CN101983060A - 治疗呼吸系统疾病的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗哮喘和/或COPD的方法和组合物。例如，本申请提供了这样的组合物，其包括激酶抑制剂如6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐以及表面活性剂。

Description

治疗呼吸系统疾病的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2008年2月8日提交的美国临时申请61/027,180的优先权，将该申请的全部内容并入本申请作为参考。
背景技术
气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)最近几年患病率正日益增加。疾病控制和预防中心(The Centers for Disease Control and Prevention)估计1700万美国成人诊断患有哮喘，另有1000万美国成人诊断患有COPD。
哮喘是长期肺病，其特征部分在于下气道(lower airway)发炎和气流阻塞的发作。哮喘严重程度从间歇性的轻微症状如咳嗽和喘鸣，至严重的威胁生命的发作，这要求立即到医院治疗。哮喘中气道阻塞通常认为是可逆的，意味着肺的阻塞通常可以通过治疗而消退，在某些情况中可能自发地消退。
COPD是指引起气流阻滞和呼吸相关困难的一组疾病。这些疾病包括肺气肿、慢性支气管炎，以及在某些情况中包括哮喘。COPD是进行性病征，其中气道变窄和变得阻塞，使得难于呼吸，最终导致长期不能呼吸气促(disabling breathlessness)。
相对于口服或注射药剂，局部给药药用有效药剂用于例如哮喘和/或COPD可能是较为有效的和安全的治疗，部分是因为高得多的药物浓度递送至病变组织而不暴露于余下的健康组织。但是，药剂的表面(topical)/局部给药可能最终排到胃肠道(GI tract)。如果药剂是口服可生物利用的，可能发生全身性聚集，这会使得治疗不安全，或者产生一些副作用，尤其是对于高效药物(IC50小于500nM)。
仍然需要对于哮喘和/或COPD有效的改进制剂和药剂，该改进制剂和药剂用于治疗哮喘和/或COPD时可以具有最小的副作用。
发明内容
本发明提供了治疗哮喘和/或COPD如肺气肿和/或慢性支气管炎的方法。披露了在有所需要的患者中治疗或改善哮喘和/或COPD的方法，该方法包括向患者给药适合于吸入或鼻内给药的组合物，其中所述组合物包含激酶抑制剂如本申请披露的具有结构式(I)的化合物。
例如，本申请披露了向需要的患者的呼吸道靶向递送药用激酶抑制剂组合物的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的适合于直接递送至呼吸道的可药用组合物，其中该组合物可以包含约0.00001％至约10％w/v的药剂，所述药剂选自：6，7-下(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐；和约0.00001％至约10％w/v的表面活性剂，其中所述给药使得所述药物主要递送至患者的呼吸道的粘膜表面，和在患者中产生最小的激酶抑制剂血浆浓度。在一些实施方式中，所披露的可药用组合物还包括水性溶剂(aqueousbased solvent)。
在一些实施方式中，该方法可以在给药后约2个小时内在患者中产生的所述激酶抑制剂的血浆浓度小于约10ng/mL，或小于约2ng/mL。
所披露的示例性组合物包括下式I表示的药剂，例如6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐，以及表面活性剂。例如，预期的组合物可以包括约0.00001％w/v至约20％w/v的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐；约0.00001％w/v至约6％w/v的表面活性剂；和足以组成100％w/v的水。
用于预期组合物的示例性表面活性剂可以选自例如四丁酚醛、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂和磷脂酰甘油中的一种或多种。在一种实施方式中，表面活性剂为四丁酚醛。所披露的组合物可以为任何形式，例如为雾化气溶胶或粉末的形式。
当以雾化气溶胶或干粉给药至患者时，所述组合物可以在给药后约15分钟在患者中产生肺组织浓度为至少约10ng/g的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐。
本申请还披露了用于治疗呼吸系统疾病的试剂盒，该试剂盒包括(a)在密封容器中的组合物，所述组合物包含6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐以及非离子型表面活性剂，和(b)指示通过吸入或经鼻给药的标签。该试剂盒可以包括包含0.05mg至40mg的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐的组合物。
附图说明
图1图示了肺暴露之后小鼠肺组织中化合物A的浓度时程(concentration time course)。
图2图示了肺暴露之后BALF(肺流体)中化合物A的浓度时程。
图3说明了A)估算的体内/体外肺暴露图线；B)说明了粒度分布，以披露的雾化组合物的有效切割直径(effective cut diameter)表示。
图4说明了在卵清蛋白激发的小鼠中乙酰甲基胆碱激发实验的结果。
图5说明了雾化干粉的粒度分布(有效切割直径)，该干粉包含化合物A∶二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(Dimyristoylphosphatydyl choline，DMPC)∶间-羟乙基淀粉∶四丁酚醛4∶4∶4∶1w/w/w/w。
具体实施方式
本公开内容部分涉及适合于经鼻给药或通过吸入给药的组合物，其包括包含以下物质的组合物：
式I表示的活性剂或其可药用盐：
其中：
Z2和Z4各自为C，Z1、Z3、Z5和Z6各自为N；
X各自为NH2；
Y各自独立地选自-ORd、-NRd 2、-SRd和-OPO3H2，其中Rd选自H、低级烷基、芳基和-(CH2)2NH(CH2CH3)；或者
Y各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和卤素，其中所述取代基选自卤素、-ORe、-NRe 2、-SRe和-P(O)(OH)2，其中Re选自-H、低级烷基和芳基；或者
Y各自独立地选自甘氨酸基CH2-、乙氧基NHCH2-、烷基CH2NHCH2-、叔丁基CH2NHCH2-、芳基CH2NHCH2-和(取代的芳基)CH2NHCH2-；或者
当n为2时，两个Y一起形成稠合芳环体系；以及
m和n各自独立地为1～4；以及
可药用赋形剂或表面活性剂。
示例性组合物包含活性剂6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐，如下式A所示，本申请称之为化合物A。化合物A是黄色粉末，在pH小于2以及高于2时水溶性高(溶解度大于20mg/mL)，在pH为3至9时溶解度很小。其易于溶于DMSO和具有高介电常数的选定高度疏质子性溶剂(aprotic high solvent)。
Figure BPA00001233501800041
例如，预期组合物可以包含约0.00001％w/v至约20％w/v的式I化合物，如6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐。组合物可以包含约0.001％至约5％、至约10％或者甚至至约25％的该化合物，或者可以包含约0.00001％w/v至约0.01％或至约0.01％、或者甚至至约0.001％。
该组合物可以还包含表面活性剂如非离子型表面活性剂，例如约0.0001％w/v至约6％w/v的表面活性剂如非离子型表面活性剂，或者约0.00001％w/v至约10％、至约5％或者甚至至约4％w/v。在一些实施方式中，本申请披露的组合物可以包含水性溶剂例如水。
预期的表面活性剂包含四丁酚醛、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱(例如，链长为C10至C20的纯物质或混合物，饱和的或不饱和的)、磷脂和磷脂酰甘油，或不同表面活性剂的组合。在一种实施方式中，表面活性剂为四丁酚醛。
干粉组合物可以包含约0.1％至约90％w/w的式I化合物，例如约0.1％至约10％、20％或50％w/w。该干粉组合物还可以包含表面活性剂如四丁酚醛或磷脂，和/或可以包含其它赋形剂如淀粉，乳糖，甘露醇，糖，氨基酸，钠、钾和/或钙的氯化物盐。
组合物可以为雾化气溶胶或者粉末的形式；或者可以为液体、溶液、水悬浮液、非水悬浮液的一部分(例如，作为包含氢氟烷烃如HFA 134a或HFA 227ea、含氯氟烃(chlorofluorocarbon)、氢氯氟烃(hydrochlorofluorocarbon)、全氟烃或其组合的制剂的一部分)。该制剂可以包含至约50％v/v例如约10％v/v至约40％v/v的乙醇。组合物可以包含在固体制剂中，例如组合物可以包含多元醇和/或碳水化合物(糖)和/或氨基酸，或者固体的混合物(例如，包括载体或分散剂)，可以按现状使用或使用前与另一合适药用赋形剂混合。该组合物适合于通过吸入递送，或者经由鼻给药或给药至鼻。
本申请披露的方法和组合物预期这样的组合物，该组合物包含单独给药的或与其它药剂(例如，蛋白质治疗剂或短效药剂如沙丁胺醇)组合给药的式I化合物。例如，预期的组合物可以含有其它治疗剂，可以例如根据药物配制领域已知的技术将常规固体或液体载体或稀释剂以及合适类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘结剂、防腐剂、稳定剂、香料等)应用至期望给药的模式。
本申请披露的化合物可以以天然形式或盐形式配制为治疗组合物。可药用无毒性盐包括碱加成盐(与游离羧基或其它阴离子基团形成)，其可以源自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱如异丙胺、三甲基胺、2-乙基氨基-乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。这些盐还可以作为酸加成盐与任何游离阳离子基团形成，通常可与无机酸如氢氯酸、硫酸或磷酸或有机酸如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等。盐包括通过氨基与无机酸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等进行质子化形成的胺盐。本发明的盐还包括通过氨基与合适有机酸如对甲苯磺酸、乙酸等进行质子化形成的胺盐。此外，本申请预期多形态的化合物。
所披露的化合物和组合物可以经由吸入或经鼻给药，例如通过以下的单一方法或其组合给药：1)干粉吸入(被动或主动)，2)压力定量吸入器(pressurized metered dose inhaler)，3)滴注法(instillation)，4)喷雾法(nebulization)(喷射或超声)，5)软雾吸入器(soft mist inhaler)。在一种实施方式中，本公开内容预期微滴如微液滴的分散体的雾化气溶胶，该微滴的粒径为约100nm至约20微米，和/或包含液体、式I的结晶试剂，和表面活性剂如非离子型表面活性剂。
在另一实施方式中，所披露的药剂例如式I化合物可以制成适合用于鼻制剂或吸入制剂(例如干粉制剂)的形式或组合物，可以例如通过以下方法获得：1)喷雾干燥，2)湿磨，3)微粉化4)超临界流体粒子成形(supercriticalfluid particle formation)(例如，喷射气体，MicronMixTM，由气体饱和溶液形成的粒子，由超临界溶液的快速膨胀，等等)。在一种实施方式中，干粉制剂可以悬浮于非水液体中，例如含氯氟烃、氢氟烷烃、氢氯氟烃和/或氟烃，其可以用于压力定量吸入器或者作为主动或被动吸入器中的干粉而烟雾化。
所披露的组合物当经鼻或通过吸入而给药至患者时，在给药后约15分钟、约20分钟或约30分钟在患者中产生肺组织浓度为至少约10ng/g的活性剂，例如6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐。
在另一实施方式中，当通过吸入或经鼻例如以雾化的或烟雾化的干粉制剂给药至患者时，所披露的组合物在给药后约15分钟或约20分钟例如在给药后约5至约30分钟在患者中产生小于约5ng/mL、小于约3ng/mL、小于约100ng/mL的血浆浓度。
本申请还预期用于治疗呼吸系统疾病的试剂盒，该试剂盒包含(a)在密封容器中的所披露化合物例如6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐和表面活性剂的悬浮液或干粉；以及(b)指示通过吸入或经鼻给药的标签。例如，该悬浮液可以含有约0.05mg至约40mg的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐。
虽然本申请披露了给药量，但是应该理解的是，用于任何具体患者的特定剂量水平和给药频率可以变化，这会取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间，年龄、体重、一般健康状态、性别、日常饮食、给药的模式和时间、排泄速度、药物组合、哮喘或COPD的严重程度以及进行治疗的宿主。
在一种实施方式中，提供了治疗需要的患者的哮喘或COPD的方法，该方法包括通过吸入向患者给药组合物，所述组合物包括本申请披露的组分，例如治疗有效量的式I活性剂，例如6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐和表面活性剂，由此向患者的呼吸道的肺粘膜递送治疗有效量的所述活性剂。预期的方法包括治疗肺气肿和/或慢性支气管炎。
这些方法在给药后2小时可以在患者中产生小于约10ng/mL、或小于约5ng/mL或小于约2ng/mL的药剂血浆浓度。
术语“治疗有效量”是指化合物或药物组合物的量，该量会引出研究人员、兽医、医生或其他临床医师正研究的组织、系统、动物或人体的生物学或医学响应，例如恢复或保持视力和/或改善视网膜静脉闭塞。
术语“可药用的”是指这样的事实，即载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，且不对其受体有害。
术语“化合物的给药”或“给药化合物”是指向需要治疗的受试者提供本发明化合物或药物组合物的行为。
本申请还披露了向需要治疗的患者的呼吸道(例如，向呼吸道的粘膜表面)靶向递送药用激酶抑制剂组合物的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的适合于直接递送至呼吸道的可药用组合物，如本申请披露的组合物，例如包含以下物质的组合物：(a)约0.00001％至约10％w/v的式I药剂，例如选自：6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐；和(b)约0.00001％至约10％w/v的表面活性剂，其中所述给药使得所述药物主要递送至患者的粘膜表面，和在患者中产生最小的激酶抑制剂血浆浓度。
实施例
提供以下实施例以进一步说明本发明的优点和特征，但是并不意图限制本发明的范围。
实施例1肺暴露和粒度分析
将6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺(化合物A)配制为在5％四丁酚醛水溶液中的20％悬浮液。使用胶体磨
Figure BPA00001233501800071
MK模块，在12,000rpm进行6小时，同时保持温度低于50℃)，使得粒度降低。通过用去离子水进行稀释制得4％、0.4％、0.04％和0.004％的化合物A的样品。
如下进行悬浮液的雾化：使用Pari LC Plus@3LPM，在CH technologies的仅暴露鼻的腔室(nose-only exposure chamber)中在5LPM时使用有源稀释器(active diluter)。在1LPM通过来自Intox的7阶段冲击器(7stage impactor)测定空气动力学粒度。各阶段用含有0.05％TFA的乙腈∶水(1∶1)提取，相对于外标通过HPCL进行分析。
基于以下假设来计算估计的肺暴露程度：由7阶段冲击器收集可吸收剂量；30分钟暴露时间；小鼠分钟容量(mouse minute volume)为23mL/min；小鼠重量为25g；小鼠肺重量为250mg(体重的1％)。
表1示出粒度和估计的肺暴露程度为化合物A浓度的函数。
表1
  ％化合物A   MMAD(GSD)a   估计的肺浓度(μg/g)
  4   1.35(1.98)   75
  0.4   0.83(1.87)   11
  0.04   0.69(1.74)   1.4
  0.004   0.64(2.35)   0.1
aMMAD＝质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamicdiameter)；GSD＝几何标准偏差
实施例2吸入暴露(Inhalation exposure)
通过制备在5％四丁酚醛水溶液中化合物A的20％悬浮液，制得一系列用于肺递送的组合物。使用胶体磨
Figure BPA00001233501800081
MK模块，在12,000rpm进行6小时，同时保持温度低于50℃)，使得粒度降低。通过用去离子水进行稀释制得4％w/v化合物A的样品。
使用低浓度(0.02mg/L)、中浓度(0.07mg/L)和高浓度(0.20mg/L)目标气溶胶：0.3％化合物A/0.075％四丁酚醛，0.6％化合物A/0.15％四丁酚醛和1.5％化合物A/0.375％四丁酚醛悬浮液。这些低、中和高目标制剂如下制备：
从冷冻室中取出4％化合物A和1％四丁酚醛，将大约2.25、4.5和12mL转移到干净的50mL带刻度塑料管中，标记为0.3％A/0.075％四丁酚醛，0.6％A/0.15％四丁酚醛和1.5％A/0.375％四丁酚醛悬浮液，使其温热至室温。每一种用超纯水稀释至20mL，旋转直至完全混合。在暴露的上午制备各制剂，以减轻任何储存/稳定性问题。
暴露试验的动物模型
八十七只(87)雄性BALB/c小鼠(平均年龄8周，暴露的那天18.6-24.6g)购自Charles River Laboratories(Raleigh，NC)。在随机抽样那天，将体重最小的三只动物以及体重最大的三只动物从本研究中排除。本研究选定剩余的八十一只(81)动物。动物居住区域的温度和相对湿度(RH)在规程所规定的目标范围内。
吸入暴露
将动物暴露于三种浓度的化合物A的气溶胶之一，保持30分钟。
在暴露过程中通过对由仅暴露鼻的端口直接收集的定时过滤器样品(timed filter sample)进行化学分析来确定在暴露气氛中试验制品的实际浓度。此外，获得一个冲击器样品，以检验粒度分布(PSD)，其通过质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)进行表征。通过LRRI对过滤器和冲击器的阶段进行化学分析，描述如下。表2示出肺样品、BALF和血浆中的浓度。
表2
Figure BPA00001233501800091
数据以平均值±标准偏差显示。
图1和2图示了肺和BALF中化合物A浓度的时程(time course)。没有图示血浆数据，因为这些数值通常低于定量下限(＜LLOQ)。如图1和2所示，化合物A在肺和BALF中的时程均是剂量相关的，暴露于最高剂量的小鼠测得的浓度最高。
对于组A在0.08小时观察到肺中的最大浓度(20.9μg/g)，对于组B在2.00小时(22.7μg/g)，对于组C在0.50小时(67.2μg/g)。对于组A在0.25小时观察到在BALF中的最大浓度(1190ng/mL)，对于组B在0.08小时(2140ng/mL)，对于组C在0.25小时(5670ng/mL)，如下表3和4所示：
表3.小鼠肺的参数
小鼠肺的PK参数
Figure BPA00001233501800102
表4：小鼠BALF的PK参数
Figure BPA00001233501800103
对于暴露于三种目标浓度的动物估计其剂量。所用的参数归纳于表5。
表5.30分钟吸入暴露之后的估计剂量
目标气溶胶浓度
Figure BPA00001233501800104
Figure BPA00001233501800111
实施例3小鼠的肺暴露
通过制备在5％四丁酚醛水溶液中化合物A的20％悬浮液，制得一系列用于肺递送的组合物。使用胶体磨
Figure BPA00001233501800112
MK模块，在12,000rpm进行6小时，同时保持温度低于50℃)，使得粒度降低。通过用去离子水进行稀释制得4％化合物A的样品。通过用无菌注射用水(SWFI)进行稀释，得到在0.1％四丁酚醛溶液中的0.4％化合物A悬浮液(6.02g的20％悬浮液用无菌注射用水加量至30.23g)。
如下所述，制备以下溶液中的每一种：
在0.1％四丁酚醛溶液中的0.4％化合物A悬浮液：2.07g的4％化合物A悬浮液用去离子水稀释至20g。
在0.01％四丁酚醛溶液中的0.04％化合物A悬浮液：2.03g的0.4％化合物A悬浮液用去离子水稀释至20g。
在0.001％四丁酚醛溶液中的0.004％化合物A悬浮液：2.05g的0.04％化合物A悬浮液用去离子水稀释至20g。
用5LPM稀释器(干燥空气的)以及在3LPM使用PARI LC plus将组合物雾化30分钟，经由仅暴露鼻的腔室(CH Technologies)将组合物递送至Balb/c小鼠，雾化后立即处死小鼠，收集组织、血浆和BALF(3mL使用的PBS)，通过HPLC-MS进行分析。
通过7级串联冲击器(mercer类型)测量粒度，每级通过HPLC进行分析，小鼠中化合物A的暴露如表6所示：
表6
Figure BPA00001233501800121
对于所有组合物，获得的烟雾化组合物的粒度为约1μm，GSD为1.8μm。通过基于暴露时间、粒度、balb/c小鼠的报道的肺功能数据估算肺沉积(lung deposition)，获得体内-体外肺暴露图线，如图3A和图3B所示。
实施例4小鼠气道阻力
首先通过制备在5％四丁酚醛水溶液中化合物A的20％悬浮液，制得一系列用于肺递送的组合物。使用胶体磨
Figure BPA00001233501800122
MK模块，在12,000rpm进行6小时，同时保持温度低于50℃)，使得粒度降低。通过用去离子水进行稀释制得4％化合物A的样品。通过用无菌注射用水(SWFI)进行稀释，得到在0.1％四丁酚醛溶液中的0.4％化合物A悬浮液(6.02g的20％悬浮液用无菌注射用水加量至30.23g)，也制备了以下悬浮液：
在0.01％四丁酚醛溶液中的1％化合物A悬浮液：2.52g的0.4％化合物A悬浮液用无菌注射用水稀释至100g。
在0.01％四丁酚醛溶液中的0.01％化合物A悬浮液：10g的0.1％化合物A悬浮液用无菌注射用水稀释至100g。
在0.01％四丁酚醛溶液3中的0.001％化合物A悬浮液：1g的0.1％化合物A悬浮液用无菌注射用水稀释至100g。
雾化的化合物A制剂在递送至卵清蛋白(OVA)激发的小鼠时显示出降低的气道阻力，如图4所示。模型中的气道阻力经由乙酰甲基胆碱激发进行诱导。气道阻力是呼吸系统疾病如哮喘和COPD的征候和标志，认为气道阻力降低是有益的结果。
实施例5
在混合和加热下，在0.5N HCl辅助下(加量至1g)使36mg化合物A溶解。使用超声波浴(如果需要)使200μL的该溶液与单独制备的溶液(其含有1.8mg的0.02％四丁酚醛/2％PVP 90F以及34μL的2N NaOH)混合，得到在pH为约3时化合物A的终浓度为约3.3mg/mL。使用Pari LC plus-将该溶液雾化，使用7级串联冲击器进行粒度测量，结果是MMAD为约1μm，GSD为2.1(溶液可稳定超过1小时。)
实施例6
在混合和加热下，在0.25N HCl辅助下(加量至1g)使52mg化合物A溶解。使用超声波浴(如果需要)使200μL的该溶液与溶液(其含有1.8mg的0.02％四丁酚醛/2％PVP 90F，以及10μL的2N NaOH)混合，得到在pH为约3时化合物A的终浓度为约5mg/mL。该溶液在约20min可能开始沉淀。
实施例7
在混合和加热下，在25μL的DMSO和0.25N HCl(加量至1g)辅助下使52mg化合物A溶解。使用超声波浴(如果需要)使150μL的上述溶液与溶液(其含有1.9mg的0.02％四丁酚醛/2％PVP 90F，和7.6μL的2N NaOH)混合，得到在pH为约3时化合物A的终浓度为约3.7mg/mL。
在雾化前制备稀释的溶液，而浓的酸性制剂预先制备。如果在浓的母液中观察到一些沉淀物，加热到40-50℃通常使该化合物溶解。
实施例8
使用另外的赋形剂，通过使在0.5％四丁酚醛水溶液中的2％化合物A悬浮液(得自实施例4)冻干，制备一系列化合物A的干粉制剂，具有如下组成1)化合物A∶四丁酚醛4∶1w/w；2)化合物A∶二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)∶间-羟乙基淀粉∶四丁酚醛4∶4∶4∶1w/w/w/w；3)化合物A∶二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)∶四丁酚醛4∶4∶1w/w/w/w，4)化合物A∶得自Soy的氢化磷脂酰胆碱(PL90H)∶间-羟乙基淀粉∶四丁酚醛4∶4∶4∶1w/w/w/w；5)化合物A∶得自Soy的氢化磷脂酰胆碱(PL90H)∶四丁酚醛4∶4∶∶1w/w/w/w。
使用装配有小垫圈(spacer)以选择大多数细颗粒的主动干粉吸入器(PennCentury)将该干粉烟雾化。使用7级串联冲击器(Intox)在1LPM测量粒度分布。所有粉末显示出粒度为约3μm，几何标准偏差为约2.2μm。图5示出粒度分布(组成如下的雾化干粉的有效切割直径：化合物A∶二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)∶间-羟乙基淀粉∶四丁酚醛4∶4∶4∶1w/w/w/w。
参考文献
将本申请提及的所有出版物和专利(包括下面所列的那些项)以其整体引入本申请作为参考，就如同各出版物或专利具体地和单独地引入作为参考一样。如果发生冲突，将以本申请(包括本申请的任何定义)为准。
尽管讨论了本发明的具体实施方式，但是上述说明是说明性的而非限制性的。通过阅读本说明书，本发明的许多变型对于本领域技术人员来说是显而易见的。应该参考权利要求书以及它们的等同物的全部范围和本说明书以及各种变型来确定本发明的全部范围。
除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的描述成分的量、反应条件等的所有数值在所有情形中应该理解为由用语“约”修饰。因此，除非相反说明，本说明书以及所附权利要求中所述的数值参数是近似值，可以根据本申请期待获得的期望性质而变化。

Claims (20)

1.一种向需要的患者的呼吸道靶向递送药用激酶抑制剂组合物的方法，包括：
向患者给药治疗有效量的适合于直接递送至呼吸道的可药用组合物，所述可药用组合物包含：
(a)约0.00001％至约10％w/v的激酶抑制剂，其选自：6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐；和
(b)约0.00001％至约10％w/v的表面活性剂，
其中所述给药使得所述药物主要递送至患者的呼吸道的粘膜表面，和在患者中产生最小的激酶抑制剂血浆浓度。
2.权利要求1的方法，其中所述可药用组合物还包含水性溶剂。
3.权利要求1或2的方法，其中患者中所述激酶抑制剂的血浆浓度在给药后约2个小时内小于约10ng/mL。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述激酶抑制剂的血浆浓度小于约2ng/mL。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述表面活性剂选自四丁酚醛、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂或磷脂酰甘油中的一种或多种。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述表面活性剂为四丁酚醛。
7.一种适合于通过吸入或经鼻给药的组合物，该组合物包含：
a)式I表示的活性剂，或其可药用盐：
其中，
Z2和Z4各自为C，Z1、Z3、Z5和Z6各自为N；
X各自为NH2；
Y各自独立地选自-ORd、-NRd 2、-SRd和-OPO3H2，其中Rd选自H、低级烷基、芳基和-(CH2)2NH(CH2CH3)；或者
Y各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和卤素，
其中所述取代基选自卤素、-ORe、-NRe 2、-SRe和-P(O)(OH)2，其中Re选自-H、低级烷基和芳基；或者
Y各自独立地选自甘氨酸基CH2-、乙氧基NHCH2-、烷基CH2NHCH2-、叔丁基CH2NHCH2-、芳基CH2NHCH2-和(取代的芳基)CH2NHCH2-；或者
当n为2时，两个Y一起形成稠合芳环体系；以及
m和n各自独立地为1～4；和
b)表面活性剂。
8.权利要求7的组合物，包含：
a)约0.00001％w/v至约20％w/v的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐；
b)约0.00001％w/v至约6％w/v的表面活性剂；以及
c)足以组成100％w/v的水。
9.权利要求7或8的组合物，其中所述表面活性剂选自四丁酚醛、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂和磷脂酰甘油中的一种或多种。
10.权利要求7-9中任一项的组合物，其中所述表面活性剂为四丁酚醛。
11.权利要求7-10中任一项的组合物，其中所述组合物为雾化气溶胶或粉末的形式。
12.权利要求8-11中任一项的组合物，其中所述组合物当以雾化气溶胶或干粉给药至患者时，在给药后约15分钟在患者中产生肺组织浓度为至少约10ng/g的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐。
13.权利要求8-12中任一项的组合物，其中所述组合物当以雾化气溶胶或干粉给药至患者时，在给药后约15分钟在患者中产生小于约5ng/mL的血浆浓度。
14.一种治疗需要的患者的哮喘或COPD的方法，包括：
通过吸入向患者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的活性剂即6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐和表面活性剂，
由此向患者的肺粘膜递送治疗有效量的所述活性剂。
15.权利要求14的方法，其中治疗COPD的方法是治疗肺气肿的方法。
16.权利要求14的方法，其中治疗COPD的方法是治疗慢性支气管炎的方法。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中所述表面活性剂选自四丁酚醛、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、磷脂酰胆碱、磷脂和磷脂酰甘油中一种或多种。
18.权利要求14-17中任一项的方法，其中所述表面活性剂为四丁酚醛。
19.用于治疗呼吸系统疾病的试剂盒，所述试剂盒包括(a)在密封容器中的组合物，所述组合物包含6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐以及非离子型表面活性剂，和(b)指示通过吸入或经鼻给药的标签。
20.权利要求19的试剂盒，其中所述组合物包含0.05mg至40mg的6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺或其可药用盐。
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