TW202140013A - 5-胺基-2,3二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽用於吸入性治療肺疾病之應用、氣霧劑及其製造方法以及套件 - Google Patents
5-胺基-2,3二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽用於吸入性治療肺疾病之應用、氣霧劑及其製造方法以及套件 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202140013A TW202140013A TW110103545A TW110103545A TW202140013A TW 202140013 A TW202140013 A TW 202140013A TW 110103545 A TW110103545 A TW 110103545A TW 110103545 A TW110103545 A TW 110103545A TW 202140013 A TW202140013 A TW 202140013A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- aerosol
- pharmaceutically acceptable
- amino
- dihydro
- phthalazinedione
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
本發明是有關於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽用於吸入性治療發炎性肺疾病之應用。本發明具體而言是有關於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽用於所述目的之應用。揭露了含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽的氣霧劑的有利特徵及製造所述氣霧劑的方法。本發明更有關於一種用於吸入性治療發炎性肺疾病的套件。
Description
本發明是有關於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽用於吸入性治療發炎性肺疾病之應用。本發明具體而言是有關於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽用於所述目的之應用。揭露了含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽的氣霧劑的有利特徵及製造所述氣霧劑的方法。本發明更有關於一種用於吸入性治療發炎性肺疾病的套件。
肺疾病影響呼吸系統的下氣道,尤其是肺。此術語涵蓋損害哺乳動物的肺或支氣管中的氣體交換的病理狀況。一般而言,肺疾病被區分為阻塞性肺疾病及限制性肺疾病。阻塞性肺疾病的特徵是氣道阻塞。由於炎症導致支氣管樹收縮,此限制能夠進入肺泡的空氣量。限制性肺疾病的特徵是肺順應性喪失,從而導致肺不完全擴張及肺僵硬度增加。
肺疾病亦可分為氣道疾病、肺組織疾病、肺傳染性疾病及肺增生性疾病。氣道疾病影響將氧氣及其他氣體送入及送出肺的管道。氣道疾病通常導致氣道變窄或堵塞。典型的氣道疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)及支氣管擴張。肺組織疾病影響肺組織的結構。組織的疤痕或炎症使肺無法完全擴張。此使得氣體交換變得複雜。因此,該些患者無法深呼吸。肺纖維化及結節病是肺組織疾病的典型實例。肺傳染性疾病是指由下氣道的感染引起的病變,例如肺炎。肺增生性疾病包括下氣道的所有腫瘤或贅生物。
大多數氣道疾病是由潛在的炎症引起的,或者至少包括炎症組分。肺組織疾病常常亦有炎症組分,除非其由呼吸道的直接物理損傷引起。肺的傳染性及增生性疾病亦可能有炎症組分,常常繼發於感染或潛在的惡性腫瘤。
因此,該些發炎性肺疾病的共同點是其可藉由抗炎藥物進行藥理學治療。然而,治療功效常常受到可利用性不足的阻礙,分別是藥物在肺的炎症部位的功效不足。全身施用(例如,口服或腸道外施用)常常不會產生治療成功或僅產生不充分的治療成功。
一種替代性施用途徑是吸入。定量吸入器(metered-dose inhaler,MDI)廣泛用於例如治療哮喘。所述定量吸入器常常具有容器(分別是用於藥物製劑的罐)、用於計量分配量的計量閥、以及用於吸入的接口件(mouthpiece)。藥物製劑由藥物、液化氣體推進劑(例如,氫氟烷烴)及視情況藥學上可接受的賦形劑組成。
一組特定的MDI是乾粉吸入器(dry powder inhaler,DPI)。所述乾粉吸入器將藥物以乾粉的形式遞送至肺。大多數DPI依靠患者的吸入力自裝置吸走粉末,且隨後將粉末分解成足夠小的顆粒以到達肺。為此,患者吸入流速不足可能導致劑量遞送減少且粉末解聚不完全,從而導致裝置效能不令人滿意。因此,大多數DPI需要最小吸氣用力(minimum inspiratory effort)才能恰當使用。因此,所述DPI的使用僅限於年齡較大的兒童及成人。
儘管影響支氣管或下氣道的上部的病變可藉由此種方式(例如,藉由哮喘噴霧劑)解決,但影響發生氣體交換的肺泡的病變由於吸入性施用無效只能得到不充分的治療,例如COPD。所施用的藥物顆粒不能藉由吸入到達肺的底部,至少不能以治療有效量到達肺的底部。
霧化器用於以吸入肺的霧形式施用活性組成成分。在物理上而言,此種霧是一種氣霧劑。所述霧在霧化器中藉由將溶液及懸浮液分解成小的氣霧劑液滴而產生,所述氣霧劑液滴可直接自裝置的接口件被吸入。在傳統的霧化器中,可藉由機械力(例如,軟霧霧化器(soft mist nubulizer)中的彈簧力或電力)產生氣霧劑。在噴射霧化器中,壓縮機使氧氣或壓縮空氣高速流經具有活性組成成分的水溶液,從而產生氣霧劑。一種變體是加壓定量吸入器(pressurized metered-dose inhaler,pMDI)。超音波霧化器使用電子振盪器,所述電子振盪器在高頻率下引起壓電元件的振動,用於在具有活性組成成分的儲液器中產生超音波。
最有前途的技術是振動式網孔霧化器。所述振動式網孔霧化器使用網孔,分別是具有極大數量的雷射鑽製孔的聚合物膜。此膜放置在儲液器與氣霧劑室之間。放置在膜上的壓電元件引起膜的高頻振動,從而在水溶液中形成液滴,並經由膜的孔將該些液滴加壓至氣霧劑室中。利用此種技術,可產生極小的液滴尺寸。此外,可因此達成患者的吸入時間的顯著縮短,此一特徵極大地提高了患者的順應性。僅該些網孔霧化器被認為能夠產生活性組成成分在所需尺寸範圍內的液滴,並在合理的時間內將治療有效量的液滴帶入患者的肺泡中。
郭(Kuo)等人在(2019)《氣霧劑及空氣質量研究》
(Aerosol and Air Quality Research
)19:1678-1687中對振動使網孔氣霧劑發生器的特性進行了概述。在其中既未揭露發明的物質,亦未揭露發明的物質的氣霧劑參數的具體範圍。
然而,並非所有在發炎性肺疾病的藥物治療中可能有效的藥劑皆適合網孔霧化技術。舉例而言,一些藥劑幾乎不溶於水,或者其固有的物理化學分子性質不允許產生所需粒度範圍內的氣霧劑。因此,許多霧化消炎劑在治療發炎性肺疾病時成敗參半。
因此,醫學上需要找到以下藥劑,所述藥劑在治療發炎性肺疾病中表現出高功效,且同時允許產生所需粒度範圍內的氣霧劑以便能夠到達有需求患者的肺泡。
出人意料的是,此任務可藉由霧化5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者或溶劑化物、水合物、結晶多晶型物、互變異構體或其同位素富集形式來解決。
5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮屬於酞嗪二酮類藥物類別。此種類別的化合物以其有益的抗炎作用而知名。5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮亦被稱為魯米諾。魯米諾具有優異的化學發光性質。其作為一種偵測手段廣泛應用於診斷檢驗及法醫學中,例如用於追蹤血斑。在醫學上,已以鈉鹽的形式研發出5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮。在一些國家,其被批准用於廣泛的急性及慢性發炎性病變,尤其包括由細菌及病毒引起的急性感染,具體而言腸道的急性感染、乙型及丙型肝炎、胃腸炎、炎症(例如,前列腺炎、子宮內膜異位症、咽喉炎症、支氣管哮喘、肺炎、牙周炎、腎盂腎炎)及自身免疫性疾病(例如,克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡及硬皮病)。此外,在科學及專利文獻中仍有一長串適應症,在所述適應症的治療中,據稱測試了5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽或建議5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的有益使用(尤其參閱WO 2004/041169;WO 2007/018546;WO 2012/127441;WO 2017/202496;WO 2018/082814)。
舉例而言,已建議藉由全身施用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽來治療慢性阻塞性肺疾病。然而,藉由全身施用的治療功效仍然缺乏證據。
在RU 2266119 C2中,描述了5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽或鉀鹽或其混合物在吸入性治療肺結核中的應用。然而,所述文件並未提及施用物質的吸入方法及裝置,亦未提及用於此目的的氣霧劑的組成及參數。
然而,尚未描述5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽用於藉由吸入性施用霧化氣霧劑來預防或治療發炎性肺疾病。
儘管大多數常規免疫調節藥物顯示出嚴重的不良反應,或者至少在長期治療中存在問題,但5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮及其藥學上可接受的鹽具有良好的耐受性,並且在施用劑量方面具有高的安全裕度。
為確保更佳的溶解度及生物利用度,使用了5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮的藥學上可接受的鹽。已闡述了鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽用於治療應用(參閱WO 2010/082858)。鋰、鈉、鉀、銣及銫鹽的晶體結構在固澤(Guzei)等人所著的(2013)《配位化學雜誌》(Journal of Coordination Chemistry)66,3722-3739中有所描述。因此,本專利申請案亦適用於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮的所有藥學上可接受的鹽的應用。
5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮常常被用作水合物,例如二水合鈉鹽。因此,本專利申請案亦適用於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮及其藥學上可接受的鹽的所有水合物及其他溶劑化物的應用。5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮及其藥學上可接受的鹽可與合適的配位體構建錯合物。因此,本專利申請案亦適用於此種錯合物。
為確保可再生及標準化的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API)製造並提供活性劑的改善的穩定性特徵,無水製劑常常是較佳的。5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的無水化合物形式在WO 2011/107295(型式I,型式II)及WO 2016/096143(型式III)中已被描述為結晶多晶型物。該些結晶多晶型物實際上不含相雜質(phase impurity),並藉由X-射線粉末繞射進行表徵。此種方法產生一組表示平面間間距[Å]的特性d值及發生布拉格反射(Bragg reflection)的相應的2θ(2-theta)角[°]。此產生各多晶型物的獨特且明確的指紋。
對於型式I而言,確定出以下值:
d值:13.5;6.9;5.2;4.6;3.9;3.5;3.4;3.3;3.1;3.0及/或
2-θ值:6.5;12.7;16.9;19.3;22.8;25.8;26.6;27.2;28.7;30.3。
型式II由以下值表徵:
d值:12.9;7.9;7.1;6.5;5.3;4.0;3.7;3.6;3.3;3.2及/或
2-θ值:6.8;11.2;12.5;13.7;16.7;22.4;24.3;24.9;27.2;27.8。
型式III產生以下值:
d值:13.131;7.987;7.186;6.566;6.512;5.372;3.994;3.662;3.406;3.288;3.283;3.222;3.215;3.127;2.889及/或
2-θ值:6.73;11.07;12.31;13.48;13.59;16.49;22.24;24.29;26.14;27.10;27.14;27.67;27.72;28.52;30.93。
5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮本身亦顯示出多型性。已揭露型式I(帕拉迪斯(1992)伯 . 本生 - 格斯物理化學
(Paradies (1992) Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem
)96:1027-1031)及型式II(WO 2017/140430)。
因此,本專利申請案亦適用於根據本發明的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮及其藥學上可接受的鹽的所有結晶形式及其多晶型物的應用。
已知各種酞嗪二酮(分別是5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮及其藥學上可接受的鹽的衍生物)具有類似的治療效果。一個實例是6-胺基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(異魯米諾)。在WO 2007/018546中給出了對合適的酞嗪二酮的概述。假定當用於根據本發明的治療應用時該些化合物顯示出相當的效果是合理的。
互變異構性是有關於有機化合物的快速內轉換(intraconversion),其中氫原子或質子在化合物內部在形式上遷移。此伴隨著單鍵及相鄰雙鍵的轉變。單一形式被稱為互變異構體。舉例而言,酮-烯醇互變異構性發生在5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮中(普勒舍爾及穆迪(1939)《實驗室臨床醫學雜誌》
(J Lab Clin Med
),1183–1189)。因此,本專利申請案亦適用於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮及其藥學上可接受的鹽的所有互變異構體的應用。
異構體是化學式相同但化學結構不同的分子的通用術語。所述異構體可被區分為構成(結構)異構體(其中發生原子或官能基的交換)及立體異構體。立體異構體可細分為對映異構體(同一分子的不可重疊的鏡像)及非對映異構體(同一分子在一或多個立體中心處具有不同構型)。非對映異構體可細分為順式/反式異構體(指分子內官能基的相對取向),且在另一方面可區分為構型異構體(在形式上圍繞單鍵旋轉)及旋轉異構體(圍繞單鍵進行不同旋轉定位)。5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮的構成異構體的一個實例是6-胺基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(異魯米諾)。立體異構體可能發生於酞嗪二酮衍生物中。因此,本專利申請案亦適用於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮、其衍生物及藥學上可接受的鹽的所有異構體的應用。
對於一些應用而言,可能期望使用本發明的化合物的同位素富集形式,例如用於診斷目的。因此,本專利申請案亦適用於本發明的化合物的此種同位素富集形式。
自藥代動力學的角度或出於製造原因,使用前驅藥作為劑型可能是較佳的。前驅藥以藥理學上無活性的形式施用,並在體內代謝轉化為活性形式。此種轉換可能發生在全身或局部。因此,本專利申請案亦適用於本發明的化合物的前驅藥。
在本申請案通篇中所使用的術語「5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽」應涵蓋5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮的所有上述分子變體,即5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者或其溶劑化物、水合物、結晶多晶型物、互變異構體或同位素富集形式。
在本申請案的範圍中,氣霧劑是空氣及固體或液體顆粒的混合物。具體而言,術語「含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的氣霧劑」是指藉由霧化含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的水溶液而產生的氣霧劑。
除非另有說明,否則本發明中使用的任何技術或科學術語皆具有熟習相關技術領域者將賦予其的含義。
根據本申請案,若非另有說明或用於一般意義,術語「藥物」、「活性物質」、「活性劑」、「藥物活性劑」、「活性成分」或「活性藥物成分」(active pharmaceutical ingredient,API)是指5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
術語「組成物」或「藥物組成物」包括任何藥理學上可接受的規定劑量及劑型的至少一種活性成分、及至少一種藥學上可接受的賦形劑、以及由以下概述的成分直接或間接產生作為組合、積聚物、錯合物或晶體或作為其他反應或交互作用的結果的所有藥劑、以及視情況至少一種另外的藥物,如以下所列出。
術語「賦形劑」在本申請案中用於描述藥物組成物的除藥物活性組成成分之外的任何組分。合適的賦形劑的選擇取決於多種因素,例如組成物的劑型、劑量、所需的溶解度及穩定性。
關於本發明的物質或在說明中提及的任何其他活性物質的術語「效果」、「治療效果」、「作用」、「治療作用」、「功效」及「有效性」是指在之前已施用所述物質的生物體中有因果地發生的有益結果。
根據本發明,術語「有效量」及「治療有效量」是指足夠大以在需要此種治療的受試者中產生所需的有益效果的本發明的物質的量。
術語「治療」及「療法」包括至少本發明物質的單獨施用或與至少一種另外的藥物組合施用,與施用的時間順序無關。此種施用旨在藉由完全治癒疾病或藉由在疾病進程中阻止或減緩殘疾的增加來顯著改善發炎性肺疾病的病程。
術語「預防」或「預防性治療」包括至少本發明物質的單獨施用或與至少一種另外的藥物組合施用,與施用的時間順序無關,以預防或抑制歸因於發炎性肺疾病的症狀的表現。其具體而言是指患者的醫療狀況,在此種情況下,此種症狀的表現預計將在遙遠或不遠的將來以合理的概率出現。
術語「受試者」及「患者」包括患有與發炎性肺疾病相關的疾病症狀或殘疾的個體,其中所述診斷為審定的或疑似的。個體是哺乳動物,具體而言是人類。
在本申請案的範圍中,術語「醫藥」應包括人類及獸類醫藥。
在本專利申請案的意義上,術語「發炎性疾病」或「發炎性肺疾病」是指其中炎症、具體而言肺的炎症變成主要症狀的表現的疾病、病變或其他身體病症。炎症是身體組織對刺激(外源性或內源性病原)或損傷的反應。其可能是由物理、化學及生物刺激物以及其他刺激物引起的,所述物理、化學及生物刺激物包括機械創傷、輻射損害、腐蝕性化學物質、極熱或極冷、傳染原(例如,細菌、病毒、真菌及其他病原微生物)或其部分。炎症可對受影響組織具有有益的(例如,在傷口癒合的範圍內)及/或有害的影響。在第一階段,炎症被認為是急性的。若一段時間後未被終止,則所述炎症可能會變成慢性的。炎症的典型症狀是發紅、腫脹、發熱、疼痛及功能減退。此甚至可能導致受影響的組織的功能喪失。
炎症是免疫系統例如被感染或退化的內源性細胞激活的第一反應中的一者。先天免疫系統介導非特異性反應以及一般發炎性反應及其他反應,而適應性免疫系統提供對相應病原體的特異性反應,免疫系統然後將記住所述反應。生物體可能處於免疫缺陷狀態,即免疫反應不能以令人滿意的方式應對上述刺激或損傷。另一方面,免疫系統可能變得過度活躍,並將其防禦轉向內源性組織,如在自身免疫性疾病的情形中。
在本專利申請案的意義上,術語「退化性疾病」或「退化性肺疾病」是指其中連續的進程導致退化性細胞變化的疾病、病變或其他身體病症。隨著時間的推移,受影響的組織或器官會不斷劣化。此種退化可能是由於特定易受損害身體結構的身體或生理過度鍛煉、生活方式、飲食習慣、年齡、先天性疾病或其他內源性原因造成的。退化可由相應組織或器官、尤其是肺的萎縮或營養不良引起或伴隨相應組織或器官、尤其是肺的萎縮或營養不良。常常會發生受影響的組織或器官的功能喪失及/或不可逆的損害。
在本專利申請案的意義上,術語「病灶(lesion)」、「微病灶」及「創傷」是指受影響的肺組織中不同尺寸及範圍的損傷。其可由其中衝擊力或扭矩導致組織損傷的自發物理衝擊造成。但其亦可能是受影響的肺組織的先前退化性疾病的最終結果,或者反之亦然,在微病灶被喚起之後,所述微病灶可能是此種退化性疾病的起點。此外,受影響的肺組織的炎症可能有利於此種微病灶或創傷,或者所述炎症亦可能是其後遺症。因此,該些術語與炎症及退化性疾病相互關聯。
在本專利申請案的意義上,術語「原發性」疾病,例如「原發性發炎性或退化性疾病」是指非自身免疫介導的肺疾病。
若已知健康人易患或將易患發炎性或退化性疾病,或者由於相應組織或器官的持續過度緊張而預期會發生組織損傷,則可表示給予預防性藥物治療,以預防或至少減輕預期損傷或損害。因此,本專利申請案亦適用於根據本發明的預防性應用。
亦有發炎性肺疾病導致退化性疾病的情況。因此,以下將進一步給出實例。因此,本專利申請案適用於根據本發明在預防及/或治療發炎性及/或退化性肺疾病中的應用,具體而言在治療原發性發炎性及/或退化性肺疾病中的應用。
在本申請案的範圍中,術語「肺」是指下呼吸道的器官及組織。下呼吸道的器官及組織的實例為(但不限於):肺,包括其葉、尖、小舌及肺泡;支氣管,包括呼吸性細支氣管;氣管及支氣管環,包括隆脊;肺血管,包括肺血管及支氣管血管;支氣管肺淋巴結;肺的自主神經系統。
在本申請案的範圍中,「肺」進一步指在功能上或結構上與下呼吸道及/或胸腔緊密相連的相鄰器官及組織,且因此可藉由吸入很好地進行藥物進入。實例為(但不限於)胸膜及橫膈膜。
在本申請案的範圍中,術語「肺泡(alveoli)」及「肺泡的(alveolar)」是指肺氣道底部的組織結構。肺泡是在發生氣體交換的肺實質(parenchyma)中發現的中空的杯狀空腔。此外,其稀疏地分佈在呼吸細支氣管上,排列在肺泡管壁上,且在盲端肺泡囊中數量更多。肺泡膜是氣體交換表面,其周圍是毛細血管網。氧氣穿過所述膜擴散至毛細血管中,且二氧化碳自毛細血管釋放至肺泡中被呼出。肺泡由單層鱗狀上皮細胞的上皮層及被毛細血管包圍的細胞外基質組成。上皮層(epithelial lining)是肺泡膜的一部分,亦被稱為呼吸膜。
在肺泡壁中發現I型及II型肺泡壁細胞。肺泡巨噬細胞是在肺泡腔與其之間的結締組織中移動的免疫細胞。I型細胞是鱗狀上皮細胞,其薄且扁平並形成肺泡的結構。II型細胞(杯狀細胞)釋放肺表面活性物質以降低表面張力。
一對典型的人類肺包含大約3億個肺泡,產生70平方米的表面積。每個肺泡被包裹在覆蓋其面積的約70%的毛細血管細網中。典型的健康肺泡的直徑在200微米與500微米之間。
在實例1中,將離體小鼠肺暴露於香煙煙霧5分鐘以上。已知香煙煙霧中含有過多的細胞毒素劑,該些細胞毒素劑尤其導致受影響的肺組織中細胞內活性含氧物(reactive oxygen species,ROS)及活性含氮物(reactive nitrogen species,RNS)急劇增加。已知ROS/RNS會導致多種細胞損傷,例如另外細胞分子的自由基形成、過氧化物形成、脂質過氧化反應、細胞膜及胞內膜損傷、DNA損傷、不需要的蛋白質修飾及誘發細胞凋亡。另一方面,其為啟動免疫反應的關鍵介質,所述免疫反應幫助細胞(分別為組織或整個生物體)應對外源性物質(例如,香煙煙霧中的毒素)及感染。問題是免疫反應過度,此導致上述急性或慢性炎症的症狀。因此,人們普遍認為,降低細胞內過量的ROS/RNS水準一般而言是一種有前途的抗炎治療方法。具體而言,此亦適用於發炎性肺疾病。因此,在實例1中使用的離體肺模型不僅表示由香煙煙霧引起的肺疾病(例如,COPD)的治療功效,而且表示所有發炎性肺疾病的治療功效。
向此種受香煙煙霧刺激的小鼠肺施用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽顯示出ROS/RNS水準的劑量依賴性降低,下降至香煙煙霧暴露前的對照水準。此證明5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮、且具體而言5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽在發炎性肺疾病的預防及治療功效方面具有巨大的潛力。
發炎性肺疾病可分類如下(根據ICD-10第十章(Chapter X):呼吸系統的疾病(J00-J99),2016版,截至2020年1月10日):
a)由細菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下氣道的炎症
該些疾病包括但不限於:由經辨識的禽流感病毒引起的流感;流感伴肺炎,流感病毒已經辨識;流感伴有其他呼吸系統臨床表現,流感病毒已經辨識;流感伴其他臨床表現,流感病毒已經辨識;流感伴肺炎,病毒未經辨識;流感伴其他呼吸系統臨床表現,病毒未經辨識;流感伴其他臨床表現,病毒未經辨識;腺病毒肺炎;由肺炎鏈球菌引起的肺炎;由流感嗜血桿菌引起的肺炎;由肺炎克雷伯菌引起的肺炎;由假單胞菌引起的肺炎;由葡萄球菌引起的肺炎;由乙型鏈球菌引起的肺炎;由其他鏈球菌引起的肺炎;由大腸桿菌引起的肺炎;由其他需氧革蘭氏陰性菌引起的肺炎;由肺炎支原體引起的肺炎;其他細菌性肺炎;未特指的細菌性肺炎;衣原體肺炎;由其他特定傳染性生物體引起的肺炎;分類於他處的細菌性疾病中的肺炎;分類於他處的病毒性疾病中的肺炎;真菌病中的肺炎;寄生生物病中的肺炎;分類於他處的其他疾病中的肺炎;未特指的支氣管肺炎;未特指的大葉性肺炎;未特指的墜積性肺炎;未特指生物體的其他肺炎;未特指的肺炎;急性支氣管炎;急性毛細支氣管炎;未特指的急性下呼吸系統感染。
b)慢性下呼吸系統疾病
該些疾病包括但不限於:支氣管炎,未指定為急性或慢性;單純性及黏液膿性慢性支氣管炎;慢性支氣管炎;慢性氣管炎;慢性氣管支氣管炎;肺氣腫;慢性阻塞性肺疾病(COPD);哮喘;哮喘持續狀態;支氣管擴張;肺結節病;肺泡微石症。
c)由外部因素引起的肺病
該些疾病包括但不限於:煤工塵肺病;石棉沈著病;由滑石粉塵引起的塵肺病;矽肺病;礬土肺;肺礬土纖維化;鈹中毒;肺的石墨纖維化;鐵塵肺;錫塵肺;由其他特定無機粉塵引起的塵肺病;未特指的塵肺病;與肺結核有關的塵肺病;棉纖維吸入性肺炎;亞麻清鏟工病(flax-dresser's disease);大麻肺(cannabinosis);由其他特指的有機粉塵引起的氣道疾病;農民肺;蔗塵肺(bagassosis);飼鳥者肺;軟木塵肺;麥芽工人肺;蘑菇工人肺;剝楓樹皮工人肺;空調及加濕器肺;由其他有機粉塵引起的過敏性肺炎,例如洗奶酪者肺、咖啡工人肺、魚粉工人肺、毛皮商肺及過敏性肺泡炎;由未特指的有機粉塵引起的過敏性肺炎,例如過敏性肺泡炎及過敏性肺炎;因吸入化學品、氣體、煙氣及蒸汽而導致的呼吸系統病症;由固體及液體引起的肺炎;放射性肺炎;輻射後肺纖維化;急性藥物誘導間質性肺病變;慢性藥物誘導間質性肺病變;未特指的藥物誘導間質性肺病變;由其他特指的外部因素引起的呼吸系統病症;由未特指的外部因素引起的呼吸系統病症。
d)主要影響間質的呼吸系統疾病
該些疾病包括但不限於成人呼吸窘迫綜合徵;肺水腫,例如心原性肺水腫、肺滲透性水腫及高海拔肺水腫;嗜酸性哮喘;勒夫勒肺炎(Löffler's pneumonia);熱帶肺嗜酸性粒細胞增多症;肺泡及壁層肺泡病症(alveolar and parietoalveolar condition);海曼-里奇綜合徵(Hamman-Rich syndrome);肺纖維化;特發性肺纖維化;其他特指的間質性肺疾病;未特指的間質性肺疾病。
e)下呼吸道化膿性及/或壞死性病症
該些疾病包括但不限於肺膿腫伴肺炎、膿胸及積膿症。
f)胸膜疾病
該些疾病包括但不限於滲出性胸膜炎;分類於他處的病症中的胸腔積液;胸膜斑塊;氣胸;乳糜胸;纖維胸;血胸;血氣胸;水胸;未特指的胸膜疾病。
g)操作後或有關的下呼吸系統疾病
該些疾病包括但不限於:胸外科手術後的急性肺功能不全;非胸外科手術後急性肺功能不全;外科手術後慢性肺功能不全;肺移植後宿主抗移植物疾病;肺移植後移植物抗宿主疾病;慢性肺同種異體移植物功能障礙(chronic lung allograft dysfunction,
CLAD)、慢性肺同種異體移植物功能障礙–閉塞性細支氣管炎綜合徵(chronic lung allograft dysfunction-bronchiolitis obliterans syndrome,
CLAD-BOS);肺缺血再灌注損傷;肺移植後原發性移植物功能障礙:門德爾松綜合徵(Mendelson's syndrome);其他操作後呼吸系統疾病;未特指的操作後呼吸系統疾病;未分類於他處的呼吸衰竭;未分類於他處的支氣管疾病;肺萎陷;肺不張;間質性肺氣腫;縱隔氣腫;代償性肺氣腫;縱隔炎;橫膈膜病變。
h)圍產期特有的肺疾病
該些疾病包括但不限於:新生兒呼吸窘迫綜合徵;新生兒短暫性呼吸急促;由病毒因素引起的先天性肺炎;由衣原體引起的先天性肺炎;由葡萄球菌引起的先天性肺炎;由乙型鏈球菌引起的先天性肺炎;由大腸桿菌引起的先天性肺炎;由假單胞菌引起的先天性肺炎;由例如流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、支原體、鏈球菌(乙型鏈球菌除外)等細菌因素引起的先天性肺炎;由其他生物體引起的先天性肺炎;未特指的先天性肺炎;新生兒胎糞吸入;起源於圍產期的間質性肺氣腫;起源於圍產期的氣胸;起源於圍產期的縱隔氣腫;起源於圍產期的與間質性肺氣腫有關的其他病症;起源於圍產期的肺出血;威爾遜-米基蒂綜合徵(Wilson-Mikity syndrome);起源於圍產期的支氣管肺發育不良;起源於圍產期的未特指的慢性呼吸系統疾病。
i)下呼吸道及/或胸腔的創傷及損傷
該些情況包括但不限於:肺血管損傷;創傷性氣胸;創傷性血胸;創傷性血氣胸;其他肺損傷;支氣管損傷;胸膜損傷;膈膜損傷;胸腔擠壓傷及胸腔部分創傷性截斷。
j)下呼吸道的惡性贅生物
該些疾病包括但不限於:支氣管及肺的惡性贅生物;肺癌;非小細胞肺癌;腺癌;鱗狀上皮細胞肺癌;大細胞肺癌;肺腸腺癌;細支氣管肺泡癌;綿羊肺腺癌;小細胞肺癌;支氣管平滑肌瘤;支氣管癌;肺溝瘤(Pancoast tumor);肺類癌瘤;胸膜肺胚細胞瘤;肺神經內分泌腫瘤;肺淋巴瘤;肺淋巴管瘤;肺肉瘤;肺泡軟組織肉瘤;肺血管腫瘤;縱隔腫瘤;胸膜腫瘤;肺轉移瘤。
詳細而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病選自由以下組成的群組:由細菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下氣道炎症、慢性下呼吸系統疾病、由外部因素引起的肺病、主要影響間質的呼吸系統疾病、下呼吸道的化膿性及/或壞死性病症、胸膜疾病、操作後或相關下呼吸系統疾病、圍產期特有的肺疾病、下呼吸道及/或胸腔的創傷及損傷、以及下呼吸道的惡性贅生物。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是由細菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下氣道炎症。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是慢性下呼吸系統疾病。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是由外部因素引起的肺病。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是主要影響間質的呼吸系統疾病。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是下呼吸道的化膿性及/或壞死性病症。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是胸膜疾病。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是操作後或相關的下呼吸道疾病。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是圍產期特有的肺疾病。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是由於下呼吸道及/或胸腔的創傷及/或損傷引起的病症。
具體而言,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽,其中所述發炎性肺疾病是下呼吸道的惡性贅生物。
在本申請案的範圍中,COPD令人尤其感興趣。COPD是不完全可逆的氣流受限的漸進發展。大多數COPD患者經受三種病理狀態:支氣管炎、肺氣腫及黏液堵塞。此種疾病的特徵是在用力肺活量(forced vital capacity,FVC)相對保持的情況下,在呼氣的第一秒用力呼氣量(FEV1)緩慢漸進且不可逆地減少。在哮喘及COPD兩者中,氣道皆存在顯著但有區別的重塑。大多數氣流阻塞是由兩個主要組成部分引起的,肺泡破壞(肺氣腫)及小氣道阻塞(慢性阻塞性支氣管炎)。COPD的主要特徵是黏液細胞深度增生。COPD的一個主要特性是嗜中性粒細胞浸潤至患者的肺。促炎細胞因子(如TNF-α)、尤其是趨化因子(如白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8))的水準升高在COPD的發病機制中起著重要作用。發現COPD患者中血小板血栓素合成增強。大多數組織損傷是由中性粒細胞的激活引起的,隨後其釋放基質金屬蛋白酶,且ROS及RNS生成增多。
肺氣腫描述了肺架構的破壞,伴隨著空氣空間的擴大及肺泡表面積的損失。肺損傷是由肺內氣囊的弱化及破裂引起的。幾個相鄰的肺泡可能破裂,從而形成一個大的空間而非許多小的空間。更大的空間可組合成甚至更大的空腔,被稱為肺大泡(bulla)。因此,肺組織的自然彈性喪失,從而導致過度拉伸及破裂,因此使肺順應性最小化。小支氣管上的拉力亦較小,此可能導致小支氣管塌陷並阻礙氣流。在下一個呼吸週期之前未呼出的空氣被截留在肺中,從而導致呼吸不足。呼氣時將空氣自肺中排出所需要的純粹努力對患者而言是令人疲憊的。
COPD最常見的症狀包括呼吸短促、慢性咳嗽、胸部緊迫感、呼吸困難、黏液生成增加及頻繁清咽。患者變得無法進行其日常活動。
長期吸煙是COPD最常見的原因,佔所有病例的80%至90%。其他風險因素是遺傳、二手煙、空氣污染及兒童頻繁呼吸道感染的歷史。COPD是漸進性的且有時是不可逆的;目前沒有治癒方法。
COPD的臨床發展通常分三個階段進行描述:
階段1:肺功能(藉由FEV1量測)大於或等於預測的正常肺功能的50%。對健康相關的生活品質影響最低。在此階段期間,症狀可能會繼續發展,且患者可能會開始經歷嚴重的呼吸急促,需要由肺病學家進行評估。
階段2:FEV1肺功能是預測的正常肺功能的35%至49%,且對健康相關的生活品質有顯著影響。
階段3:FEV1肺功能低於預測的正常肺功能的35%,且對健康相關的生活品質有巨大影響。
對症性藥物療法包括施用支氣管擴張劑、糖皮質激素及PDE4抑制劑。合適的支氣管擴張劑是例如:β-2腎上腺素能激動劑,例如短效非諾特羅及柳丁氨醇以及長效沙美特羅及福莫特羅;蕈毒鹼抗膽鹼能藥物,例如異丙托溴銨及噻托溴銨;以及甲基黃嘌呤,例如茶鹼。
合適的糖皮質激素包括:吸入性糖皮質激素,例如布地奈德、倍氯米松及氟替卡松;口服施用的糖皮質激素,例如潑尼松龍;以及靜脈施用的糖皮質激素,例如潑尼松龍。
合適的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)4抑制劑是羅氟司特。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療COPD的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍內,哮喘亦令人特別感興趣。哮喘是下氣道的慢性發炎性疾病。其主要特徵是例如可逆的氣流阻塞及容易引發的支氣管痙攣等反復出現的症狀。症狀包括喘息、咳嗽、胸部緊迫感及呼吸困難的發作。
哮喘被認為是由遺傳及環境因素共同造成的。環境因素包括暴露於空氣污染及過敏原。其他潛在的誘因可能是醫源性的。
基於症狀的頻率,哮喘在臨床上分為間歇性、輕度持續性、中度持續性及重度持續性。最重要的參數是FEV1及峰值呼氣流速。
直至現在哮喘都無法治癒。對於長期治療而言,可藉由避免誘因(例如,過敏原及刺激物)且在藥理學上藉由使用吸入性皮質類固醇來預防例如哮喘持續狀態等症狀。可另外使用長效β-2激動劑(long-acting beta-2 agonists,LABA)或抗白三烯劑(antileukotriene agent)。最常見的吸入性皮質類固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松及環索奈德。合適的LABA包括沙美特羅及福莫特羅。例如孟魯司特、普魯司特及紮魯司特等白三烯受體拮抗劑是口服施用的。合適的5-脂氧酶(5-lipooxygenase,5-LOX)抑制劑包括甲氯芬酸鈉及齊留通。在哮喘的嚴重階段,建議靜脈注射皮質類固醇,例如潑尼松龍。
急性哮喘發作(哮喘持續狀態)最好用吸入性短效β-2激動劑(例如,柳丁氨醇)進行治療。可另外吸入異丙托溴銨。可以靜脈注射方式施用皮質類固醇。
吸入性施用一般藉由定量吸入器(分別是乾粉吸入器)來實現。
因此,本申請案亦適用於藉由吸入性施用來預防或治療哮喘的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,肺的結節病亦令人特別感興趣。肺的結節病(在本文中可互換使用:肺結節病(pulmonary sarcoidosis,PS))的特徵是發炎性細胞異常聚集,在肺中形成被稱為肉芽腫的腫塊。結節病的病因不明。此種疾病通常始於肺、皮膚或淋巴結,並可變得在全身表現出來。最常見的症狀是長期疲勞,即使疾病活動已經停止。可能存在全身不適、呼吸短促、關節疾病、體溫升高、體重減輕及皮膚疾病。一般而言,預後良好。尤其是急性形式通常引起較少問題,乃因疾病自身將會逐漸減輕。若結節病存在於心臟、腎臟、肝臟及/或中樞神經系統中,或廣泛表現於肺中,則結果欠佳。一般而言,結節病分為由胸片確定的四個階段。然而,該些階段與嚴重程度無關。1.雙肺門淋巴結病(淋巴結肉芽腫);2.雙肺門淋巴結病及網孔結節性浸潤(肺肉芽腫);3.雙側肺浸潤(肺肉芽腫,而非淋巴結肉芽腫);4.通常具有向上的肺門回縮、囊性及大皰性改變的纖維囊性結節病(肺中不可逆的疤痕,即肺纖維化)。階段2及階段3患者常常表現出慢性漸進性病程。
肺結節病的對症性藥物療法包括施用:皮質類固醇,例如潑尼松及潑尼松龍;免疫抑制劑,例如TNF-α抑制劑(依那西普、阿達木單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗);環磷醯胺;克拉屈濱;環孢黴素;苯丁酸氮芥及氯喹;IL-23抑制劑,例如替拉珠單抗(tildrakizumab)及古塞庫單抗(guselkumab);抗代謝物,例如黴酚酸、來氟米特、硫唑嘌呤及甲胺蝶呤。在例如洛夫格倫綜合徵(Löfgren’s syndrome)等亞型中,使用例如乙醯水楊酸、雙氯芬酸或布洛芬等COX抑制劑。迄今為止,所有該些活性劑均為全身施用。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療肺結節病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,囊性纖維化亦令人特別感興趣。囊性纖維化是慢性支氣管炎的一種遺傳形式,伴有黏液分泌過多,通常伴隨氣道分泌物清除不良、氣流阻塞及氣道慢性細菌感染,通常由銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa
)引起。已知,囊性纖維化患者的痰液及支氣管肺泡灌洗液會降低中性粒細胞殺死該些細菌的能力。此類分泌物阻塞氣道可導致呼吸困難,且在某些情況下,可導致呼吸衰竭及死亡。其他症狀包括竇感染、生長不良、多脂肪糞便、杵狀手指及腳趾以及男性不育。
囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳疾病,由囊性纖維化跨膜轉導調控因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)蛋白的基因突變引起。CFTR參與汗液、消化液及黏液的生成。CFTR是一種控制H2
O及Cl-
離子流入及流出肺內細胞的通道蛋白。當CFTR蛋白正確工作時,離子自由流入及流出細胞。然而,當CFTR蛋白發生故障時,由於通道堵塞,該些離子不能流出細胞。此導致囊性纖維化,其特徵是肺中積聚黏稠的黏液。
囊性纖維化現無治癒方法。靜脈注射、吸入性及口服抗生素用於治療慢性及急性感染。機械裝置及吸入藥物用於改變及清除黏稠的黏液。該些療法儘管有效,但極為耗時。氧氣水準顯著較低者建議在家進行氧療。吸入性抗生素包括例如左氧氟沙星、妥布黴素、氨曲南及黏菌素。口服抗生素包括例如環丙沙星及阿奇黴素。突變特異性CFTR增效劑為伊伐卡托(ivacaftor)及替紮卡托(tezacaftor)。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療囊性纖維化的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,支氣管擴張亦令人特別感興趣。支氣管擴張被認為是一種特發性疾病。在形態上,其特徵是下氣道部分永久性增大。作為病理狀態,尤其論述了後感染(post-infection)、免疫缺陷、過度免疫反應、先天性異常、發炎性肺炎、纖維化及機械性阻塞。症狀包括慢性咳嗽以及日常黏液生成。因此,其類似於囊性纖維化,但無特性基因突變。肺功能測試結果通常顯示中度至重度氣流阻塞。另外的症狀包括呼吸困難、咳血、胸痛、咯血、疲勞及體重減輕。
支氣管擴張的治療旨在控制感染及支氣管分泌物,緩解氣道阻塞,藉由手術或動脈栓塞術移除肺受影響的部分。若有需要,則施用抗生素,具體而言大環內酯類抗生素。黏液製造過剩可藉由黏液溶解劑來解決。支氣管擴張劑用於促進呼吸。持續吸入性皮質類固醇在一定程度上有助於減少痰的生成,減少氣道收縮,並防止疾病進展。
因此,本申請案亦適用於藉由吸入性施用來預防或治療支氣管擴張的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,成人呼吸窘迫綜合徵亦令人特別感興趣。成人呼吸窘迫綜合徵(adult respiratory distress syndrome,ARDS)是一種呼吸衰竭綜合徵。其可能有多種原因,例如肺炎、創傷、嚴重燒傷、輸血、誤吸、敗血症、胰腺炎或對某些藥物的反應。由於肺泡內皮細胞的損傷、表面活性劑功能障礙、免疫系統的過度反應及凝結障礙,肺泡中的氣體交換嚴重受損。觀察到中性粒細胞及T淋巴細胞快速遷移至受影響的肺組織中。急性症狀包括呼吸困難、呼吸急促及皮膚呈藍色。若患者存活下來,則肺功能常常會永久受損。急性治療主要基於加護病房的機械通氣,且若需要,則亦基於施用抗生素。吸入一氧化氮可能有助於改善血液的氧合作用,但存在其他缺點。體外膜氧合作用(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)有助於提高存活率。然而,帶有爭議性地論述了例如利用皮質類固醇進行的藥物治療。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療成人呼吸窘迫綜合徵的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,肺纖維化亦令人特別感興趣。在本文中,疤痕形成於肺組織中,從而導致嚴重的呼吸問題。疤痕形成(分別是過量纖維結締組織的積累)導致壁增厚,從而導致血液中氧氣供應減少。結果是慢性漸進性呼吸困難。肺纖維化常常繼發於其他肺疾病,例如間質性肺病變、自身免疫性肺病、吸入環境及職業污染物、或某些感染。否則,肺纖維化將被歸類為特發性肺纖維化。
肺纖維化涉及肺實質與纖維化組織的逐漸交換。疤痕組織導致氧擴散能力的不可逆降低,從而導致肺的僵硬或順應性降低。肺纖維化因異常傷口癒合而持續進行。
至目前為止,還沒有通用的藥物治療肺纖維化。某些亞型對皮質類固醇(例如,潑尼松)、抗纖維化藥物(例如,吡非尼酮及尼達尼布)或免疫抑制劑(例如,環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、青黴胺及環孢黴素)有反應。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療肺纖維化、分別是特發性肺纖維化的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
由外部因素引起的典型發炎性疾病是鈹中毒(在本文中可互換稱為慢性鈹病(chronic beryllium disease,CBD))。此種職業病無法治癒,只能對症治療。
長期吸入接觸可能會使肺對鈹敏感,從而導致發展形成稱為肉芽腫的發炎性小結節。通常而言,CBD肉芽腫沒有壞死的特徵,且因此未表現出乾酪樣外觀。最終,此過程導致肺擴散能力下降。典型症狀是咳嗽及呼吸困難。其他症狀包括胸痛、關節痛、體重減輕及發燒。患者的T細胞變得對鈹敏感。病理性免疫反應導致CD4+輔助性T淋巴細胞及巨噬細胞在肺中積聚。所述細胞在肺中聚集在一起,並形成肉芽腫。最終,此會導致肺纖維化。治療選項包括氧氣治療(oxygen application)及口服施用皮質類固醇。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療鈹中毒的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,慢性肺同種異體移植物功能障礙亦令人特別感興趣。慢性肺同種異體移植物功能障礙(chronic lung allograft dysfunction,CLAD)(分別是慢性肺同種異體移植物功能障礙-閉塞性細支氣管炎綜合徵(CLAD-BOS))是肺移植接受者的長期管理中的一個主要問題。同種免疫依賴因子(排斥)及同種免疫非依賴因子兩者皆有助於CLAD的發展。在排除已知原因(持續急性排斥、感染、吻合口狹窄或疾病復發、胸膜疾病、膈肌功能障礙或自體肺過度充氣)後,其涵蓋所有形式的慢性肺功能衰退。因此,其為異質性實體,其中目前辨識出兩種主要的表型:由FEV1的持續下降界定的閉塞性細支氣管炎綜合徵(BOS)、以及阻塞性功能模式。
目前沒有治療方法可在診斷後逆轉CLAD。用阿奇黴素(一線(first line))、作為另一選擇孟魯司特進行症狀的藥物治療。在抗治療的情況下,應用光分離置換術(photopheresis)。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療CLAD(分別是CLAD-BOS)的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,肺水腫亦令人特別感興趣。肺水腫可能有不同的原因。液體積聚發生在肺的組織及空氣空間中,從而導致氣體交換受損,且在最壞的情況下導致呼吸衰竭。肺水腫的療法主要側重於例如藉由氣管插管及機械通氣來維持生命機能。缺氧症狀可藉由補充氧氣來解決。
心原性肺水腫可能是充血性心力衰竭的結果,充血性心力衰竭是由於心臟不能以足夠的速率將血液泵出肺循環,從而導致楔壓(wedge pressure)升高及肺水腫。潛在的原因可能是左心室衰竭、心律失常或例如來自腎衰竭或靜脈治療的液體過載。其亦可能由高血壓危象引起,乃因血壓升高及左心室後負荷增加會阻礙向前流動,並導致楔壓升高且隨後導致肺水腫。在急性病例中,通常與嗎啡一起施用例如速尿靈等袢利尿劑來減輕呼吸窘迫。利尿劑及嗎啡兩者皆可具有血管擴張作用,但亦可使用特定的一氧化氮血管擴張劑,例如靜脈注射三硝酸甘油酯或硝酸異山梨酯。
肺滲透性水腫的特徵是肺泡Na+
攝取能力降低及毛細血管屏障功能障礙,且為一種潛在的致命併發症,例如,由李氏桿菌溶血素(listeriolysin)誘發的李氏桿菌病。頂端Na+
攝取主要由上皮鈉通道(ENaC)介導,並啟動肺泡液體清除。
高海拔肺水腫(high-altitude pulmonary edema,HAPE)在海拔通常在2,500米以上發生在原本健康的人群中,且可能危及生命。海拔快速上升後,症狀可能包括休息時呼吸短促、咳嗽、虛弱或運動效能下降、胸部緊迫感或充血、尖銳的肺泡音或喘息、中央藍膚色(central blue skin color)、呼吸急促及心動過速。高海拔處較低的氣壓導致動脈氧分壓降低。由於血氧不足,繼發於低氧性肺血管收縮及毛細血管壓力增加的肺高壓形成。此導致細胞及蛋白質隨後洩漏至肺泡中。低氧性肺血管收縮廣泛發生,從而導致在肺的所有區域中發生動脈血管收縮。
第一個醫療措施是儘快下降至較低的海拔。作為另一選擇,可補充氧氣以維持SpO2
高於90%。
HAPE的藥物預防包括鈣通道阻滯劑(例如,硝苯地平)、PDE5抑制劑(例如,西地那非及他達拉非)及吸入性β2-激動劑(例如,沙美特羅)。
一種增強ENaC功能的新藥物方法是例如肽類藥物索那肽(solnatide)。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療肺水腫、具體而言用於預防或治療心原性肺水腫、肺滲透性水腫及高海拔肺水腫的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,肺缺血再灌注損傷亦令人特別感興趣。在肺移植中,器官缺血及隨後的再灌注是不可避免的,並且常常在移植後導致急性無菌炎症,稱為缺血-再灌注(ischemia-reperfusion,IR)損傷。嚴重的IR損傷導致原發性移植物功能障礙(primary graft dysfunction,PGD),此為肺移植後短期及長期發病率及死亡率兩者的主要來源。目前,臨床上無專門用於預防IR損傷的治療藥劑,且治療策略僅限於支持性護理。若可行,則供體肺(分別為供體)可用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者進行預防性治療。
內皮細胞功能障礙及內皮屏障破壞是肺IR損傷的標記。內皮細胞膜的去極化誘發ROS生成以及隨後的炎症及白細胞外滲。激活NADPH氧化酶(NOX2)、誘發一氧化氮(NO)生成及激活整合素αvβ5會藉由ROS/RNS生成而促進血管滲透性。肺泡巨噬細胞被激活。內皮細胞及中性粒細胞上趨化因子水準及黏附分子表達的升高導致中性粒細胞的結合及浸潤,此可釋放細胞因子、ROS並形成中性粒細胞細胞外陷阱(neutrophil extracellular trap,NET)。
肺移植前最近的預防性策略包括向器官接受者施用抗氧化劑(自由基清除劑)或氧化劑生成酶的抑制劑(例如,亞甲藍或N-乙醯半胱氨酸),使用促炎轉錄因子或發炎性介質的抑制劑的抗炎策略,用氣體分子(例如,一氧化碳或吸入性麻醉劑七氟醚)進行通氣,生長因子或膳食補充劑(例如,肌酸)、以及基於細胞的療法,例如應用間充質幹細胞(mesenchymal stem cell)。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療肺缺血再灌注損傷的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
在本申請案的範圍中,肺移植後的原發性移植物功能障礙亦令人特別感興趣。原發性移植物功能障礙(PGD)是一種可怕的急性肺損傷形式,其在肺移植後的最初幾個小時至幾天內困擾約10%至25%的患者。在臨床及病理上,其為一種類似成人呼吸窘迫綜合徵(ARDS)的綜合徵,且死亡率高達50%。PGD可具有不同的病因,例如之前闡述的缺血再灌注損傷、上皮細胞死亡、內皮細胞功能障礙、先天免疫激活、氧化應激、發炎性細胞因子及趨化因子的釋放以及醫源性因素,例如機械通氣及血液組分的輸注。先天免疫系統的激活已經在缺血再灌注損傷的發作及擴散期間得到證實。在本文中,PGD與Toll樣受體(Toll-like receptor)介導的損傷的先天免疫途徑相關。
PGD的分子標記物包括細胞內黏附分子-1、表面活性蛋白-1、纖溶酶原激活物抑制劑、晚期糖基化終產物的可溶性受體及蛋白C。
避免PGD發展的方法包括再灌注最佳化、前列腺素水準調節、血液動力學控制、激素替換、通氣設備管理及供體肺準備策略。為降低PGD發生率,已使用了例如使用前列腺素、一氧化氮、表面活性劑、腺苷或抑制促炎介質及/或消除氧自由基等策略。此外,為抑制中性粒細胞及中性粒細胞攜帶的介質(neutrophil-borne mediator),已研究了氧自由基、細胞因子、蛋白酶、脂質介質、黏附分子及補體級聯抑制劑(complement cascade inhibitor)。吸入的一氧化氮可降低肺動脈壓,而不影響全身血壓。作為最後的生命挽救手段選項,體外膜氧合作用(ECMO)用於藉由提供必要的氣體交換而糾正由PGD誘發的血氧不足。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療肺移植後的原發性移植物功能障礙的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽。
為對上述發炎性肺疾病進行有效的預防性治療或治療性治療,5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽必須到達患者的肺泡。因此,顆粒尺寸必須足夠小,以到達肺組織的氣道的最下部。用於藥物活性劑的吸入性應用的最佳吸入性裝置類別是之前描述的所謂的網孔霧化器。在本申請案的範圍中,實際上可使用此項技術中已知的所有網孔霧化器,自用於咳嗽及感冒或用於裝飾用目的的相當簡單的一次性網孔霧化器至用於臨床或家庭治療下氣道的嚴重疾病或病症的複雜高端網孔霧化器。
合適的市售網孔霧化器、噴射霧化器、超音波霧化器、乾粉吸入器及(加壓)定量吸入器包括但不限於:易福龍耐配德(eFlow
rapid)、百瑞雷克斯塔(PARI LC STAR)、百瑞維洛斯及百瑞小維洛斯(PARI Velox and PARI Velox Junior)(百瑞股份有限公司,施塔恩貝格,德國(PARI GmbH, Starnberg, Germany))、飛利浦偉康I-恩益碧(Philips Respironics I-neb)及飛利浦尹諾斯巴耶購(Philips InnoSpire Go)(克寧克萊克飛利浦有限公司,埃因霍溫,荷蘭(Koninklijke Philips N.V., Eindhoven, Netherlands))、VENTA-NEB-ir、OPTI-NEB、M-neb劑量+
網孔霧化器吸入MN-300/8(M-neb dose+
mesh nebulizer inhalation MN-300/8)、M-Neb Flow+及M-neb網孔霧化器MN-300/X(NEBU-TEC,艾森菲爾德,德國(NEBU-TEC, Eisenfeld, Germany)、Hcmed Deepro HCM-86C及HCM860(HCmed創新有限公司,臺北,臺灣(HCmed Innovations Co., Ltd, Taipei, Taiwan))、歐姆龍邁克羅艾耶U22(OMRON MicroAir U22)及U100(歐姆龍,京都,日本(OMRON, Kyoto, Japan))、愛爾真索羅(Aerogen Solo)、愛爾真奧特(Aerogen Ultra)及愛爾真PRO (Aerogen
PRO)(愛爾真,戈爾韋,愛爾蘭(Aerogen, Galway, Ireland))、KTMED NePlus NE-SM1(KTMED公司,首爾,南韓)、維克特拜耳佈雷里布TM
(Vectura Bayer Breelib™)(拜耳AG公司(Bayer AG),勒沃庫森,德國)、維克特福克斯(Vectura Fox)、MPV特魯馬(MPV Truma)及微滴斯瑪特(microDrop Smarty)(MPV醫療有限公司(MPV MEDICAL GmbH),基希海姆,德國)、牧比網孔(MOBI MESH)(APEX醫療公司(APEX Medical),新北市,臺灣)、B.韋爾(B.Well )WN-114、TH-134及TH-135(B.韋爾斯維斯有限公司(B.Well Swiss AG),維德瑙(Widnau),瑞士)、愛貝恩亞洲(Babybelle Asia)BBU01(愛貝恩亞洲有限公司(Babybelle Asia Ltd.),香港)、CA-MI幾維(Kiwi)及其他產品(CA-MI斯里(CA-MI sri),蘭吉拉諾(Langhirano),意大利)、診斷普羅網孔(Diagnosis PRO MESH)(診斷S.A.公司(Diagnosis S.A.),比亞韋斯托克(波蘭)、DIGI O2
(DigiO2
國際有限公司(DigiO2
International Co., Ltd.),新北市,臺灣)、來福士愛爾普萊士(feellife AIR PLUS)、愛羅森特+(AEROCENTRE+)、艾耶360+(AIR 360+)、艾耶花園(AIR GARDEN)、艾瑞庫(AIRICU)、艾耶馬斯克(AIR MASK)、艾耶吉爾布瓦(AIRGEL BOY)、艾耶安捷爾(AIR ANGEL)、艾耶吉爾歌爾(AIRGEL GIRL)及艾耶普羅4(AIR PRO 4)(來福士健康有限公司(Feellife Health Inc.),深圳,中國)、漢諾克斯馬-02(Hannox MA-02)(漢諾克斯國際公司(Hannox International Corp.),臺北,臺灣),健康與生活HL100及HL100A(健康與生活有限公司(HEALTH & LIFE Co., Ltd.),新北市,臺灣),宏訊NB-810B(宏訊有限公司(Honsun Co., Ltd.),南通,中國)、凱健(K-jump)KN-9100(凱健保健有限公司(K-jump Health Co., Ltd.),新北市,臺灣),邁克大夫(microlife)NEB-800(邁克大夫有限公司(Microlife AG),維德瑙,瑞士),OK生物科技道客斯普雷(OK Biotech Docspray)(OK 生物科技有限公司(OK Biotech Co., Ltd.),新竹市,臺灣)、奇跡迷你-美斯特(Prodigy Mini-Mist)(奇跡糖尿病護理有限責任公司(Prodigy Diabetes Care, LLC),夏洛特,美國)、德儀(Quatek)NM211、NE203、NE320及NE403(大鷹控股有限公司(Big Eagle Holding Ltd.),臺北,臺灣)、思慕佐(Simzo)NBM-1及NBM-2(思慕佐電子科技有限公司(Simzo Electronic Technology Ltd.),東莞,中國)、美旭(Mexus)BBU01及BBU02(泰宇國際製造有限公司(Tai Yu International Manufactory Ltd.),東莞,中國)、泰博(TaiDoc)TD-7001(泰博科技有限公司(TaiDoc Technology Co.),新北市,臺灣)、維博隆及HIFLO迷你哈特瑟克萊爾II(Vibralung and HIFLO Miniheart Circulaire II)(外斯特麥德醫療集團(Westmed Medical Group),坡撤斯(Purchase),USA)、科建(徐州科建高科技有限公司(Xuzhou Kejian Hi-Tech Co., Ltd.),徐州,中國)、YM-252、P&S-T45及P&S-360(TEKCELEO,凡波恩(Valbonne),法國)、馬克斯韋爾YS-31(馬克斯韋爾印度(Maxwell India),齋浦爾,印度)、克恩邁德(Kernmed)JLN-MB001(克恩邁德(Kernmed),杜默斯海姆(Durmersheim),德國)。
較佳的是具有霧化過程的壓電激活的網孔霧化器,分別是振動式網孔霧化器。
根據患者交互作用,網孔霧化器可分為兩組:連續模式裝置及觸發激活裝置。在連續模式網孔霧化器中,霧化的氣霧劑被連續釋放至接口件中,並且患者必須吸入所提供的氣霧劑。在觸發激活裝置中,只有在主動深吸氣時才會釋放適量的氣霧劑。與連續模式裝置相比,如此會吸入大得多的量的含有活性劑的氣霧劑,並且所述氣霧劑到達最下氣道。後者向周圍環境或在上氣道的通道上損失大量含活性劑的氣霧劑,乃因氣霧劑釋放與呼吸循環無關。
因此,觸發激活網孔霧化器是較佳的,尤其是振動式網孔霧化器。
特別較佳的是觸發激活網孔霧化器,其具有霧化過程的壓電激活。
較佳的是網孔霧化器型號PARI易福龍耐配德(eFlow
rapid)、飛利浦偉康I-恩益碧(Philips Respironics I-neb)、飛利浦尹諾斯巴耶購(Philips InnoSpire Go)、M-neb劑量+
網孔霧化器吸入MN-300/8(M-neb dose+
mesh nebulizer inhalation MN-300/8)、Hcmed Deepro HCM-86C及HCM860、歐姆龍邁克羅艾耶U100(OMRON MicroAir U100)、愛爾真索羅(Aerogen Solo)、KTMED NePlus NE-SM1、維克特福克斯(Vectura Fox)、維克特拜耳佈雷里布TM
(Vectura Bayer Breelib™)。
最佳的振動式網孔霧化器型號是高端型號,例如PARI易福龍耐配德(eFlow
rapid)、百瑞維洛斯(PARI Velox)、飛利浦偉康I-恩益碧(Philips Respironics I-neb)、M-neb劑量+
網孔霧化器吸入MN-300/8(M-neb dose+
mesh nebulizer inhalation MN-300/8)、愛爾真索羅(Aerogen Solo)、維克特福克斯(Vectura Fox)、維克特拜耳佈雷里布TM
(Vectura Bayer Breelib™)。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中網孔霧化器釋放包含5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的液滴的氣霧劑用於吸入性施用。此同樣分別適用於上述發炎性肺疾病的亞型以及上述單一發炎性肺疾病。
平均液滴尺寸通常被表徵為中值質量空氣動力學直徑(median mass aerodynamic diameter,MMAD)。個別液滴尺寸被稱為質量空氣動力學直徑(mass aerodynamic diameter,MAD)。此值表示霧化顆粒(液滴)的直徑,其中50%分別小於或大於此值。MMAD大於10微米的顆粒通常不會到達下氣道,其常常會卡在咽喉處。MMAD大於5微米且小於10微米的顆粒通常會到達支氣管,但不會到達肺泡。100奈米與1微米MMAD之間的顆粒不會沈積在肺泡中,而是立即被呼出。因此,最佳範圍是在1微米與5微米MMAD之間。最近的出版物甚至傾向於在3.0微米與4.0微米之間的較窄範圍(參閱阿米拉夫(Amirav)等人,(2010)《過敏臨床免疫雜誌》
(J Allergy Clin Immunol
)25:1206-1211;海德爾(Haidl)等人,(2012)《呼吸科》
(Pneumologie
)66:356-360)。
因此,霧化的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的MMAD應在3.0微米與4.0微米之間,較佳地在3.0微米與3.5微米之間,更佳地在3.0微米與3.4微米之間,甚至更佳地在3.0微米與3.3微米之間,且最佳地在3.0微米與3.2微米之間。
同樣,根據本發明的氣霧劑的至少50%的液滴應具有1微米與5微米之間的MAD。較佳地,根據本發明的氣霧劑的至少50%的液滴應具有1微米與4微米之間的MAD,進一步較佳地,根據本發明的氣霧劑的至少50%的液滴應具有1微米與3.5微米之間的MAD,最佳地,根據本發明的氣霧劑的至少50%的液滴應具有1微米與3.3微米之間的MAD。
另一個普遍接受的品質參數是在所產生的氣霧劑中直徑在1微米至5微米範圍中的顆粒的百分比(細顆粒質量(fine particle mass,FPM))。FPM是顆粒分佈的量度。其為藉由自所產生的氣霧劑中直徑在小於5微米範圍中的顆粒的總百分比減去所產生的氣霧劑中直徑在小於1微米範圍中的顆粒的百分比而計算的(細顆粒分數(fine particle fraction,FPF))。
因此,霧化的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的FPM應至少為50%,較佳地至少為55%,更佳地至少為60%,且最佳地至少為65%。
明確聲明,在本文中揭露的數值及範圍是指藉由冷卻至4℃的級聯衝擊器(下一代衝擊器(Next Generation Impactor,NGI))對MMAD、FPF及FPM獲得的量測值。
為測試網孔霧化器及5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的組合是否能夠滿足此目標,測定了由此產生的氣霧劑中的FPM。例如在實例2中所述,將最初自型式1(見上文)製備的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的5毫升20毫克/毫升(mg/ml)生理鹽水溶液霧化。令人驚訝地發現,在該些條件下,69.0%(FPM)的顆粒處於目標範圍中。此為比在許多其他藥物活性劑中所發現者有利得多的粒度分佈百分比。當然,此百分比可根據選定的水溶液、溫度、網孔霧化器型號、選定的壓電激勵頻率、出口幾何形狀及每次應用的劑量而略有變化。此外,在同一實驗中令人驚訝地發現,此霧化的MMAD為3.1微米。因此,此MMAD完全符合預期的範圍。
應理解,用於此霧化的MMAD可根據例如環境溫度、待霧化的藥物製劑的溫度、藥物活性劑的濃度、賦形劑的可選選擇等條件而略有變化。
本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中網孔霧化器釋放包含5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的液滴的氣霧劑用於吸入性施用,並且氣霧劑的至少50%的液滴的直徑在1微米至5微米的尺寸範圍中。
在更佳的實施例中,氣霧劑的至少55%的液滴的直徑在1微米至5微米的尺寸範圍中。
在更佳的實施例中,氣霧劑的至少60%的液滴的直徑在1微米至5微米的尺寸範圍中。
在特別較佳的實施例中,氣霧劑的至少65%的液滴的直徑在1微米至5微米的尺寸範圍中。
本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中網孔霧化器釋放包含5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的液滴的氣霧劑用於吸入性施用,並且該些液滴的質量中值空氣動力學直徑在3微米至4微米的範圍中。
在較佳的實施例中,該些液滴的質量中值空氣動力學直徑在3微米至3.5微米的範圍中。
在較佳的實施例中,該些液滴的質量中值空氣動力學直徑在3微米至3.4微米的範圍中。
在甚至更佳的實施例中,該些液滴的質量中值空氣動力學直徑在3微米至3.3微米的範圍中。
在特別較佳的實施例中,該些液滴的質量中值空氣動力學直徑在3微米至3.2微米的範圍中。
因此,本申請案亦適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中網孔霧化器釋放包含5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的液滴的氣霧劑用於吸入性施用,並且所述氣霧劑的特徵在於細顆粒質量為氣霧劑的液滴的至少50%。
因此,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中網孔霧化器釋放包含5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的液滴的氣霧劑用於吸入性施用,並且所述氣霧劑的特徵在於氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間。
因此,本申請案適用於用於藉由吸入性施用來預防或治療發炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中振動式網孔霧化器釋放包含5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的液滴的氣霧劑用於吸入性施用,並且氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間,並且所述氣霧劑的特徵在於,所述細顆粒質量是氣霧劑的液滴的至少50%,其中細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍中的液滴的百分比。
在較佳的實施例中,所述氣霧劑的特徵在於氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.2微米之間。
在另一態樣中,本申請案適用於5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其用於進行吸入性施用以預防或治療發炎性肺疾病的氣霧劑中,其中氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間,並且所述氣霧劑的特徵在於細顆粒質量為氣霧劑的液滴的至少50%,其中細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米的範圍中的液滴的百分比。
在較佳的實施例中,上述氣霧劑的特徵在於氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.2微米之間。
此同樣分別適用於上述發炎性肺疾病的亞型以及上述單一發炎性肺疾病。
較佳地,本申請案適用於前述實施例,其中使用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽。
更佳地,本申請案適用於上述實施例,其中使用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的結晶多晶型式I、II或III,如以上由藉由x射線粉末圖所確定的其各自的d值及/或2-θ值所定義。
最佳地,本申請案適用於上述實施例,其中使用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的結晶多晶型式I,如以上由藉由x射線粉末圖所確定的其各自的d值及/或2-θ值所定義。
在本發明的另一態樣中,本申請案適用於由網孔霧化器產生的氣霧劑,所述氣霧劑含有在0.01重量%至10重量%的範圍內的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者、在70重量%至99.99重量%的範圍內的水溶液、以及視情況包含的在0重量%至20重量%的範圍內的至少一種藥學上可接受的賦形劑,其中所述百分比加起來為100%。
具體而言,本申請案適用於由振動式網孔霧化器產生的氣霧劑,所述氣霧劑含有在0.01重量%至10重量%的範圍內的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者、在70重量%至99.99重量%的範圍內的水溶液、以及視情況包含的在0重量%至20重量%的範圍內的至少一種藥學上可接受的賦形劑,其中所述百分比加起來為100%,氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間,並且所述氣霧劑的特徵在於細顆粒質量是氣霧劑的液滴的至少50%,其中細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍中的液滴的百分比。
在本發明的另一態樣中,本申請案亦適用於用於預防或治療發炎性肺疾病的藥物組成物,其包含由霧化器自水溶液產生的氣霧劑,
所述氣霧劑含有在0.01重量%至10重量%的範圍內的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,
在70重量%至99.99重量%的範圍內的水溶液,且
視情況含有在0重量%至20重量%的範圍內的至少一種藥學上可接受的賦形劑,其中所述百分比加起來為100%。
在本發明的另一態樣中,本申請案亦適用於一種發炎性肺疾病的治療方法,所述方法包括以下步驟
a)藉由用網孔霧化器霧化來提供根據本發明的氣霧劑,以及
b)藉由患者自身吸入、經由與所述網孔霧化器相適配的用於吸入的接口件而將治療有效量的所述氣霧劑施用予有需要的患者。
5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽的製劑可包含至少一種藥學上可接受的賦形劑。
術語「藥物賦形劑」是指與藥物活性劑一起添加至藥物製劑中的天然或合成化合物。其可有助於增大製劑的體積,以增強所需的藥物代謝動力學性質或製劑的穩定性,並且在製造製程中是有益的。根據本發明,有利的賦形劑種類包括著色劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、酸鹼度調節劑、溶劑、等滲劑、遮光劑、芳香劑及調味劑。
著色劑是賦予藥物製劑彩色化的賦形劑。該些賦形劑可為食品著色劑。其可被吸附在例如黏土或氧化鋁等合適的吸附構件上。著色劑的另一個優點是其可在霧化器及/或接口件上顯現溢出的水溶液,以便於清潔。著色劑的量可在藥物組成物的0.01重量%與10重量%之間變化,較佳地在0.05重量%與6重量%之間、更佳地在0.1重量%與4重量%之間、最佳地在0.1重量%與1重量%之間變化。
合適的藥物著色劑是例如薑黃素、核黃素、核黃素-5’-磷酸鹽、檸檬黃、紫草素、喹啉黃WS、耐曬黃AB、核黃素-5’-磷酸鈉、黃2G、日落黃FCF、橙GGN、胭脂紅、胭脂紅酸、柑橘紅2、紅色酸性染料、莧菜紅、食用胭脂紅4R、食用胭脂紅SX、食用胭脂紅6R、赤蘚紅、紅2G、誘惑紅AC、陰丹士林藍RS、專利藍V、靛胭脂紅、亮藍FCF、葉綠素及葉綠酸(chorophyllins)、葉綠素與葉綠酸的銅錯合物、綠S、固綠FCF、普通焦糖、苛性亞硫酸鹽焦糖、氨焦糖、亞硫酸鹽氨焦糖、黑PN、碳黑、植物碳、棕FK、棕HT、α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、胭脂樹紅、胭脂樹橙、降胭脂樹素、辣椒紅、辣椒黃素、辣椒紅素、番茄紅素、β-阿樸-8’-胡蘿蔔素醛(beta-apo-8’-carotenal)、β-阿樸-8’-胡蘿蔔素酸的乙酯、黃黃質、葉黃素、隱黃質、玉紅黃質、紫黃質、紫衫紫素、角黃素、玉米黃質、檸檬黃素、蝦青素、甜菜苷、花青素、藏紅花、碳酸鈣、二氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鐵、鋁、銀、金、顏料紅寶石、丹寧酸、地衣紅、葡萄糖酸亞鐵、乳酸亞鐵。
此外,緩衝溶液較佳用於液體製劑,具體而言用於藥物液體製劑。術語緩衝劑、緩衝系統及緩衝溶液(具體而言水溶液的緩衝劑、緩衝系統及緩衝溶液)是指系統藉由添加酸或鹼或藉由用溶劑進行稀釋來抵抗酸鹼度變化的能力。較佳的緩衝系統可選自由甲酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸、草酸鹽、延胡索酸鹽、苯胺、乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、谷氨酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽、吡啶、鄰苯二甲酸鹽、組氨酸、MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸)、馬來酸、卡可基酸鹽(二甲基砷酸鹽)、碳酸、ADA(N-(2-乙醯胺基)亞胺基二乙酸)、PIPES(4-哌嗪-雙-乙磺酸)、BIS-TRIS丙烷(1,3-雙[三(羥甲基)甲胺基]丙烷(1,3-bis[tris(hydroxymethyl)methylaminol] propane))、乙二胺、ACES(2-[(胺基-2-氧乙基)胺基]乙磺酸)、咪唑、MOPS(3-(N-嗎啡基)-丙磺酸)、二乙基丙二酸、TES(2-[三(羥甲基)甲基]胺基乙磺酸)、HEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)以及pKa
在3.8與7.7之間的其他緩衝劑。
較佳的是碳酸緩衝劑(例如,乙酸緩衝劑)及二羧酸緩衝劑(例如,延胡索酸鹽、酒石酸鹽及鄰苯二甲酸鹽)以及三羧酸緩衝劑(例如,檸檬酸鹽)。
另一組較佳的緩衝劑是無機緩衝劑,例如硫酸鹽氫氧化物、硼酸鹽氫氧化物、碳酸鹽氫氧化物、草酸鹽氫氧化物、氫氧化鈣及磷酸鹽緩衝劑。另一組較佳的緩衝劑是含氮吸入劑(nitrogen-containing puffer),例如咪唑、二乙烯二胺及哌嗪。更佳的是磺酸緩衝劑,例如TES、HEPES、ACES、PIPES、[(2-羥基-1,1-雙-(羥甲基)乙基)胺基]-1-丙磺酸(TAPS)、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-丙磺酸(EEPS)、4-嗎啉代-丙磺酸(MOPS)及N,N-雙-(2-羥乙基)-2-胺基乙磺酸(BES)。另一組較佳的緩衝劑是甘氨酸、甘氨醯甘氨酸(glycyl-glycine)、甘氨醯-甘氨醯-甘氨酸、N,N-雙-(2-羥乙基)甘氨酸及N-[2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基]甘氨酸(三羥甲基甘氨酸(tricine))。較佳的亦為胺基酸緩衝劑,例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、4-羥基脯氨酸、N,N,N-三甲基賴氨酸、3-甲基組氨酸、5-羥基-賴氨酸、o-磷酸絲氨酸、γ-羧基谷氨酸、[ε]-N-乙醯賴氨酸、[ω]-N-甲基精氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸及其衍生物。
液體及/或固體劑型的防腐劑可按需使用。其可選自包含以下但不限於以下的群組:山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈉、山梨酸鈣、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、甲基乙基對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、對羥基苯甲酸庚酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯紮氯銨、苯乙醇、甲酚、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、硫柳汞(2-(乙基汞硫基)苯甲酸鈉(sodium 2-(ethylmercurithio) benzoic acid))、二氧化硫、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鉀、亞硫酸鈣、亞硫酸氫鈣、亞硫酸氫鉀、聯苯、正苯基苯酚、正苯基苯酚鈉、噻苯咪唑、乳酸鏈球菌素、納他黴素、甲酸、甲酸鈉、甲酸鈣、六胺、甲醛、二碳酸二甲酯、亞硝酸鉀、亞硝酸鈉、硝酸鈉、硝酸鉀、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉、雙乙酸鈉、乙酸鈣、乙酸銨、脫氫乙酸、脫氫乙酸鈉、乳酸、丙酸、丙酸鈉、丙酸鈣、丙酸鉀、硼酸、四硼酸鈉、二氧化碳、蘋果酸、富馬酸、溶菌酶、硫酸銅(II)、氯、二氧化氯以及熟習此項技術者已知的其他合適的物質或組成物。
合適的溶劑可選自包括但不限於以下的群組:水、碳酸水、注射用水、具有等滲劑的水、鹽水、等滲鹽水、醇(具體而言乙醇及正丁醇)以及其混合物。
合適的等滲劑是例如:藥學上可接受的鹽,具體而言氯化鈉及氯化鉀;糖,例如葡萄糖或乳糖;糖醇,例如甘露醇及山梨醇;檸檬酸鹽;磷酸鹽;硼酸鹽及其混合物。
對於液體劑型而言,加入足夠量的抗氧化劑是特別可取的。抗氧化劑的合適實例包括焦亞硫酸鈉、α-生育酚、抗壞血酸、馬來酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(butylated hydroxyanisol)、丁基化羥基甲苯、富馬酸或沒食子酸丙酯。較佳的是使用α-生育酚及抗壞血酸棕櫚酸酯。
適用於液體劑型的酸鹼度調節劑例如為氫氧化鈉、鹽酸、緩衝物質(例如,磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉)。
合適的芳香劑及調味劑首先包括可用於此目的的香精油。一般而言,此術語指的是來自植物或植物的一些部分的具有各自特性氣味的揮發性提取物。其可藉由蒸汽蒸餾自植物或植物的一些部分中提取。
合適的實例是:香精油,分別是來自鼠尾草、丁香、洋甘菊、茴香、八角、百里香、茶樹、薄荷、薄荷油、薄荷醇、桉樹腦、冰片、薑醇(zingerol)、桉樹油、芒果、無花果、薰衣草油、洋甘菊花、松針、柏樹、橙子、紫檀、李子、醋栗、櫻桃、樺樹葉、肉桂、酸橙(limes)、葡萄柚、橘子、杜松、纈草、檸檬香蜂草、檸檬草、玫瑰草、蔓越莓、石榴、迷迭香、生薑、菠蘿、番石榴、紫錐菊、常春藤葉提取物、藍莓、柿子、瓜類植物等或其混合物的芳香族物質、以及薄荷醇、薄荷及八角茴香油或薄荷醇及櫻桃香料的混合物。
相對於總的組成物而言,該些芳香劑或調味劑的含量可在0.0001重量%至10重量%的範圍中(具體而言在組成物中),較佳地在0.001重量%至6重量%的範圍中,更佳地在0.001重量%至4重量%的範圍中,最佳地在0.01重量%至1重量%的範圍中。與應用或單個案例相關,使用不同的數量可能是有利的。
若需要,則遮光劑為使液體劑量不透明的物質。其折射率必須與溶劑有很大不同,在大多數情況下此處的溶劑為水。同時,其對組成物的其他組分應為惰性的。合適的實例包括二氧化鈦、滑石、碳酸鈣、山崳酸、鯨蠟醇或其混合物。
根據本發明,所有上述賦形劑及賦形劑類別可不受限制地單獨使用或以其任何可設想的組合使用,只要本發明的應用不受阻礙即可,可能發生毒性作用或違反相應的國家立法。
在本發明的另一態樣中,本申請案亦適用於一種根據本發明的製造氣霧劑的方法,所述方法包括以下步驟:
a)將0.1毫升至5毫升含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者及視情況含有至少一種藥學上可接受的賦形劑的水溶液填充至網孔霧化器的霧化室中,
b)以80千赫茲(kHz)至200千赫茲的頻率啟動所述網孔霧化器的網孔的振動,以及
c)在所述網孔霧化器的所述網孔的與所述霧化室相對的一側排出所產生的所述氣霧劑。
振動式網孔霧化器的振動頻率通常在80 kHz至200 kHz的範圍中,較佳地在90 kHz至180 kHz的範圍中,更佳地在100 kHz至160 kHz的範圍中,最佳地在105 kHz至130 kHz的範圍中(參閱陳(Chen),氣霧劑學會(The Aerosol Society
):DDL2019;加登謝爾(Gardenshire)等人,(2017)《供呼吸治療師使用的氣霧劑輸送裝置使用指南》(A Guide to Aerosol Delivery Devices for Respiratory Therapists),第4版)。
因此,上述方法亦揭露了所述振動頻率範圍。
如自實例2所示的氣霧劑分析中可見,本發明的方法證明在自所提供的水溶液霧化高百分比的藥物活性劑方面特別有效。因此,在霧化步驟期間,藥物活性劑的損失相對較小。
因此,根據本發明的方法的特徵在於,包含在所述水溶液中的至少80重量%、較佳地至少85重量%、最佳地至少90重量%的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者被霧化在所產生的氣霧劑中。
如在實例2的氣霧劑分析及各自的實驗設置中可見,本發明的方法證明在短時間內自所提供的水溶液霧化高百分比的藥物活性劑方面特別有效。此為患者依從性的重要特徵。相當大百分比的患者群體發現吸入過程不舒服、疲倦且對身體要求高。另一方面,患者的積極配合對於有效且有針對性的吸入應用至關重要。因此,可取的是在盡可能短的時間段期間應用在治療上足夠量的藥物。令人驚訝的是,其顯示出在三分鐘的時間跨度內,水溶液中提供的95%的物質可被霧化。此為高患者依從性的理想時間跨度。
因此,根據本發明的方法的特徵在於,在網孔霧化器中開始霧化後的三分鐘期間,產生至少80%的所產生的氣霧劑,較佳地至少85%且最佳地至少90%的所產生的氣霧劑。
儘管藥物活性劑通常被提供在單一劑量容器中用於每次霧化過程,但霧化器及/或接口件可在一定的時間段期間使用,並且必須以一定的時間間隔更換。默認情況下,建議在每次霧化後清潔霧化器及接口件。但在本文中,患者依從性不能被合理地認為是理所當然的。但即使在細緻的清潔之後,霧化室、出口及/或接口件中亦總會有一些氣霧劑的沈積物。由於氣霧劑是自水溶液產生的,因此該些沈積物具有產生可能污染吸入氣霧劑的細菌生物負荷(bioburden of bacteria)的風險。沈積物亦可能堵塞網孔霧化器的網孔膜中的孔。一般而言,霧化器及/或接口件應每一週或兩週更換一次。因此,將藥物及霧化器作為組合產品提供是方便的。
因此,在本發明的另一態樣中,本申請案亦適用於一種套件,所述套件包括振動式網孔霧化器及藥學上可接受的容器,所述容器裝有含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者以及視情況含有至少一種藥學上可接受的賦形劑的水溶液。
具體而言,本申請案適用於一種套件,所述套件包括振動式網孔霧化器及藥學上可接受的容器,所述容器裝有含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者以及視情況含有至少一種藥學上可接受的賦形劑的水溶液,其中所述振動式網孔霧化器能夠自所述水溶液產生氣霧劑,其特徵在於氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間,並且細顆粒質量是氣霧劑的液滴的至少50%,其中細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍中的液滴的百分比。
在替代性套件中,5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者不是以水溶液的形式提供,而是在兩個分開的容器中提供,一個容器用於固體形式的活性劑,且另一個容器用於水溶液。藉由在最終溶液中溶解活性劑而新製備最終的水溶液。隨即將最終的水溶液填充至網孔霧化器的霧化室中。此兩個容器可為完全分開的容器,例如兩個小瓶,或者例如為雙腔室小瓶。為溶解活性劑,例如將兩個腔室之間的膜穿孔以允許兩個腔室的內容物混合。
因此,本申請案亦揭露一種套件,所述套件包括:振動式網孔霧化器、裝有注射用水或生理鹽水溶液的第一藥學上可接受的容器、以及裝有固體形式的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的第二藥學上可接受的容器,其中視情況至少一種藥學上可接受的賦形劑包含在所述第一藥學上可接受的容器及/或所述第二藥學上可接受的容器中。
具體而言,本揭露適用於一種套件,所述套件包括:振動式網孔霧化器、裝有注射用水或生理鹽水溶液的第一藥學上可接受的容器、以及裝有固體形式的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的第二藥學上可接受的容器,其中視情況至少一種藥學上可接受的賦形劑包含在所述第一藥學上可接受的容器及/或所述第二藥學上可接受的容器中,且所述振動式網孔霧化器能夠自由混合所述第一容器及所述第二容器的內容物產生的溶液中產生氣霧劑,並且所述氣霧劑的特徵在於,所述氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間,並且所述細顆粒質量為所述氣霧劑的所述液滴的至少50%,其中所述細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍中的所述液滴的百分比。
由根據本發明的方法產生的氣霧劑藉由接口件施用,分別為自我施用。視情況,此種接口件可另外包括在前述套件中。
一種常見的方式是藉由配備有注射針的注射器將所提供的水溶液或最終的水溶液轉移至網孔霧化器的霧化室中。首先,將水溶液吸入注射器中,且然後注入霧化室中。視情況,此種注射器及/或注射針可另外包括在前述套件中。非限制性地,可使用由聚乙烯、聚丙烯或環烯烴共聚物製成的典型注射器,並且不銹鋼注射針的典型規格將在14至27的範圍中。
實例
5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽型式I由德國柏林的邁特醫藥德國有限公司(MetrioPharm Deutschland GmbH)提供。柳丁氨醇及異丙托溴銨購自德國達姆施塔特的默克公司(Merck KGaA)。
實例1:
在用香煙煙霧刺激的分離、通氣及灌注的小鼠肺系統中測試了5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽型式I。
分離、通氣及灌注的小鼠肺系統(ILU)是用於研究各種條件及藥物對肺實質及脈管系統的急性影響的已建立的模型。其主要用於檢查缺氧的影響及評估潛在藥物對缺氧性肺血管反應的功效(參閱韋斯曼(Weissmann)等人,(2006)《美國科學學院學報》
(Proc Natl Acad Sci USA
)103:19093-19098)。來自此實驗設置的結果不僅被視為COPD治療的指徵,而且被視為下氣道的所有發炎性病變的指徵。
用含有肝素(50 I.E.肝素/克體重;德國烏爾姆的通益製藥公司(Ratiopharm GmbH))的氯胺酮(100毫克/千克體重)及賽拉嗪(20毫克/千克體重)腹腔內注射(德國杜塞爾多夫的切瓦動物健康有限公司(Ceva Tiergesundheit GmbH))麻醉C57BL/6J小鼠(n = 25,每組5只;雄性/雌性,3-6個月,20-30克;德國蘇爾茨費爾德的查爾斯河有限公司(Charles River GmbH))。將肺及心臟自胸腔中取出,並放在ILU系統上(參見圖1的A及圖1的B)。在37℃的溫度下使用常氧氣體(21% O2
,5% CO2
,74% N2
;在3公分H2
O的呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)下每分鐘呼吸150次)在分離室中對肺進行通氣,並用經改質的重碳酸鹽緩衝液(Krebs-Henseleit)緩衝劑(120.0毫莫耳/升(mM) NaCl、4.3 mM KCl、1.1 mM KH2
PO4
、2.4 mM CaCl2
、1.3 mM MgCl2
、13.14 mM葡萄糖,0.25 mM羥乙基澱粉200000/0.5、調節至7.37至7.40的恆定酸鹼度範圍的25.0 mM NaHCO3
、800 mM L-精氨酸;德國奈拉的塞拉格-維斯納有限公司及Co. KG(Serag-Wissner GmbH & Co. KG))進行灌注。在整個實驗過程期間監測並記錄肺重量、右心室及左心室壓力以及通氣壓力。在5至10分鐘後,當肺被適當沖洗並且所有參數穩定時,藉由向15毫升的循環灌注緩衝劑中加入150微升儲備溶液來應用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽。所述物質在第一次應用香煙煙霧前10分鐘應用。經由氣管應用香煙煙霧,同時用含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的緩衝劑灌注肺。在每次應用前,藉由使用常氧氣體以1升/分鐘(l/min)的流速在一分鐘內燃燒一根香煙(研究香煙3R4F,美國肯塔基大學)而新鮮地製備香煙煙霧,並收集在含有5克矽膠的1升玻璃瓶中,用於自香煙煙霧中移除濕氣。藉由注射器吸入50毫升的香煙煙霧,並經由氣管(圖1的A)在5分鐘的時間段內藉由深呼吸(週期性充氣3至4秒)應用至肺。所述應用是手動完成的,同時仔細監測吸氣壓力以避免肺損傷。將香煙煙霧應用重複三次,中間有1小時的間歇。
調查了五個治療組(分別為n=5):
A:室內空氣暴露
B:香煙煙霧+稀釋劑(緩衝溶液)
C:香煙煙霧+0.5 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
D:香煙煙霧+1 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
E:香煙煙霧+2 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
將5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽型式I以上述所需濃度溶解在注射用水(載體)中。在注射用水中製備儲備溶液。用經改質的Krebs-Henseleit緩衝劑(見上文)製成進一步的1:100的稀釋液。儲備溶液以適當的等分試樣儲存在-70℃下。解凍所需量的儲備溶液,並製備相應的工作溶液以供立即使用。
在第三次應用香煙煙霧一小時後,自系統移除肺,並藉由在室溫下以12至15公分H2
O的壓力用福爾馬林溶液(經由氣管)充氣兩小時來固定。然後將固定的肺保存在+4℃下的磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate buffer saline,PBS)中(參見以下),直至進一步脫水及石蠟包埋。將石蠟塊切成3微米厚,在37℃下乾燥過夜,並用3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine,3-NT)進行染色。
香煙煙霧中的毒素及外源性物質導致活性含氧物(ROS)及活性含氮物(RNS)急劇增加。氧化及硝化壓力與發炎性肺疾病的嚴重程度相關。其提高發炎性反應,導致蛋白水解活性與抗蛋白水解活性的失衡,增加凋亡細胞的數量並減少增殖。該些氧化劑能夠壓倒抗氧化防禦,並藉由各種機制引發炎症(Foronjy及D'Armiento(2006)《臨床及應用免疫學評論》
(Clinical and Applied Immunology Reviews
)6:53-72)。最強效的RNS過氧亞硝酸鹽(ONOO-
)由一氧化氮(NO)與超氧陰離子自由基(O2 -
)之間的反應形成(薩博(Szabo)等人,(2007)《自然評論:藥物發現》
(Nat Rev Drug Discov
)6:662-680)。ONOO-
較佳地攻擊蛋白質中的酪氨酸殘基,以形成3-硝基酪氨酸的穩定加合物(瑞恰爾多洛(Ricciardolo)等人,(2004)《生理學評論》
(Physiol Rev
)84:731-765;西米茨(Seimetz)等人,(2011)《細胞》
(Cell
)147:293-305;圖穆馬基杜(Tsoumakidou)等人,(2005)《胸部》
(Chest
)127:1911-1918)。在COPD患者中,已發現痰液蛋白中3-NT的水準與FEV1呈負相關(Ricciardolo等人,(2004)《生理學評論》
(Physiol Rev
)84:731-765;Tsoumakidou等人,(2005)《胸部》
(Chest
)127:1911-1918)。硝化酪氨酸殘基會改變細胞訊號傳導,此表明3-NT不僅為硝化壓力的標誌物,而且亦可能與發炎性氣道疾病的病理生理學具有功能性關係(戴維斯(Davis)等人,(2002);《病毒學雜誌》
(J Virol
)76:8347-8359;村田及川西町(Murata and Kawanishi)(2004)《生物化學與生物物理學研究快訊》
(Biochem Biophys Res Comm
)316:123-128;杉浦(Sugiura)等人,(2004)《自由基研究》
(Free Radic Res
)38:49-57;)。已提出,3-NT有助於氣道高反應性及上皮損傷(Tsoumakidou等人,(2005)《胸部》
(Chest
)127:1911-1918),並在氣道重塑的發展中起主要作用(一瀨(Ichinose)等人,(2000)《美國呼吸與重症護理醫學雜誌》
(Am J Respir Crit Care Med
)162:701-706)。
根據以下方案進行了3-硝基酪氨酸的免疫組織化學染色:
培養時間 | 試劑 / 條件 | 製程 |
60 min | 59°C | 去石蠟 |
3x 10 min | 二甲苯 | |
2x 5 min | 乙醇99.6% | 再水合 |
5 min | 乙醇96% | |
5 min | 乙醇70% | |
20 min | 甲醇中6%過氧化氫 | 抗原修復 |
4 x 3 min | 蒸餾水 | |
45 min | 在齧齒動物去掩蔽(Rodent decloaker)緩衝劑(10x)中蒸煮 | |
30 min | 冷卻 | |
洗滌 | 蒸餾水 | |
2x 5 min | PBS pH 7.4 | |
60 min | 10% BSA + 1:1000 DR Fc封閉劑(DR Fc block) | |
4x 5 min | PBS pH 7.4 | 封閉 |
30 min | 齧齒動物M封閉劑(rodent M) | |
2x 5 min | PBS pH 7.4 | |
隔夜 +4°C | 第一抗體(nTyr Σ) 1:200 DR | |
4x 5 min | TBS pH 7.2 | |
20 min | 後封閉AP(post block AP) | 染色 |
2x 5 min | TBS pH 7.2 | |
30 min | 聚合物AP套件(兔子/小鼠) | |
3x 5 min | TBS pH 7.2 | |
1 min | 蒸餾水 | |
5-10 min | 曲紅(Warp Red) | |
洗滌 | TBS pH 7.2 | |
2 min | 蘇木精1:10 DR | |
洗滌 | 蒸餾水 | |
1 min | PBS pH 7.4 | |
5 min | 在PBS中的DAPI(1:1000) | |
2x 2min | PBS pH 7.4 | |
- | 達科螢光封片劑(Dako Fluorescent Mounting Medium) | 覆蓋 |
自德國卡爾斯魯厄的卡爾羅斯有限公司+Co.KG(Carl Roth GmbH + Co.KG)購買了二甲苯。自德國薩爾布呂肯的奧托·費希爾有限公司% Co.KG(Otto Fischar GmbH % Co.KG)購買了乙醇(96%及99.6%)。自德國弗林茨巴赫am酒店(Flintsbach am Inn)的SAV液體製造有限公司(SAV Liquid Production GmbH)購買了乙醇(70%)。自德國達姆施塔特的默克KGaA公司購買了雙氧水。自德國達姆施塔特的西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich Co.)購買了甲醇、牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin,BSA)、DAPI(4’,6-二脒基-2-苯基酮(4’,6-diamidino-2-phenylidone))及抗硝基酪氨酸抗體(N0409;批次:120M4825)。自美國加利福尼亞州帕切科(Pacheco)的邦健醫療用品公司購買了齧齒動物去掩蔽(Rodent decloaker)緩衝劑(10x)及曲紅色原體套件(Warp Red Chromogen Kit)。自德國柏林的Zytomed系統有限公司(Zytomed Systems GmbH)購買了三羥甲基胺基甲烷(Tris)洗滌緩衝劑(TBS)、CAT蘇木精染色溶液及AP聚合物系統(小鼠/兔子)。自美國加利福尼亞州維亞雷亞爾卡平特里亞(Via Real Carpinteria)的達科北美公司(Dako North America Inc.)購買了達科熒光封片劑。自美國加利福尼亞州聖地亞哥的生物傳奇公司(BioLegend Inc.)購買了TruStain fcX(抗小鼠CD16/32;DR Fc封閉劑(DR Fc block))。用8克/升(g/l)氯化鈉(德國卡爾斯魯厄的卡爾羅斯有限公司+Co.KG)、0.2克/升氯化鉀(德國卡爾斯魯厄的卡爾羅斯有限公司+Co.KG)、1.42克/升磷酸氫二鈉(德國達姆施塔特的默克KGaA公司)及0.27克/升磷酸二氫鉀(德國達姆施塔特的默克KGaA公司)製備了磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate-buffered saline,PBS)。
由光學顯微鏡盲態分析了經染色的組織學樣品。肺實質中的3-硝基酪氨酸水準被量化為經染色表面積的百分比。在200倍放大倍數下,在5至10個隨機選擇的排除大支氣管及血管的視野中進行了量化。執行採用幫弗羅尼(Bonferroni)校正的單向方差分析(One-Way ANOVA)統計檢驗以在各組之間進行比較。p < 0.05的差異被視為具有統計學意義。
相較於作為對照的室內空氣(圖2的A),經由氣管應用的香煙煙霧導致所暴露肺的隔膜中的3-硝基酪氨酸顯著增加(圖2的B)。在應用香煙煙霧之前,將5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽加入至灌注緩衝劑,並在整個實驗期間中保持不變。香煙煙霧誘發的3-硝基酪氨酸形成在用含有1 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽(圖2的D)或2 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽(圖2的E)的緩衝劑灌注的肺中幾乎可完全消除,而最低的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽濃度(0.5 mM;圖2的C)產生了中度效果。
染色的量化:
群組 | 平均值 ± SEM [% 面積 ] |
A:室內空氣 | 0.24 ± 0.09 |
B:香煙煙霧 | 3.07 ± 0.39 |
C:香煙煙霧+ 0.5 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽 | 2.24 ± 0.28 |
D:香煙煙霧+ 1 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽 | 0.72 ± 0.26 |
E:香煙煙霧+ 2 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽 | 0.37 ± 0.13 |
結果被繪示為圖3中的條形圖。值(平均值± SEM)表示在所評估的組織學樣品中經染色表面的百分比(每組5只小鼠;每只小鼠5至6個評估的組織學樣品)。
自此實驗可得出結論:在ILU模型中,用5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽預處理會防止肺實質中形成香煙煙霧誘發的3-硝基酪氨酸。
此表明5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽對香煙煙霧誘發的急性肺損傷具有保護效果。因此,該些結果可被視為預測5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮及其藥學上可接受的鹽在吸入性預防及/或治療所有發炎性肺疾病中的有益效果。
實例2:
分析了自含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的水溶液中產生的氣霧劑的粒度分佈(particle size distribution,FPM)及質量中值空氣動力學直徑(mass median aerodynamic diameter,MMAD)。
5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的結晶多晶型式I溶於生理鹽水溶液(含0.9%NaCl的重蒸餾水)中。最終濃度溶液為20毫克/毫升5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽。
實驗程序是根據歐洲藥典(Ph. Eur.)2.9.44(霧化準備:特徵描述(Preparations for Nebulisation: Characterisation))進行的。級聯衝擊器(下一代衝擊器(NGI),英國諾丁漢的科普利科學有限公司(Copley Scientific Ltd.))用於確定霧化顆粒各部分各自的百分比。為獲得量測值,將級聯衝擊器冷卻至4℃。
NGI包括以下特徵:
1)由製藥及生物技術行業設計並接受用於吸入器測試;
2)符合並超過所有歐美藥典規範;
3)粒度範圍在0.24微米與11.7微米之間(取決於流速);
4)7個階段,在30至100升/分鐘(l/min)的流速下,5個階段的截止點(cut-off)在0.54微米與6.12微米之間;
5)校準流速範圍為30至100升/分鐘;
6)在15 l/min下進行霧化器應用的額外校準;
7)提供全階段測定報告(系統適用性);
8)低階段間壁損失(low inter-stage wall loss),用於獲得良好的藥物回收(質量平衡);
9)導電且不受靜電影響。
NGI級聯衝擊器本身包括三個主要部分:
a)包含八個收集杯的杯盤,用於在分析前收集樣品
b)用於支撐杯盤的底部框架
c)包含階段間通道及將噴嘴保持在適當位置的密封體的蓋子。
5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的此種水溶液的霧化是藉由振動式網孔霧化器(M-neb-劑量+(M-neb-dose+),NEBU-TEC,艾森菲爾德,德國)進行的。由此產生的氣霧劑藉由接口件(SK-211,NEBU-TEC,艾森菲爾德,德國)被遞送至級聯衝擊器。
填充霧化室(黃色印章(yellow stamp),250微升液體排放)。以確保藉由霧化器正確模擬吸入此種方式選擇在呼吸模擬器處配置的噴煙曲線(puff profile)。記錄了相應的時間。
每個級聯霧化的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的量化是在參照外部標準校準曲線(範圍0至200微克/毫升;相關係數:0.9999)藉由高效液相層析術(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)自級聯盤(cascade pan)(階段1至8)提取後進行的。
將為每個級聯獲得的單個值相加。在接口件中不可發現殘留量的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽。MMAD、FPF及FPM是自獲得的值計算的:
釋放劑量 | 4.7 mg |
MMAD | 3.1 µm |
FPF | 74.3 % |
FPF | 3.5 mg |
FPM | 69.0 % |
FPM | 3.3 mg |
累積粒度分佈繪示於圖4的A中,相對粒度分佈繪示於圖4的B中。
氣霧劑可進一步表徵如下:
- 在接口件處4.7毫克的釋放劑量對應於標稱值的95%
- 氣霧劑釋放時間為3分鐘(對應於30次衝程/呼吸)
- MMAD小於1微米的顆粒對MMAD大於1微米的顆粒之比為5 : 95。
實例3:
為進行比較,分析了由含有硫酸柳丁氨醇的生理鹽水溶液產生的氣霧劑的粒度分佈(FPF及FPM)及質量中值空氣動力學直徑(MMAD)(並非本發明的一部分)。程序與實例2中所描述者相同。
柳丁氨醇(沙丁胺醇)是一種短期支氣管擴張劑。其由充當β-2受體激動劑的藥理活性(R
)-(-)-對映體及代謝活性(S
)-(+)-對映體的外消旋混合物組成。β-2受體的激活藉由腺苷酸環化酶影響ATP向環腺苷酸(cyclic AMP,cAMP)的轉化,從而觸發細胞內訊號傳導通路,此使得抑制肌球蛋白磷酸化並降低細胞內Ca2+
的濃度。cAMP的增加亦抑制氣道中的發炎性細胞釋放發炎性介質及細胞因子。柳丁氨醇亦增加Ca2+
及K+
通道的傳導性,從而導致超極化及支氣管平滑肌的鬆弛。
柳丁氨醇是急性哮喘發作最廣泛使用的物質中的一者。其常常藉由定量吸入器施用。因此,對硫酸柳丁氨醇的生理鹽水溶液進行測試,以確定粒度分佈。將180微克(90微克/噴霧應用,每次吸入期間2次噴霧應用)的標準劑量(Albutol硫酸鹽)溶解在生理鹽水中。
將為每個級聯獲得的單個值相加。在接口件中不可發現殘留量的硫酸柳丁氨醇。MMAD、FPF及FPM是自獲得的值計算的:
釋放劑量 | 166 µg |
MMAD | 3.57 µm |
FPF | 73.3 % |
FPF | 122 µg |
FPM | 69.1 % |
FPM | 115 µg |
累積粒度分佈繪示於圖5的A中,相對粒度分佈繪示於圖5的B中。
氣霧劑可進一步表徵如下:
- 在接口件處166微克的釋放劑量對應於標稱值的92%
- 氣霧劑釋放時間為3分鐘(對應於30次衝程/呼吸)
- MMAD小於1微米的顆粒對MMAD大於1微米的顆粒之比為4 : 96。
相比之下,5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽顯示出明顯小於硫酸柳丁氨醇的MMAD。5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的FPF略高,而FPM在類似範圍中。
實例4:
為進行比較,分析了由含有異丙托溴銨的生理鹽水溶液產生的氣霧劑的粒度分佈(FPF及FPM)及質量中值空氣動力學直徑(MMAD)(並非本發明的一部分)。程序與實例2中所描述者相同。
異丙托溴銨是一種用於治療COPD及心律失常的藥物活性劑。其充當支氣管的肺血管上皮平滑肌處蕈毒鹼乙醯膽鹼受體M3
受體的競爭性拮抗劑。M3
受體是Gq
偶聯的,從而導致肌醇三磷酸(IP3
)增加,且隨後導致自細胞內鈣儲存釋放Ca2+
。因此,阻斷M3
受體會導致支氣管擴張。
異丙托溴銨常常藉由霧化器及鼻噴霧劑施用。因此,測試了異丙托溴銨的生理鹽水溶液,以確定粒度分佈。將18微克/噴霧的標準劑量(定喘樂)溶解在生理鹽水中。
將為每個級聯獲得的單個值相加。在接口件中不可發現殘留量的異丙托溴銨。MMAD、FPF及FPM是自獲得的值計算的:
釋放劑量 | 15 µg |
MMAD | 3.59 µm |
FPF | 73.4 % |
FPF | 11 µg |
FPM | 69.4 % |
FPM | 10 µg |
累積粒度分佈繪示於圖6的A中,相對粒度分佈繪示於圖6的B中。
氣霧劑可進一步表徵如下:
- 在接口件處15微克的釋放劑量對應於標稱值的86%
- 氣霧劑釋放時間為3分鐘(對應於30次衝程/呼吸)
- MMAD小於1微米的顆粒對MMAD大於1微米的顆粒之比為4 : 96。
相比之下,5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽顯示出明顯小於異丙托溴銨的MMAD。5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的FPF略高,而FPM略小。圖式
圖1: A:實例1的實驗設置的示意圖
1–香煙煙霧
2–通氣機
3–氣管
4–肺
5–心臟
6–儲液器
7–5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的水溶液
8–輥幫浦
B:實例1的實驗設置的圖片
圖2: 來自實例1的代表性樣品的免疫組織化學染色
左側面板: 200x放大倍數
右側面板: 400x放大倍數,放大了左側面板的細節
A:室內空氣
B:香煙煙霧+稀釋劑(緩衝溶液)
C:香煙煙霧+0.5 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
D:香煙煙霧+1 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
E:香煙煙霧+2 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
在右側面板中,發炎區域被突出顯示。
圖3: 來自實例1的樣品的免疫組織化學染色的統計評估。經染色表面積的百分比對應於炎症的等級(n = 5;平均值±SEM)。標有星號的條形表示兩組之間有高度顯著的差異(p < 0.001)。
A:室內空氣
B:香煙煙霧+稀釋劑(緩衝溶液)
C:香煙煙霧+0.5 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
D:香煙煙霧+1 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
E:香煙煙霧+2 mM 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽
圖4: 實例2中產生的氣霧劑以微米為單位的粒度分佈,確定為MMAD。
A:累積MMAD
B:相對MMAD
圖5: 實例3中產生的氣霧劑以微米為單位的粒度分佈,確定為MMAD。
A:累積MMAD
B:相對MMAD
圖6: 在實例4中產生的氣霧劑以微米為單位的粒度分佈,確定為MMAD。
A:累積MMAD
B:相對MMAD
縮寫列表:
ACES | 2-[(胺基-2-氧乙基)胺基]乙磺酸 |
API | 活性藥物成分 |
ARDS | 成人呼吸窘迫綜合徵 |
BES | N,N-雙-(2-羥乙基)-2-胺基乙磺酸 |
BOS | 閉塞性細支氣管炎綜合徵 |
BSA | 牛血清白蛋白 |
CBD | 慢性鈹病 |
CFTR | 囊性纖維化跨膜轉導調控因子 |
CLAD | 慢性肺同種異體移植物功能障礙 |
CLAD-BOS | 慢性肺同種異體移植物功能障礙——閉塞性細支氣管炎綜合徵 |
COPD | 慢性阻塞性肺疾病 |
COX | 環氧合酶 |
DAPI | 4’,6-二脒基-2-苯基酮 |
DNA | 脫氧核糖核酸 |
DPI | 乾粉吸入器 |
ECMO | 體外膜氧合作用 |
EEPS | 4-(2-羥乙基)哌嗪-1-丙磺酸 |
ENaC | 上皮鈉通道 |
FEV1 | 呼氣的第一秒用力呼氣量 |
FPF | 細顆粒分數 |
FPM | 細顆粒質量 |
FVC | 用力肺活量 |
HAPE | 高海拔肺水腫 |
HEPES | N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸 |
ICD-10 | 《國際疾病及相關健康問題統計分類》,第10次修訂 |
IL | 白細胞介素 |
IR | 缺血再灌注 |
LABA | 長效β-2激動劑 |
5-LOX | 5-脂氧酶 |
m2 | 平方米 |
MAD | 質量空氣動力學直徑 |
MDI | 定量吸入器 |
MES | 2-(N-嗎啉代)乙磺酸 |
MMAD | 中值質量空氣動力學直徑 |
MOPS | 3-(N-嗎啡基)丙磺酸 |
µm | 微米 |
NETs | 中性粒細胞細胞外陷阱 |
NO | 一氧化氮 |
NOX | NADPH氧化酶 |
3-NT | 3-硝基酪氨酸 |
PBS | 磷酸鹽緩衝鹽水 |
PDE | 磷酸二酯酶 |
PDGF | 血小板源生長因子 |
PEEP | 呼氣末正壓 |
PEG | 聚乙二醇 |
PGD | 原發性移植物功能障礙 |
PIPES | 4-哌嗪-雙-乙磺酸 |
pMDI | 加壓定量吸入器 |
PS | 肺結節病 |
RNS | 活性含氮物 |
ROS | 活性含氧物 |
SEM | 均值標準誤差 |
TAPS | [(2-羥基-1,1-雙-(羥甲基)乙基)胺基]-1-丙磺酸 |
TBS | 三羥甲基胺基甲烷洗滌緩衝劑 |
TES | 2-[三(羥甲基)甲基]胺基乙磺酸 |
TNF-α | 腫瘤壞死因子-α |
1:香煙煙霧
2:通氣機
3:氣管
4:肺
5:心臟
6:儲液器
7:5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的水溶液
8:輥幫浦
1:香煙煙霧
2:通氣機
3:氣管
4:肺
5:心臟
6:儲液器
7:5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽的水溶液
8:輥幫浦
Claims (15)
- 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,用於藉由吸入性施用以預防或治療發炎性肺疾病: 其中振動式網孔霧化器釋放含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的液滴的氣霧劑,以用於吸入性施用, 所述氣霧劑的所述液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間, 所述氣霧劑的特徵在於,細顆粒質量為所述氣霧劑的所述液滴的至少50%,所述細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍內的所述液滴的百分比。
- 如請求項1所述的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中網孔霧化器為振動式網孔霧化器。
- 如請求項1或2中的任一項所述的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中所述氣霧劑的所述液滴的至少50%具有在1.0微米與3.2微米之間的質量空氣動力學直徑。
- 如請求項1至3中的任一項所述的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮的藥學上可接受的鹽為5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽。
- 如請求項4所述的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮鈉鹽以結晶無水多晶型式I、型式II或型式III中的一者提供,其特徵在於藉由x射線粉末圖確定晶體學值: 對於型式I而言,d值:13.5;6.9;5.2;4.6;3.9;3.5;3.4;3.3;3.1及/或 2-θ值:6.5;12.7;16.9;19.3;22.8;25.8;26.6;27.2;28.7;30.3, 對於型式II而言,d值:12.9;7.9;7.1;6.5;5.3;4.0;3.7;3.6;3.3;3.2及/或 2-θ值:6.8;11.2;12.5;13.7;16.7;22.4;24.3;24.9;27.2;27.8, 且對於型式III而言,d值:13.131;7.987;7.186;6.566;6.512;5.372;3.994;3.662;3.406;3.288;3.283;3.222;3.215;3.127;2.889及/或 2-θ值:6.73;11.07;12.31;13.48;13.59;16.49;22.24;24.29;26.14;27.10;27.14;27.67;27.72;28.52;30.93。
- 如請求項1至5中的任一項所述的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中所述發炎性肺疾病選自包括以下的群組:由細菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下氣道炎症、慢性下呼吸系統疾病、由外部因素引起的肺病、主要影響間質的呼吸系統疾病、下呼吸道的化膿性及/或壞死性病症、胸膜疾病、操作後或相關下呼吸系統疾病、圍產期特有的肺疾病、下呼吸道及/或胸腔的創傷及損傷以及下呼吸道的惡性贅生物。
- 如請求項1至6中的任一項所述的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,其中所述發炎性肺疾病選自包括以下的群組:慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺結節病、囊性纖維化、支氣管擴張、成人呼吸窘迫綜合徵、肺纖維化、鈹中毒、慢性肺同種異體移植物功能障礙、肺水腫、肺缺血再灌注損傷及肺移植後原發性移植物功能障礙。
- 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,用於吸入性施用的氣霧劑中以預防或治療發炎性肺疾病, 其中所述氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間, 所述氣霧劑的特徵在於,細顆粒質量為所述氣霧劑的所述液滴的至少50%,所述細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍內的所述液滴的百分比。
- 一種由振動式網孔霧化器產生的氣霧劑,包括: 5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者,含量在0.01重量%至10重量%的範圍內; 水溶液,含量在70重量%至99.99重量%的範圍內,以及 視情況含有的至少一種藥學上可接受的賦形劑,含量在0重量%至20重量%的範圍內, 其中百分比加起來為100%, 所述氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間, 所述氣霧劑的特徵在於,細顆粒質量為所述氣霧劑的所述液滴的至少50%,所述細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍內的所述液滴的百分比。
- 一種氣霧劑的製造方法,製造如請求項9所述的氣霧劑,包括: a)將0.1毫升至5毫升含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者及視情況含有至少一種藥學上可接受的賦形劑的水溶液填充至網孔霧化器的霧化室中, b)以80千赫茲至200千赫茲的頻率啟動所述網孔霧化器的網孔的振動,以及 c)在所述網孔霧化器的所述網孔的與所述霧化室相對的一側排出所產生的所述氣霧劑。
- 如請求項10所述的氣霧劑的製造方法, 其特徵在於,包含在所述水溶液中的按重量計為至少90%的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者在所產生的所述氣霧劑中被霧化。
- 如請求項10或11所述的氣霧劑的製造方法, 其特徵在於,在所述網孔霧化器中開始霧化後三分鐘期間產生至少80%的所述氣霧劑。
- 一種套件,包括振動式網孔霧化器及藥學上可接受的容器,所述容器裝有含有5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者及視情況含有至少一種藥學上可接受的賦形劑的水溶液, 其中所述振動式網孔霧化器自所述水溶液產生氣霧劑,其特徵在於,所述氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間,並且 細顆粒質量為所述氣霧劑的所述液滴的至少50%, 所述細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍內的所述液滴的百分比。
- 一種套件,包括振動式網孔霧化器、裝有注射用水或生理鹽水溶液的藥學上可接受的第一容器、以及裝有固體形式的5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽中的一者的藥學上可接受的第二容器, 其中視情況至少一種藥學上可接受的賦形劑包含在藥學上可接受的所述第一容器及/或藥學上可接受的所述第二容器中, 所述振動式網孔霧化器自由混合所述第一容器及所述第二容器的內容物產生的溶液中產生氣霧劑, 所述氣霧劑的特徵在於,所述氣霧劑的液滴的中值質量空氣動力學直徑在3.0微米與3.3微米之間, 細顆粒質量為所述氣霧劑的所述液滴的至少50%, 其中所述細顆粒質量表示直徑在1.0微米至5.0微米範圍內的所述液滴的百分比。
- 如請求項13或14所述的套件,更包括用於吸入的接口件,所述接口件裝配至所述網孔霧化器。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20000051.1A EP3858328A1 (en) | 2020-01-31 | 2020-01-31 | Use of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the inhalatory treatment of inflammatory pulmonary diseases |
EP20000051.1 | 2020-01-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202140013A true TW202140013A (zh) | 2021-11-01 |
Family
ID=69467311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110103545A TW202140013A (zh) | 2020-01-31 | 2021-01-29 | 5-胺基-2,3二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽用於吸入性治療肺疾病之應用、氣霧劑及其製造方法以及套件 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230061223A1 (zh) |
EP (2) | EP3858328A1 (zh) |
JP (1) | JP2023514074A (zh) |
KR (1) | KR20220137051A (zh) |
CN (1) | CN115190793A (zh) |
AU (1) | AU2021212627A1 (zh) |
BR (1) | BR112022015177A2 (zh) |
CA (1) | CA3162693A1 (zh) |
IL (1) | IL294182A (zh) |
MX (1) | MX2022009420A (zh) |
TW (1) | TW202140013A (zh) |
WO (1) | WO2021151619A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202208033B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114053229A (zh) * | 2022-01-17 | 2022-02-18 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星水溶性颗粒剂及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4209219A1 (en) * | 2022-01-07 | 2023-07-12 | MetrioPharm AG | Combination of budesonide and 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phtalazinedione |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6953799B1 (en) | 2002-10-30 | 2005-10-11 | Bach Pharma, Inc. | Modulation of cell fates and activities by diketo phthalazines |
US7326690B2 (en) | 2002-10-30 | 2008-02-05 | Bach Pharma, Inc. | Modulation of cell fates and activities by phthalazinediones |
RU2266119C2 (ru) * | 2003-10-21 | 2005-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Препарат для ингаляций при лечении туберкулеза |
PL231885B1 (pl) | 2009-01-16 | 2019-04-30 | Abidopharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób wytwarzania soli 5-amino-2,3-dihydroftalazyno-1,4-di onu z metalami alkalicznymi, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie |
DK2542535T3 (da) | 2010-03-01 | 2014-07-28 | Metriopharm Ag | Krystalformer af 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1,4-dion-natriumsalt, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt fremgangsmåder til deres fremstilling |
US20130291860A1 (en) * | 2010-10-12 | 2013-11-07 | Ramesh Krishnamoorthy | Method For Treating Cystic Fibrosis with Inhaled Denufosol |
AU2012232670A1 (en) | 2011-03-23 | 2013-09-12 | Ariel-University Research And Development Company Ltd. | Treatment of proliferative disorders with a chemiluminescent agent |
PL2931713T3 (pl) * | 2012-12-17 | 2017-06-30 | Parion Sciences, Inc. | Chloro-pirazynowe pochodne karboksyamidowe do leczenia chorób, którym sprzyja niedostateczne nawilżenie błon śluzowych |
CN107567437B (zh) | 2014-12-18 | 2020-11-17 | 麦翠奥制药公司 | 5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的晶形、含其的药物制剂及其生产方法 |
KR102535960B1 (ko) | 2016-02-16 | 2023-05-23 | 메트리오팜 아게 | 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온의 새로운 결정질 형태 |
EP3248602A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-29 | MetrioPharm AG | Use of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the treatment of inflammatory and/or degenerative disorders of the tendons, ligaments of the joints, articular capsules and bursae |
CA3042956A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Metriopharm Ag | Use of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the treatment of chronic progressive multiple sclerosis |
-
2020
- 2020-01-31 EP EP20000051.1A patent/EP3858328A1/en active Pending
-
2021
- 2021-01-29 AU AU2021212627A patent/AU2021212627A1/en active Pending
- 2021-01-29 EP EP21705878.3A patent/EP4096628B1/en active Active
- 2021-01-29 TW TW110103545A patent/TW202140013A/zh unknown
- 2021-01-29 CN CN202180011570.9A patent/CN115190793A/zh active Pending
- 2021-01-29 MX MX2022009420A patent/MX2022009420A/es unknown
- 2021-01-29 CA CA3162693A patent/CA3162693A1/en active Pending
- 2021-01-29 BR BR112022015177A patent/BR112022015177A2/pt unknown
- 2021-01-29 KR KR1020227030157A patent/KR20220137051A/ko unknown
- 2021-01-29 JP JP2022544841A patent/JP2023514074A/ja active Pending
- 2021-01-29 IL IL294182A patent/IL294182A/en unknown
- 2021-01-29 WO PCT/EP2021/000009 patent/WO2021151619A1/en unknown
- 2021-01-29 US US17/795,360 patent/US20230061223A1/en active Pending
-
2022
- 2022-07-19 ZA ZA2022/08033A patent/ZA202208033B/en unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114053229A (zh) * | 2022-01-17 | 2022-02-18 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星水溶性颗粒剂及其制备方法 |
CN114053229B (zh) * | 2022-01-17 | 2022-04-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星水溶性颗粒剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4096628B1 (en) | 2024-01-24 |
US20230061223A1 (en) | 2023-03-02 |
MX2022009420A (es) | 2022-08-25 |
AU2021212627A1 (en) | 2022-07-14 |
ZA202208033B (en) | 2023-12-20 |
IL294182A (en) | 2022-08-01 |
CA3162693A1 (en) | 2021-08-05 |
KR20220137051A (ko) | 2022-10-11 |
EP3858328A1 (en) | 2021-08-04 |
WO2021151619A1 (en) | 2021-08-05 |
BR112022015177A2 (pt) | 2022-10-11 |
JP2023514074A (ja) | 2023-04-05 |
EP4096628A1 (en) | 2022-12-07 |
CN115190793A (zh) | 2022-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016006066A (ja) | 定量吸入器を用いたトレプロスチニル投与 | |
CA2710349A1 (en) | Aerosolized nitrite and nitric oxide -donating compounds and uses thereof | |
AU2005290312A1 (en) | Targeted delivery of lidocaine and other local anesthetics and a method for treatment of cough and tussive attacks | |
US20230113516A1 (en) | 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione for treatment of acute lung injury | |
CA2581053A1 (en) | A method for improvement of tolerance for therapeutically effective agents delivered by inhalation | |
TW202140013A (zh) | 5-胺基-2,3二氫-1,4-酞嗪二酮或其藥學上可接受的鹽用於吸入性治療肺疾病之應用、氣霧劑及其製造方法以及套件 | |
TW201039833A (en) | Novel combinations | |
CN116075306A (zh) | 用于治疗冠状病毒感染的化合物 | |
JP2023017793A (ja) | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 | |
US20230053455A1 (en) | Use of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the treatment of rare chronic inflammatory pulmonary diseases | |
CN116963738A (zh) | 用于SARS-CoV-2感染的后遗症的预防和治疗的鲁米诺 | |
JP6908523B2 (ja) | ネブライザー用組成物 | |
WO2023131578A1 (en) | Combination of budesonide and 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione | |
Melani et al. | Nebulizer therapy in pulmonology: Review of the literature |