes activos de particulados sólidos o líquidos preparados para llevar a cabo la presente invención, pueden incluir, tal como se indicó anteriormente, partículas de tamaño respirable o no respirable; esto es, para partículas respirables, las partículas de un tamaño lo suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y laringe al momento de la inhalación y dentro de los bronquios y alveolos de los pulmones, y para partículas no respirables, partículas lo suficientemente grandes para ser retenidas en los pasajes de las vías respiratorias nasales en lugar de pasar a través de la laringe y hacia dentro de los bronquios y alveolos de los pulmones. En general, son respirables las partículas que fluctúan de aproximadamente 1 a 5 mieras en tamaño (más particularmente, menos de aproximadamente 4.7 mieras en tamaño). Las partículas con tamaño no respirable son mayores a aproximadamente 5 mieras en tamaño, hasta el tamaño de gotas visibles. Por lo tanto, para administración nasal, se puede utilizar un tamaño de partícula dentro del rango de 10 a 500 pm para asegurar la retención en la cavidad nasal.
En la fabricación de una formulación de acuerdo con la presente invención, los agentes activos o las sales fisiológicamente aceptables o bases libres de las mismas normalmente se mezclan junto con, entre otros, un transportador aceptable. Por supuesto, el transportador puede ser compatible con cualesquiera otros ingredientes en la formulación y no debe ser perjudicial para el paciente. El transportador debe ser sólido o líquido o ambos, y se formula preferentemente con el compuesto como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, una cápsula, que puede contener 0.5% a 99% en peso del compuesto activo. Se pueden incorporar uno o más compuestos activos en las formulaciones de la presente invención, en donde las formulaciones pueden ser preparadas a través de cualesquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas, que consisten esencialmente en mezclar los componentes.
Las composiciones que contienen partículas secas respirables o no respirables de agentes activos micronizados, pueden prepararse moliendo el agente activo seco con un maja de mortero y posteriormente pasar la composición micronizada a través de un colador de malla 400 para romper o separar aglomerados grandes.
La composición de agente activo de particulado puede contener opcionalmente un dispersante que sirve para facilitar la formación de un aerosol. Un dispersante adecuado es lactosa, que puede combinarse con el agente activo en cualquier proporción adecuada (por ejemplo, una proporción en peso de 1 a 1 ).
Los compuestos activos aquí descritos pueden administrarse a las superficies de las vías respiratorias que incluyen los pasajes nasales, senos y pulmones de un sujeto a través de un medio adecuado conocido en la técnica tal como mediante gotas nasales, nebulizaciones, etc. En una modalidad de la presente invención, los compuestos activos de la presente invención se administran mediante lavado transbroncoscópico. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos activos de la presente invención se depositan en las superficies de las vías respiratorias de los pulmones administrando una suspensión en aerosol de partículas respirables comprendidas del compuesto activo, la cual inhala el sujeto. Las partículas respirables pueden ser sólidas o líquidas. Se conocen numerosos inhaladores para administrar partículas de aerosol a los pulmones de un sujeto.
Se pueden emplear inhaladores tales como los desarrollados por Inhale Therapeutic Systems, Palo Alto, California, E.U.A., incluyendo pero sin limitarse a los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,740,794; 5,654,007; 5,458,135; 5,775,320; y 5,785,049, cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia. El Solicitante pretende de manera específica que las descripciones de todas las referencias de patente aquí mencionadas sean incorporadas en su totalidad como referencia a la presente invención. También se pueden emplear inhaladores tales como los desarrollados por Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, California, E.U.A., incluyendo pero sin limitarse a los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,622,166; 5,577,497; 5,645,051; y 5,492,112, cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia. Además, se pueden emplear inhaladores tales como los desarrollados por Aradigm Corp., Hayward, California, E.U.A., incluyendo pero sin limitarse a los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,826,570; 5,813,397; 5,819,726; y 5,655,516, cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia. Estos dispositivos son particularmente adecuados como inhaladores de partículas secas.
Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden el compuesto activo se pueden producir a través de cualquier medio adecuado, tal como con un nebulizador de aerosol operado por presión (L C Star) o un nebulizador ultrasónico (Pan eFlow). Ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,501,729, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Los nebulizadores son dispositivos comercialmente disponibles que transforman soluciones o suspensiones del ingrediente activo en un nebulizador de aerosol terapéutico ya sea por medio de aceleración de gas comprimido, normalmente aire u oxígeno, a través de un orificio, venturi estrecho o por medio de agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para utilizarse en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un transportador líquido, comprendiendo el ingrediente activo hasta el 40% p/p de la formulación, aunque preferentemente menos del 20% p/p. el transportador normalmente es agua (y más preferentemente agua libre de pirógenos, estéril), o una solución alcohólica, acuosa diluida. También se pueden utilizar transportadores de fer-fluorocarbono. Los aditivos opcionales incluyen conservadores, si la formulación no se hace estéril, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes de saborización, aceites volátiles, agentes de amortiguación y tensoactivos.
Los aerosoles de partículas sólidas que comprenden el compuesto activo de igual manera pueden ser producidos con cualquier generador de aerosol de medicamento de particulado sólido. Los generadores de aerosol para administrar medicamentos de particulado sólido a un sujeto producen partículas que son respirables, tal como se explicó anteriormente, y generan un volumen de aerosol que contiene una dosis de medicamento medida predeterminada en un rango adecuado para administración a humanos. Un tipo de generador de aerosol de particulado sólido ilustrativo es un insuflador. Las formulaciones adecuadas para administración mediante insuflación incluyen polvos molidos finamente que pueden ser suministrados por medio de un insuflador o tomarse en la cavidad nasal en la forma de una bocanada. En el insuflador, el polvo (por ejemplo, una dosis medida del mismo efectiva para llevar a cabo los tratamientos aquí descritos) están contenidos en cápsulas o cartuchos, normalmente elaboradas de gelatina o plástico, que son ya sea perforadas o abiertas in situ y el polvo suministrado por aire extraído a través del dispositivo al momento de la inhalación o por medio de una bomba operada en forma manual. El polvo empleado en el insuflador consiste ya sea únicamente del ingrediente activo o de una combinación en polvo que comprende el ingrediente activo, un dil'uyente en polvo adecuado tal como lactosa y un tensoactivo opcional. El ingrediente activo normalmente comprende 0.1 a 100% p/p de la formulación. Un segundo tipo de generador de aerosol ilustrativo comprende un inhalador de dosis media. Los inhaladores de dosis medida son abastecedores en aerosol presurizados, que contienen normalmente una formulación en suspensión o solución de ingrediente activo en un propulsor licuado. Durante uso, estos dispositivos descargan la formulación a través de una válvula adaptada para suministrar un volumen medido, normalmente de 10 a 150 µ?, para producir un rocío de partículas finas que contiene el ingrediente activo. Los propulsores adecuados incluyen ciertos compuestos de clorofluorocarbono, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y mezclas de los mismos. La formulación puede contener adicionalmente uno o más co-solventes, por ejemplo, etanol, tensoactivos , tales como ácido oleico y trioleato y sorbitano, antioxidantes y agentes de saborización adecuados.
El aerosol, ya sea formado de partículas sólidas o líquidas se puede producir a través del generador en aerosol en un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150 litros por minuto, más preferentemente de 30 a 150 litros por minuto, y más preferentemente aproximadamente 60 litros por minuto. Los aerosoles que contienen mayores cantidades de medicamento pueden administrarse en forma más rápida.
La dosis de los compuestos activos aquí descritos variará dependiendo de la condición que esté siendo tratada y el estado del sujeto, aunque generalmente pueden ser de aproximadamente 0.01, 0.03, 0.05, 0.1 a 1, 5, 10 ó 20 mg del agente farmacéutico colocado en las superficies de las vías respiratorias. La dosis diaria puede dividirse entre una o múltiples administraciones de dosis unitaria. La meta es lograr una concentración de agentes farmacéuticos en las superficies de las vías respiratorias de los pulmones de entre 10"9 - 104 M.
En otra modalidad, se administran, administrando una suspensión en aerosol de partículas respirables o no respirables (preferentemente partículas no respirables) comprendida del compuesto activo, la cual inhala el sujeto a través de la nariz. Las partículas respirables o no respirables pueden ser líquidas o sólidas. La cantidad de agente activo incluida puede ser una cantidad suficiente para lograr concentraciones disueltas de agente activo en las superficies de las vías respiratorias del sujeto o de aproximadamente 10"9, 10~8, o 10"7 hasta aproximadamente 10~3, 10"2, 10"1 moles/litro, y más preferentemente de aproximadamente 10~9 hasta aproximadamente 10~4 moles/litro.
La dosis de compuesto activo variará dependiendo de la condición que esté siendo tratada y el estado del sujeto, aunque generalmente puede ser una cantidad suficiente para lograr concentraciones disueltas de compuesto activo en las superficies de las vías respiratorias nasales del sujeto, de aproximadamente 10'9, 10"8, 10"7 a aproximadamente 10~3, 10"2, o 10"1 moles/litro, y más preferentemente de aproximadamente 10"7 a aproximadamente 10'4 moles/litro. Dependiendo de la solubilidad de la formulación particular del compuesto activo administrado, la dosis diaria puede dividirse entre una o diversas administraciones de dosis unitaria. La dosis diaria puede fluctuar de aproximadamente 0.01, 0.03, 0.1, 0.5 o 1.0 a 10 ó 20 miligramos de partículas de agente activo para un sujeto humano, dependiendo de la edad y condición del sujeto. Una dosis unitaria preferida actualmente es aproximadamente 0.5 miligramos de agente activo proporcionada en un régimen de 2 a 10 administraciones al día. La dosis puede ser proporcionada como una unidad empacada previamente a través de cualquier medio adecuado (por ejemplo, encapsulando una cápsula de gelatina).
En una modalidad de la presente invención, la composición de agente activo de particulado puede contener tanto una base libre de agente activo como una sal farmacéuticamente aceptable para proporcionar tanto una liberación temprana como una liberación sostenida del agente activo para disolución en las secreciones del moco de la nariz. Dicha composición sirve para proporcionar tanto la liberación temprana al paciente, como la liberación sostenida con el tiempo. La liberación sostenida, disminuyendo el número de administraciones diarias requeridas, se espera que incremente el cumplimiento del paciente con el curso de los tratamientos de agente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración a las vías respiratorias incluyen formulaciones de soluciones, emulsiones, suspensiones y extractos. Ver de manera general la Publicación de J. Nairn, Soluciones, Emulsiones, Suspensiones y Extractos, en Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia, capítulo 86 (19° edición. 1995), incorporada a la presente invención como referencia. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración nasal pueden prepararse tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,389,393 de Schor; 5,707,644 de llium; 4,294,829 de Suzuki; y 4,835,142 de Suzuki, cuyas descripciones están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.
Las nebulizaciones o aerosoles de partículas líquidas que comprenden el compuesto activo se pueden producir a través de cualquier medio adecuado, tal como mediante rocío nasal simple con el agente activo en un transportador farmacéuticamente aceptable acuoso, tal como una solución salina estéril o agua estéril. La administración puede ser con un nebulizador en aerosol operado con presión o un nebulizador ultrasónico. Ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,501,729 y 5,656,256, ambas de las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia. Las formulaciones adecuadas para utilizarse en una gota nasal o botella de rocío o en nebulizadores, consisten en el ingrediente activo en un transportador líquido, el ingrediente activo que comprende hasta el 40% p/p de la formulación, aunque preferentemente menos de 20% p/p. Normalmente el transportador es agua (y más preferentemente agua libre de pirógeno, estéril) o una solución alcohólica acuosa diluida preferentemente elaborada en un 0.12% a 0.8% de solución de cloruro de sodio. Los aditivos opcionales incluyen conservadores, si la formulación no se hace estéril, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes de saborización, aceites volátiles, agentes de amortiguación, agentes osmóticamente activos (por ejemplo, manitol, xilitol, eritritol) y tensoactivos.
Las composiciones que contienen partículas secas respirables o no respirables de un agente activo micronizado, pueden prepararse moliendo el agente activo seco con un majar de mortero, y posteriormente pasando la composición micronizada a través de un colador de malla 400 para romper o separar los aglomerados grandes.
La composición de particulado puede contener opcionalmente un dispersante que sirve para facilitar la formación de un aerosol. Un dispersante adecuado es lactosa, que puede combinarse con el agente activo en cualquier proporción adecuada (por ejemplo, una proporción de 1 a 1 en peso).
Los compuestos de la fórmula I a III pueden sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Se muestra un procedimiento sintético representativo en el esquema que se encuentra a continuación: Esos procedimientos se describen por ejemplo en la Publicación de EJ. Cragoe, "Síntesis de Amilorida y sus Análogos" (Capítulo 3) en Amilorida y Sus Análogos, páginas 25 a 36, incorporada a la presente invención como referencia. Otros métodos para preparar los compuestos se describen por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 3,313,813, incorporada a la presente invención como referencia. Ver en particular los Métodos A, B, C, y D descritos en la Patente Norteamericana No. 3,313,813. Se describen métodos adicionales para preparar intermediarios utilizados en la preparación de compuestos de la presente invención, en las Publicaciones de Patente US 7,064,129, US 6,858,615, US 6,903,105, WO 2004/073629, WO 2007/146869, y WO 2007/018640, cada una de las cuales está incorporada de manera expresa como referencia.
Se pueden utilizar diversos ensayos para caracterizar los compuestos de la presente invención.
A continuación se describen ensayos representativos.
Medida In Vitro de la Actividad y Reversibilidad del Bloqueo del Canal de Sodio Un ensayo utilizado para evaluar el mecanismo de acción y/o potencia de los compuestos de la presente invención implica la determinación de la inhibición de fármaco lumenal de las corrientes de sodio epiteliales de las vías respiratorias medidas bajo corriente de corto circuito (Isc) utilizando monocapas epiteliales de las vías respiratorias montadas en cámaras Ussing. Las células obtenidas de vías respiratorias recientemente cortadas de humano, perro, oveja, o roedor se siembran en Insertos Snapwell™ (CoStar) porosos de 0.4 mieras (cultivados en condiciones de interfase líquido-aire (ALI) en un medio definido de manera hormonal, y ensayados para actividad de transporte de sodio (Isc) mientras se baña en Krebs Bicarbonate Ringer (KBR) en cámaras Using. Todas las adiciones de fármaco de prueba son al baño lumenal con protocolos de adición de media dosis log (de 1 x 10"11 M a 3 x 10"5 M), y el cambio acumulativo en lSc (inhibición) registrado. Todos los fármacos se preparan en sulfóxido de dimetilo como soluciones de reserva en una concentración de 1 x 10"2 M y se almacenan a una temperatura de -20°C. Normalmente se corren en paralelo ocho preparaciones; dos preparaciones por corrida incorporan amilorida y/o benzamil como controles positivos. Después de que se administra la concentración máxima (5 x 10" 5 M), el baño lumenal es intercambiado tres veces con solución KBR libre de fármacos reciente, y la lsc resultante medida después de cada lavado durante aproximadamente 5 minutos de duración. Se define la reversibilidad como el porcentaje de regresar al valor de línea de base de la corriente de sodio después del tercer lavado. Todos los datos de las fijaciones de voltaje se recolectan a través de una interfaz de computadora y se analizan fuera de línea.
Las relaciones de efecto-dosis de todos los compuestos se consideran y analizan a través del programa Prism 3.0. Los valores IC50, concentraciones efectivas máximas y reversibilidad se calculan y comparan con amilorida y benzamil como controles positivos. La potencia de la actividad de bloqueo de canal de sodio de los compuestos representativos relativos a amilorida en una célula recientemente cortada de vías respiratorias de humanos se muestra en la tabla 1.
Tabla 1: Potencia de actividad de bloqueo de canal de sodio de los compuestos comparados con amilorida.
Número de compuesto Potencia de Bloqueo de Canal de Sodio Relativo a Amilorida 26 30 34 63 72 164 76 347 En la tabla 12 se muestra la potencia de la actividad de bloqueo de canal de sodio de compuestos representativos en células recientemente cortadas de vías respiratorias de perro. Tabla 2 Ensayos de Absorción Farmacológicos ( 1 ) Ensayo de Desaparición Apical Se sembraron células bronquiales (células de perro, humano, oveja y roedor) en una densidad de 0.25 x 106/cm2 en una membrana recubierta con colágeno Transwell-Col porosa con un área de crecimiento de 1.13 cm2 de crecimiento en una interfase de aire/líquido en un medio definido de manera hormonal que promueve un epitelio polarizado. De 12 a 20 días después del desarrollo de una interfase de líquido-aire (ALI) los cultivos se espera que sean el >90% ciliados, y se acumulen mucinas en las células. Para asegurar la integridad de las preparaciones de célula epitelial de la vía respiratoria primaria, se mide la resistencia trans-epitelial (Rt) y las diferencias potenciales transepiteliales (PD), que son indicadores de la integridad de la naturaleza polarizada del cultivo. Se prefieren sistemas de células humanas para estudios de rangos de absorción de superficies apicales. El ensayo de desaparición se lleva a cabo bajo condiciones que mimetizan las películas "delgadas" in vivo (-25 µ?) y se inician agregando bloqueadores de canal de sodio experimentales o controles positivos (amilorida, benzamil, fenamil) a la superficie apical en una concentración inicial de 10 µ?. Se recolecta una serie de muestras (5 µ? volumen por muestra) en diversos puntos de tiempo, incluyendo 0, 5, 20, 40, 90 y 240 minutos. Se determinan concentraciones midiendo la fluorescencia intrínseca de cada bloqueador de canal de sodio utilizando un Fluorómetro de Microplaca Fluorocount o HPLC. El análisis cuantitativo emplea una curva estándar generada de materiales estándar de referencia auténticos de concentración y pureza conocidos. Se lleva a cabo el análisis de datos del rango de desaparición utilizando regresión no lineal, un decaimiento exponencial de fase (Prism V 3.0). 2. Ensayo de Microscopio Confocal de Captación de Congénere de Amilorida Virtualmente todas las moléculas tipo amilorida fluorescen en el rango ultravioleta. Esta propiedad de estas moléculas puede utilizarse para medir directamente la actualización celular utilizando un microscopio confocal x-z. Las concentraciones equimolares de compuestos experimentales y controles positivos incluyendo amilorida y compuestos que demuestran una rápida captación en el compartimento celular (benzamil y fenamil) se colocan en la superficie apical de los cultivos de vías respiratorias en la etapa de microscopio confocal. Se obtienen imágenes x-z en serie con tiempo y la magnitud de fluorescencia acumulándose en el compartimento celular se cuantifica y traza como un cambio en fluorescencia versus tiempo. 3. Ensayos In vitro de Metabolismo del Compuesto Las células epiteliales de las vías respiratorias tienen la capacidad de metabolizar fármacos durante el proceso de absorción transepitelial. Además, aunque en forma menos probable, es posible que los fármacos puedan ser metabolizados en superficies epiteliales de las vías respiratorias mediante actividades de ectoenzima específicas. Posiblemente más probable como un evento de ecto-superficie, los compuestos pueden ser metabolizados por las secreciones infectadas que ocupan los lúmenes de las vías respiratorias de pacientes con enfermedad de pulmón, por ejemplo fibrosis quística. Por lo tanto, se lleva a cabo una serie de ensayos para caracterizar el metabolismo del compuesto que resulta de la interacción de compuestos de prueba con epitelio de vías respiratorias humanas y/o productos lumenales epiteliales de vías respiratorias humanas.
En la primera serie de ensayos, la interacción de compuestos de prueba en KBR como un estimulante "ASL" se aplican a la superficie apical de células epiteliales de vías respiratorias humanas crecidas en un sistema de inserto T-Col. Para la mayoría de los compuestos, se prueba el metabolismo (generación de nuevas especies) utilizando cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) para resolver especies químicas y las propiedades de fluorescencia endógena de estos compuestos para estimar las cantidades relativas de compuesto de prueba y metabolitos novedosos. Para un ensayo típico, se coloca una solución de prueba (25 µ? KBR, que contiene 10 µ? de compuesto de prueba) en la superficie lumenal epitelial.
Muestras en secuencias de 5 a 10 µ? se obtienen de compartimentos lumenales y serosales para análisis HPLC de (1) la masa del compuesto de prueba permeando del baño lumenal a serosal y (2) la formación potencial de metabolitos del compuesto de origen. En casos en donde las propiedades de fluorescencia de la molécula de prueba no son adecuadas para dichas caracterizaciones, se utilizan compuestos radioetiquetados para estos ensayos. A partir de los datos HPLC, el rango de desaparición y/o formación de compuestos de metabolito novedosos en la superficie lumenal y la aparición del compuesto de prueba y/o metabolito novedoso en la solución basolateral se cuantifican. Los datos que se relacionan con la movilidad cromatográfica de metabolitos novedosos potenciales con referencia al compuesto de origen también son cuantificados.
Para analizar el metabolismo potencial de compuestos de prueba mediante esputo CF, se recolecta una mezcla "representativa" de esputo CF expectorado obtenido de 10 pacientes CF (bajo aprobación IRB). El esputo ha sido solubilizado en una mezcla 1:5 de solución KBR con vortizado vigoroso, después de lo cual la mezcla se dividió en una alícuota de esputo "pura" y una alícuota sometida a ultracentrifugación de modo que se obtuvo una alícuota de "sobrenadante" (pura = celular; sobrenadante = fase líquida). Los estudios típicos de metabolismo de compuesto mediante esputo CF implican la adición de masas conocidas de compuesto de prueba a esputo "puro" CF y alícuotas de "sobrenadante" de esputo CF incubadas a una temperatura de 37°C, seguido de muestreo secuencial de alícuotas de cada tipo de esputo para caracterización de estabilidad/metabolismo del compuesto mediante análisis HPLC, tal como se describió anteriormente. Tal como se describió anteriormente, posteriormente se lleva a cabo análisis de desaparición del compuesto, rangos de formación de metabolitos novedosos y movilidades HPLC de los metabolitos novedosos. 4. Efectos Farmacológicos v Mecanismo de Acción del Fármaco en Animales El efecto de los compuestos para aumentar el despeje mucociliar (MCC) puede medirse utilizando un modelo in vivo descrito por Sabater y asociados, Revista de Psicología Aplicada, 1999, pp. 2191-2196, incorporada a la presente invención como referencia.
Métodos Preparación Animal: Se restringieron ovejas hembra adultas (que fluctúan en peso de 25 a 35 kg) en una posición vertical en un arnés corporal especializado adaptado a un carrito de compras modificado. Las cabezas de los animales fueron inmovilizadas y se indujo anestesia local del pasaje nasal con 2% de lidocaína. Posteriormente los animales se intubaron en forma nasal con un tubo endotraqueal de diámetro interno de 7.5 mm (ETT). El corte de ETT se colocó justo debajo de las cuerdas vocales y su posición fue verificada con un broncoscopio flexible. Después de intubación los animales se dejaron equilibrar durante aproximadamente 20 minutos antes de iniciar las medidas de despeje mucociliar.
Administración de Radio-aerosol: Se generó aerosol de albúmina de suero humana-99mTc (3.1 mg/ml; que contiene aproximadamente 20 mCi) utilizando un Nebulizador Raindrop que produce una gota con un diámetro aerodinámico medio de 3.6 µ??. El nebulizador se conectó a un sistema de dosimetría que consiste en una válvula solenoide y una fuente de aire comprimido (20 psi). La salida del nebulizador fue dirigida a un conector T de plástico; un extremo del cual fue conectado al tubo endotraqueal, el otro fue conectado a un respirador de pistón. El sistema fue activado durante un segundo en la generación del ciclo inspiratorio del respirador. El respirador se ajustó en un volumen tidal de 500 ml_, en una proporción de inspiración a expiración de 1:1, y en un rango de 20 respiraciones por minuto para maximizar la deposición en las vías respiratorias centrales. La oveja respiró el aerosol radioetiquetado durante 5 minutos. Se utilizó una cámara gamma para medir el despeje de albúmina de suero humano-99mTc de las vías respiratorias. La cámara de colocó arriba de la espalda del animal con la oveja en una posición vertical natural soportada en un carrito de modo que el campo de imagen fuera perpendicular a la columna vertebral del animal. Se colocaron marcadores radioetiquetados externos en la oveja para asegurar una alineación adecuada bajo la cámara gamma. Todas las imágenes fueron almacenadas en una computadora integrada con la cámara gamma. Se trazó una región de interés sobre la imagen que corresponde al pulmón derecho de la oveja y se registraron los conteos. Los conteos fueron corregidos para decaimiento y expresados como porcentaje de radioactividad presente en la imagen de línea de base inicial. El pulmón izquierdo fue excluido del análisis debido a que sus perfiles están sobre impuestos sobre el estómago y los conteos pueden ser tragados e ingresar al estómago como moco radio-etiquetado.
Protocolo de Tratamiento (Evaluación de Actividad en t-cero): Se obtuvo inmediatamente después de la administración de radio-aerosol una imagen de deposición de línea de base. En el tiempo cero, después de la adquisición de la imagen de línea de base, se aerosolizaron el control de vehículo (agua destilada) control positivo (amilorida), o compuestos experimentales a partir de un volumen de 4 mi utilizando un nebulizador Parí LC JetPIus para animales con respiración libre. El nebulizador fue operado mediante aire comprimido con un flujo de 8 litros por minuto. El tiempo para suministrar la solución fue de 10 a 12 minutos. Los animales fueron extubados inmediatamente después del suministro de la dosis total con el objeto de prevenir elevaciones falsas en los conteos originados por aspiración del radio-trazador en exceso del ETT. Se obtuvieron imágenes en serie del pulmón e intervalos de 15 minutos durante las primeras 2 horas después de dosificación y cada hora durante las siguientes 6 horas después de dosificación para un período de observación total de 8 horas. Un período de lavado de al menos 7 días separó las sesiones de dosificación con diferentes agentes experimentales.
Protocolo de Tratamiento (Evaluación de Actividad en t-4 horas): Se utilizó la siguiente evaluación del protocolo estándar para evaluar la durabilidad de respuesta después de una exposición simple a control de vehículo (agua destilada); compuestos de control positivo (amilorida o benzamil), o agentes de investigación. En el tiempo cero, se aerosolizaron el control de vehículo (agua destilada), control positivo (amilorida), o compuestos de investigación a partir de un volumen de 4 mi utilizando un nebulizador Parí LC JetPIus para animales de respiración libre. El nebulizador fue operado mediante aire comprimido con un flujo de 8 litros por minuto. El tiempo para suministrar la solución fue de 10 a 12 minutos. Los animales fueron restringidos en una posición vertical en un arnés de cuerpo especializado durante 4 horas. Al final del período de 4 horas, los animales recibieron una dosis simple de la albúmina de suero humana-99mTc aerosolizada (3.1 mg/ml; que contiene aproximadamente 20 mCi) de un Nebulizador Raindrop. Los animales fueron extubados inmediatamente después del suministro de la dosis total de radio-trazador. Se obtuvo una imagen de deposición de línea de base inmediatamente después de la administración de radio-aerosol. Se obtuvieron imágenes en serie del pulmón en intervalos de 15 minutos durante las primeras 2 horas después de la administración del radio-trazador (que representa de 4 a 6 horas después de la administración del fármaco), y cada hora durante las siguientes 2 horas después de la dosificación para un período de observación total de 4 horas. Un período de lavado de al menos 7 días separó las sesiones de dosificación con diferentes agentes experimentales.
Estadísticas: Los análisis fueron analizados utilizando SYSTAT para Windows, versión 5. Los datos fueron analizados utilizando ANOVA repetida de dos vías (para evaluar efectos generales), seguido de una prueba-t emparejada para identificar diferencias entre pares específicos. Se aceptó la significancia cuando P fue menor o igual a 0.05. Los valores de la pendiente (calculado a partir de datos recolectados durante los 45 minutos iniciales después de la dosificación en la evaluación de t-cero) para curvas MCC promedio se calcularon utilizando regresión lineal de mínimos cuadrados para evaluar diferencias en los rangos iniciales durante la fase de despeje rápida.
EJEMPLOS Habiendo descrito de manera general la presente invención, se puede obtener una comprensión adicional mediante la referencia a ciertos ejemplos específicos los cuales se proporcionan en la presente invención para propósitos de ilustración únicamente, y no pretenden ser limitantes a menos que se especifique lo contrario.
Preparación de Bloqueadores de Canal de Sodio Materiales y métodos. Todos los reactivos y solventes fueron comprados en Aldrich Chemical Corp. y utilizados sin purificación adicional. Se obtuvieron espectros RMN de protones y carbono en un espectrómetro Bruker AC 300 en 300 MHz y 75 MHz, respectivamente. Los espectros de protones fueron referenciados a tetrametilsilano como un estándar interno y los espectros de carbono fueron referenciados a CDCI3, CD3OD, acetona-d6 o DMSO-d6 (comprados en Aldrich o Cambridge Isotope Laboratories, a menos que se especifique de otra manera). Los puntos de fusión fueron obtenidos en un aparato Mel-Temp II y no están corregidos. Se obtuvieron espectros de masa ESI en un espectrómetro de masa Shimadzu LCMS-2010 EV. Se obtuvieron análisis HLPC utilizando una Columna Analítica Waters XTerra RP C18 detectada en 220 nm (a menos que se especifique lo contrario) en un sistema Shimadzu Prominence HPLC. Con un rango de flujo de 1.0 mL por minuto, se utilizó el siguiente programa de tiempo: Tiempo Porcentaje A Porcentaje B (H20 con 0.05% TFA) (CH3CN con 0.05% TFA) 0:00 90 10 20:00 10 90 30:00 10 90 35:00 90 10 Aplicarán las siguientes definiciones para las abreviaturas, a menos que se indique lo contrario.
ESQUEMA 4 Preparación de 4-Bromonaftol (13) A una solución de naftol (12, 5.0 g, 35 mmol) en CH3CN (125 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó N- bromosuccinimida (7.9 g, 45 mmol) en varias porciones. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (500 mL) y la solución se lavó con agua (300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 4:1 hexanos/EtOAc) para producir 4-bromonaftol (13, 5.0 g, 64%) en la forma de un sólido color blanco: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.22-8.16 (m, 2H), 7.62-7.26 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H).
Preparación de (4-Bromonaftalen-1 -iloxi)(íer-butil)dimetilsilano (14) A una solución de ¡midazol (2.3 g, 34 mmol) y 4-bromonaftol (13, 5.0 g, 22 mmol) en DMF (10 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó cloruro de t-butildimetilsililo (3.7 g, 24.6 mmol) en varias porciones. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre Et20 (500 mL) y agua (300 mL) y la capa acuosa se extracto nuevamente con Et20 (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mL) y salmuera (300 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos) para producir (4-bromonaftalen-1 -iloxi)(ter-butil)dimetilsilano (14, 6.4 g, 85%) en la forma de un sólido color blanco: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.21-8.14 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
Preparación de (4-Bromonaftalen-1 -iloxi)dimetilsilano de ter-butilo (15) Se agregó en forma de gotas n-butillitio (1.6 M en hexanos, 6.8 mL) a una solución de (4-bromonaftalen-1 -¡loxi)(ter-butil)dimetilsilano (14, 3.0 g, 9.0 mmol) en THF anhidro (30 mL) a una temperatura de -78°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó en forma de gotas yodo (3.4 g, 14 mmol) en THF (20 mL) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 (500 mL), se lavó con 1:1 de Na2S203/NaHC03 saturado (2 x 300 mL) y 1:1 H20/salmuera (300 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos) para producir (4-bromonaftalen-1 -iloxi)dimetilsilano de fer-butilo (15, 1.8 g, 52%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
Preparación de 3-Butin-1 -amina (17) A una solución de ácido 4-pentinoico (16, 15 g, 150 mmol), alcohol bencílico (17 mL, 170 mmol), y morfolina de 4-metilo (17 mL, 150 mmol) en tolueno anhidro (80 mL) se le agregó en forma de gotas azida de difenil fosforilo (33 mL, 150 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La temperatura de reacción se elevó cuidadosamente a 60-70°C, durante lo cual se observó una eflorescencia vigorosa. El tiempo de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y posteriormente a una temperatura de 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a hasta obtener una pasta gruesa color café. El residuo se disolvió en CH2CI2 (300 mL) y la solución se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla se lavó con agua (2 x 300 mL) y las capas acuosas combinadas se extractaron nuevamente con CH2CI2 (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 4:1 hexanos/EtOAc) para producir amina 17 (16 g, 52%) en la forma de un aceite color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.33 (m, 5H), 5.11 (br s, 3H), 3.36 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 1.99 (t, / = 2.6 Hz, 1H).
Preparación de 4-[4-(ter-Butildimetilsililoxi)naftalen-1 -M]-3-butinilcarbamato de bencilo (18) Una solución de (4-bromonaftalen-1 -iloxi)dimetilsilano ter-butilo (15, 3.1 g, 8.2 mmol), amina 17 (3.3 g, 16 mmol), y trietilamina (4.5 mL, 33 mmol) en CH3CN (70 mL) enfriada previamente a una temperatura de -78°C se le extrajeron los gases con argón. Se agregó rápidamente fosfina de tri-ter-butilo (10% en hexanos, 3.3 g, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (940 mg, 0.82 mmol), y Cul (78 mg, 0.41 mmol) en una porción a la misma temperatura. La mezcla se templó a una temperatura de -30°C y se agitó hasta que se formó una solución homogénea, posteriormente se enfrió a una temperatura de -78 °C, y extrajeron los gases con argón. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (300 mL) y salmuera (300 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 4:1 hexanos/EtOAc) para producir carbamato 18 (2.0 g, 52%) en la forma de un aceite color amarillo claro: 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.24-8.16 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 5H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.14 (br s, 3H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.29 (s, 6H).
Preparación de 4-[4-(fer-Butildimetils¡liloxi)naftalen-1 -il]butilcarbamato de bencilo (19) Una solución de carbamato 18 (2.0 g, 4.3 mmol) y 10% Pd/C (300 mg) en MeOH (60 mL) se sometió a condiciones de hidrogenación (50 psi) durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH (2 x 20 mL). El filtrado se concentró posteriormente in vacuo para producir amina cruda (1.4 g) la cual se disolvió en 1:1 CH2C/NaHC03 (solución saturada) (30 ml_). Se agregó en forma de gotas cloroformato de bencilo (0.62 ml_) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc (500 ml_), y la solución se lavó con agua (300 ml_) y salmuera (300 ml_). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 4:1 hexanos/EtOAc) para producir butilcarbamato 19 (1.5 g, 77%) en la forma de un aceite color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.24 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.27 (s, 6H).
Preparación de 4-(4-Hidroxinaftalen-1 -il)butilcarbamato de bencilo (20) Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 1.0 mL) a una solución de 4-[4-(fer-butildimetilsililoxi)naftalen-1 -il]butilcarbamato de bencilo (19, 380mg, 0.80 mmol) en THF anhidro (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3:1 hexanos/EtOAc) para producir butilcarbamato 20 (287 mg, 99%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.23-8.21 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 5H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.13 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H).
Preparación de 4-[4-(2,3-Dihidroxipropoxi)naftalen-1 -il]butilcarbamato de bencilo (22) Una solución de 4-(4-hidroxinaftalen-1 -il)butilcarbamato de bencilo (20, 287 mg, 0.82 mmol), oxiran-2-ilmetanol (21, 0.07 ml_, 1.00 mmol) y trietilamina (0.01 ml_, 0.05 mmol) en EtOH absoluto (9.28 ml_) se sometió a irradiación de microondas a una temperatura de 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 95:5 CH2CI2/MeOH) para producir butilcarbamato 22 (293 mg, 83%) en la forma de un aceite grueso color amarillo: 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.18 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.29-1.20 (m, 3H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.83-1.53 (m, 4H).
Preparación de 3-[4-(4-Aminobutil)naftalen-1 -iloxi]propano-1,2-diol (23) Una solución de 4-[4-(2,3-dihidroxipropox¡)naftalen-1 -il]butilcarbamato de bencilo (22, 340 mg, 0.80 mmol) y 10% Pd/C (50 mg) en MeOH (50 ml_) se sometió a condiciones de hidrogenación (1 atm) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. El filtrado se concentró posteriormente in vacuo para producir diol 23 (226 mg, 97%) en la forma de un sólido color amarillo: MS m/z 290 [C17H23NO3 + H] + . El diol 23 se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de 2,4-Diamino-5-cloro-/V-{N-[4-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)naftalen-1-il)butil]carbamimidoil}benzamida (24) A una solución de 3-[4-(4-aminobutil)naftalen-1 -iloxi]propano-1 ,2-diol (23, 226 mg, 0.78 mmol) y 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilcarbamimidotioato de metilo (10, 455 mg, 1.17 mmol) en EtOH (10 mL) se le agregó diisopropiletilamina (0.82 mL, 4.69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C en un tubo sellado durante 7 horas, posteriormente a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH40H) para producir benzamida 24 (140 mg, 36%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22-1.10 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H).
Preparación de Sal de Ácido Metanosulfónico de 3,5-Diamino-6-cloro-N-(N-{4-[6-(2,3-dihidropropoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida (25) A una solución de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-{4-[6-(2,3-dihidropropox¡)naftalen-2-il]butil}carbamim¡do¡l)pirazina-2-carboxamida (24, 119 mg, 0.24 mmol) en EtOH (5 mL) se le agregó ácido metanosulfónico (22.7 mg, 0.24 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró y el residuo se azeotropó con MeOH. El residuo se disolvió en H20 (4 mL) y se liofilizó para producir sal de ácido metanosulfónico 25 (130 mg, 92%) en la forma de un sólido color amarillo: pf 129-132°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.45 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.47 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 7.8, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.4, 1H), 4.16-3.93 (m, 3H), 3.55 (td, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 4H); ESI-MS m/z 524 [C23H2eC\ N704 + H] + .
Preparación de Sal de Ácido L-( + )-Láctico de 2,4-Diamino-5-cloro-N-(N-{4-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)naftalen-1-il]butil}carbamimidoil)benzamida (26) A una solución de 2,4-d¡am¡no-5-cloro-A/-( V-{4-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)naftalen-1-il]butil}carbamimidoil)benzamida (24, 28 mg, 0.06 mmol) en EtOH (10 mL) se le agregó ácido L-( + )-láctico (5.20 mg, 0.06 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró y el residuo se azeotropó con MeOH. El residuo se disolvió en H20 (3 mL) y se liofilizó para producir sal de ácido láctico 26 (28 mg, 84%) en la forma de un sólido color amarillo: pf 115-118°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 3H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.0, Hz, 1H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 524 [C23H28CIN7O4 + H] + .
ESQUEMA 5 Preparación de (6-Bromonaftalen-2-iloxi)(íer-butil)dimetilsilano (28) Una solución de 6-bromonaftalen-2-ol (5.0 g, 22.4 mmol) e imidazol (2.3 g, 33.6 mmol) en N, N-dimetilformamida (DMF) (5.0 mL) se le agregó a cloruro de f-butildimetilsililo (TBDMSCI) (3.7 g, 24.6 mmol) en una porción a una temperatura de 0°C. La mezcla se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (500 mL) y agua (300 mL). La capa acuosa se separó y se extractó con EtOAc (2 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos) para producir (6-bromonaftalen-2-iloxi)(fer-butil)dimetilsilano (28, 7.4 g, 98%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
Preparación de 4-[6-(fer-Butildimet¡lsililoxi)naftalen-2-il]but-3-inilcarbamato de bencilo (29) Una solución de (6-bromonaftalen-2-iloxi)(rer-butil)dimetilsilano (28, 3.4 g, 10.0 mmol), but-3-inilcarbamato de bencilo (17, 2.0 g, 10 mmol), y trietilamína (20 mL) en THF anhidro (60 mL) enfriada previamente a temperatura de -78°C se le extrajeron los gases con argón. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agregaron rápidamente diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (PdCI2(PPh3)2 (702 mg, 1 mmol) y Cul (381 mg, 2 mmol) en una porción bajo argón. La mezcla se calentó a una temperatura de 60°C durante 4 horas, posteriormente a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el filtrado se dividió entre EtOAc (500 mL) y 1 N HCI (200 mL). La capa acuosa se separó y se extractó nuevamente con EtOAc (300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 mL) y salmuera (300 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 10:1 hexanos/EtOAc) para producir carbamato 29 (1.24 g, 37%) en la forma de un aceite grueso color café: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
Preparación de 4-(6-Hidroxinaftalen-2-il)but-3-inilcarbamato de bencilo (30) A una solución de 4-[6-(fer-butildimetilsililoxi)naftalen-2-il]but-3-inilcarbamato de bencilo (29, 578 mg, 1.26 mmol) en THF anhidro (60 mL) se le agregó en forma de gotas fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 1.38 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró ¡n vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 95:5 CH2CI2/MeOH) para producir carbamato 30 (418 mg, 96%) en la forma de un sólido color amarillo pálido: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 6H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.30 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.48 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
Preparación de 4-[6-(2,3-Dihidroxipropoxi)naftalen-2-il]but-3-¡nilcarbamato de bencilo (31) Una solución de 4-(6-hidroxinaftalen-2-il)but-3-inilcarbamato (30, 390 mg, 1.1 mmol), oxiran-2-ilmetanol (21, 0.1 mL, 1.4 mmol), y trietilamina (0.01 mL, 0.06 mmol) en EtOH absoluto (8.8 mL) se sometió a irradiación de microondas a una temperatura de 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 95:5 CH2CI2/MeOH) para producir carbamato 31 (236 mg, 42%) en la forma de un sólido color blanco: H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 7.38-7.16 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.76- 3.67 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
Preparación de 3-[6-(4-Aminobutil)naftalen-2-iloxi]propano-1,2-diol (32) Una suspensión de 4-[6-(2,3-dihidroxipropoxi)naftalen-2-¡l]but-3-inilcarbamato de bencilo (31, 236 mg, 0.5 mmol) y 10% Pd/C (96 mg) en MeOH (70 mL) se sometió a condiciones de hidrogenación (1 atm) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. Posteriormente el filtrado se concentró in vacuo para producir diol 32 (123 mg, 78%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, 7 = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 2.75 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H).
Preparación de 3,5-Diamino-6-cloro-A/-(A-{4-[6-(2,3-dihidropropoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida (33) A una solución de 3-[6-(4-aminobutil)naftalen-2-¡loxi]propano-1 ,2-dlol (32, 51 mg, 0.2 mmol) y 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilcarbamimidotioato de metilo (10, 103 mg, 0.3 mmol) en EtOH (2 mL) se le agregó diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C en un tubo sellado durante 7 horas, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir carboxamida 33 (34 mg, 68%) en la forma de un sólido color amarillo: H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.22-3.99 (m, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H).
Preparación de Sal de Ácido Metanosulfonico 3,5-Diamino-6-cloro-W-(/V-{4-[6-(2,3-dihidropropoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida (34) A una solución de 3,5-diamino-6-cloro-A/-(/V-{4-[6-(2,3- dihidropropoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida (33, 190 mg, 0.4 mmol) en EtOH (10 ml_) se le agregó ácido metanosulfónico (72.7 mg, 0.8 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró y el residuo se azeotropó con MeOH. El residuo se disolvió en 8:2 MeOH/H20 (10 ml_) y se liofilizó para producir sal de ácido metanosulfónico 34 (185 mg, 81%) en la forma de un sólido color amarillo: pf 146-149°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-tf6) d 10.4 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (br s, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.72-1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 502 [C23H28CIN704 + H] + .
Esquema 11 Preparación de 4-(4-Hidroxinaftalen-1 -il)butilcarbamato de bencilo (20) Se agregó tetrabutilamoniofluoruro (1.0 M en THF, 1.1 mi_) a una solución de 4-[4-(fer-butildimetilsililoxi)naftalen-1 -¡l]but¡lcarbamato de bencilo (19, 500mg, 1.1 mmol) en THF (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3:1 hexanos/EtOAc) para producir carbamato 20 (230 mg, 61%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.25-8.21(m, 1H), 7.91 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H).
Preparación de 3-Hidroxipropilcarbamato de fer-butilo (67) A una solución de 3-aminopropanol (66, 5.0 g, 67 mmol) en 1:1 dioxano/2 N NaOH (100 mL) se le agregó dicarbonato de di-rer-butilo (17.0 g, 80 mmol) en dioxano (10 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se acidificó primero a un pH de 1 con HCI concentrado y posteriormente se neutralizó a un pH de 7 con 2 N NaOH. La mezcla se extractó posteriormente con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3:1 hexanos/EtOAc) para producir 3-hidroxipropilcarbamato de fer-butilo (67, 11.0 g, 94%) en la forma de un aceite color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.80 (br s, 1H), 3.66 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (br s, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Preparación del Compuesto (68) Se agregó en forma de gotas diisopropilazodicarboxilato (120 mg, 0.59 mmol) a una solución de 4-(4-hidroxinaftalen-1 -il)butilcarbamato de bencilo (20, 206 mg, 0.59 mmol), 3-hidroxipropilcarbamato de rer-butilo (67, 104 mg, 0.59 mmol), y trifenilfosfina (187 mg, 0.71 mmol) en THF anhidro (5 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 2: 1 hexanos/EtOAc) para producir una mezcla de éter 68 y un subproducto de hidrazina (630 mg) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de 3-[4-(4-Aminobutil)naftaleno-1 -iloxijpropilcarbamato de fer-butilo (69) Una suspensión de la mezcla 68 (630mg) y 10% Pd/C (300 mg) en MeOH (25 mL) se sometió a condiciones de hidrogenación (1 atm) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir carbamato 69 (260 mg, 68% en dos pasos) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.28 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
Preparación de 3-{4-[4-(3-(3,5-Diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)guanidina)but¡l]naftalen-1-iloxi}propilcarbamato de fer-butilo (70) A una solución de 3-[4-(4-aminobutil)naftaleno-1 -iloxi]propilcarbamato de fer-butilo (69, 350 mg, 0.94 mmol) y 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilcarbamimidotioato de metilo (10, 600 mg, 1.41 mmol) en EtOH (20 mL) se le agregó diisopropiletilamina (1.6 mL, 5.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C en un tubo sellado durante 7 horas, se enfrío a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en CHCI3 (300 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 200 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 90:9:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir carbamato 70 (350 mg, 64%) en la forma de un sólido color amarillo claro: H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 8.27 (dd, 7 = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (td, 7 = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
Preparación de 3,5-Diamino-W-(/V-{4-[4-(3-aminopropoxi)naftalen-1-il]butil}carbamimidoil)-6-cloropirazina-2-carboxamida (71) A una solución de carbamato 70 (350 mg, 0.6 mmol) en CH2CI2 (35 ml_) se le agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (2.0 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y azeotropó con eOH (2 x 100 mL). El residuo se disolvió en agua y la solución se neutralizó con NaHC03 saturado lo cual dio como resultado la precipitación de carboxamida 71. El compuesto 71 se recolectó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir amina 71 (185 mg, 64%) en la forma de un sólido color crema: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.23 (dd, 7 = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.99 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (td, 7 = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (td, 7 = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (t, 7 = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, 7 = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, 7 = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, 7 = 6.9 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.89-1.69 (m, 4H).
Preparación de Sal de Ácido Metanosulf ónico 3,5-Diamino-N-(A-{4-[4-(3-aminopropoxi)naftalen-1 -il]butil}carbamimidoil)-6-cloropirazina-2-carboxamida (72) A una solución de carboxamida 71 (120 mg, 0.247 mmol) en EtOH (10 mL) se le agregó ácido metanosulfónico (48 mg, 0.495 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y se liofiiizó para producir sal de ácido metanosulfónico 72 (160 mg, 95%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, DlvISO-d^) d 10.44 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 0.9, Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (br s, 4H), 7.61- 7.49 (m, 3H), 7.42 (br s, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.68 (br s, 4H); ESI-MS m/z 485 [C23H29CIN802 + H] + .
Esquema 12 Preparación del Compuesto (74) A una solución de amina 71 (60 mg, 0.12 mmol) y reactivo de Goodman 73 (100 mg, 0.19 mmol) en MeOH (10 mL) se le agregó diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas y posteriormente se concentró. El residuo se disolvió en CHCI3 (100 mL) y se lavó con NaHC03 saturada (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 90:9:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir 74 (82 mg, 92%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 8.26 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
Preparación del Compuesto (75) A una solución del compuesto 74 (130 mg, 0.18 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se le agregó en forma de gotas ácido trifl uoroacético (2.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y la solución se hizo base en un pH de 10 con 2 N NaOH lo cual dio como resultado la precipitación del crudo 75. El compuesto 75 se recolectó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 6:3:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir el compuesto 75 (48 mg, 51%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.27 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 4H).
Preparación de Sal de Ácido Metanosulfónico (76) A una solución del compuesto 75 (48 mg, 0.09 mmol) en EtOH (5 ml_) se le agregó CH3SO3H (17.5 mg, 0.18 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se liofilizó para producir sal metanosulfónica 76 (60 mg, 90%) en la forma de un sólido color amarillo: pf 85-87°C; 1 H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 10.44(s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.42 (m, 6H), 7.42 (br s 2H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 9H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.68 (br s, 4H); ESI-MS m/z 528 [C24 H31 Cl N , 0O2 + H] + .
Esquema 13 79 Preparación de 4-[6-(fer-Butildimetilsililoxi)naftalen-2-il]butan-1 -amina (77) Se sometió a condiciones de hidrogenación (1 atm) durante 6 horas a temperatura ambiente una suspensión del crudo 29 (900 mg) y 10% Pd/C (400 mg) en MeOH (50 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir amina 77 (405 mg, 27% en dos pasos) en la forma de un sólido color blanco: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.62 (t, J = 8.9, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.03-2.37 (br s, 1H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
Preparación de 3,5-Diamino-/V-(/V-{4-[6-(fer-butildimetilsililoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil)-6-cloropirazina-2-carboxamida (78) A una solución de amina 77 (337 mg, 1.02 mmol) y 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilcarbamimidotioato de metilo (10, 596 mg, 1.53 mmol) en EtOH (20 mL) se le agregó diisopropiletilamina (1.06 mL, 6.13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C en un tubo sellado durante 6 horas, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente, y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir carboxamida 78 (280 mg, 50%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95-1.62 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
Preparación de 3,5-Diamino-6-cloro-/V-{V-[4-(6-hidroxinaftalen-2-il)butil]carbamimidoil}pirazina-2- carboxamida (79) A una solución de carboxamida 78 (24 mg, 0.05 mmol) en etanol absoluto (5 mL) se le agregó en forma de gotas 1 N HCI (2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 saturado y el compuesto 79 se precipitó. El compuesto 79 se recolectó mediante filtración y se lavó con agua (2 x 10 mL) y hexanos (2 x 10 mL) para producir 3,5-diamino-6-cloro-/\/-{A/-[4-(6-hidroxinaftalen-2-il)butil]carbamimidoil}pirazina-2-carboxamida (79, 10 mg, 53%), después de secarse con aire, en la forma de un sólido color amarillo claro: H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.63-7.53 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.80 Esquema 14 TBAF.THF 85 50% Boc20 99% 2Naq.NaOH rt 91 Preparación de (6-Bromonaftalen-2-iloxi)(íer-butil)dimetilsilano (81); Una solución de 6-bromonaftalen-2-ol (12.0 g, 53.7 mmol) e imidazol (6.0 g, 79.5 mmol) en DMF (12.0 ml_) se agregó a cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMSCI) (9.0 g, 59.0 mmol) en una porción a una temperatura de 0°C. La mezcla se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (500 mL) y agua (300 mL). La capa acuosa se separó y extractó con EtOAc (2 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, hexanos) para producir (6-bromonaftalen-2-iloxi)(fer-butil)dimetilsilano (81, 18.0 g, 98%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
Preparación de 4-[6-(íer-butildimetilsililoxi)naftalen-2-il]but-3-inilcarbamato de bencilo (83) Una solución de (6-bromonaftalen-2-iloxi)(íer-butil)dimetilsilano (81, 16.1 g, 47.7 mmol), but-3-inilcarbamato de bencilo (82, 9.0 g, 47.7 mmol), y trietilamina (95 mL) en THF anhidro (100 mL) se enfrió a una temperatura de -78°C y extrajeron los gases con argón. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agregaron rápidamente en una porción bajo argón diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I ) (3.3 g, 4.8 mmol) y Cul (1.8 g, 9.6 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 10:1 hexanos/EtOAc) para producir carbamato 83 (8.5 g, 38%) en la forma de un aceite grueso color café: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
Preparación de 4-(6-hidroxinaftalen-2-il)but-3-inilcarbamato de bencilo (84) A una solución de 4-[6-(fer-butildimet¡lsililoxi)naftalen-2-il]but-3-inilcarbamato de bencilo (83, 2.5 g, 5.44 mmol) en THF anhidro (25 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de gotas fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 6.0 ml_) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 95:5 CH2CI2/MeOH) para producir carbamato 84 (2.0 g, 50%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 6H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.30 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.48 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
Preparación de 3-hidroxipropilcarbamato de íer-butilo (66) A una solución de 3-aminopropanol (55, 5.0 g, 67 mmol) en dioxano/2 N NaOH (1:1, 100 ml_) se le agregó una solución de dicarbonato de di-íer-butilo (17.0 g, 80 mmol) en dioxano (10 ml_) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se acidificó primero a un pH de 1 con HCI concentrado y posteriormente se neutralizo un pH de 7 con 2 N NaOH. Posteriormente la mezcla se extractó con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3:1 hexanos/EtOAc) para producir 3-hidroxipropilcarbamato de rer-butilo (86, 11.7 g, 99%) en la forma de un aceite color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.80 (br s, 1H), 3.66 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (br s, 1H), 1.71- 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). Preparación de carbamato proteg ido-Boc (87) Se agregó en forma de gotas diisopropilazodicarboxilato (557 mg, 2.75 mmol) a una solución de 4-(6-hidroxinaftalen-2-il)but-3-inilcarbamato (84, 638 mg, 1.83 mmol), 3-hidroxipropilcarbamato de rer-butilo (86, 355 mg, 2.01 mmol), y trifenilfosfina (980 mg, 3.70 mmol) en THF anhidro (20 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 2:1 hexanos/EtOAc) para producir una mezcla de éter 87 y el subproducto de hidrazina (4.0 g) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de 3-[6-(4-aminobutil)naftalen-2-iloxi]propilcarbamato de fer-butilo (88) Una suspensión de 87 (4.0 g) y 10% Pd/C (500 mg) en MeOH/EtOAc (4:1, 350 ml_) se sometió a condiciones de hidrogenación (1 atm) durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 90:9:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir carbamato 88 (437 mg, 64% en dos pasos) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.70 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Preparación de 3-(6-{4-[3-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbon i l)guanidi no] butil}naftalen-2-iloxi)propil carbamato de fer-butilo (89) A una solución de carbamato 88 (500 mg, 1.34 mmol) y 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilcarbamimidotioato de metilo (10, 790 mg, 2.01 mmol) en EtOH (30 ml_) se le agregó DIPEA (1.75 mL, 9.39 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C en un tubo sellado durante 2 horas, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 90:9:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir carbamato 89 (660 mg, 84%) en la forma de un sólido color amarillo: H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
Preparación de 3,5-Diamino-A-(/V-{4-[6-(3-aminopropoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil-6-cloropirazina-2-carboxamida (90) A una solución del compuesto 89 (725 mg, 1.24 mmol) en CH2CI2 (45 mL) se le agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (6.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y la solución se hizo base a un pH de 7 con NaHC03 saturado lo cual dio como resultado la precipitación del crudo 20. Esto se filtró y purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir el compuesto 90 (289 mg, 48%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H).
Preparación de Sal de Metanosulfonato de 3,5-Diamino-/V-(A/-{4-[6-(3-aminopropoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil-6-cloropirazina-2-carboxamida (91) A una solución de 3,5-diamino-/V-(/V-{4-[6-(3-aminopropoxi)naftalen-2-il]butil}carbamimidoil-6-cloropirazina-2-carboxamida (20, 30 mg, 0.062 mmol) en EtOH (5 ml_) se le agregó ácido metanosulfónico (12.5 mg, 0.13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró y el residuo se azeotropó con MeOH. El residuo se disolvió en H20/MeOH (8:2, 10 ml_) y se liofilizó para producir sal de metanosulfonato 91 (33 mg, 79%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 10.4 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.76- 7.71 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 5H), 3.32-3.04 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.38 (s, HH), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 485 [C23H29CIN802 + H] + .
Esquema 15 Preparación de Boc-urea 92 A una solución de amina 90 (300 mg, 0.62 mmol) y reactivo de Goodman (392 mg, 1.00 mmol) en MeOH (60 mL) se le agregó DIPEA (0.45 mL, 2.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas y posteriormente se concentró. El residuo se disolvió en CHCI3 (200 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 90:9:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir Boc-urea 92 (280 mg, 62%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
Preparación de Urea 93 A una solución de Boc-urea 92 (280 mg, 0.39 mmol) en CH2CI2 (30 mL) se le agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (6.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y el solvente se eliminó ¡n vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y la solución se hizo base a un pH de 10 con 2 N NaOH lo cual dio como resultado la precipitación del crudo 23. Esto se filtró y purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 6:3:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir urea 93 (99 mg, 49%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.66 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H).
Preparación de Sal de Metanosulfonato 94 A una solución del compuesto 93 (99 mg, 0.19 mmol) en EtOH (6 mL) se le agregó CH3SO3H (36 mg, 0.40 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua (5 ml_) y se liofilizó para producir sal de metanosulfonato 94 (115 mg, 85%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.42(s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 7.76-6.90 (m, 16H), 4.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 527 [C24H3iCIN10O2 + H]\ Esquema 16 102 Esquema 16 (continuación) OH Preparación de 4-[6-(fer-butildimetilsil¡loxi)naftalen-2-il]butan-1 -amina de bencilo (95) Una suspensión de 83 (8.0 g, 17.41 mmol) y 10% Pd/C (3.6 g) en MeOH (240 ml_) se sometió a condiciones de hidrogenación (1 atm) durante 6 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 90:9:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir amina 95 (3.2 g, 56%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
Preparación de 4-[6-(íer-butildimetilsililoxi)naftalen-2-il]carbamato de bencilo (96) A una solución de amina 95 (3.2 g, 9.7 mmol) en CH2CI2/NaHC03 acuoso saturado (1:1, 135 mL), se le agregó en forma de gotas cloroformato de bencilo (2.1 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc (500 mL), y la solución se lavó con agua (300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 4:1 hexanos/EtOAc) para producir carbamato 96 (4.0 g, 89%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, 7 = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
Preparación de 4-[6-(hidroxinaftalen-2-il)]carbamato de bencilo (97) A una solución de carbamato 96 (4.0 g, 6.47 mmol) en THF (30 ml_) se le agregó en forma de gotas fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 7.2 ml_, 7.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 7:3 hexanos/EtOAc) para producir el compuesto 97 (2.1 g, 70%) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.21 (dd, 7 = 8.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75 (br, 1H), 3.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).
Preparación de Éter 98 Se agregó en forma de gotas diisopropilazodicarboxilato (2.45 g, 12.0 mmol) a una solución de 4-(6-hidroxinaftalen-2-il)carbamato de bencilo (97, 2.1 g, 6.0 mmol), 3-hidroxipropilcarbamato de fer-butilo (86, 2.1 g, 12.0 mmol), y trifenilfosfina (4.8 g, 18.0 mmol) en THF anhidro (63 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 7:3 hexanos/EtOAc) para producir una mezcla de éter 98 y el subproducto de hidrazina (3.0 g) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de Amina 29 A una solución del compuesto 98 (5.5 g, 11.0 mmol) en CH2CI2 (350 mL) se le agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (84 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en CHCI3 (300 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, concentró in vacuo, y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 90:9:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir el compuesto 99 (1.74 g, 71% en dos pasos) en la forma de un sólido color amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H).
Preparación de 4-[6-(3-{(2S,3 ?)-2,3-dihidroxi-3-[(4R,5/?)-5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il]propilamino}propoxi)naftaleno-2-¡l]carbamato (101) Una solución de carbamato 99 (1.74 g, 4.28 mmol), triol 100 (922 mg, 4.28 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (1.43 g, 6.42 mmol) en CH2CI2 (18 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 86:12.5:1.5 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH) para producir carbamato 101 (508 mg, 20%) en la forma de un sólido gomos color blanco: 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.67 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08-2.72 (m, 6H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
Preparación de 4-{6-[3-(bis{(2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-[(4R,5R)-5-h¡droxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il]propil}amino)propoxi]naftaleno-2-il}carbamato de bencilo (102) Se agitó una solución de carbamato 101 (368 mg, 0.62 mmol), triol 100 (675 mg, 3.10 mmol), cianoborohidruro de sodio (338 mg, 4.96 mmol), y HOAc (290 mg, 4.96 mmol) en MeOH (15 ml_) a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse; el residuo se lavó con NaHC03 saturado y se extractó con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, concentraron, y purificaron mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CH2C12/CH3OH/NH4OH) para producir carbamato 102 (318 mg, 65%) en la forma de un sólido gomoso color blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.48 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (dd, 7 = 10.5 Hz, 5.4 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.35 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.20 (d, J = 5.1 Hz, 6H).
Preparación de ( ,1 R,1 'R,2S,2'S)-3,3,-{3-[6-(4- Aminobutil)naftaleno-2-iloxi]propilazanodiil}bis{1 -[( R,5R)-5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il]propano-1,2-diol} (103) Una suspensión de carbamato 102 (318 mg) y 10% Pd/C (300 mg) en MeOH (15 mL) se sometió a condiciones de hidrogenacion (1 atm) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir amina 103 (212 mg, 80%) en la forma de un sólido color blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-1.49 (m, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.79-3.78 (m, 4H), 3.36-3.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.80-2.58 (m, 10H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.65- 1.45 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H).
Preparación de Carboxamida 104 A una solución de amina 103 (212 mg, 0.33 mmol) y 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilcarbamimidotioato de metilo (10, 202 mg, 0.52 mmol) en EtOH (15 mL) se le agregó DI PEA (0.40 mL, 2.28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C en un tubo sellado durante 2 horas, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para producir carboxamida 104 (120 mg, 43%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 7.69-7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 6H), 2.83-2.58 (m, 8H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 6H).
Preparación de Sal de Lactato de Carboxamida 105 A una solución de carboxamida 104 (120 mg, 0.14 mmol) en EtOH (5 mL) se le agregó ácido láctico (27 mg, 0.30 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró y el residuo se azeotropó con MeOH. El residuo se disolvió en H20/MeOH (8:2, 10 ml_) y se liofilizó para producir sal de lactato 105 (147 mg, >99%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 4.23-4.13 (m, 3H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 5H), 3.38-3.19 (m, 13H), 2.78-2.58 (m, 8H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 5.1 Hz, 6H); ESI-MS m/z 887 [C39H57CIN8Oi2 + Na] + .
Síntesis Alterna de N-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-N'-{4-[4-(3-guanidino-propoxi)-naftalen-1-il]-butil}-guanidina 75 1. éster fer-butílico de ácido {3-[4-(4-Azido-but-1 -en il)-naftalen-1-iloxi]-propil}-carbámico a. éster íer-butílico de ácido [3-(4-formil-naftalen-1 -iloxi)-propil]-carbámico A una solución de 4-hidroxi-naftaleno-1 -carbaldehído (15.2 g, 58.1 mmol) en D F (50 mL) a temperatura ambiente se le agregó N-Boc 3-bromo-propilamina (15.2 g, 63.9 mmol), seguido de carbonato de potasio (12 g, 87.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extractó mediante CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para producir éster fer-butílico de ácido [3-(4-formil-naftalen-1 - i I o x i ) -propil]-carbámico (13.8 g, 72%) en la forma de un sólido color amarillo claro. b. Éster fer-butílico de ácido {3-[4-(4-azido-but-1 -enil)-naftalen-1-iloxi]-propil}-carbámico A una mezcla de reactivo de Wittig bromuro de (3-azido-propil)-trifenil-fosfonio (15.35 g, 36 mmol) en THF (150 mL) a una temperatura de -76°C, se le agregó LIHMDS (0.5M en solución THF, 66 mL, 66 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó éster fer-butílico de ácido [3-(4-formil-naftalen-1 -iloxi)-propil]-carbámico (10 g, 30 mmol) en 20 mL de una solución THF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Posteriormente se templó a temperatura ambiente en 1 hora. Se agregó agua para extinguir la reacción, y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía para producir éster íer-butílico de ácido {3-[4-(4-azido-but-1 -enil)-naftalen-1 -iloxi]-propil}-carbámico, 11 g, 88% en la forma de un sólido. c. Reactivo de Wittig bromuro de (3-azido-propii)-trifenil-fosfonio Br' NaN3 Br' Se disolvió bromuro de (3-bromo-propil)-trifenil-fosfonio en etanol/agua (1/1). A esto se le agregó azida de sodio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminaron los solventes mediante evaporación. El residuo se extractó mediante etanol seco. Se filtró y evaporó para producir bromuro de (3-azido-propil)-trifenil-fosfonio en crudo y se utilizó directamente para el siguiente paso de reacción sin purificación adicional . 2. N-{4-[4-(3-Amino-propoxi)-naftalen-1-il]-butil}-N'- (3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina Se hidrogenó éster íer-butílico de ácido {3-[4-(4-azido-but-1 -enil)-naftalen-1 -iloxi]-propil}-carbámico 3.5 g en etanol con 5% Pd/C (50% húmedo) durante 2 horas. Se eliminó el catalizador, y el filtrado se concentró para proporcionar 2.94 g de éster fer-butílico de ácido {3-[4-(4-amino-butil)-naftalen-1 -iloxi]-propil}-carbámico.
Un gramo (2.66 mmol) de amina libre se agitó con 1-(3, 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotiourea (1.55 g, 3.99 mmol) en etanol seco (25 mL). Se agregó di-isopropil-etilamina (1.39 mL, 7.98 mmol) y la mezcla de reacción se templó a una temperatura de 45°C durante la noche. Se agregó etanol y la reacción se filtró. Después de la concentración del filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-10% MeOH/CH2CI2) para proporcionar 0.92 g de éster íer-butílico de ácido [3-(4-{4-[A/'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-butil}-naftalen-1 - iloxi)-propil]-carbámico. Se agitó éster íer-butílico de ácido [3-(4-{4-[?/'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanid¡no]-butil}-naftalen-1 -iloxi)-propil]-carbámico (2.7 g) con 4M HCI en p-dioxano durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron in vacuo.
Se purificó una pequeña cantidad del compuesto mediante cromatografía instantánea para proporcionar T_ GS-426675 N-{4-[4-(3-Amino-propoxi)-naftalen-1-il]-butil}-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanídina en la forma de una sal. 3. N-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-N'-{4-[4-(3-guanidino-propoxi)-nafta!en-1 - il]-butil}-guanidina 75 Se agitó la sal HCI de N-{4-[4-(3-Amino-propoxi)-naftalen-1-il]-butil}-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina procedente de la reacción con reactivo de Goodman's [(éster rer-butílico de ácido rer-butoxicarbonilamino-trifluorometano sulfonilimino-metil-carbámico] en metanol. Se agregó diisopropiletilamina (1.18 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-10% MeOH(MeOH/NH4OH = 9/1 )/CH2CI2) para proporcionar 2.7 g de 8, el cual se disolvió en 30 mL de metanol y se trató con 300 mL de 4M HCI en p-dioxano a temperatura ambiente durante 4 horas para proporcionar 9., N-(3,5-Diamino-6-cloro-p¡razina-2-carbon¡l)-N'-{4-[4-(3-guanidino-propoxi)-naftalen-1-il]-butil}-guanidina en la forma de un producto crudo. De aproximadamente 200 mL de los solventes se eliminaron mediante presión reducida, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se permitió que el producto se precipitara. La filtración recolectó el producto, y el producto se sometió a reflujo en forma adicional con EtOH seco, y se enfrió a temperatura ambiente. La filtración produjo 2.08 g de 75 en la forma de una sal HCI (sólido amarillo).
Esquema 17 Preparación de (1 ,25)-3-{3-[6-(4-Aminobutil)naftaleno-2-iloxi]propilamino}-[1-[(4 ?,5R)-5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxan-4-il]propano-1 ,2-diol} (105) Una suspensión de 101 (76 mg) y 10% Pd/C (76 mg) en eOH (5 ml_) se sometió a condiciones de hidrogenación (1 atm) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y el tapón se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para proporcionar amina 105 (46 mg, 80%) en la forma de un sólido color blanco: 1 H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (q, 7 = 5.3 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.37 (d, 7 = 10.5 Hz, 1H), 2.93-2.66 (m, 8H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.77- 1.67 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
Preparación de Guanidina 106 A una solución de amina 105 (46 mg, 0.10 mmol) y 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilcarbamimidotioato de metilo (10, 70 mg, 0.16 mmol) en EtOH (6 ml_) se le agregó DI PEA (0.13 ml_, 0.7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C en un tubo sellado durante 2 horas, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH) para proporcionar guanidina 106 (16 mg, 24%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.66 (d, 7 = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67-1.66 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Preparación de Sal de Lactato de Guanidina 107 A una solución de guanidina 106 (16 mg, 0.024 mmol) en EtOH (5 ml_) se le agregó ácido láctico (4.5 mg, 0.048 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró y el residuo se azeotropó con MeOH. El residuo se disolvió en H20/MeOH (8:2, 10 ml_) y se liofilizó para producir la sal de lactato 107 ( 20 mg, >95%) en la forma de un sólido color amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (dd, 7 = 8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.85 (q, 7 = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 3H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.44-3.23 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.71- 1.57 (m, 4H), 1.46 (d, 7 = 6.9 Hz, 1H), 1.37 (d, 7 = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, 7 = 6.6 Hz, 3H), 1.24-1.13 (m, 10H), 0.86-0.82 (m, 1H); ESI- S m/z 675 [C31 H43CI N807 + H] + .
Preparación de N-{4-[4-(3-Amino-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il]-butil}-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina (116) y N-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina- 2-carbonil)-N'-{4-[4-(3-guanidino-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 - il]-butil}-guanidina (118) 1. 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehido (109) Se agitó 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l -ol (108, 20 g, 135 mmol) en 100 ml_ de etanol, y se agregó hidróxido de potasio (7.57 g, 135 mmol) en la forma de una solución acuosa. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se volvió clara. Los solventes se eliminaron y secaron. Se agregó PEG (MW 380-420, 53 mL) seguido de cloroformo (32.3 mL, 405 mmol) y tolueno (34 mL). Se introdujo en forma de gotas con agitación durante 15 minutos una solución de hidróxido de potasio acuosa (50% en peso, 54.4 mL). La agitación continúo durante otros 30 minutos. Se agregó 1 M HCI para acidificar la mezcla de reacción y se extractó con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, concentraron, y purificaron mediante cromatografía instantánea (0-40% EtOAc/hexano) para proporcionar 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1 -carbaldehído (109, 4.7 g ). 2. íer-butílico de ácido [3-(4-formil-5,6,7,8 tetrahidro-naftalen-1 -iloxi)-propil]-carbámico (111) Se agitaron 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído (109, 4.6 g, 29.1 mmol) éster fer-butílico de ácido (3-Bromopropil)-carbámico (110, 4.6 g, 32 mmol), y carbonato de potasio (6.03 g, 43.7 mmol) en 140 mL de DMF seco durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-30% EtOAc/hexano) para proporcionar el producto crudo, el cual se recristalizó a partir de EtOAc/Hexano para proporcionar 5.8 g de 111, éster fer-butílico de ácido [3-(4-formil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-propil]-carbámico. 3. Éster fer-butílico de ácido {3-[4-(4-azido-but-1 -enil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -iloxi]-propil}-carbámico (113) Se agitó bromuro de (3-azido-propil)-trifenilfosfonio (112, 11.5 g, 27 mmol) con 100 mL de THF seco a una temperatura de -76°C. Se agregó LiHMDS (0.5 M en tolueno, 27 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se introdujo éster fer-butílico de ácido [3-(4-formil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-propil]- carbámico (111, 6 g, 18 mmol) en 12 mL de una solución de THF seco. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante otros 30 minutos, y se templó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extractó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron, y purificaron mediante cromatografía instantánea (0-25% EtOAc/Hexano) para proporcionar 3.5 g 113 de éster rer-butílico de ácido {3-[4-(4-azido-but-1 -enil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 - i I o x i ] - p r o p i I}-carbámico. 4. N-{4-[4-( 3-Amino-propoxi )-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf tale n-1-il]-butil}-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina (116) Se hidrogenó éster rer-butílico de ácido {3-[4-(4-azido-but- 1-enil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-propil}-carbámico 113, 3.5 g en etanol con 5% Pd/C (50% humedad) durante 2 horas. Se eliminó el catalizador y el filtrado se concentró para proporcionar 2.94 g de 114, éster fer-butílico de ácido {3-[4-(4-amino-butil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-propil}- carbámico.
Se agitó un gramo (2.66 mmol) de la amina libre 114 con 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotiourea (1.55 g, 3.99 mmol) en etanol seco (25 ml_). Se agregó di-isopropil-etilamina (1.39 ml_, 7.98 mmol) y la mezcla de reacción se templó a una temperatura de 45°C durante la noche. Se agregó etanol y la reacción se filtró. Después de concentrar el filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-10% MeOH/CH2CI2) para proporcionar 0.92 g de 115 éster rer-butílico de ácido [3-(4-{4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-butil}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-propil]-carbámico.
Se agitó N-{4-[4-(3-amino-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-butil}-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina con 4M HCI en p-dioxano durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron in vacuo, y el producto se purificó mediante una columna de amina (0-40% MeOH/CH2CI2) para proporcionar 116 N-{4-[4-(3-amino-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-butil}-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina en la forma de una sal HCI. 5. N-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-N'-{4-[4-(3-guanidino-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 - il]-butil}-guanidina GS-429269 (II) Se agitó sal HCI de N-{4-[4-(3-amino-propox¡)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-butil}-N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina 116 (0.81 g, 1.37 mmol) con reactivo de Goodman [(éster íer-butílico de ácido fer-butoxicarbonilamino-trifluorometano sulfonilimino-metil-carbámico] en metanol. Se agregó diisopropiletilamina (1.18 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-10% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 820 mg de 117, el cual se trató con 4M HCI en p-dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar 118, N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-N'-{4-[4-(3-guanidino-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-butil}-guanidina en la forma de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-40% (MeOH/NH4OH; 3/1)/ CH2CI2) seguido de purificación adicional en una columna de amina (0-30% MeOH/CH2CI2) produjo la base libre, la cual se disolvió en etanol y se agregaron unas cuantas gotas de 1 M HCI acuoso. La solución clara se filtró y liofilizó para proporcionar el producto final en la forma de un sólido amarillo.
Todas las referencias aquí mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente invención, como si cada referencia fuera incorporada en su totalidad de manera individual y específica.

Claims (47)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula e incluye racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas en donde: X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido, alquil-tio inferior, fenil-alquil-tio inferior, alquilo inferior-sulfonilo, o fenil-alquilo inferior-sulfonilo; Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi inferior, alquil-tio inferior, halógeno, alquilo inferior, arilo mononuclear no sustituido o sustituido, o -N(R2)2; R es hidrógeno o alquilo inferior; cada R2 es independientemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, (CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n- C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -(CH2)m-N R1 °- CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)„-C02 7, o R7 -(CH2) m R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior, fenilo, (fenil)-alquilo inferior, (halofenil)-alquilo inferior, ((alquilo i n f e ri o r)f e n i I )-alquilo inferior, ((alcoxi inferior)fenil))-alquilo inferior, (naftil)-alquilo inferior, o (piridil)-alquilo inferior, o un grupo representado por la fórmula A o la fórmula B, siempre y cuando al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula A o fórmula B, fórmula A: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 fórmula B: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)PA2 A1 es un carbociclo aromático de C7 a Ci5 miembro sustituido con al menos un R5 y los sustituyentes restantes son R6; A2 es un heterociclo aromático de siete a quince miembros sustituido con al menos un R5 y los sustituyentes restantes son R6, en donde el heterociclo aromático comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; cada RL es independientemente, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(C H2 )m-N R7 R1 °, (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O- (CH2)m-NR 0-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, cada o es independientemente, un entero de 0 a 10; cada p es independientemente un entero de 0 a 10; siempre y cuando la suma de o y p en cada cadena continua sea de 1 a 10; cada x es independientemente, O, NR10, C( = 0), CHOH, C( = N-R10), CHNR7R10, o un enlace simple; cada R5 es independientemente, OH, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(CH2)m-NR7R10, (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(C H2C H20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C( = 0)NR7R1°, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, R7 -(CH2)n-C02R13, -Het-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-C02R13, (CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C02R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C02R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C02R13, -(CH2)n-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-CO-NH-C( = NR13)-NR13R13, (CH2)n-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR 3R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C( = NR 3)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C( = NR13)-NR13R 3, -Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C( = NR 3)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C( = NR13)-NR 3R13, -Het-(CH2)n(CHOR8)m-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)„-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR 3)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C( = NR13)- NR13R 3, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C( = NR13)-NR13R13, (CH2)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, (CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(C H2)n-(Z)g-CON R7-CO N R13R13 , -(CH2)n-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR 3R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCON R7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7S02NR13R13, -Het-(C H2)m-CON R7SOz N R13 R 13 , -(CH2)n-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -Het-(C H2)m-(Z)g-CON R7S02 N R13 R13 , -(CH2)n-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7S02NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)„-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR 3R13, -(CH2)n(Z)g-(CH2)mCONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7S02NR13R13, -(CH2)n(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7S02NR13R13, -(CH2)nS02NR13R13, -Het-(CH2)m-S02NR13R13, -(CH2)n(Z)g-S02NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g- S02NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-S02NR 3R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-S02NR 3R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR 3R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mS02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g- (CH2)mS02NR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-S02NR13R13, -(CH2)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)„-(CHOR8)m-CONR 3R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR 3R13, (CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR 3R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-NR 0-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g- CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(C H2)n-N R1 °-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7C02R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7C02R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7C02R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g- CONR7C02R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7C02R13, -(CH2)n-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR13)- NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(C H2)n- N R1 °-(C H2)m(C H O R8)n-N H-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C( = NR 3)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C( = NH)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-C( = NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-(Z)g-C( = NH)-NR13R13, -(C H2 )n-N R 1 °-(C H2)m(C HO R8)n-C( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR1°-(CH2)m(CHOR8)n-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C( = NHC( = NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C( = NR13)-NR 3R13, -(C H2)n-(Z)g-(C H O R8)m-(Z)g-C( = N R 13)- NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C( = NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)m-NR 2R12, -0-(CH2)„-NR12R12, -O-(CH2)m(Z)gR12, -(CH2)nNR1 R11, -0-(CH2)m N R 1 R11 , -(CH2)n-Ne-(R11)3, -0-(CH2)m-Ne-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR 0R10, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR R12, -O- (CH2CH20)m-CH2CH2NR12R12, -(CH2)n-(C = 0)NR12R12, -0-(CH2)m-(C = 0)NR12R12, -O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10, -(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -0(C H2 )m-N R1 °-(C H2 )m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-OR8, -(Het)-(CH2)m-NR7R10, -(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2CH20)m-R8, -(Het)-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(Het)-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7, -(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2)m-C02R7, -(Het)-(CH2)m-NR12R12, -(Het)-(CH2)n-NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(Z)gR12, -(Het)-(CH2)mNR11R11, -(Het)-(CH2)m-Ne-(R11)3, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR 0R 0> -(Het)-(CH2CH20)m-CH2CH2NR12R12, (Het)-(CH2)m-(C = 0)NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR 0-(Z)g-R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)„-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, Enlace-(CH2)n-CAP , Enlace-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Enlace-(CH2CH20)rT1-CH2-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2CH2-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-CAP, Enlace-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Enlace-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Enlace-(CH2)nNR13-(CH2)rn(CHOR8)nCH2 R13-(Z)g-CAP, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Enlace-NH-C( = 0)-NH-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = O)NR13-(CH2)m-C( = O)NR10R 0, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR13-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)m- C( = 0)NR11R11, Enlace-(CH2)mC( = 0)NR12R12, Enlace-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Enlace-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP, Enlace-(CH2)n-CR11R1 -CAP, Enlace-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2-CR11R1 CAP, Enlace-(CH2CH20)m-CH2CH2-CR11R11-CAP, En lace-(C H2)n-(Z)g-C R11 R11 -CAP, Enlace-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace -(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR 3-(Z)g-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)nNR 3-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR 1R11-CAP, Enlace NH-C( = 0)-NH-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)m-C( = 0)NR13-(CH2)m-CR11R11-CAP, Enlace-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11CAP, o Enlace-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-CAP; cada R6 es independientemente, R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -0-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -0-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -0-(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR 0-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-C02R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OS03H, -O-glucuronida, -O-glucosa, R7 en donde, cuando dos R6 son -OR11 y se localizan adyacentes uno al otro en el carbociclo aromático o heterociclo aromático, los dos OR11 pueden formar un grupo de metilenodioxi; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, fenilo sustituido o -CH2(CHOR8)m-CH2OR8; cada R8 es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, -C( = 0)-R11, glucuronida, 2-tetrahidropiranilo, o cada R9 es independientemente, -C02R7, -CON(R7)2, -S02CH3, -C( = 0)R7, -C02R13, -CON(R13)2, -S02CH2R13, o -C( = 0)R13; cada R 0 es independientemente, -H, -S02CH3, -C02R7, -C( = 0)NR7R9, -C( = 0)R7, o -CH2-(CHOH)n-CH2OH; cada Z es independientemente, -(CHOH)-, -C( = 0)-, -(CHNR7R10)-, -(C = NR10)-, -NR10-, -(CH2)„-, -(CHNR13R13)-, -(C = NR13)-, o -NR13-; cada R11 es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fenil alquilo inferior o fenil alquilo inferior sustituido; cada R12 es independientemente, -S02CH3, -C02R7, -C( = 0)NR7R9, -C( = 0)R7, -C H2(C H O H )n-C H20 H , -C02R13, - C( = 0)NR13R13, o -C( = 0)R13; cada R13 es independientemente, R7, R10, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-NR1 R11, -(C H2 )m-( N R 11 R R 1 ) + , -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR 1R11, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)m-NR10R10, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR 1R1 R11)+, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, siempre y cuando en la porción -NR R , los dos R13 junto con el nitrógeno para el cual se adhieren, opcionalmente pueden formar un anillo seleccionado de: ¦ N N (CH2)m(CHOR)8m-(CH2)nR10 , (CH2)m(CHOR)8m-(CH2)nR11 , o (CH2)m(CHOR)8m-(CH2)nNR11R11 ; cada V es independientemente, -(CH2)m-N R7R10, -(CH2)m- NR7R7, -(CH2)m-(NR1 R11R11)\ -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10 -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR 1R11R11) + siempre y cuando V se adhiera directamente a un átomo de nitrógeno, entonces V puede ser independientemente R7, R10, o (R11)2; cada R14 es independientemente, H, R12, -(CH2)n-S02CH3, -(CH2)n-C02R13, -(CH2)n-C( = 0)NR13R13, -(CH2)n-C( = 0)R13, -(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH, -NH-(CH2)n-S02CH3 , NH-(CH2)n-C( = 0)R11 , NH-C( = 0)-NH-C( = 0)R11, -C( = 0 )N R13R13 , -OR11, -NH- (CH2)n-R10, -Br, -Cl, -F, -I, S02NHR11, -NHR13, -NH-C( = 0)-NR13R13, -(CH2)n-NHR13, o -NH-(CH2)n-C( = 0)-R13; cada g es independientemente, un entero de 1 a 6; cada m es independientemente, un entero de 1 a 7; cada n es independientemente, un entero de 0 a 7; cada -Het- es independientemente, -N(R7)-, -N(R10)-, -S-, -SO-, -S02-; -O-, -S02NH-, -NHS02-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -S02NR13-, -NR 3CO-, o -CONR13-; cada enlace es independientemente, -O-, -(CH2)n-, -0(CH2)m-, -NR13-C( = 0)-NR13-, -NR13-C( = 0)-(CH2)m-, C( = 0)NR13-(CH2)m, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-, -S-, -SO-, -S02-, -S02NR7-, -S02NR10-, o -Het-; cada CAP es independientemente, tiazolidinodiona, oxazolidinodiona, -heteroaril-C( = 0)NR13R13, heteroaril-W, -CN, -0-C( = S)NR13R13, -(Z)gR13, -C R 1 °((Z)g R13)((Z)g R 3), -C( = 0)OAr, -C( = 0)N R 3 Ar, imidazolina, tetrazol, amida de tetrazol, -S02NHR13, -S02NH-C(R13R 3)-(Z)g-R13, un azúcar cíclico o oligosacárido, un azúcar amino cíclico, un oligosacárido, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -NR 3(-(CH2)m-C02R13), cada Ar es independientemente, fenilo, fenilo sustituido, en donde los sustituyentes del fenilo sustituido son 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, NR 3R13, Cl, F y CH3, o heteroarilo; y cada W es independientemente, tiazolidinodiona, oxazolidinodiona, heteroaril-C( = 0)NR13R13, -CN, -0-C( = S)NR13 R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C( = 0)OAr, -C( = 0)N R13Ar, imidazolina, tetrazol, amida de tetrazol, -S02NHR13, -S02NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, un azúcar cíclico u oligosacárido, un azúcar de amino cíclico, oligosacárido. siempre y cuando cualesquiera grupos -CHOR - o -CH2OR sean localizados 1,2- o 1,3- con respecto a uno del otro, los grupos R8 opcionalmente pueden ser tomados juntos para formar un 1,3-dioxano o 1 ,3-dioxolano mono o disustituido cíclico.
2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula II o la fórmula III: Fórmula II Fórmula III y racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque:
3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el carbociclo aromático de C7 a C15 miembros de A1 se selecciona de indenilo, naptalenilo, 1,2-dihidronaptalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaptalenilo, antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo, azulenilo, ciclohepta-1 ,3,5-trienilo o 5H-dibenzo[a,d]cicloheptenilo.
4. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el heterociclo aromático de siete a quince miembros de A2 se selecciona de indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-cromenilo, 3,4-dihidro-2H-tiocromenilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, 1 H-azepinilo, 5H-dibenz[b,f]azepinilo, o 10, 11-dihidro- 5H-dibenz[b,f]azepinilo.
5. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A1 o A2 está representado por la fórmula: en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, C-R, o un átomo de nitrógeno, siempre y cuando al menos una Q sea C-R5, y cuando mucho tres Q en un anillo sean átomos de nitrógeno.
6. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A1 está representado por la fórmula: en donde cada Q es independientemente, C-H, C-R5, o C-R, siempre y cuando al menos una Q sea C-R5.
7. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque una Q es C-R5 y las Q restantes son C-H o un átomo de nitrógeno.
8. compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A1 está representado por la fórmula:
9. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizad porque R5 es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR13R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Enlace-(CH2)n-CR11R1 -CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -0-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)M-N0-(R 1)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R 3, -0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-(Z)g-R7, o -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8.
10. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es -0-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -0-(CH2)3NH2, -O- (CH2)3NH(C = NH)NH2, -0-(C H2)2 N H (C = N H ) N H2 , -0-CH2(CO)NH2, -0-(CH2)2-Ne-(CH3)3,
11. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 la 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X, Y, R1, R2 y R3 cada uno son hidrógeno; R4 está representado por la fórmula A1; A1 es un grupo naftalenilo o 1 ,2,3,4-tetrahidronaptalenilo, el cual es sustituido por un grupo R5 y los sustituyentes restantes son hidrógeno; cada RL es hidrógeno; x es un enlace simple; y la suma de o y p es de 2 a 6;
12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -OH, -0-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C( = NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C( = NR13)-NR13R13, -Enlace-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Enlace-(CH2)n-CR11R11-CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR 2R12, -0-(CH2)mNR1 R11, -0-(CH2)m-Nffi-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C( = NR13)-NR13R13, -0-(CH2)m(CHORB)(CHOR8)n-CH2OR8, -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10, -0-(CH2)m-(Z)g-R7, o -O-(CH2)m-NR 0-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8
13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es -0-CH2-(CHOH)-CH2OH, - OH, -0-(CH2)3NH2, -0-(CH2)3NH(C = NH)NH2, ¦0- (CH2)2NH(C = NH)NH2, -0-CH2(CO)N H2, -0-(CH2)2-N®-(CH3)3,
14. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque está representado por la fórmula:
15. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual está representada por la fórmula:
16. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, caracterizado porque es una sal de adición de ácido de un ácido inorgánico o un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico y ácido láctico.
17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición caracterizada porque comprende: el compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agonista de receptor P2Y2.
19. Una composición caracterizada porque comprende: el compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un broncodilatador.
20. Un método para promover la hidratación de superficies mucosas, caracterizado porque comprende: administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una superficie mucosa de un sujeto.
21. Un método para bloquear canales de sodio, caracterizado porque comprende: contactar los canales de sodio con una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un método para tratar bronquitis crónica, tratar bronquiectasis, tratar fibrosis quística, tratar sinusitis, tratar resequedad vaginal, tratar ojos resecos, promover hidratación ocular, promover hidratación corneal, promover despeje de moco en superficies mucosas, tratar enfermedad de Sjogren, tratar síndrome de obstrucción intestinal distal, tratar piel seca, tratar esofagitis, tratar boca seca, tratar deshidratación nasal, tratar neumonía inducida por ventilador, tratar asma, tratar disquinesia ciliar primaria, tratar otitis media, inducir esputo con propósitos de diagnóstico, tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tratar enfisema, tratar neumonía, tratar constipación, tratar diverticulitis crónica, tratar rinosinusitis, tratar hipertensión, reducir presión sanguínea, tratar edema, promover diuresis, promover natriuresis y/o promover saluresis, en donde el método comprende: administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
23. Un método para tratar una enfermedad que se disminuye mediante el despeje mucociliar o hidratación mucosa incrementados, en donde el método comprende administrar a un humano en necesidad de despeje mucociliar o hidratación mucosa incrementados, una cantidad efectiva de un osmolito y el compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un método para tratar bronquitis crónica, bronquiectasis, fibrosis quística, sinusitis, neumonía inducida por ventilador, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía o rinosinusitis, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
25. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 24, caracterizado porque el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra precedente de la administración del osmolito.
26. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 24, caracterizado porque el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma concurrente con la administración del osmolito.
27. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 24, caracterizado porque el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra después de la administración del osmolito.
28. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 24, caracterizado porque el osmolito es solución salina hipertónica o manitol.
29. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 24, caracterizado porque el osmolito es cloruro de sodio el cual se suministra en la forma de una partícula micronizada de tamaño respirable.
30. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 22 a la 24, caracterizado porque la cantidad efectiva del osmolito y el compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra mediante aerosolización utilizando un dispositivo con la capacidad de suministrar la formulación a los pasajes nasales o vías respiratorias pulmonares en donde el aerosol tiene un tamaño respirable.
31. Una composición que comprende un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente del mismo y un compuesto osmóticamente activo.
32. Un método para inducir esputo, caracterizado porque comprende administrar a un humano que necesita de despeje mucociliar o hidratación mucosa incrementada una cantidad efectiva de un osmolito y el compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Un método de tratamiento profiláctico, profiláctico post-exposición, preventivo o terapéutico contra enfermedades o condiciones originadas por patógenos, caracterizado porque comprende administrar a un humano que necesita de despeje mucociliar o hidratación mucosa incrementada una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. El método tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque el patógeno es ántrax o plaga.
35. Un compuesto representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo.
36. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 en la forma de una sal de metanosulfonato.
37. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque
38. Una composición que comprende el compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable.
39. La composición tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizada porque el compuesto es un compuesto tal como se describe en la reivindicación 36 ó 37.
40. Un método para tratar bronquitis crónica, bronquiectasís, fibrosis quística, sinusitis, neumonía inducida por ventilador, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía, o rinosinusitis, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
41. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto es un compuesto tal como se describe en la reivindicación 36 ó 37.
42. Un método para tratar bronquitis crónica caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
43. Un método para tratar bronquiectasís, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
44. Un método para tratar fibrosis quística, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
45. Un método para tratar asma, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
46. Un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
47. Un método para tratar enfisema, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano que necesita del mismo.
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