MX2010008744A - Derivados de pteridina para tratar enfermedad respiratoria. - Google Patents

Abstract

La invención provee métodos y composiciones para tratar asma y/o COPD; por ejemplo, se provee en la presente composiciones que incluyen un agente inhibidor de cinasas, tal como 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridino-2,4- diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y un agente tensioactivo.

Description

DERIVADOS DE PTERIDINA PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD RESPIRATORIA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad en virtud de la sección 119(e) del título 35 de U.S.C. de la solicitud provisional n° 61/027.180, presentada el 8 de febrero de 2008, cuyo contenido entero se incorpora en esta memoria por referencia.

' ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades de las vías respiratorias, tales como: asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), han aumentado su I prevalencia en los últimos años. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades han estimado que a 17 millones de adultos estadounidenses se les ha diagnosticado asma y a otros 10 millones de adultos estadounidenses se les ha diagnosticado EPOC.

El asma es una enfermedad pulmonar de larga duración caracterizada en parte por la inflamación de las vías respiratorias inferiores y episodios de obstrucción del flujo de aire. La gravedad del asma varía entre síntomas leves intermitentes, tales como , toses y dificultad para respirar y ataques graves, potencialmente letales, que i Cuando se administra a un paciente como un aerosol nebulizado o un polvo seco, la composición puede dar como resultado una concentración en el tejido pulmonar en el paciente de al menos aproximadamente 10 ng/g de 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, aproximadamente 15 minutos después de la administración.

También se describen en la presente memoria un kit para tratar una enfermedad respiratoria, comprendiendo el kit (a) una composición que comprende 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y un tensioactivo no iónico, en un recipiente sellado, y (b) una etiqueta que indica administración por inhalación o por vía nasal. Dichos kits pueden incluir una composición que comprendé de 0.05 mg a 40 mg de 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diamina ó sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la evolución temporal de la concentración de compuesto A en tejidos pulmonares de ratón después de la exposición del pulmón. ! La figura 2 muestra la evolución temporal de la concentración de compuesto A en BALF (fluido pulmonar) después de la exposición del pulmón.

La figura 3A representa un gráfico de la exposición del pulmón ¡n un grupo constituido por H, alquilo inferior, arilo y -(CH2)2 H(CH2CH3); o cada Y se selecciona independientemente entre un grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y halógeno, donde dichos sustituyentes se seleccionan entre un grupo constituido por halógeno, -ORe, -NR2 -SRe y -P(0)(OH)2, donde Re se selecciona entre un grupo constituido por -H, alquilo inferior y arilo; o cada Y se selecciona independientemente entre un grupo constituido por CH2glicinilo, CH2NHetoxi, CH2NHCH2alquilo, CH2NHCH2t-Bu, CH2NHCH2arilo y CH2NHCH2arilo sustituido; o cuando n es 2, cada Y se toma conjuntamente para formar un sistema de anillo aromático fusionado; y m y n son cada uno independientemente de 1 a 4, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y un excipiente o tensioactivo farmacéuticamente aceptable. i Una composición ejemplar incluye el agente activo 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, como se muestra a continuación en la fórmula A, y denominada en la presente memoria como compuesto A. El compuesto A, es un polvo amarillo con alta solubilidad en agua a un pH por debajo de 2 y por encima dé 10 (solubilidad mayor de 20 mg/ml), con una solubilidad despreciable entre uh. pH de 3 y 9. Se disuelve fácilmente en DMSO y disolventes altamente apróticos con constantes dieléctricas altas. ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, ! p-toluenosulfónico, meta nosulfón ico, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales incluyen sales de amina formadas mediante la protonación de un grupo amino con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Las sales de la invención también incluyen sales de amina formadas mediante la protonación de un grupo amino con ácidos orgánicos adecuados, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido acético y similares. Además, en la presente memoria se contemplan polimorfos de compuestos. j Los compuestos y composiciones descritos pueden administrarse por inhalación o por vía nasal, por ejemplo mediante un único método o combinación de 1) inhalación de polvo seco (pasiva o activa), 2) inhaladores de dosis medida presurizados, 3) instilación, 4) nebulización (a chorro o ultrasónica), 5) inhaladores de bruma suave. En una realización, ésta descripción contemplaba un aerosol nebulizado de una dispersión de gotas, por ejemplo gotas de líquido, que tienen un tamaño de partículas de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 20 micrómetros de diámetro y/o comprenden un líquido, un agente cristalino de fórmula I y un tensioactivo, por ejemplo, un tensioactivo no iónico.

En otra realización, los agentes descritos, por ejemplo compuestos de fórmula I, pueden prepararse en una forma o composición adecuada para su uso en una formulación nasal o inhalada, por ejemplo 'una y alta concentración se prepararon de la siguiente manera: Compuesto A al 4% y tiloxapol al 1% se retiraron de la refrigeración y aproximadamente 2.25, 4.5, y 12 mi se transfirieron a tubos de plástico graduados de 50 mi limpios, etiquetados como suspensiones de 0l3% A/0.075% tiloxapol, 0.6% A/0.15% tiloxapol, y 1.5% A/0.375% tiloxapol y se dejaron calentar a temperatura ambiente. Cada una se diluyó a 20 mi con agua ultra pura y se agitó en vórtice hasta que se mezclaron completamente. Cada formulación se preparó la mañana de la exposición para paliar cualquier problema de almacenamiento/estabilidad.

Modelo animal para ensayar la exposición Ochenta y siete (87) ratones BALB/c macho (8 semanas de edad en el momento de la llegada y 18.6-24.6 g el día de la exposición) se adquirieron de Charles River Laboratories (Raleigh, NC). Los tres animales con los pesos corporales más bajos y los tres con los pesos corporales más altos se excluyeron del estudio el día de la aleatorización. Los restantes ochenta y un (81) animales se asignaron al estudio. Las temperaturas y la humedad relativa (HR) en las áreas de alojamiento de los animales estaban dentro del intervalo diana especificado en el protocolo.

Exposición por inhalación Los animales se expusieron a una de tres concentraciones de aerosoles de Compuesto A durante un tiempo diana de 30 min. i Las concentraciones reales del artículo de ensayo en las atmósferas de exposición se determinaron mediante análisis químico de las muestras filtradas con temporización recogidas directamente de un puerto de exposición solamente a la nariz durante la exposición. Además, se obtuvo una muestra del impactador para verificar la distribución del tamaño de partículas (PSD), que se caracteriza por el diámetro aerodinámico de masa media (MMAD) y la desviación típica geométrica (GSD). Los filtros y los intervalos de tamaño del impactador se analizaron químicamente mediante LRRI y se describen a continuación. El cuadro 2 muestra concentraciones en las muestras pulmonares, BALF y plasma: CUADRO 2 Los datos se muestran como la media ± desviación típica.

La evolución temporal de la concentración de compuesto A en el pulmón y en el BALF se representan en las figuras 1 y 2. Los datos en plasma no se representaron gráficamente debido a que estos niveles estaban generalmente por debajo del límite inferior de cuantificación (<LLOQ). Como se muestra en las figuras 1 y 2, la evolución temporal del compuesto A tanto en el pulmón como en BALF es dependiente de la dosis, con las concentraciones más altas medidas para los ratones expuestos a las dosis más altas. ( Las concentraciones máximas en el pulmón se observaron a las 0.08 horas (20.9 pg/g) para el Grupo A, 2.00 horas (22.7 g/g) para el Grupo B, y 0.50 horas (67.2 pg/g) para el Grupo C. Las concentraciones máximas en el BALF se observaron a las 0.25 horas (1190 ng/ml) para el Grupo A, Ó.08 horas (2140 ng/ml) para el Grupo B, y 0.25 horas (5670 ng/ml) para el Grupo i C, como se muestra a continuación en los cuadros 3 y 4: ! CUADRO 3 Parámetros en el pulmón de ratón Parámetros farmacocinéticos en el pulmón de ratón 1 Conc. de Tmitad Tmax Cmax AUC(0-24) AUC¡nf Aerosol (mg/l) h h ug/g h*ug/g h*ug/g 0.02 14.5* 0.08 20.9 176 247 0.07 24.6* 2.00 22.7 373 757 0.2 21.7 0.50 67.2 938 1777 # El coeficiente de regresión es menor de 0.9 CUADRO 6 i i I ¦ El tamaño de partículas de composiciones en aerosol de ~ 1 µ?t? con una GSD de 1.8 µ?t? se obtuvo para todas las composiciones. Se obtuvo un gráfico de la exposición pulmonar in-vivo vs in-vitro estimando la deposición pulmonar en base al tiempo de exposición, el tamaño de partículas y los datos de la función pulmonar presentados de ratones balb/c, y se muestra en la figura 3A y 3B. i EJEMPLO 8 Se preparó una serie de formulaciones en polvo seco de compuesto A liofilizando suspensiones de compuesto A al 2% en una solución de tiloxápol al 0.5% en agua (del ejemplo 4), con excipientes adicionales con las siguientes composiciones 1) Compuesto A: tiloxápol 4:1 p/p, 2) Compuesto A: dimiristoilfosfatidil colina (DMPC): m-Hetastarch: tiloxápol 4:4:4:1 p/p/p/p. 3) Compuesto A: dimiristoilfosfatidil colina (DMPC): tiloxápol 4:4:1 p/p/p/p, 4) Compuesto A: Fosfatidilcolina hidrogenada de Soja (PL90H): m-Hetastarch: tiloxápol 44:4:1 p/p/p/p, 5) Compuesto A: Fosfatidilcolina hidrogenada de Soja (PL90H): tiloxápol 4:4::1 p/p/p/p. .

Los polvos secos se transformaron en aerosol con un insuflador activo de polvo seco (PennCentury) equipado con un pequeño separador para seleccionar la mayoría de las partículas finas. La distribución del tamaño de partículas se midió usando un impactador de cascada de 7 intervalos de tamaño (Intox) a 1 LPM. Todos los polvos demostraron exhibir un tamaño de partículas de - 3 pm con una desviación típica geométrica de ~2.2 pm. La figura 5 representa la distribución del tamaño de partículas (diámetro de corte eficaz de un polvo seco en aerosol con una composición de compuesto A: dimiristoilfosfatidil colina (DMPC): m-Hetastarch: tiloxápol 4:4:4:1 p/p/p/p.

Referencias Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente memoria, incluyendo los artículos que se enumeran a continuación; se

Claims (1)

1. 4 - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizada además porque (a) el tensioactivo se selecciona entre uno o más de: tiloxapol, poloxamer 188, poloxamer 407, tween 80, fosfatidilcolina, fosfatidas o fosfatidil gliceroles; o (b) el tensioactivo es tiloxapol. 5.- Una composición adecuada para administración por inhalación o por vía nasal, que comprende: a) un agente activo representado por la fórmula I: en la que: cada uno de Z2 y * es C, cada uno de Zi, Z3, Z5) y Ze es N; cada X es NH2; cada Y se selecciona independientemente entre un grupo constituido por -ORd, -NRd2, -SRd y -OP03H2, donde Rd se selecciona entre un grupo I , constituido por H, alquilo inferior, arilo y -(CH2)2NH(CH2CH3); o cada ¡Y se selecciona independientemente entre un grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y halógeno, donde dichos sustituyentés se seleccionan entre un grupo constituido por halógeno, -ORe, -NR2 -SRe y - P(0)(OH)2, donde Re se selecciona entre un grupo constituido por -H, alquilo inferior y arilo; o cada Y se selecciona independientemente entre un grupo constituido por CH2glicinilo, CH2NHetoxi, CH2NHCH2alqu¡lo, CH2NHCH2t-Bu, CH2NHCH2arilo y CH2NHCH2arilo sustituido; o cuando n es 2, cada Y se toma i conjuntamente para formar un sistema de anillo aromático fusionado; y rri y n son cada uno independientemente de 1 a 4, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y b) un tensioactivo. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende: a) de aproximadamente 0.00001% p/v a aproximadamente 20% p/v de 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diámina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; b) de aproximadamiente 0.00001% p/v a aproximadamente 6% p/v de un tensioactivo; y c) jagua suficiente para llegar al 100% p/v. ! 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizada además porque (a) el tensioactivo se selecciona entre uno o más de: tiloxapol, poloxamer 188, poloxamer 407, tween 80, fosfatidilc na, fosfatidas y fosfatidil gliceroles; o (b) el tensioactivo es tiloxapol. ' j , 8. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizada además porque la composición está en forma de un aerosol nebulizado o un polvo. 9. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizada además porque la composición se adapta para ser administrable como un aerosol nebulizado o polvo seco, y en donde la composición se adapta para lograr (a) una concentración en tejido pulmonar de al menos aproximadamente 10 ng/g de 6,7-bis(3-h¡droxifenil)-pteridirji-i2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma aproximadamente, 15 minutos después de la administración; y/o (b)¡ una concentración en plasma de menos de aproximadamente 5 ng/ml aproximadamente 15 minutos después de la administración. 10. - El uso de 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un tensioactivo, para preparar una composición farmacéutica para tratar asma o EPOC en donde dicha composición se adapta para ser administrable por inhalación. 11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se adapta para ser administrable en un método de tratamiento de enfisema. j 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se adapta para ser administrable en un método de tratamiento de bronquitis crónica. 13. - El uso como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde (a) el tensioactivo se selecciona entre uno o más de: tiloxapol, poloxamer 188, poloxamer 407, tween 80, fosfatidilcolina, fosfatidas y fosfatidil gliceroles; o (b) el tensioactivo es tiloxapol. 14. - Un kit para tratar una enfermedad respiratoria, comprendiendo el kit (a) una composición que comprende 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y un tensioactivo no iónico, en un recipiente sellado, y (b) una etiq jueta que indica administración por inhalación o por vía nasal. ! 15.- El kit de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado demás porque la composición comprende de 0.05 mg a 40 mg de 6,7-bis(3-hidroxifenil)-pteridin-2,4-diamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.