KR20220137051A - 염증성 폐질환의 흡입치료용 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염증성 폐질환의 흡입치료에 사용되는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것이다. 본 발명은 특히 상기 목적을 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염을 함유한 에어로졸, 이런 에어로졸의 제조 방법은 물론, 염증성 폐질환의 흡입 치료용 키트에도 관한 것이다.

Description

염증성 폐질환의 흡입치료용 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온

본 발명은 염증성 폐질환의 흡입 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 구체적으로는 이런 목적을 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 용도, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염을 함유한 에어로졸의 특징 및 에어로졸의 제조 방법, 및 염증성 폐질환의 흡입 치료용 키트에 관한 것이다.

폐질환은 호흡기, 특히 폐의 하기도에 영향을 미치고, 포유류의 폐나 기관지에서의 기체교환을 손상시키는 병리학적 상태를 포함하며, 일반적으로 폐쇄성 폐질환과 제한성 폐질환으로 구분된다. 폐쇄성 폐질환은 기도 폐쇄가 특징으로, 염증으로 인한 기관지 수축으로 폐포에 들어가는 공기량을 제한하고, 제한성 폐질환은 폐 순응도의 상실로 불완전한 폐확장과 폐경직이 증가한다.

기도 질환, 폐조직 질환, 폐 감염 질환 및 폐 증식성 질환으로 분류할 수도 있다. 기도 질환은 산소와 기타 기체를 폐 안팎으로 운반하는 관에 영향을 미치고, 일반적으로 기도의 협착이나 막힘을 유발한다. 기도 질환에는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기관지 확장증이 포함된다. 폐조직 질환은 폐조직의 구조에 영향을 미친다. 조직의 흉터나 염증으로 인해 폐가 완전히 확장되지 않으며, 기체교환을 복잡하게 한다. 결과적으로 환자들은 깊은 숨을 쉴 수 없다. 폐 섬유증 및 유육종증이 대표적이다. 폐감염증은 폐렴 등 하기도 감염으로 생기는 장애를 말한다. 폐 증식성 질환에는 하기도의 모든 종양이나 신생물이 포함된다.

대부분의 기도 질환은 기저 염증에 의해 생기거나 적어도 염증 성분을 포함한다. 폐조직 질환은 호흡기의 직접적인 신체적 손상으로 인한 것이 아닌 한 종종 염증성 요소를 갖는다. 폐의 감염성 및 증식성 질환도 염증성 요소를 가질 수 있으며, 종종 감염이나 기저 악성 종양에 이차적이다.

따라서 이런 염증성 폐질환은 항염증제로 약리학적으로 치료할 수 있다는 공통점이 있다. 그러나, 폐의 염증 부위에서 각각의 약물의 효능이 불충분하여 치료 효능이 종종 방해를 받는다. 전신투여, 예를 들어 경구나 비경구 투여는 치료적 성공을 전혀 나타내지 않거나 불충분하게 한다.

대체 투여 경로는 흡입이다. 정량 흡입기(MDI)는 천식 치료에 널리 사용되고, 약제용 캐니스터, 분배량을 계량하기 위한 계량 밸브 및 흡입용 마우스피스를 이용한다. 약제학적 제제는 약물, 히드로플루오로알칸과 같은 액화기체 추진제 및 약제학적 허용되는 부형제로 구성된다.

특정 그룹의 MDI로 DPI(건조분말 흡입기)가 있다. 이들은 약물을 건조분말 형태로 폐에 전달한다. 대부분의 DPI는 환자가 흡입하는 힘에 의존하여 분말을 폐에 도달하기에 충분히 작은 입자로 분해한다. 이런 이유로, 환자 흡입유량이 부족하면 투여량 전달 감소와 분말의 불완전한 분해로 이어져 장치 성능이 불만족스러울 수 있다. 따라서 대부분의 DPI는 제대로 사용하려면 최소한의 흡입노력이 필요하다. 따라서 나이가 많은 어린이와 성인으로 그 사용이 제한된다.

기관지나 하기도 상부에 영향을 미치는 장애는 예를 들어 천식 스프레이로 해결할 수 있지만, 기체교환이 일어나는 폐포에 영향을 미치는 장애는 흡입투여(예: COPD)가 효과적이지 않아 치료가 부족할 수 있다. 투여된 약물 입자는 흡입으로는 폐의 기저에 도달할 수 없으며, 적어도 치료적 유효량이 부족하다.

분무기는 폐로 흡입되는 미스트 형태로 활성 성분을 투여하는데 사용된다. 이런 미스트가 에어로졸이고, 용액과 현탁액을 장치의 마우스피스에서 직접 흡입할 수 있는 작은 에어로졸 액적들로 분해하여 분무기에서 생긴다. 기존의 분무기에서 에어로졸은 연무 분무기의 스프링힘과 같은 기계적 힘이나 전기력으로 생성될 수 있다. 제트 분무기에서, 압축기는 산소나 압축공기를 활성 원리로 수용액에 고속으로 통과시켜 에어로졸을 생성한다. 다른 예로 가압 정량 흡입기(pMDI)가 있다. 초음파 분무기는 압전소자를 고주파 진동시키는 전자발진기를 사용해 능동 원리로 액체 저장소에 초음파를 생성한다.

가장 유망한 것은 진동 메쉬분무기가다. 이들은 레이저드릴 구멍이 아주 많은 고분자 막을 사용한다. 이 막은 액체 저장소와 에어로졸 챔버 사이에 위치한다. 막에 배치된 압전소자는 막의 고주파 진동을 유도해 수용액에 액적을 형성하고 막의 구멍을 통해 에어로졸 챔버로 액적을 가압한다. 이 기술을 사용하면 액적 크기를 아주 작게 할 수 있다. 또, 환자의 흡입 시간을 크게 단축해 환자의 치료순응도를 크게 향상시킬 수 있다. 이런 메쉬분무기만이 원하는 크기의 활성성분을 가진 액적들을 생성하고 생성하고 합리적인 시간내에 치료 유효량을 환자의 폐포로 전달할 수 있다고 본다.

진동 메쉬 에어로졸 발생기의 특성에 대한 개요는 Kuo의 Aersol and Air Quality Research 19: 1678-1687에 실려있다. 본 발명의 물질과 에어로졸 매개변수의 범위는 여기 개시되어 있지 않다.

그러나 염증성 폐질환의 약제학적 치료에 효과적일 수 있는 모든 약제가 메쉬분무 기술에 맞는 것은 아니다. 예를 들어, 일부 제제는 물에 거의 녹지 않거나 고유한 물리화학적 분자 특성으로 인해 원하는 입자크기 범위의 에어로졸로 생성되지 않는다. 따라서 많은 분무된 항염증제들이 염증성 폐질환의 치료에 제한된 성공만을 달성했다.

따라서, 염증성 폐질환의 치료에 높은 효과를 내면서도 원하는 입자크기 범위로 에어로졸을 생성하여 이를 필요로 하는 환자의 폐포에 보낼 수 있는 약제를 구하는 것을 본 발명의 목적으로 한다.

놀랍게도, 이 과제는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염이나 용매화물, 수화물, 결정질 다형체, 호변이성질체 또는 이들의 동위원소 농축 형태로 해결될 수 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 프탈라진디온의 약제학적 부류에 속한다. 이 부류의 화합물은 유익한 항염 작용이 알려져 있다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 루미놀로도 알려져 있다. 루미놀은 화학적 발광성이 우수하고, 진단분석과 법의학의 검출수단, 예를 들어 혈흔 추적에 널리 사용된다. 의학적으로, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 나트륨염의 형태로 개발되었다. 일부 국가에서는 박테리아나 바이러스 기원의 급성 감염, 특히 장관, B형 및 C형 간염, 위장염, 전립선염과 같은 염증, 자궁내막증, 인후염, 기관지 천식, 폐렴, 치주염, 신우신염, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스 및 경피증과 같은 자가면역 질환을 포함한 광범위한 급성, 만성 염증질환용으로 승인되었다. 또, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 의심되거나 유익한 사용이 제안된 치료에 대한 과학적, 특허 문헌이 있다(WO 2004/041169, WO 2007/018546, WO 2012/127441, WO 2017/202496, WO 2018/082814 등).

예를 들어, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 전신투여에 의한 만성 폐쇄성 폐질환의 치료가 제안되었지만, 전신투여에 의한 치료효과의 증거는 아직 부족하다.

RU 2266119 C2에, 결핵의 흡입치료시 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염, 칼륨염 또는 이들의 혼합물의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 물질이 어떤 흡입 방법과 장치로 투여되었는지, 이 목적에 사용된 에어로졸의 구성과 매개변수에 대해서는 언급하지 않았다. 그러나, 분무 에어로졸의 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디 히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 아직 기재되어 있지 않는다.

대부분의 기존 면역조절 약물은 심각한 부작용을 나타내거나 적어도 장기간 치료에 문제가 있는 반면, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약제학적 허용 염은 내약성이 우수하고 투여량에 대해 높은 안전역을 갖는다.

더 나은 용해도와 생체이용률을 보장하기 위해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 약제학적 허용 염을 이용한다. 치료용으로 나트륨, 칼륨 및 리튬 염들이 기재되어 있다(WO 2010/082858 참조). 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘 염들의 결정 구조가 Guzei et al.(2013) Journal of Coordination Chemistry 66, 3722-3739에 기재되어 있다. 따라서, 본 특허출원도 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 약제학적 허용 염들을 참조한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 나트륨염 이수화물과 같은 수화물로 사용된다. 따라서, 본 특허출원도 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약제학적 허용 염의 모든 수화물과 기타 용매화물의 사용에 관한 것이다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약제학적 허용 염은 적절한 리간드를 갖는 복합체를 형성할 수 있어, 본 발명이 이런 복합체에 관한 것이기도 하다.

재현가능하고 표준화된 API 생산을 보장하고 활성제의 안정성을 개선하기 위해서는 흔히 무수 제제가 바람직하다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 무수물 형태가 결정질 다형체로 WO2011/107295(I형, II형) 및 WO 2016/096143(III형)에 기재되어 있다. 이런 결정질 다형체는 상불순물이 거의 없으며 X선 분말 회절로 특성화되었다. 이 방법은 브래그(Bragg) 반사가 일어나는 평면간 간격[Å]과 해당 2-세타(2θ) 각도[°]를 나타내는 일련의 특성 d-값들을 산출한다. 이는 각각의 다형체의 고유하고 명확한 지문을 산출한다.

I형에 대해 아래 값들이 결정되었다:

d 값: 13.5; 6.9; 5.2; 4.6; 3.9; 3.5; 3.4; 3.3; 3.1; 3.0 및/또는

2-θ 값: 6.5; 12.7; 16.9; 19.3; 22.8; 25.8; 26.6; 27.2; 28.7; 30.3.

II형에 대해 아래 값들이 결정되었다:

d 값: 12.9; 7.9; 7.1; 6.5; 5.3; 4.0; 3.7; 3.6; 3.3; 3.2 및/또는

2-θ 값: 6.8; 11.2; 12.5; 13.7; 16.7; 22.4; 24.3; 24.9; 27.2; 27.8.

III형에 대해 아래 값들이 결정되었다:

d 값: 13.131; 7.987; 7.186; 6.566; 6.512; 5.372; 3.994; 3.662; 3.406; 3.288; 3.283; 3.222; 3.215; 3.127; 2.889 및/또는

2-θ 값: 6.73; 11.07; 12.31; 13.48; 13.59; 16.49; 22.24; 24.29; 26.14; 27.10; 27.14; 27.67; 27.72; 28.52; 30.93.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 자체가 다형성도 보인다. I형(Paradies (1992) Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem 96: 1027-1031) 및 II형(WO 2017/140430)이 공개되었다.

따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약제학적 허용 염의 모든 결정질 형태 및 그의 다형체의 용도에 관한 것이기도 하다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약제학적 허용 염의 유도체 각각의 다양한 프탈라진디온에 대해 유사한 치료효과가 알려져 있다. 일례로 6-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온(이소루미놀)이 있고, 적절한 프탈라진디온의 개요가 WO 2007/018546에 소개되었다. 이들 화합물은 본 발명에 따른 치료용도로 사용될 때 대등한 효과를 보인다고 보는 것이 합리적이다.

호변이성질화는 수소 원자나 양성자가 화합물 내부로 공식적으로 이동하는 유기 화합물의 급속 내부변환과 관련이 있다. 이것은 단일결합과 인접 이중결합의 전환을 동반한다. 단일 형태를 호변이성질체라 한다. 예를 들어, 케토-에놀 호변이성질화는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온에서 일어난다(Proescher and Moody (1939) J Lab Clin Med, 1183-1189). 따라서, 본 특허출원은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약제학적 허용 염의 모든 호변이성질체의 용도에도 관련된다.

이성질체는 화학식은 같지만 화학 구조가 다른 분자를 말하고, (원자나 작용기의 교환이 일어나는) 구조 이성질체와 입체 이성질체로 구분될 수 있다. 입체이성질체는 (같은 분자의 겹쳐지지 않는 거울상인) 거울 이성질체와 (하나 이상의 입체중심에서 구성이 다른 동일한 분자인) 부분입체 이성질체로 나눌 수 있다. 부분입체 이성질체는 (분자내 작용기의 상대적 방향에 따른) 시스/트랜스 이성질체로 나뉘거나, 다르게 (단일결합에 대한 회전인) 컨포머와 (단일결합에 대해 회전위치가 다른) 로타머로 나눌 수 있다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 구조 이성질체의 예는 6-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온(이소루미놀)이다. 입체 이성질체는 프탈라진디온 유도체에서 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 이성질체, 그의 유도체 및 약제학적 허용 염의 용도에도 관련된다.

경우에 따라, 진단을 위한 용도로는 본 발명의 화합물의 동위원소 농축 형태가 바람직할 수 있다. 따라서, 본 특허출원은 본 발명의 화합물의 동위원소 농축 형태에도 관련된다.

약물동태학 관점에서나 생산상의 이유로 투여 형태로 전구약물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 전구약물은 약리학적 불활성 형태로 투여되며 체내에서 대사에 의해 활성 형태로 변환된다. 이 변환이 전체적으로나 국부적으로 일어날 수 있다. 따라서, 본 특허출원은 본 발명의 화합물의 전구약물에도 관련된다.

"5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염"이란 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 전술한 모든 분자 변이체, 즉 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염이나 용매화물, 수화물, 결정질 다형체, 호변이성질체나 동위원소 농축 형태를 포함한다.

에어로졸은 공기와 고체나 액체 입자의 혼합물이다. 특히, "5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나를 함유한 에어로졸"이란 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나를 함유한 수용액의 분무로 생긴 에어로졸을 말한다.

"약제 물질", "활성 물질", "활성제", "약제학적 활성제", "활성 성분" 또는 "활성 제약 성분"(API)은 달리 언급되지 않거나 일반적인 의미로 사용되지 않는 한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

"조성물"이나 "약제학적 조성물"이란 하나 이상의 약제학적 허용 부형제와 함께 임의의 약리학적으로 허용되는 정의된 투여량 및 투여 형태의 하나 이상의 활성 성분 뿐만 아니라, 조합, 축적, 복합체 또는 결정으로서, 또는 다른 반응이나 상호작용의 결과로서, 뿐만 아니라 선택적으로 아래 열거된 적어도 하나의 추가 약제학적 약물처럼 아래 직간접적으로 개략된 바와 같은 성분으로부터 생성되는 모든 제제를 포함한다.

"부형제"란 약학적 활성 성분과 별개로 약학적 조성물의 임의의 성분을 설명하기 위해 사용되는 용어다. 적절한 부형제의 선택은 투여 형태, 투여량, 원하는 용해도 및 조성물의 안정성과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다.

본 발명의 설명에 언급된 기타 활성 물질과 관련한 "효과", "치료효과", "작용", "치료 작용", "효능" 및 "효과"란 이 물질이 이전에 투여된 유기체에서 인과적으로 생기는 유익한 결과를 말한다.

"유효량" 및 "치료 유효량"이란 치료를 요하는 대상에서 원하는 유익한 효과를 내기에 충분히 큰 물질의 양을 말한다.

"치료" 및 "요법"은 투여의 연대순과 무관하게, 단독으로나 하나 이상의 추가 약제와 조합하여 본 발명의 물질을 투여하는 것을 포함한다. 이런 투여는 질병을 완전히 치유하거나 질병의 경과 동안 장애의 증가를 중지 또는 감속함으로써 염증성 폐질환의 질병 경과를 실질적으로 개선하기 위한 것이다.

"예방"이나 "예방적 치료"란 염증성 폐질환으로 인한 증상의 발현. 특히 가까운 장래에 합리적인 확률로 이런 증상의 징후가 나타날 것으로 예상되는 환자의 의학적 상태를 말한다.

"대상", "환자"란 염증성 폐질환과 관련된 증상이나 장애를 앓고 있는 개인들을 포함하고, 개인은 포유류, 특히 인간을 말한다.

"의약"이란 인간과 동물의 의약을 포함한다.

"염증성 질환"이나 "염증성 폐질환"이란 특히 폐의 염증이 주요 증상으로 나타나는 질환, 장애 또는 기타 신체 상태를 말한다. 염증은 자극이나 상해에 대한 체조직 반응이다(외인성이나 내인성 녹내장)으로, 기계적 외상, 방사선 손상, 부식성 화학물, 극한의 열이나 추위, 박테리아, 바이러스, 곰팡이 및 기타 병원성 미생물 또는 그 일부와 같은 감염원을 포함하는 물리적, 화학적 및 생물학적 자극에 의해 유발될 수 있다. 염증은 감염된 조직에 유리(예: 상처 치유 범위 내에서)하거나 해로운 영향을 미칠 수 있다. 1기로 염증은 급성으로 간주된다. 일정 시간이 지나도 치료되지 않으면 염증이 만성화될 수 있다. 염증의 전형적인 징후는 발적, 부기, 발열, 통증 및 기능 저하이다. 이는 감염된 조직의 기능 상실로 이어질 수도 있다.

염증은 감염이나 퇴화된 내인성 세포에 의해 활성화된 면역계의 처음 반응들 중 하나이다. 선천성 면역계는 무엇보다 일반적인 염증 반응 중에서 비특이적 반응을 매개하는 반면, 적응 면역계는 병원체마다 특정 반응을 제공하여 면역계에 각인되는 것이다. 유기체는 면역결핍 상태에 있을 수 있어, 면역반응이 전술한 자극이나 부상에 만족스러운 방식으로 대처할 수 없다. 한편, 면역계는 자가면역 질환의 경우와 같이 과활성 상태가 되어 내인성 조직에 대한 방어로 전환할 수 있다.

"퇴행성 질환"이나 "퇴행성 폐질환"이란 지속적인 과정이 퇴행성 세포변화를 초래하는 질환, 장애 또는 기타 신체 상태를 말한다. 감염된 조직이나 기관은 시간이 갈수록 지속적으로 악화된다. 이런 퇴행은 특정 취약한 신체 구조, 생활 방식, 식습관, 연령, 선천성 질환 또는 기타 내인성 원인의 신체적이나 생리학적 과도한 운동으로 인한 것일 수 있다. 퇴행은 각각의 조직이나 기관, 특히 폐의 위축이나 이영양증을 유발할 수 있다. 종종 감염된 조직이나 기관이 기능 상실 및/또는 돌이킬 수 없는 손상으로 되기도 한다.

"병변", "미세병변", "외상"이란 감염된 폐조직내 다양한 크기와 범위의 상해를 말하고, 충격이나 토크가 조직손상을 일으키는 자발적 물리적 충격의 영향을 받을 수 있지만, 감염된 폐조직의 이전 퇴행성 질환의 최종 결과일 수도 있으며, 반대로 미세병변이 퇴행성 질환의 출발점이 될 수도 있다. 또한 감염된 폐조직의 염증이 이런 미세병변이나 외상을 일으키거나 후유증을 유발할 수도 있다. 따라서, 이들 용어는 염증 및 퇴행성 질환과 관련된다.

"일차 염증이나 퇴행성 질환"과 같은 "일차" 질환은 자가면역 매개되지 않은 폐질환을 말한다.

건강한 사람이 염증성이나 퇴행성 질환에 취약하거나 취약할 것으로 알려진 경우, 또는 해당 조직이나 기관의 지속적인 과긴장으로 인해 조직손상이 예상되는 경우, 예방 약물을 투여해 예상되는 손상이나 손상을 방지하거나 최소한 완화하도록 할 수 있. 따라서, 본 발명은 예방적 용도에 관한 것이기도 하다.

염증성 폐질환이 퇴행성 질환으로 이어지는 경우도 있다. 따라서, 본 발명은 일차 염증 및/또는 퇴행성 폐질환의 치료에서 염증성 및/또는 퇴행성 폐질환의 예방 및/또는 치료에도 관련된다.

"폐"란 하기도의 기관 및 조직으로, 엽, 정점, 설골 및 폐포를 포함한 폐; 호흡 세기관지를 포함한 기관지; 용골을 포함한 기관과 기관지 고리; 폐혈관 및 기관지 혈관을 포함한 폐혈관; 기관지폐 림프절; 폐의 자율신경계 등이 있다.

"폐"는 기능적으로나 구조적으로 하기도 및/또는 흉부에 밀접하게 연결되어 있어 약학적으로 흡입으로 잘 접근할 수 있는 인접 기관과 조직을 의미하기도 한다. 그 예로 흉막과 횡격막이 있다.

"폐포"란 폐기도 바닥의 조직 구조로, 기체교환이 일어나는 폐조직에서 발견되는 속빈 컵 모양 공동이며, 호흡 세기관지에 드물게 위치하고, 폐포관의 벽을 따라 늘어서 있으며, 막힌 폐포 주머니에 더 많다. 폐포막은 모세혈관망으로 둘러싸인 기체교환면이다. 막을 통해 산소는 모세혈관으로 확산되고 이산화탄소는 모세혈관에서 방출되어 호흡할 폐포로 들어간다. 폐포는 단순한 편평상피의 상피층과 모세혈관으로 둘러싸인 세포외 기질로 구성된다. 상피 내벽은 호흡막이라고도 하는 폐포막의 일부이다.

I형과 II형 폐포들은 폐포벽에서 발견된다. 폐포 대식세포는 폐포 내강과 이들 사이의 결합조직에서 이동하는 면역세포이다. I형 세포는 편평상피세포로 얇고 평평하며 폐포 구조를 형성한다. II형 세포(잔 세포)는 표면 장력을 낮추기 위해 폐표면활성제를 방출한다.

일반적인 인간의 폐에는 3백만개 정도의 폐포가 있어, 표면적이 70㎡ 이다. 각 폐포는 면적의 약 70%를 덮는 모세혈관 망으로 싸여 있다. 건강한 폐포의 직경은 200~500㎛이다.

실시예 1에서 생체외 쥐의 폐를 담배연기에 5분간 노출시켰다. 담배연기는 감염된 폐조직내 활성산소종(ROS)과 활성질소종(RNS)의 급격한 세포내 증가를 초래하는 과다한 세포 독성 물질을 포함하는 것으로 알려져 있다. ROS/RNS는 추가 세포 분자의 라디칼 형성, 과산화물 형성, 지질 과산화, 세포막과 세포내막 손상, DNA 손상, 원치 않는 단백질 변형 및 세포자멸사 유도와 같은 다중 세포 손상을 일으키는 것으로 알려져 있는 한편, 생체이물(예: 담배연기로 인한 독소)과 감염에 대처하도록 세포나 조직이나 전체 기관을 돕는 면역반응을 시작하기 위한 핵심 매개체이기도 하다. 문제는 전술한 급성이나 만성 염증 증상을 유발하는 과도한 면역반응이다. 따라서 과도한 세포내 ROS/RNS 수준의 감소는 일반적으로 유망한 항염증 치료 방식으로 일반적으로 인정된다. 특히 염증성 폐질환에도 사실이다. 따라서, 실시예 1에서 사용된 생체외 폐 모델은 COPD와 같은 담배연기로 인한 폐질환뿐만 아니라 모든 염증성 폐질환에 대한 치료 효능을 나타내는 지표가 된다.

이렇게 담배연기로 오염된 쥐의 폐에 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 투여하면 ROS/RNS 수준이 담배연기 노출 전의 대조군 수준까지 용량 의존적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온, 특히 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 염증성 폐질환에에 대한 예방과 치료 효과에 엄청난 잠재력을 가지고 있음을 증명한다.

염증성 폐질환은 아래와 같이 분류될 수 있다(ICD-10 챕터 X: 호흡기계 질환(J00-J99), 버전 2016, 2020년 1월 10일):

a) 박테리아, 바이러스, 곰팡이 또는 기생충 감염으로 인한 하기도 염증.

이들 질환은 확인된 조류 인플루엔자 바이러스로 인한 인플루엔자; 폐렴이 있는 인플루엔자; 확인된 인플루엔자 바이러스; 다른 호흡기 증상을 갖는 인플루엔자, 확인된 인플루엔자; 다른 징후가 있는 인플루엔자, 확인된 인플루엔자 바이러스; 폐렴, 미확인 바이러스가 있는 인플루엔자; 다른 호흡기 증상, 미확인 바이러스가 있는 인플루엔자; 다른 징후, 미확인 바이러스가 있는 인플루엔자; 아데노바이러스성 폐렴; 폐렴 연쇄구균으로 인한 폐렴; 헤모필루스 인플루엔자로 인한 폐렴; 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)로 인한 폐렴; 슈도모나스에 의한 폐렴; 포도상구균에 의한 폐렴; 연쇄상구균, 그룹 B에 의한 폐렴; 다른 연쇄상 구균으로 인한 폐렴; 대장균에 의한 폐렴; 기타 호기성 그람음성균에 의한 폐렴; Mycoplasma pneumoniae·기타 세균성 폐렴으로 인한 폐렴; 상세불명의 세균성 폐렴; 클라미디아 폐렴; 다른 특정 감염성 유기체로 인한 폐렴; 달리 분류된 세균성 질환의 폐렴; 달리 분류된 바이러스성 질환의 폐렴; 진균증의 폐렴; 기생충 질환의 폐렴; 달리 분류된 기타 질병의 폐렴; 상세불명의 기관지폐렴; 상세불명의 폐엽성 폐렴; 상세불명의 hypostatic 폐렴; 기타 폐렴, 상세불명의 유기체; 상세불명의 폐렴; 급성 기관지염; 급성 세기관지염; 상세불명의 급성 하기도 감염을 포함한다.

b) 만성 하기도 질환

이런 질환은 급성 또는 만성으로 지정되지 않은 기관지염; 단순 및 점액 화농성 만성 기관지염; 만성 기관지염; 만성 기관염; 만성 기관지염; 기종; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 천식; 천식 상태; 기관지확장증; 폐의 유육종증; 폐포 미세 결석증을 포함한다.

c) 외부 인자에 의한 폐질환

이런 질환은 석탄 노동자의 진폐증; 석면폐; 활석 먼지로 인한 진폐증; 규폐증; 폐의 알루미늄증; 폐의 보크사이트 섬유증; 베릴륨증; 폐의 흑연 섬유증; 철폐증; 협착증; 기타 특정 무기 분진으로 인한 진폐증; 상세불명의 진폐증; 결핵과 관련된 진폐증; 비시노시스; 아마장병; 칸나비노증; 기타 특정 유기 먼지로 인한 기도 질환; 농부의 폐; 바기체증; 새 애호가의 폐; 아베로시스; malworker의 폐; 버섯 노동자의 폐; 단풍나무 껍질 벗기는 사람의 폐; 에어컨 및 가습기 폐; 치즈 워셔 폐, 커피 작업자 폐, 어분 작업자 폐, 모피 폐 및 척추 측만증과 같은 기타 유기 먼지로 인한 과민성 폐렴; 알레르기성 폐포염 및 과민성 폐렴과 같은 상세불명의 유기 분진에 의한 과민성 폐렴; 화학물, 기체, 연기 및 증기의 흡입으로 인한 호흡기 상태; 고체 및 액체로 인한 폐렴; 방사선 폐렴; 방사선에 따른 폐 섬유증; 급성 약물 유발 간질성 폐 장애; 만성 약물 유발 간질성 폐 장애; 상세불명의 약물 유발 간질성 폐 장애; 기타 지정된 외부 작용제에 의한 호흡기 질환; 상세불명의 외부 작용제에 의한 호흡기 질환을 포함한다.

d) 주로 간질에 영향을 미치는 호흡기 질환

이 질환은 성인 호흡곤란 증후군; 심인성 폐부종, 폐 투과성 부종 및 고소폐부종과 같은 폐부종; 호산구성 천식; 로플러 폐렴; 열대성 폐 호산구 증가증; 폐포 및 정수리 폐포 상태; 함만-리치 증후군; 폐 섬유증; 특발성 폐섬유증; 기타 특정 간질성 폐질환; 상세불명의 간질성 폐질환을 포함한다.

e) 하기도의 화농성 및/또는 괴사성 상태

폐렴, 농흉을 동반한 폐 농양을 포함한다.

f) 흉막 질환

삼출성 흉막염; 달리 분류된 상태에서의 흉막 삼출; 흉막 플라크; 기흉; 유미흉부; 섬유흉부; 혈흉; 혈기흉; 흉수; 상세불명의 흉막 상태를 포함한다.

g) 시술후 또는 관련 하기도 질환

흉부 수술후 급성 폐기능 부전; 비흉부 수술후 급성 폐기능 부전; 수술후 만성 폐기능 부전; 폐이식 후 숙주 대 이식 질환; 폐이식 후 이식편대숙주병; 만성동종이식부전(CLAD), 만성동종이식부전 - 폐쇄 세기관지염 증후군(CLAD-BOS); 폐 허혈 재관류 손상; 폐이식 후 일차 이식 기능장애; 멘델슨 증후군; 기타 시술후 호흡기 장애; 상세불명의 시술후 호흡기 장애; 달리 분류되지 않은 호흡부전; 달리 분류되지 않은 기관지 질환; 폐허탈; 무기폐; 간질성 폐기종; 종격동 폐기종; 보상성 폐기종; 종격동염; 횡격막 장애를 포함한다.

h) 주산기 특유의 폐질환

신생아의 호흡곤란 증후군; 신생아의 일시적인 빈호흡; 바이러스 인자로 인한 선천성 폐렴; 클라미디아에 의한 선천성 폐렴; 포도상구균에 의한 선천성 폐렴; 연쇄상구균, B군에 의한 선천성 폐렴; 대장균에 의한 선천성 폐렴; 슈도모나스에 의한 선천성 폐렴; B군을 제외한 헤모필루스 인플루엔자, 폐렴 클렙시엘라, 마이코플라스마, 연쇄상구균 등의 세균에 의한 선천성 폐렴; 다른 유기체로 인한 선천성 폐렴; 상세불명의 선천성 폐렴; 태변의 신생아 흡인; 주산기에 발생한 간질성 폐기종; 주산기에서 발생하는 기흉; 주산기에서 기원한 종격동; 주산기에서 발생하는 간질성 폐기종과 관련된 기타 상태; 주산기에서 발생하는 폐출혈 ; 윌슨-미키티 증후군; 주산기에서 발생하는 기관지폐 이형성증; 주산기에 발생하는 상세불명의 만성 호흡기 질환을 포함한다.

i) 하기도 및/또는 흉부의 외상 및 손상

폐혈관 손상; 외상성 기흉; 외상성 혈흉; 외상성 혈기흉; 폐의 다른 부상; 기관지 손상; 흉막 손상; 횡격막 손상; 흉부의 압궤 손상 및 흉부 일부의 외상성 절단을 포함한다.

j) 하기도의 악성 신생물

기관지와 폐의 악성 신생물; 폐암; 비소세포폐암; 선암종; 편평세포폐암; 대세포 폐암; 폐 장 선암종; 세기관지폐포암; 양 폐선암종; 소세포 폐암; 기관지 평활근종; 기관지 암종; 팬코스트 종양; 폐 카르시노이드 종양; 흉막폐모세포종; 폐의 신경내분비 종양; 폐 림프종; 폐의 림프관종증; 폐육종; 폐포 연부 육종; 폐의 혈관 종양; 종격동 종양; 흉막 종양; 폐로의 전이를 포함한다.

구체적으로, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염으로 인한 하기도의 염증, 만성 하기도 질환, 외부 인자로 인한 폐질환, 주로 간질에 영향을 미치는 호흡기 질환, 하기도의 화농성 및/또는 괴사 상태를 포함하는 군에서 기관, 흉막 질환, 시술후 또는 관련 하기도 질환, 주산기 특정 폐질환, 하기도 및/또는 흉부의 외상 및 손상, 하기도의 악성 신생물을 포함하는 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 박테리아, 바이러스, 곰팡이 또는 기생충 감염으로 인한 하기도의 염증이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 만성 하부 호흡기 질환이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 외부 요인으로 인한 폐질환이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 주로 간질에 영향을 미치는 호흡기 질환이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 하기도의 화농성 및/또는 괴사성 상태이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 흉막 질환이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 시술후 또는 관련 하부 호흡기 질환이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 주산기 특유의 폐질환이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 하기도 및/또는 흉부의 외상 및/또는 손상으로 인한 상태이다.

또, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 염증성 폐질환은 하부 호흡기의 악성신생물이다.

본 발명에서 COPD가 특히 중요하다. COPD는 완전히 되돌릴 수 없는 기류폐쇄의 발전 형태이다. 대부분의 COPD 환자는 세가지 병리학적 상태인 기관지염, 폐기종 및 점액 막힘으로 고통받는다. 이 질병은 상대적 보존의 노력성폐활량(FVC)을 갖는 1초간 노력성호기량(FEV1)에서 점진적이고 비가역적인 감소를 특징으로 한다. 천식과 COPD 모두에서 중요하지만 뚜렷한 기도 리모델링이 있다. 대부분의 기류폐쇄는 두 가지 주요 요소, 즉 폐포파괴(폐기종)와 작은 기도폐쇄(만성 폐쇄성 기관지염)로 인한 것이다. COPD는 주로 심한 점액세포 증식이 특징이다. COPD의 주요 특징은 환자의 폐로의 호중구 침윤이다. TNF-알파와 같은 전염증성 사이토카인, 특히 인터루킨-8(IL-8)과 같은 케모카인의 증가는 COPD의 발병기전에 중요한 역할을 한다. COPD 환자에서 혈소판 트롬복산 합성이 향상되는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 조직손상은 호중구의 활성화에 이어 매트릭스 메탈로프로테이나제의 방출, ROS 및 RNS 생성 증가로 인해 발생한다.

폐기종은 공기공간이 넓어지고 폐포 표면적이 손실된 폐 구조의 파괴를 말한다. 폐손상은 폐의 기낭을 약화시키고 파괴해 생긴다. 인접한 여러 폐포가 파열되어 여러 작은공간이 아닌 하나의 큰공간을 형성한다. 큰 공간들이 결합해 수포라고 하는 더 큰 공동으로 된다. 그 결과, 폐조직의 자연적 탄력이 줄어들어 과신장과 파열로 이어져 폐순응도를 최소화한다. 또한 작은 기관지 튜브들을 당기는 힘이 줄어 기관지가 무너지고 공기흐름이 차단되어, 다음 호흡 주기 전에 내쉬지 않은 공기가 폐에 갇혀 호흡곤란을 초래한다. 숨을 내쉴 때 폐에서 공기를 내보내는데 필요한 노력이 환자를 지치게 한다.

COPD의 가장 흔한 증상은 숨가쁨, 만성 기침, 흉부압박감, 호흡곤란, 점액 증가 및 빈번한 목 클리닝이 있고, 환자는 일상활동을 할 수 없게 된다. 장기간 흡연이 COPD의 가장 흔한 원인으로 80-90%를 차지한다. 다른 위험 요인으로는 유전, 간접흡연, 대기오염, 소아기 호흡기 감염이 있다. COPD는 진행성이며 때로는 되돌릴 수 없다. 현재 치료법은 없다.

COPD의 임상진행은 일반적으로 3기로 설명된다:

1기: (FEV1로 측정된) 폐기능이 예측된 정상 폐기능의 50% 이상이다. 건강 관련 삶의 질에 미치는 영향은 미미한다. 이 단계에서 증상이 진행될 수 있으며 환자는 심한 호흡곤란을 경험하기 시작할 수 있으므로 폐병 전문의의 평가가 필요하다.

2기: FEV1 폐기능이 예측된 정상 폐기능의 35~49%이며 건강 관련 삶의 질에 미치는 영향이 상당하다.

3기: FEV1 폐기능은 예측된 정상 폐기능의 35% 미만이며 건강 관련 삶의 질에 중대한 영향을 미친다.

대증 약물요법에는 기관지확장제, 글루코코르티코이드 및 PDE4 억제제의 투여가 포함된다. 적절한 기관지확장제로는 속효성 페노테롤, 살부타몰은 물론 지속형 살메테롤과 포르모테롤과 같은 베타-2 아드레날린 작용제, 이프라트로피움 브로마이드와 티오트로피움 브로마이드같은 무스카린성 항콜린제, 및 메틸크산틸린과 같은 메틸크산틴이 있다.

적절한 글루코코르티코이드에는 부데소니드, 베클로메타손 및 플루티카손과 같은 흡입 글루코코르티코이드, 프레드니솔론과 같은 경구투여 글루코코르티코이드, 및 프레드니솔론과 같은 정맥내 투여 글루코코르티코이드가 있다.

적절한 PDE(포스포디에스테라제) 4 억제제는 로플루밀라스트이다.

따라서, 본 발명도 흡입투여에 의한 COPD의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관련된다.

본 발명은 천식도 중요하다. 천식은 하기도의 만성 염증성 질환으로, 가역적 기류폐쇄와 쉽게 유발되는 기관지 경련과 같은 증상이 반복적으로 나타나는 것이 주로 특징이다. 그 증상에는 쌕쌕거림, 기침, 흉부압박감 및 호흡곤란이 있다.

천식은 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 생기는 것으로 본다. 환경 요인에는 대기오염 및 알레르기 항원에 대한 노출이 있다. 다른 잠재적 유발 요인으로 의원성일 수도 있다.

천식은 임상적으로 증상의 빈도에 따라 간헐성, 경증 지속성, 중등도 지속성 및 중증 지속성으로 분류된다. 가장 중요한 매개변수는 FEV1과 최대호기유량이다.

지금까지는 천식을 치료할 수 없었다. 장기 치료의 경우 알레르겐이나 자극제와 같은 유발 요인을 피하고 약리학적으로 흡입 코르티코스테로이드를 사용해 천식 상태와 같은 증상을 예방할 수 있다. 지속성 베타-2 작용제(LABA)나 항류코트리엔 제제를 추가로 사용할 수 있다. 가장 흔한 흡입용 코르티코스테로이드는 베클로메타손, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손 및 시클레소니드를 포함한다. 적절한 LABA에 살메테롤과 포르모테롤이 있다. 몬테루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제는 경구투여된다. 적절한 5-리포옥시게나제(5-LOX) 억제제로 메클로페나메이트 나트륨과 질류톤이 있다. 천식의 중증 단계에서는 프레드니솔론과 같은 정맥내 코르티코스테로이드가 권장된다.

급성 천식 발작(천식 상태)은 살부타몰과 같은 흡입 속효성 베타-2 작용제로 가장 잘 치료된다. 이프라트로피움 브로마이드를 추가로 흡입할 수 있다. 정맥에 코르티코스테로이드를 투여할 수도 있다.

흡입투여는 일반적으로 정량 흡입기, 건조분말 흡입기를 통해 이루어진다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 천식의 예방이나 치료에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 폐의 유육종증(類肉腫症, sarcoidosis)도 특히 중요하다. 폐의 유육종증(여기서는 PS라고도 함)은 폐에서 육아종으로 알려진 덩어리를 형성하는 염증 세포의 비정상적인 집합을 말한다. 유육종증의 원인은 알려져 있지 않는다. 이 질병은 일반적으로 폐, 피부 또는 림프절에서 시작되며 몸 전체에 나타날 수 있다. 가장 흔한 증상은 질병 활동이 중단되더라도 오래 지속되는 피로이다. 전반적인 권태감, 숨가쁨, 관절 불만, 체온 상승, 체중감소 및 피부 불만이 나타날 수도 있다. 일반적으로 예후는 좋다. 특히 급성 형태는 불만이 점차 줄어들기 때문에 일반적으로 거의 문제를 일으키지 않는다. 유육종증이 심장, 신장, 간 및/또는 중추신경계에 또는 폐에 광범위하게 나타나면, 결과가 좋지 않는다. 일반적으로 유육종증은 흉부방사선 촬영으로 결정된 4기로 분류된다. 그러나 이런 단계는 심각도의 등급과 상관관계가 없다. 1. 양문 림프절병증(림프절의 육아종); 2. 양문 림프절병증 및 세망결절성 침윤물(폐의 육아종); 3. 양측폐 침윤(폐의 육아종, 림프절의 육아종); 4. 일반적으로 위쪽 문문 수축, 낭포성 및 수포성 변화(폐의 비가역적 흉터, 즉 폐섬유증)를 동반한 섬유낭성 유육종증(fibrocystic sarcoidosis). 2기와 3기 환자는 종종 만성 진행성 질환 경과를 보인다.

폐 유육종증의 대증 약물요법에는 프레드니손과 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드, TNF-알파 억제제(에타네르셉트, 아달리무맙, 골리무맙, 인플릭시맙), 사이클로포스파미드, 클라드리빈, 사이클로스포린, 클로로퀴네이솔론과 같은 면역억제제, 틸드라키주맙 및 구셀쿠맙과 같은 IL-23 억제제, 미코페놀산, 레플루노미드, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 같은 항대사물질이 있다. 로프그렌 증후군과 같은 아형에서는 아세틸살리실산, 디클로페낙 또는 이부프로펜과 같은 COX 억제제가 사용된다. 이런 모든 활성제는 지금까지 전신적으로 투여된다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 폐 유육종증의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 낭포성 섬유증도 특히 중요하다. 낭포성 섬유증은 점액과분비를 동반한 만성 기관지염의 유전형으로, 일반적으로 녹농균에 의한 기도 분비물의 제거 불량, 기류폐쇄 및 기도의 만성 세균감염을 동반한다. 낭포성 섬유증 환자의 가래와 기관지폐포 세척액은 이런 박테리아를 죽이는 호중구의 능력을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이런 분비물에 의한 기도폐쇄는 호흡곤란을 유발할 수 있으며, 경우에 따라 호흡부전과 사망으로 이어질 수도 있다. 추가 증상으로는 부비동 감염, 성장 불량, 지방 변, 손가락과 발가락의 곤봉, 남성 불임 등이 있다.

낭포성 섬유증은 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절기(CFTR) 단백질 유전자의 돌연변이로 인해 생기는 상염색체 열성 유전 질환이다. CFTR은 땀, 소화액 및 점액 생성에 관여하고, 폐 내부의 세포 안팎으로 H2O와 Cl^- 이온의 흐름을 제어하는 채널 단백질이다. CFTR 단백질이 제대로 작동하면 이온이 세포 안팎으로 자유롭게 흐르지만, 오작동하면 채널이 차단되어 이온이 세포 밖으로 흐를 수 없다. 이 경우 폐에 점액이 두툼하게 축적되는 낭포성 섬유증을 유발한다.

낭포성 섬유증의 치료법은 알려져 있지 않는다. 정맥주사, 흡입/경구 항생제는 만성 및 급성 감염을 치료하는데 사용된다. 기계장치와 흡입약물이 두꺼운 점액을 제거하는데 사용된다. 이런 치료법은 효과적이지만 시간이 많이 든다. 산소 수치가 현저히 낮은 사람들에게는 집에서의 산소요법을 권한다. 흡입항생제에는 레보플록사신, 토브라마이신, 아즈트레오남 및 콜리스틴이 있다. 경구투여 항생제에는 시프로플록사신과 아지트로마이신이 있다. 돌연변이 특이적 CFTR 강화제는 ivacaftor와 tezacaftor이다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 낭포성 섬유증의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 기관지확장증도 특히 중요하다. 기관지확장증은 특발성 질환으로 간주된다. 형태학적으로 하기도의 일부가 영구적으로 확장되는 것이 특징이다. 병리학적 상태로는 감염후 면역 결핍, 과도한 면역반응, 선천적 이상, 염증성 폐렴, 섬유증 및 기계적 폐쇄가 논의된다. 증상에는 매일 점액이 생기는 만성 기침이 있다. 따라서 낭포성 섬유증과 비슷하지만 특징적인 유전자 돌연변이가 없다. 폐기능 검사 결과는 일반적으로 중등도에서 중증의 기류 장애를 보여준다. 추가 증상으로는 호흡곤란, 객혈, 흉통, 객혈, 피로, 체중감소 등이 있다.

기관지확장증의 치료는 감염과 기관지 분비물을 조절하고 기도 폐쇄를 완화하며 수술이나 동맥색전술을 통해 폐의 감염부를 제거하는 것을 목표로 한다. 지시에 따라 항생제, 특히 마크로라이드 항생제가 투여될 수 있다. 점액 과잉생산은 점액 용해제로 해결할 수 있다. 기관지확장제는 호흡을 촉진하는데 사용된다. 지속적 흡입 코르티코스테로이드는 가래 생성을 감소시키고 기도 수축을 감소시키며 질병 진행을 예방하는데 어느정도 도움이 된다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 기관지확장증의 예방이나 치료에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 성인 호흡곤란 증후군도 특히 중요하다. 성인 호흡곤란 증후군(ARDS)은 호흡부전 증후군이다. 폐렴, 외상, 심한 화상, 수혈, 흡인, 패혈증, 췌장염 또는 특정 약물에 대한 반응과 같은 다양한 원인이 있을 수 있다. 폐포의 기체교환은 폐포 내피세포의 손상, 표면활성제 기능장애, 면역계의 과잉반응 및 응고 장애로 인해 심각하게 손상된다. 호중구와 T 림프구가 감염된 폐조직으로 빠르게 이동하는 것이 관찰된다. 급성 증상에는 호흡곤란, 빈호흡 및 피부의 푸른색이 있다. 환자가 생존한다 해도 폐기능이 영구적으로 손상되는 경우가 많다. 급성 치료는 주로 중환자실의 기계적 환기와 필요한 경우 항생제 투여를 기반으로 한다. 산화질소 흡입은 혈액의 산소공급을 개선하는데 도움이 되지만 다른 단점이 있다. 체외막산소화(ECMO)는 생존율을 높이는 데 도움이 된다. 그러나, 예를 들어 코르티코스테로이드를 사용한 약제학적 치료는 논란의 여지가 있다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 성인 호흡곤란 증후군의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 폐 섬유증도 특히 중요하다. 폐조직에 흉터가 형성되어 심각한 호흡 문제를 유발한다. 흉터 형성, 과도한 섬유질 결합조직의 축적은 벽을 두껍게 하여 혈액내 산소공급을 감소시킨다. 그 결과 만성 진행성 호흡곤란이 생긴다. 폐 섬유증은 간질성 폐질환, 폐의 자가면역 질환, 환경 및 직업 오염물질의 흡입 또는 특정 감염과 같은 다른 폐질환의 원인이 되기도 한다. 그렇지 않으면 특발성 폐섬유증으로 분류된다.

폐 섬유증은 폐조직이 섬유성 조직으로 점진적으로 바뀌는 것을 포함한다. 흉터 조직은 산소 확산능력의 비가역적 감소를 유발하여 폐의 경직이나 낮은 순응도를 초래한다. 폐 섬유증은 비정상적인 상처 치유에 의해 지속된다.

현재까지 폐 섬유증의 일반적인 약물치료는 없다. 일부 아형은 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드, 피르페니돈 및 닌테다닙과 같은 항섬유증제 또는 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 페니실라민 및 사이클로스포린과 같은 면역억제제에 반응한다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 특발성 폐 섬유증인 폐 섬유증의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

외부 인자에 의해 유발되는 전형적인 염증성 질환은 베릴륨증(만성 베릴륨 질환인 CBD라고도 함)이다. 이 직업병에 대한 치료법은 없으며 대증치료만 가능하다.

흡입에 의한 장기간 노출로 폐가 베릴륨에 민감해져 육아종이라고 하는 작은 염증성 결절이 생길 수 있다. 일반적으로 CBD 육아종은 괴사를 특징으로 하지 않아 으므로 육아종 형상을 보이지 않는다.

결국, 이 과정은 폐확산능의 감소로 이어진다. 대표적인 증상은 기침과 호흡곤란이다. 다른 증상으로는 흉통, 관절통, 체중감소 및 발열이 있다. 환자의 T 세포는 베릴륨에 민감해진다. 병리학적 면역반응은 CD4+도우미 T-림프구와 대식세포가 폐에 축적되도록 하여, 함께 모여 육아종을 형성한다. 결국 폐 섬유증으로 이어진다. 치료 옵션에는 산소 적용 및 경구투여 코르티코스테로이드가 있다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 베릴륨증의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 만성동종이식부전(CLAD)도 특히 중요하다. 만성동종이식부전과 폐쇄성 세기관지염 증후군(CLAD-BOS)은 폐이식 수혜자의 장기간 관리의 주요 문제이다. 동종면역의존인자(거부)와 동종면역비의존인자 모두 CLAD의 발병에 기여한다. 알려진 원인(지속적 급성 거부반응, 감염, 문합협착이나 재발, 흉막질환, 횡격막 기능장애 또는 자연적 폐 과팽창)을 제거한 후의 모든 형태의 만성 폐기능 저하를 포함한다. 따라서 FEV1의 지속적인 감소로 정의되는 폐쇄성 세기관지염 증후군(BOS)과 폐쇄 기능 패턴의 두 가지 주요 표현형이 현재 확인되는 이질적인 개체이다

CLAD 치료법은 현재 없다. 이 증상의 약물치료는 아지트로마이신이나 몬테루카스트로 한다. 치료내성이 있는 경우 광반출법을 적용한다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 CLAD, CLAD-BOS의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 폐부종도 특히 중요하다. 폐부종마다 원인이 다를 수 있다. 체액 축적은 폐의 조직과 공기공간에서 일어나 기체교환 장애를 일으키고 최악의 경우 호흡부전으로 이어진다. 폐부종의 치료는 주로 기관삽관이나 기계적 환기와 같이 주요 기능을 유지하는데 중점을 둔다. 저산소증은 산소보충으로 해결할 수 있다.

심인성 폐부종은 울혈성 심부전의 결과일 수 있으며, 심장이 충분한 속도로 폐순환계 밖으로 혈액을 펌핑하지 못해 쐐기압과 폐부종의 상승을 초래한다. 근본적인 원인은 좌심실 부전, 부정맥 또는 신부전이나 정맥요법과 같은 체액 과부하일 수 있다. 또한 혈압 상승과 좌심실에 대한 후부하 증가가 전방 흐름을 방해하고 쐐기압 상승과 후속 폐부종을 유발하기 때문에 고혈압 위기를 일으킬 수도 있다. 급성의 경우 호흡곤란을 완화하도록 모르핀과 함께 푸로세미드와 같은 루프 이뇨제를 투여하기도 한다. 이뇨제와 모르핀 모두 혈관확장 효과가 있을 수 있지만 글리세릴 트리니트레이트나 이소소르비드 디니트레이트 정맥주사와 같은 특정 산화질소 혈관 확장제를 사용할 수도 있다.

폐 투과성 부종은 폐포 Na⁺ 흡수용량 감소 및 모세관 장벽 기능장애를 특징으로 하며, 예를 들어 리스테리오리신에 의해 유도된 리스테리아증에서는 치명적일 수 있는 합병증이다. APIcal Na⁺ 흡수는 주로 상피 나트륨 채널(ENaC)을 통해 이루어지고 폐포액 청소를 시작한다.

고소폐부종(HAPE)은 2,500미터 이상의 고도에서 건강한 사람에게 발생하며 생명을 위협할 수 있다. 고도가 급격히 상승한 후 증상에는 휴식 시 숨가쁨, 기침, 쇠약 또는 운동 능력 저하, 가슴 답답함이나 울혈, 딱딱하거나 쌕쌕거림, 중앙 파란색 피부색, 빈호흡 및 빈맥이 있다. 높은 고도 낮은 기압은 동맥 산소의 부분압을 낮춘다. 저산소증으로 인해 저산소성 폐혈관수축과 높은 모세혈관압에 따른 이차 폐고혈압이 발생한다. 이로 인해 세포와 단백질이 폐포로 누출된다. 저산소성 폐혈관 수축은 광범위하게 발생하여 폐의 모든 영역에서 동맥혈관 수축을 유발한다.

첫번째 의료 조치는 가능한 한 빨리 낮은 고도로 내려가는 것이다. 또는, SPO2를 90% 이상으로 유지하기 위한 산소보충도 가능하다.

HAPE의 약학적 예방에는 니페디핀과 같은 칼슘채널 차단제, 실데나필 및 타다라필과 같은 PDE5 억제제 및 살메테롤과 같은 흡입 베타2-작용제가 있다.

ENaC 기능을 향상시키는 새로운 약제학적 방식으로 펩타이드 약물인 솔나타이드(solnatide)가 있다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 폐부종의 예방이나 치료, 특히 심인성 폐부종, 폐 투과성 부종 및 고소폐부종의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다..

본 발명에서 폐허혈 재관류 손상도 특히 중요하다. 폐이식에서 장기 허혈 및 후속 재관류는 피할 수 없고 일반적으로 허혈-재관류(IR) 손상이라고 하는 이식 후 급성 무균 염증을 유발한다. 심한 IR 손상은 폐이식 후 장단기 이환율과 사망률의 주요 원인인 일차 이식 기능장애(PGD)로 이어진다. 현재, IR 손상을 예방하기 위해 임상적으로 사용되는 치료제는 없으며, 치료 전략도 지지요법으로 제한된다. 가능하다면, 공여자 폐를 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나로 예방치료할 수 있다.

내피세포 기능장애와 내피 장벽의 파괴는 폐 IR 손상의 특징이다. 내피세포막의 탈분극은 ROS 생성, 후속 염증 및 백혈구 유출을 유도한다. NADPH 산화효소(NOX2)의 활성화, 산화질소(NO) 생성 유도 및 인테그린 ανβ5의 활성화는 ROS/RNS 생성을 통한 혈관투과를 촉진한다. 폐포 대식세포가 활성화된다. 내피세포 및 호중구에 대한 케모카인 수준의 증가 및 부착 분자 발현은 사이토카인, ROS를 방출하고 호중구 세포외 트랩(NET)을 형성할 수 있는 호중구의 결합 및 침투를 유도한다.

최근의 폐이식 전 예방 전략에는 항산화제(유리기 제거제)나 산화제 생성효소 억제제(예: 메틸렌블루나 N-아세틸시스테인)의 장기 수용자에 투여, 전염증 전사 인자 억제제나 염증매개제를 사용한 항염증 전략, 일산화탄소나 흡입마취제 sevoflurane와 같은 기체분자를 사용한 환기, 크레아틴과 같은 성장인자나 식이보조제, 간엽 줄기세포의 적용과 같은 세포 요법이 있다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 폐 허혈 재관류 손상의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

본 발명에서 폐이식 후의 일차 이식편 기능장애도 특히 중요하다. 일차 이식편 기능장애(PGD)는 폐이식 후 처음 몇 시간에서 며칠 동안 환자의 약 10%에서 25%를 괴롭히는 치명적인 급성 폐손상으로, 임상병리학적으로 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS)을 따라하는 최대 50%의 사망률을 나타내는 증상이다. PGD는 전술한 허혈 재관류 손상, 상피세포 사멸, 내피세포 기능장애, 선천성 면역 활성화, 산화 스트레스, 염증성 사이토카인과 케모카인의 방출, 기계적 환기 및 혈액 성분의 수혈과 같은 의인성 요인과 같은 다양한 원인을 가질 수 있다. 선천 면역계의 활성화는 허혈 재관류 손상의 발병 확산 동안 입증되었다. 여기서 PGD는 톨유사수용체 매개 손상의 선천면역 경로와 관계있다.

PGD의 분자 마커에는 세포내 접착 분자-1, 표면활성제 단백-1, 플라스미노겐 활성화 억제제, 최종 당화 생성물 및 단백질 C에 대한 가용성 수용체가 있다.

PGD 발생을 피하기 위한 방식에는 재관류 최적화, 프로스타글란딘 수준 조절, 혈역학적 제어, 호르몬 대체, 인공호흡기 관리 및 기증받은 폐 준비 전략이 있다. PGD 발병을 낮추기 위해 프로스타글란딘, 산화질소, 표면활성제, 아데노신 사용이나 염증 유발 매개체 억제 및/또는 자유 산소라디칼 제거와 같은 전략이 사용되었다. 또, 호중구 및 호중구 매개체의 억제를 위해 자유 산소 라디칼, 사이토카인, 프로테아제, 지질 매개체, 접착 분자 및 보체 캐스케이드 억제제가 조사되었다. 흡입된 산화질소는 전신 혈압에 영향을 미치지 않으면서 폐동맥압을 낮출 수 있다. 최종 구명 수단으로 체외막 산소화(ECMO)를 이용해 PGD 유발 저산소혈증을 교정하고 필요한 기체교환을 한다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 폐이식 후 일차 이식 기능장애의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관련된다.

전술한 염증성 폐질환의 효과적인 예방이나 치료를 위해서는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염이 환자의 폐포에 도달해야 한다. 따라서 입자크기는 폐조직의 기도의 가장 낮은 부분에 도달할 수 있을 만큼 충분히 작아야 한다. 약제학적 활성제의 흡입을 위한 최고의 흡입기는 전술한 소위 메쉬분무기가다. 본 발명의 범위 내에서, 기침과 감기에 대비한 다소 단순한 일회용 메쉬분무기에서 심각한 질병이나 하부기도의 상태의 임상/가정 치료를 위한 정교한 고급 메쉬분무기에 이르기까지 당업계에 알려진 거의 모든 메쉬분무기가 사용될 수 있다.

시중의 메쉬분무기, 제트 분무기, 초음파 분무기, 건조분말 흡입기 및 (가압) 계량-용량 흡입기로 eFlow®rAPId, PARI LC STAR®, PARI Velox 및 PARI Velox Junior(PARI GmbH, Starnberg, 독일), Philips Respionics l-neb 및 Philips InnoSpire Go(Koninklijke Philips NV, Eindhoven, Netherlands), VENTA-NEB^®-ir, OPTI-NEB^®, M-neb^® 용량 ^{+ 메쉬분무기}, 흡입 MN-300/8, M-Neb Flow+ 및 M-neb^{® 메쉬분무기} MN-300/X(NEBU-TEC, Eisenfeld, Germany), Homed Deepro HCM-86C 및 HCM860(HCmed Innovations Co. Ltd, Taipei, 대만), OMRON MicroAir U22 및 U100(OMRON, 교토, 일본), Aerogen^®Solo, Aerogen^® Ultra 및 Aerogen^® PRO(Aerogen, Galway, Ireland), KTMED NePlus NE-SM1(KTMED Inc. 서울, 한국), Vectura Bayer Breelib™(Bayer AG, Leverkusen, Germany), Vectura Fox, MPV Truma 및 MicroDrop^® Smarty(MPV MEDICAL GmbH, Kirchheim, Germany), MOBI 메쉬(APEX Medical, New Taipei City, 대만), B.Well WN-114, TH-134 및 TH-135(B.Well Swiss AG, Widnau, Switzerland), Babybelle Asia BBU01(Babybelle Asia Ltd. 홍콩), CA-MI Kiwi 및 기타(CA-MI sri, Langhirano, Italy), Diagnosis PRO 메쉬 (Diagnosis SA, Biatystok, Poland), DIGI O2 (Digi0 ₂ International Co. Ltd. New Taipei City, Taiwan), feellife AIR PLUS, AEROCENTRE+, AIR 360+, AIR GARDEN, AIRICU, AIR MASK, AIRGEL BOY, AIR ANGEL, AIRGEL GIRL 및 AIR PRO 4(Feellife Health Inc. 중국 심천), Hannox MA-02(대만 타이페이 Hannox International Corp.), Health and Life HL100 및 HL100A(HEALTH & LIFE Co. Ltd. New Taipei City, 대만), Honsun NB-810B(Honsun Co. Ltd. Nantong, China), K-jump^® KN-9100(K-jump Health Co. Ltd. New Taipei City, Taiwan), microlife NEB-800(Microlife AG, Widnau, Switzerland), OK Biotech Docsspray(대만 신주시 OK Biotech Co. Ltd.), Prodigy Mini-Mist^® (Prodigy Diabetes Care, LLC, Charlotte, USA), Quatek N㎡11, NE203, NE320 및 NE403(Big Eagle Holding Ltd. 타이페이, 대만), Simzo NBM-1 및 NBM-2(Simzo Electronic Technology Ltd. Dongguan, China), Mexus® BBU01 및 BBU02(Tai Yu International Manufactory Ltd. Dongguan, 중국), TaiDoc TD-7001(TaiDoc Technology Co, 대만 신베이시), Vibralung® 및 HIFLO Miniheart Circulaire II(Westmed Medical Group, Purchase, USA), KEJIAN(Xuzhou Kejian Hi-Tech Co. Ltd. Xuzhou, China), YM-252, P&S- T45 및 P&S-360(TEKCELEO, Valbonne, France), Maxwell YS-31(Maxwell Ind ia, Jaipur, India), Kernmed 174; JLN- ^MB001 (Kernmed, Durmersheim, Germany)가 있다.

분무 공정의 압전 활성화를 하는 메쉬분무기인 진동 메쉬분무기가 바람직하다.

메쉬분무기는 환자 상호작용에 따라 연속모드 장치와 트리거 활성화 장치의 2개류로 분류할 수 있다. 연속 모드 메쉬분무기로 분무된 에어로졸은 마우스피스로 지속적으로 방출되고 환자는 제공된 에어로졸을 흡입해야 한다. 트리거 작동 장치에서 소정량의 에어로졸은 활동적이고 깊은 흡기호흡시에만 방출된다. 이런 식으로 훨씬 더 많은 양의 활성제 함유 에어로졸이 흡입되어 연속모드 장치보다 가장 낮은 기도에 도달한다. 후자는 에어로졸 방출이 호흡주기와 연결되지 않기 때문에 주변이나 상기도의 통로에서 많은 양의 활성제 함유 에어로졸을 잃는다.

따라서, 트리거 활성화 메쉬분무기, 특히 진동 메쉬분무기가 바람직하다.

분무 공정의 압전 활성화를 하는 트리거 활성화 메쉬분무기가 특히 바람직하다.

메쉬분무기 모델로는 PARI eFlow® RAPId, Philips Respironics l-neb, Philips InnoSpire Go, M-neb® 용량⁺ 메쉬분무기 흡입 MN-300/8, Homed Deepro HCM-86C 및 HCM860, OMRON MicroAir U100, Aerogen® Solo, KTMED NePlus NE-SM1, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib™이 있다.

가장 선호되는 진동 메쉬분무기 모델은 PARI eFlow® RAPId, PARI Velox, Philips Respironics l-neb, M-neb® 용량^{+ 메쉬분무기} 흡입 MN-300/8, Aerogen® Solo, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib™이 있다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나에도 관련되고, 여기서 메쉬분무기는 흡입투여를 위해 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 액적을 함유한 에어로졸을 분무한다. 이는 전술한 염증성 폐질환의 하위유형과 전술한 단일 염증성 폐질환에 대해서도 마찬가지다.

평균 액적 크기는 일반적으로 MMAD(공기역학질량중위지름)로 특성화된다. 개별 액적 크기는 MAD(공기역학질량지름)로 한다. 이 값은 각각 50%가 더 작거나 큰 분무된 입자(액적)의 직경을 나타낸다. MMAD > 10㎛인 입자는 일반적으로 하기도에 도달하지 않고 목구멍에 걸린다. MMAD > 5㎛ 및 < 10㎛ 입자는 일반적으로 기관지에는 도달하지만 폐포에는 도달하지 않는다. MMAD 100nm 내지 1㎛의 입자는 폐포에 침착되지 않고 바로 내뿜어진다. 따라서 최적의 범위는 MMAD 1㎛ 내지 5㎛이다. 최근에는 3.0㎛ 내지 4.0㎛의 좁은 범위가 선호된다(참조; Amirav et al. (2010) J Allergy Clin Immunol 25: 1206-1211 ; Haidl et al. (2012) Pneumologie 66: 356-360).

따라서, 분무된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 MMAD는 3.0㎛ 내지 4.0㎛, 3.0㎛ 내지 3.5㎛, 3.0㎛ 내지 3.4㎛, 3.0㎛ 내지 3.3㎛, 또는 3.0㎛ 내지 3.2㎛이다.

마찬가지로, 본 발명에 따른 에어로졸 액적들의 적어도 50%의 MAD는 1~5 ㎛, 1~4 ㎛, 1~3.5 ㎛, 또는 1~3 ㎛이다.

일반적으로 허용되는 품질 변수는 직경이 1㎛에서 5㎛인 생성된 에어로졸의 입자 비율이다(FPM, 미세입자 질량). FPM은 입자 분포의 척도로, 직경이 5㎛ 미만인 생성 에어로졸의 전체 입자 백분율에서 직경이 1㎛ 미만인 생성 에어로졸의 입자 비율을 빼서 계산된다(FPF, 미세입자 비율).

따라서, 분무된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 FPM은 50% 이상, 바람직하게는 55% 이상, 보다 바람직하게는 60% 이상, 가장 바람직하게는 65% 이상이다.

여기 소개된 값과 범위는 4℃로 냉각된 캐스케이드 임팩터(Next Generation Impactor, NGI)에 의한 MMAD, FPF 및 FPM의 측정값으로 본다.

메쉬분무기와 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 조합이 이런 목적을 충족할 수 있는지를 테스트하기 위해 생성된 에어로졸내의 FPM을 측정했다. 실시예 2에 제시된 바와 같이, 원래 (전술한) I형로 제조된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 20 mg/ml 생리식염수 5 ml를 분무했다. 놀랍게도 이런 조건하에서 입자의 69.0%(FPM)가 목표 범위에 있음이 밝혀졌다. 이것은 많은 다른 약학적 활성제에서 발견되는 훨씬 더 유리한 입자크기 분포율이다. 물론 이 분포율은 선택된 수용액, 온도, 메쉬분무기 모델, 선택된 압전 여기주파수, 출구 모양 및 투여량에 따라 약간 다를 수 있다. 또, 같은 실험에서 이 분무에 대한 MMAD가 3.1㎛여서, 원하는 범위를 완벽하게 충족함이 밝혀졌다.

이런 분무를 위한 MMAD는 주위 온도, 분무될 약제학적 제제의 온도, 약제학적 활성제의 농도, 부형제의 선택 등과 같은 조건에 따라 약간 다를 수 있다.

본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 메쉬분무기는 흡입투여를 위해 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 액적을 함유한 에어로졸을 분무하고, 이 에어로졸 액적들의 적어도 50%는 직경이 1~5 ㎛ 정도이다.

보다 바람직하기로는, 에어로졸 액적들의 적어도 55%의 직경이 1~5 ㎛ 정도이다.

더 바람직하게는, 에어로졸 액적들의 적어도 60%가 직경이 1~5 ㎛ 정도이다.

특히 바람직하게는, 에어로졸 액적들의 적어도 65%가 직경이 1~5 ㎛ 정도이다.

본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관한 것으로, 여기서 메쉬분무기는 흡입투여 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온 또는 이의 약제학적으로 허용 염들 중 하나의 액적을 함유한 에어로졸을 흡입투여를 위해 분무하고, 이 액적들의 공기역학질량중위지름이 3~4 ㎛ 정도이다.

바람직하기로는, 액적들의 공기역학질량중위지름이 3~3.5 ㎛ 정도이다.

더 바람직하기로는, 액적들의 공기역학질량중위지름이 3~3.4 ㎛ 정도이다.

더 바람직하기로는, 액적들의 공기역학질량중위지름이 3~3.3 ㎛ 정도이다.

특히 바람직하기로는, 액적들의 공기역학질량중위지름이 3~3.2 ㎛ 정도이다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 관한 것으로, 여기서 메쉬분무기는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 액적을 함유한 에어로졸을 흡입투여를 위해 분무하고, 이 에어로졸은 미세입자 질량이 에어로졸 액적들의 50% 이상인 것을 특징으로 한다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관한 것으로, 여기서 메쉬분무기는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 액적을 함유한 에어로졸을 흡입투여를 위해 분무하고, 이 에어로졸은 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0~3.3 ㎛ 정도이다.

따라서, 본 발명은 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에도 관한 것으로, 여기서 진동 메쉬분무기는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 액적을 함유한 에어로졸을 흡입투여를 위해 분무하고, 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름은 3.0~3.3 ㎛ 정도이며, 에어로졸은 미세입자 질량이 에어로졸 액적들의 50% 이상이고, 이 미세입자 질량은 직경 1.0~5.0 ㎛의 액적들의 백분율을 나타낸다.

바람직하기로, 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0~3.2 ㎛ 정도이다.

또, 본 발명은 염증성 폐질환의 예방이나 치료를 위한 흡입투여용 에어로졸에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나에도 관한 것으로, 여기서 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름은 3.0㎛ 내지 3.3㎛이고, 에어로졸은 미세입자 질량이 에어로졸 액적들의 50% 이상이며, 이런 미세입자 질량은 직경 1.0~5.0 ㎛의 액적들의 백분율이다.

바람직하기로, 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0㎛ 내지 3.2㎛일 수 있다.

이는 전술한 염증성 폐질환의 하위유형과 단일 염증성 폐질환에 대해서도 마찬가지이다.

본 발명은 전술한 실시양태들에 관한 것으로, 여기서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 사용된다.

또, x-선 분말 다이어그램으로 결정된 d 값 및/또는 2-θ 값으로 정의된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 I형, II 또는 III가 사용된다.

또, x-선 분말 다이어그램으로 결정된 d 값 및/또는 2-θ 값으로 정의된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 I형이 사용될 수도 있다.

본 발명은 0.01~10 wt%의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나, 0.01~10 wt%, 중량당 70~99.99 wt%의 수용액, 및 0~20 wt% 범위의 약제학적 허용 하나 이상의 부형제를 함유한 메쉬분무기에서 생긴 에어로졸에도 관한 것으로, 이들 백분율의 합은 100%이다.

특히, 본 발명은 0.01~10 wt%의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나, 70~99.99 wt%의 수용액, 및 선택적으로 0~20 wt%의 약제학적 허용 하나 이상의 부형제를 함유한 진동 메쉬분무기에서 생긴 에어로졸에도 관한 것으로, 이들 백분율의 합은 100%이고, 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0~3.3㎛이며, 상기 에어로졸은 미세입자 질량이 에어로졸 액적들의 50% 이상인 것을 특징으로 하고, 미세입자 질량은 직경이 1.0~5.0 ㎛인 액적들의 백분율을 나타낸다.

또, 본 발명은 0.01~10 wt%의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나, 70~99.99 wt%의 수용액, 및 선택적으로 0~20 wt%의 약제학적 허용 하나 이상의 부형제를 함유한 수용액으로부터 분무기에서 생긴 에어로졸을 포함하는, 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이기도 하다.

또, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 염증성 폐질환의 치료 방법에 관한 것이다:

a) 메쉬분무기의 분무로 본 발명에 따른 에어로졸을 제공하는 단계, 및

b) 환자의 자가흡입을 통해 상기 메쉬분무기에 맞는 마우스피스를 통해 필요한 환자에게 치료적 유효량의 에어로졸을 투여하는 단계.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염의 제제는 하나 이상의 약제학적 허용 부형제를 함유할 수 있다.

"약제학적 부형제"란 약학적 활성제와 함께 약학 제제에 첨가되는 천연/합성 화합물로, 제제를 벌크업(bulk up)하고, 제제의 원하는 약물동태학 특성이나 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라 제조공정에 유리할 수 있다.

본 발명에 따른 부형제로 착색제, 완충제, 방부제, 산화방지제, pH 조절제, 용매, 등장화제, 불투명화제, 방향족 및 향료이 있다.

착색제는 약제학적 제제를 착색하는 부형제로, 식품 착색제가 있다. 이들은 점토나 산화알루미늄과 같은 적절한 흡착 수단에 흡착될 수 있다. 착색제의 다른 이점은 세척을 위해 분무기 및/또는 마우스피스에 뿌려진 수용액을 보이도록 하는데 있다. 착색제의 양은 약제학적 조성물의 0.01~10 wt%, 0.05~6 wt%, 0.1~4 wt% 또는 0.1~1 wt%일 수 있다.

적절한 약제학적 착색제로는 커큐민, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 타르트라진, 알칸닌, 퀴놀리온 옐로우 WS, 패스트 옐로우 AB, 리보플라빈-5'-인산나트륨, 옐로우 2G, 선셋 옐로우 FCF, 오렌지 GGN, 코치닐, 카르민 산, 시트러스 레드 2, 카모아신, 아마란스, 폰소 4R, 폰소 SX, 폰소 6R, 에리트로신, 레드 2G, 알루라 레드 AC, 인다트렌 블루 RS, 페이턴트 블루 V, 인디고 카민, 브릴리언트 블루 FCF, 클로로필 및 클로로필린, 구리 복합체 엽록소 및 클로로필린, Green S, Fast Green FCF, 일반 캐러멜, 가성 아황산염 캐러멜, 암모니아 캐러멜, 아황산염 암모니아 캐러멜, 블랙 PN, 카본 블랙, 식물성 탄소, 브라운 FK, 브라운 HT, 알파-카로틴, 베타-카로틴, 감마- 카로틴, 아나토, 빅신, 노르빅신, 파프리카 올레오레신, 캡산틴, 캡소루빈, 리코펜, 베타-아포-8'-카로틴, 베타-아포-8'-카로틴산의 에틸 에스테르, 플라보잔틴, 루테인, 크립토잔틴, 루비잔틴, 비올라잔틴, 칸타잔틴, 제아잔틴, 시트라낙산틴, 아스타잔틴, 베타닌, 안토시아닌, 사프란, 탄산칼슘, 이산화티타늄, 산화철, 수산화철, 알루미늄, 은, 금, 루빈 색소, 탄닌, 오르세인, 글루콘산제1철, 젖산제1철이 있다.

또, 완충액은 액체 제제, 특히 제약 액체 제제에 대해 선호된다. 특히 수용액의 완충, 완충 시스템 및 완충액이란 산이나 염기의 첨가나 용매로 희석에 의한 pH 변화에 저항하는 시스템의 능력을 말한다. 바람직한 완충 시스템에 포르메이트, 락테이트, 벤조산, 옥살레이트, 푸마레이트, 아닐린, 아세테이트 완충액, 시트르산 완충제, 글루타메이트 완충제, 인산 완충제, 숙시네이트, 피리딘, 프탈레이트, 히스티딘, MES(2-(N-모르폴리노) 에탄설폰산, 말레산, 카코딜레이트(디메틸 비산), 탄산, ADA(N-(2-아세트아미도)이미노 디아세트산, PIPES(4-피페라진-비스-에탄설폰산), BIS-TRIS 프로판(1,3-비스[트리스(히드록시메틸)메틸아미노]프로판), 에틸렌 디아민, ACES(2-[(아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄설폰산), 이미다졸, MOPS(3-(N-모르피노)-프로판설폰산, 디에틸말론산, TES(2-[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노에탄설폰산, HEPES(N-2)-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산) 뿐만 아니라 pKa가 3.8~7.7인 기타 완충제가 있다.

아세테이트 완충제와 같은 탄산 완충제와 푸마레이트, 타르트레이트 및 프탈레이트와 같은 디카르복실산 완충제 뿐만 아니라 시트레이트와 같은 트리카르복실산 완충제가 바람직하다.

바람직한 다른 완충제로는 수산화황산염, 수산화붕산염, 수산화탄산염, 수산화옥살산염, 수산화칼슘 및 인산염 완충액과 같은 무기 완충액이 있다. 다른 바람직한 완충제로는 이미다졸, 디에틸렌 디아민 및 피페라진과 같은 질소 함유 완충제가 있다. 또다른 완충제는 TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-히드록시-1,1-비스-(히드록시메틸)에틸)아미노]-1-프로판술폰산(TAPS), 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-프로판설폰산(EEPS), 4-모르폴리노-프로판설폰산(MOPS) 및 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산(BES)과 같은 술폰산 완충제가 있다. 다른 완충제로는 글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N,N-비스-(2-히드록시에틸)글리신 및 N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]글리신(트리신)이 있다. 또는, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 4-시스테인, 메티온, 히드록시 프롤린, N,N,N-트리메틸리신, 3-메틸 히스티딘, 5-히드록시-리신, o-포스포세린, 감마-카르복시글루타메이트, ε-N-아세틸 라이신, ω-N-메틸 아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 그 유도체와 같은 아미노산 완충제도 있다.

액체 및/또는 고체 제제용 방부제는 필요시 사용할 수 있다. 이들은 소르브산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 소르빈산칼슘, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸에틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, 벤조산칼슘, 헵틸 p-하이드록시벤조에이트, 나트륨 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 나트륨 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 나트륨 프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 벤잘코늄 클로라이드, 페닐에틸 알코올, 크레졸, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티오머살(나트륨 2-(에틸머큐리티오) 벤조산), 이산화황, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 아황산칼륨, 아황산칼슘, 칼슘, 아황산수소, 아황산수소칼륨, 비페닐, 오르토페닐페놀, 오르토페닐페놀나트륨, 티아벤다졸, 니신, 나타마이신, 포름산, 포름산나트륨, 포름산칼슘, 헥사민, 포름알데히드, 중탄산디메틸, 아질산칼륨, 아질산나트륨, 질산나트륨, 질산칼륨, 초산, 초산칼륨, 초산나트륨, 이초산나트륨, 초산칼슘, 초산암모늄, 탈수초산, 탈수초산나트륨, 젖산, 프로피온산, 프로피온산나트륨, 프로피온산칼슘, 프로피온산칼륨, 붕산, 사붕산나트륨, 이산화탄소, 사과산, 푸마르산, 리소자임, 구리-(II)-설페이트, 염소, 이산화염소 및 당업자에게 공지된 기타 적절한 물질이나 조성물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

적절한 용매는 물, 탄산수, 주사용수, 등장화제가 포함된 물, 식염수, 등장 식염수, 알코올, 특히 에틸 및 n-부틸 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

적절한 등장화제로는 약제학적 허용 염, 특히 염화나트륨 및 염화칼륨, 당, 예컨대 글루코스 또는 락토스, 당 알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 시트레이트, 포스페이트, 붕산염 및 이들의 혼합물이 있다.

충분한 양의 항산화제의 첨가는 액체 투여 형태에 특히 바람직하다. 항산화제로는 메타중아황산나트륨, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 말레산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 푸마르산 또는 프로필 갈레이트가 있다. 알파-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트를 사용하는 것이 바람직하다.

액체 투여 형태로 적절한 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산, 인산이수소나트륨이나 인산수소이나트륨과 같은 완충제가 있다.

적절한 방향제와 향미제는 무엇보다 이 목적으로 사용될 수 있는 에센셜 오일을 포함하고, 일반적으로 각각의 특유한 냄새가 나는 식물이나 식물의 일부에서 추출한 휘발성 추출물을 의미한다. 증기 증류를 통해 식물이나 식물의 일부에서 추출할 수 있다.

적절한 예로: 에센셜 오일, 세이지, 정향, 카모마일, 아니스, 스타 아니스, 백리향, 티트리, 페퍼민트, 민트 오일, 멘톨, 시네올, 보르네올, 진저롤, 유칼립투스 오일, 망고, 무화과, 라벤더 오일, 카밀레 꽃, 솔잎, 사이프러스, 오렌지, 자단, 자두, 건포도, 체리, 자작 나무 잎, 시나몬, 라임, 그레이프 프루트, 귤, 향나무, 발레리안, 레몬 밤, 레몬 그라스, 팔마로사, 크랜베리, 석류 나무, 로즈마리, 생강, 파인애플, 구아바, 에키네시아, 아이비 잎 추출물, 블루베리, 카키, 멜론 등 또는 이들의 혼합물은 물론, 멘톨, 페퍼민트 및 스타 아니스 오일 또는 멘톨 및 체리 향의 혼합물이 있다.

이들 방향제나 향미제는 전체 조성물에 0.0001~10 wt%, 0.001~6 wt%, 0.001~4 wt% 또는 0.01~1 wt% 함유될 수 있다. 물론 다른 양도 가능할 수 있다.

불투명화제는 필요시 액체 복용분을 불투명하게 만드는 물질로, 용매(대부분 물)와 굴절률이 달라야 함과 동시에 조성물의 다른 성분에 불활성이어야 하고, 이산화티타늄, 활석, 탄산칼슘, 베헨산, 세틸 알코올 또는 이들의 혼합물이 있다.

본 발명에 따르면, 전술한 부형제들은 그 사용이 방해받지 않고, 독성기능이 일어나지 않으며 법규를 위반하지 않는 한 단독으로나 조합해 사용할 수 있다.

본 발명은 아래 단계들을 포함하는 에어로졸 제조 방법에 관한 것이기도 하다:

a) 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적 허용 부형제를 함유한 수용액 0.1 ml 내지 5 ml를 메쉬분무기의 분무실에 채우는 단계;

b) 80kHz ~ 200kHz의 주파수로 메쉬분무기의 메쉬의 진동을 시작하는 단계; 및

c) 생성된 에어로졸을 분무실 반대쪽의 메쉬분무기의 메쉬측에서 분무하는 단계.

진동 메쉬분무기의 진동주파수는 80kHz 내지 200kHz, 90kHz 내지 180kHz, 100kHz 내지 160kHz 또는 105kHz 내지 130kHz이다(Chen, The Aerosol Society: DDL2019, Gardenshire et al.(2017) 호흡기 치료사를 위한 에어로졸 전달 장치 가이드, 4판).

따라서, 전술한 방법은 상기 진동주파수 범위에서 이용된다.

실시예 2의 에어로졸 분석에서 알 수 있듯이, 본 발명의 방법은 제공된 수용액에서 높은 비율의 약학적 활성제를 분무하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 따라서, 분무 단계 동안 약학적 활성제의 손실이 비교적 적다.

따라서, 이 방법은 수용액에 함유된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 또는 그의 약제학적 허용 염들 중 하나의 80 wt% 이상, 85 wt% 이상, 90 wt% 이상이 에어로졸로 분무되는 것을 특징으로 한다.

실시예 2의 에어로졸 분석과 실험 세팅에서 알 수 있듯이, 본 발명의 방법은 제공된 수용액으로부터 높은 비율의 약제학적 활성제를 짧은 시간 동안 분무하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 이것은 환자적응에 중요한 기능이다. 환자들의 상당한 비율이 흡입과정이 불편하고 피곤하며 육체적으로 힘들다고 생각한다. 한편, 환자의 적극적인 협력은 효과적이고 표적화된 흡입에 위해 필수적이다. 따라서, 충분한 치료량을 가능한 한 짧은 기간 동안 적용하는 것이 바람직하다. 놀랍게도, 수용액에 제공된 물질의 95%가 3분내에 분무될 수 있음을 보여주었다. 이것은 높은 환자적응에 이상적인 시간 범위이다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은 에어로졸의 적어도 80%가 메쉬분무기로 분무를 시작한 후 3분동안 적어도 85% 또는 적어도 90% 생성되는 것을 특징으로 한다.

모든 분무과정을 위한 약제학적 활성제가 일반적으로 단일 용량 용기에 제공되지만 분무기 및/또는 마우스피스는 특정 기간 동안 사용하고 특정 간격으로 교체해야 한다. 분무한 뒤 분무기와 마우스피스를 세척하는 것이 좋다. 그러나 이때에도 환자의 치료순응이 당연히 받아들여지는 것은 아니다. 그러나, 아무리 세척해도 분무실, 배출구 및/또는 마우스피스에는 항상 약간의 에어로졸 침전물이 있다. 에어로졸이 수용액에서 생성되기 때문에 이런 침전물은 흡입된 에어로졸을 오염시킬 수 있는 박테리아 오염의 위험이 있다. 침전물은 메쉬분무기의 메쉬망의 구멍들을 막을 수 있다. 일반적으로 분무기 및/또는 마우스피스는 1주나 2주마다 교체해야 한다. 따라서, 약물과 분무기를 결합된 제품으로 제공하는 것이 편리한다.

따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적으로 허용 염 중의 하나 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적 허용 부형제가 들어있는 약학적 허용 용기와, 진동 메쉬분무기를 갖춘 키트에 관한 것이기도 하다.

특히, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나 및 임의로 적어도 하나의 약제학적 허용 부형제가 들어있는 약학적 허용 용기와, 진동 메쉬분무기를 갖춘 키트에 관한 것으로, 상기 진동 메쉬분무기는 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0㎛ 내지 3.3㎛인 것을 특징으로 하는 상기 수용액에서 에어로졸을 만들 수 있고, 미세입자 질량은 에어로졸 액적들의 50% 이상이며, 이런 미세입자 질량은 직경 1.0 내지 5.0 ㎛의 액적들의 백분율을 나타낸다.

다른 키트에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나는 수용액 형태가 아닌 2개의 분리된 용기에 제공되며, 하나는 활성제에 대한 고체 용기이고 다른 하나는 수용액 용기이다. 최종 수용액은 최종 용액에 활성제를 용해하여 새로 제조된다. 그 후 최종 수용액이 메쉬분무기의 분무실에 채워진다. 이들 2개의 용기는 완전히 분리된 용기, 예를 들어 2개의 바이알이나 이중 챔버 바이알일 수 있다. 활성제를 용해하기 위해, 예컨대 두 챔버 사이의 막을 다공식으로 하여 내용물을 혼합할 수 있다.

따라서, 본 발명은 진동 메쉬분무기, 주사용수나 생리식염수 용액이 담긴 제1 약제학적 허용 용기, 및 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나가 고체 형태로 담긴 제2 약제학적 허용 용기를 갖춘 키트에도 관련되고, 약제학적 허용 부형제가 제1 약제학적 허용 용기 및/또는 제2 약제학적 허용 용기에 담길 수도 있다.

특히, 본 발명은 진동 메쉬분무기, 주사용수나 생리식염수가 담긴 제1 약제학적 허용 용기, 및 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염들 중 하나가 고체 형태로 담긴 제2 약제학적 허용 용기를 갖춘 키트에도 관련되고, 약제학적 허용 부형제가 제1 약제학적 허용 용기 및/또는 제2 약제학적 허용 용기에 담기고, 진동 메쉬분무기는 1 용기와 제 2 용기의 내용물의 혼합으로부터 생성된 용액에서 에어로졸을 만들 수 있으며, 에어로졸 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0㎛ 내지 3.3㎛이고, 미세입자 질량은 에어로졸 액적들의 50% 이상이며, 미세입자 질량은 직경 1.0 ~ 5.0㎛의 액적들의 백분율을 표시한다.

본 발명에 따른 방법으로 생긴 에어로졸은 마우스피스에 의해 자가투여된다. 선택적으로, 이런 마우스피스가 전술한 키트에 추가될 수도 있다.

주사바늘이 달린 주사기를 사용해 수용액을 메쉬분무기의 분무실로 옮기는 것이 보통이다. 먼저 수용액을 주사기로 끌어올린 다음 분무실에 주입한다. 이런 주사기 및/또는 주사바늘이 전술한 키트에 추가될 수도 있다. 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 환형 올레핀 공중합체로 만들어진 일반 주사기가 사용될 수 있고, 스테인리스강 주사바늘의 일반적인 게이지는 14 내지 27이다.

도 1A는 실시예 1의 실험 장치의 개략도;
도 1B는 실시예 1의 실험장치의 사진;
도 2는 실시예 1의 대표 샘플의 면역조직화학적 염색도로, A는 실내공기, B는 담배연기+희석제(완충액), C는 담배연기+0.5mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염, D는 담배연기 + 1mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염, E는 담배연기 + 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고 우측 패널에서 염증부위가 강조표시되었음;
도 3은 실시예 1의 샘플의 면역조직화학염색의 통계적 평가그래프로, 염색된 표면적의 백분율은 염증의 등급에 해당하고(n=5, 평균 ± SEM), 별표 표시 막대는 두 그룹간의 상당한 차이를 나타냄(p < 0.001);
도 4는 MMAD로 결정된, 실시예 2에서 생긴 에어로졸의 입자크기(㎛) 분포 그래프로, A는 누적 MMAD, B는 상대 MMAD;
도 5는 MMAD로 결정된, 실시예 3에서 생긴 에어로졸의 입자크기(㎛) 분포 그래프로, A는 누적 MMAD, B는 상대 MMAD;
도 6은 MMAD로 결정된, 실시예 4에서 생긴 에어로졸의 입자크기(㎛) 분포 그래프로, A는 누적 MMAD, B는 상대 MMAD.

실시예

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 I형은 독일 베를린 소재의 MetrioPharm Deutschland GmbH의 것을 사용했고, Salbutamol 및 이프라트로피움 브로마이드는 독일 다름슈타트 소재 Merck KGaA의 것을 구입했다.

실시예 1:

담배연기로 자극된 격리, 환기 및 관류된 쥐의 호흡계에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 I형을 테스트했다.

격리, 환기 및 관류된 쥐의 호흡계(ILU)는 폐조직과 혈관계에 대한 다양한 조건과 약물들의 급성 영향을 연구하기 위한 모델로, 주로 저산소증의 영향을 조사하고 저산소성 폐혈관 반응에 대한 잠재적 약물의 효능을 평가하는데 사용된다(참조: Weissmann et al. (2006) Proc Natl Acad Sci USA 103: 19093-19098). 이 실험 세팅의 결과는 COPD 치료뿐만 아니라 하기도의 모든 염증성 장애를 나타내는 것으로 본다.

C57BL/6J 쥐(n=25, 그룹당 5마리, 수컷/암컷, 3~6개월, 20~30g; Charles River GmbH, Sulzfeld, Germany)를 헤파린(50 IE 헤파린/g 체중; Ratiopharm GmbH, Ulm, Germany)을 함유한 케타민(100mg/kg 체중)과 자일라진(20mg/kg 체중) 복강내 주사(Ceva Tiergesundheit GmbH, Diisseldorf, Germany)로 마취했다. 폐와 심장을 흉강에서 제거하고 ILU 시스템에 배치했다(도 1A~B 참조). 폐는 정상산소 기체(21% 0_2, 5% CO_2, 74% N₂; 3cm H2O의 PEEP(호기말양압)에서 분당 150회 호흡)를 사용해 격리된 챔버에서 환기되고 관류되었으며, 37℃의 온도에서 개질된 Krebs-Henseleit 완충액(120.0mM NaCl, 4.3mM KCl, 1.1mM KH₂PO_4, 2.4mM CaCl_{2, 1}.3mM MgCl2, 13.14mM 포도당, 0.25mM 히드록시에틸 전분 200,000/0.5, 7.37-7.40의 일정한 pH 범위, 800mM L-아르기닌으로 조정된 25.0 mM NaHCO3 ; Serag-Wissner GmbH & Co. KG, Naila, 독일)로 관류되었다. 폐 무게, 우심실 및 좌심실 압력, 환기 압력을 전체 실험 절차 동안 모니터링하고 기록했다. 5-10분 후, 폐가 적절하게 세척되고 모든 매개변수가 안정되면 15ml의 순환 관류 완충액에 150μl의 스톡 용액을 첨가하여 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 적용했다. 처음 담배를 피우기 10분 전 이 물질을 적용했다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 함유한 완충액으로 폐를 관류하는 동안 기관을 통해 담배연기를 가했다. 11/min의 유량으로 정상산소 기체를 사용해 1분내에 담배 1개비(연구 담배 3R4F, University of Kentucky, USA)를 태우고 담재연기내 습기제거를 위해 5g 실리카겔이 들어있는 1ℓ 유리병에 수집하여 적용 전에 담배연기를 새로 준비했다. 담배연기 50ml를 주사기로 취해 5분 동안 심호흡(3-4초 동안 주기적으로 팽창)하여 기관을 통해 폐에 적용했다. 이 적용은 폐의 손상을 피하기 위해 흡기 압력을 주의 깊게 모니터링하면서 수동으로 수행되었다. 담배연기 적용은 중간에 1시간의 휴식 시간을 두고 3회 반복되었다.

5개(n=5)의 치료군이 조사되었다.

A: 실내공기 노출

B: 담배연기 + 희석제(완충액)

C: 담배연기 + 0.5mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염

D: 담배연기 + 1mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염

E: 담배연기 + 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 I형을 상기 요구 농도로 주사용수(차량)에 용해시켰다. 스톡 용액은 주사용수에 준비했다. 개질된 Krebs-Henseleit 완충액을 사용해 추가 1:100 희석액을 만들었다(위 참조). 스톡 용액을 적절한 분취량으로 -70℃에서 보관했다. 필요한 양의 원액을 해동하고 해당 작업 용액을 즉시 사용할 수 있도록 준비했다.

세번째 담배연기 적용 1시간 후 시스템에서 폐를 제거하고 실온에서 2시간 동안 12-15cm H2O의 압력에서 포르말린 용액을 (기관을 통해) 팽창시켜 고정했다. 그 후 고정된 폐를 추가 탈수 및 파라핀 임베딩까지 +4℃에서 PBS(인산염 완충 식염수, 아래 참조)에 보관했다. 파라핀 블록을 3㎛ 두께로 절단하고 37℃에서 밤새 건조하고 3-니트로티로신(3-NT)으로 염색했다.

담배연기에 포함된 독소와 생체이물은 반응성 산소종(ROS)과 반응성 질소종(RNS)을 극적으로 증가시킨다. 산화 및 질산화 스트레스는 염증성 폐질환의 중증도와 상관관계가 있어, 염증 반응을 증가시키고, 단백질 분해 및 항단백질 분해 활성의 불균형을 야기하며, 사멸 세포의 수를 증가시키고 증식을 낮춘다. 이런 산화제는 항산화 방어를 압도하고 다양한 메커니즘으로 염증을 유발할 수 있다(Foronjy and D'Armiento (2006) Clinical and Applied Immunology Reviews 6: 53-72). 가장 강력한 RNS 퍼옥시니트라이트(ONOO)는 산화질소(NO)와 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼(O2) 사이의 반응으로 형성된다(Szabo et al.(2007) Nat Rev Drug Discov 6: 662-680). ONOO는 바람직하게는 단백질의 티로신 잔기를 공격하여 안정한 부가물 3-니트로티로신을 형성한다(Ricciardolo et al.(2004) Physiol Rev 84: 731-765; Seimetz et al.(2011) Cell 147: 293-305; Tsoumakidou et al. 2005) Chest 127: 1911-1918). 객담 단백질의 3-NT 수준은 COPD 환자의 FEV1과 음의 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다(Ricciardolo et al.(2004) Physiol Rev 84: 731-765; Tsoumakidou et al. (2005) Chest 127: 1911-1918). 질산화 티로신 잔기는 세포 신호를 변경하여 3-NT가 질산화 스트레스의 표지자일 뿐만 아니라 염증성 기도 질환의 병태생리와 기능적 관계가 있을 수 있음을 시사한다(Davis et al.(2002); J Virol 76: 8347-8359). Murata 및 Kawanishi(2004) Biochem Biophys Res Comm 316: 123-128, Sugiura et al.(2004) Free Radio Res 38: 49-57;). 3-NT는 기도 과민 반응과 상피 손상에 기여하고(Tsoumakidou et al.(2005) Chest 127: 1911-1918) 기도 리모델링의 발달에 중요한 역할을 한다고 제안되었다(lchinose et al.(2000) Am J Respir Crit Care Med 162: 701-706).

3-니트로티로신의 면역조직화학적 염색은 아래 프로토콜로 되었다:

배양 시간 시약/조건 프로세스

60분 59℃ 탈파라핀화

3x 10분 자일롤

2x 5분 에탄올 99.6%

5분 에탄올 96% 재수화

5분 에탄올 70%

20분 메탄올내 6% 과산화수소

4x3분 아쿠아 데스트

45분 설치류 디클로커 항원검색

완충액(10x)에서 요리

30분 냉각

세척 아쿠아 데스트

2x5분 PBS pH 7.4

60분 10% BSA + 1:1000 DR Fc 블록

4x5분 PBS pH 7.4 차단

30분 설치류 M

2x5분 PBS pH 7.4

밤새 +4℃ 일차 항체(nTyr Sigma) 1:200 DR

4x5분 TBS pH 7.2

20분 후차단 AP 염색

2x5분 TBS pH 7.2

30분 폴리머 AP 키트(토끼/쥐)

3x5분 TBS pH 7.2

1분 아쿠아 데스트

5-10분 워프 레드

세척 TBS pH 7.2

2분 헤마톡실린 1:10 DR

세척 아쿠아 데스트

1분 PBS pH 7.4

5분 PBS 1:1000에서 DAPI

2x2분 PBS pH 7.4

- Dako 형광등 마운팅 미디엄 커버링

자일롤은 독일 칼스루에 소재 Carl Roth GmbH + Co. KG에서 구입했다. 에탄올(96% 및 99.6%)은 독일 자르브리켄 소재 Otto Fischar GmbH % Co. KG에서 구입했다. 에탄올(70%)은 독일 Flintsbach am Inn 소재 SAV Liquid Production GmbH에서 구입했다. 과산화수소는 독일 다름슈타트 소재 Merck KGaA에서 구입했다. 메탄올, 소 혈청 알부민(BSA), DAPI(4',6-디아미디노-2-페닐리돈) 및 항-니트로티로신 항체(N0409; 배치: 120M4825)는 독일 다름슈타트 소재 Sigma-Aldrich Co.에서 구입했다. 설치류 디클로커 완충액(10x) 및 Warp Red Chromogen Kit는 Biocare Medical, Pacheco, CA, USA에서 구입했다. 트리스 세척 완충액(TBS), CAT 헤마톡실린 염색 용액 및 AP 폴리머 시스템(쥐/토끼)은 독일 베를린 소재 Zytomed Systems GmbH에서 구입했다. Dako Fluorescent Mounting Medium은 미국 캘리포니아주 Real Carpinteria를 통해 Dako North America Inc.에서 구입했다. TruStain fcX(항쥐 CD16/32; DR Fc 블록)는 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 BioLegend Inc.에서 구입했다. PBS(인산염 완충 식염수)는 8g/l 염화나트륨(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, Germany), 0.2g/l 염화칼륨(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, Germany), 1.42g/l 인산수소이나트륨(Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 및 0.27g/l 인산이수소칼륨(Merck KGaA, Darmstadt, 독일)으로 PBS를 준비했다.

염색된 조직 샘플을 광학현미경으로 분석했다. 폐조직의 3-니트로티로신 수준을 염색된 표면적의 백분율로 정량화했다. 큰 기관지 및 혈관을 제외하고 무작위로 선택된 5-10개의 필드에서 200x 배율로 정량화를 했다. 그룹간 비교를 위해 Bonferroni 보정을 사용한 일원 분산 분석 통계 테스트를 했다. p<0.05인 차이는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.

기관을 통해 가한 담배연기를 대조군(도 2A)과 비교하여 노출된 폐의 격막에서 3-니트로티로신의 상당한 증가를 유도한다(도 2B). 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 담배연기 적용 전에 관류 완충액에 첨가되었고 전체 실험 동안 유지되었다. 담배연기로 인한 3-니트로티로신 형성은 1mM 5-아미노-2, 3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염(도 2D) 또는 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염(도 2E)을 함유한 완충액으로 관류된 폐에서 거의 완전히 제거되는 반면 가장 낮은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 농도(0.5mM; 도 2C)도 적당한 효과를 보였다.

염색의 정량화:

이 결과가 도 3의 막대그래프로 표시된다. 이들 값(평균±SEM)은 평가된 조직샘플(그룹당 5마리의 쥐, 쥐당 5-6개의 평가된 조직샘플)에서 염색된 표면의 백분율을 나타낸다.

이 실험으로 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염으로의 전처리가 ILU 모델에서 폐조직에서 담배연기로 인한 3-니트로티로신 형성을 방지한다는 결론을 내릴 수 있다.

이는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 담배연기로 인한 급성 폐손상에 대한 보호 효과가 있음을 시사한다. 따라서, 이런 결과는 모든 염증성 폐질환의 흡입 예방 및/또는 치료에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 및 그의 약제학적 허용 염의 유익한 효과를 예측할 수 있다고 본다.

실시예 2:

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 함유한 수용액에서 생긴 에어로졸의 입자크기 분포(FPM) 및 공기역학질량중위지름(MMAD)을 분석했다.

5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 결정질 다형체 I형을 생리식염수 용액(0.9% NaCl을 함유한 이중 증류수)에 용해시켰다. 최종 농축액은 20 mg/ml 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이었다.

실험과정은 Ph. Eur에 따라 했다(분무를 위한 준비: 특성화). 캐스케이드 임팩터(Next Generation Impactor(NGI), Copley Scientific Ltd. Nottingham, UK)를 사용해 분무입자의 각 분획에 대한 각각의 백분율을 결정했다. 캐스케이드 임팩터는 측정을 위해 4℃로 냉각되었다.

NGI는 아래 특징을 갖는다:

1) 흡입기 테스트를 위해 제약과 생명 공학 산업에서 설계 및 승인:

2) 모든 유럽과 미국 약전 사양 충족 및 초과:

3) 0.24~11.7㎛의 입자크기(유량에 따라 다름);

4) 30~100 l/min의 유량에서 0.54~6.12 ㎛의 컷오프가 있는 5개, 7개 단계;

5) 보정된 유량 범위 30~100 l/min;

6) 분무기 적용을 위해 15 l/min에서 추가 보정;

7) 전단계 측정 보고서(시스템 적합성) 제공;

8) 우수한 약물회수를 위한 낮은 단계간 벽 손실(질량 균형);

9) 전도성이 있고 정전기의 영향을 받지 않음.

NGI 캐스케이드 임팩터 자체는 세 가지 주요 부분을 가짐:

a) 분석전 샘플수집에 사용되는 8개 수집컵을 갖춘 컵 트레이

b) 컵 트레이를 지지하는 하단 프레임

c) 노즐을 고정한 밀봉체와 단계간 통로를 갖춘 덮개.

이런 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 수용액의 분무는 진동 메쉬분무기(M-neb-dose+, NEBU-TEC, Eisenfeld, Germany)를 사용했다. 이렇게 생긴 에어로졸은 마우스피스(SK-211, NEBU-TEC, Eisenfeld, Germany)를 통해 캐스케이드 임팩터로 전달되었다.

분무실(노란색 스탬프, 250㎕ 액체 배출)이 채워졌다. 호흡 시뮬레이터에서 구성된 퍼프 프로파일은 분무기를 통한 올바른 흡입 시뮬레이션이 보장되도록 선택되었다. 해당 시간이 기록되었다.

외부 표준 보정곡선(범위 0~200 ㎍/ml; 상관계수: 0.9999)을 참조하여 HPLC에 의해 캐스케이드 팬(단계 1 - 8)에서 추출한 후 캐스케이드당 분무된 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 정량화를 했다.

캐스케이드마다 구한 단일 값이 추가되었다. 마우스피스에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 잔류를 볼 수 없었다. 구한 값에서 MMAD, FPF 및 FPM을 계산했다.

누적 입자크기 분포가 도 4a, 상대 입자크기 분포는 도 4b와 같다.

에어로졸은 아래와 같은 특징을 갖는다:

- 4.7mg의 마우스피스에서 방출되는 용량은 공칭값의 95%에 해당.

- 에어로졸 방출 시간은 3분(30 스트로크/호흡에 해당)

- MMAD가 1㎛ 미만인 입자와 더 큰 임자의 비 5:95.

실시예 3:

비교를 위해 살부타몰 설페이트를 함유한 생리식염수 용액에서 생긴 에어로졸의 입자크기 분포(FPF 및 FPM) 및 공기역학질량중위지름(MMAD)을 분석했다(본 발명의 일부가 아님). 과정은 실시예 2와 같았다.

Salbutamol(albuterol)은 단기 기관지확장제로, 베타-2 수용체 작용제로 작용하는 약리학적 활성 (R)-(-)-거울상이성질체와 대사 활성 (S)-(+)-거울상이성질체의 라세미 혼합물로 구성된다. 베타-2 수용체의 활성화는 아데닐릴 사이클라제를 통해 ATP를 고리형 AMP(cAMP)로 전환하는데 영향을 미치며, 이는 세포내 신호전달 경로를 촉발하여 미오신 인산화를 억제하고 세포내 Ca²⁺ 농도를 낮춘다. cAMP의 증가는 기도의 염증세포가 염증 매개체와 사이토카인을 방출하는 것을 억제하기도 한다. Salbutamol은 Ca²⁺와 K⁺ 채널들의 전도도를 높여 기관지 평활근의 과분극과 이완을 유발하기도 한다.

Salbutamol은 급성 천식 발작에 가장 널리 사용되는 물질중 하나로, 종종 정량 흡입기를 통해 투여된다. 따라서, 입자크기 분포를 결정하기 위해 황산살부타몰의 생리식염수 용액을 시험했다. 180pg(90 ㎍/분무, 흡입구간당 2회 분무)의 표준 용량(알부톨 설페이트)을 생리식염수에 용해했다.

각 캐스케이드에 대해 얻은 단일 값이 추가되었다. 마우스피스에서 황산살부타몰의 잔류를 볼 수 없었다. 얻어진 값에서 MMAD, FPF 및 FPM을 계산했다.

누적 입자크기 분포는 도 5A, 상대 입자크기 분포는 도 5B에 있다.

에어로졸은 아래 특징을 더 가질 수 있다:

- 166pg의 마우스피스에서 방출되는 투여량은 공칭값의 92%에 해당.

- 에어로졸 방출 시간은 3분(30 스트로크/호흡).

- MMAD가 1㎛ 미만인 입자와 더 큰 입자의 비 4:96.

이에 비해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 황산살부타몰보다 분명히 더 작은 MMAD를 보인다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염에 대해 FPF는 약간 더 높은 반면 FPM은 유사한 범위에 있다.

실시예 4:

비교를 위해 이프라트로피움 브로마이드를 함유한 생리식염수 용액에서 생긴 에어로졸의 입자크기 분포(FPF 및 FPM) 및 공기역학질량중위지름(MMAD)을 분석했다(본 발명의 일부가 아님). 과정은 실시예 2와 같았다.

이프라트로피움 브로마이드(이프라트로피움 브로마이드)는 COPD 및 심장부정맥의 치료에 사용되는 약제학적 활성제로, M₃ 수용체의 기관지 폐혈관 상피의 평활근에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체에서 경쟁적 길항제로 작용한다. M₃ 수용체는 Gq-결합되어, 이노시톨 트리포스페이트(IP3)의 증가를 초래하고, 이어서 세포내 칼슘 저장으로부터 Ca²⁺ 방출을 일으킨다. 따라서 M₃ 수용체의 차단은 기관지 확장을 유발한다.

이프라트로피움 브로마이드는 종종 분무기와 비강 스프레이를 통해 투여된다. 따라서 입자크기 분포를 결정하기 위해 이프라트로피움 브로마이드의 생리식염수 용액을 테스트했다. 18 ㎍/스프레이 적용의 표준 투여량(Atrovent)을 생리식염수에 용해시켰다.

각 캐스케이드에 대해 구한 단일 값이 추가되었다. 마우스피스에서 이프라트로피움 브로마이드의 잔류를 볼 수 없었다. 구한 값에서 MMAD, FPF 및 FPM을 계산했다.

누적 입자크기 분포는 도 6a, 상대 입자크기 분포는 도 6b에 있다.

에어로졸은 아래 특징들을 더 가질 수 있다:

- 15pg의 마우스피스에서 방출되는 투여량은 공칭값의 86%.

- 에어로졸 방출 시간은 3분(30스트로크/호흡에 해당)

- MMAD가 1㎛ 미만인 입자와 더 큰 입자의 비 4:96.

이에 비해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 이프라트로피움 브로마이드보다 분명히 더 작은 MMAD를 나타낸다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염에 비해 FPF는 약간 더 높은 반면 FPM은 약간 더 작았다.

1 - 담배연기 2 - 인공호흡기
3 - 기관 4 - 폐
5 - 심장 6 - 용기
7 - 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 수용액
8 - 롤러 펌프

Claims (16)

1. 흡입투여에 의한 염증성 폐질환의 예방이나 치료에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 있어서:
   5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염의 액적들을 함유한 에어로졸을 진동 메쉬분무기가 흡입투여를 위해 분무하고;
   에어로졸의 액적들의 공기역학질량중위지름은 3.0~3.3 ㎛이며;
   상기 에어로졸의 액적들의 50% 이상이 미세입자 질량이고, 미세입자 질량은 1.0~5.0 ㎛의 직경을 갖는 액적들의 백분율을 나타내는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
2. 제1항에 있어서, 상기 메쉬분무기가 진동 메쉬분무기인 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에어로졸의 액적들의 50% 이상의 공기역학질량지름이 1.0~3.2 ㎛인 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 있어서, 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온의 약제학적 허용 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염인 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
5. 제4항에 있어서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 x-선 분말 다이어그램으로 결정된 결정학적 값들을 특징으로 하는 결정질 무수다형체 I형, II형 또는 III형 중의 하나로 제공되고;
   I형에 대해,
   d 값: 13.5; 6.9; 5.2; 4.6; 3.9; 3.5; 3.4; 3.3; 3.1 ; 3.0 및/또는
   2-θ 값: 6.5; 12.7; 16.9; 19.3; 22.8; 25.8; 26.6; 27.2; 28.7; 30.3,
   II형에 대해,
   d 값: 12.9; 7.9; 7.1 ; 6.5; 5.3; 4.0; 3.7; 3.6; 3.3; 3.2 및/또는
   2-θ 값: 6.8; 11.2; 12.5; 13.7; 16.7; 22.4; 24.3; 24.9; 27.2; 27.8,
   III형에 대해,
   d 값: 13.131 ; 7.987; 7.186; 6.566; 6.512; 5.372; 3.994; 3.662; 3.406; 3.288; 3.283; 3.222; 3.215; 3.127; 2.889 및/또는
   2-θ 값: 6.73; 11.07; 12.31 ; 13.48; 13.59; 16.49; 22.24; 24.29; 26.14; 27.10; 27.14; 27.67; 27.72; 28.52인 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 하나에 있어서, 염증성 폐질환이 세균, 바이러스, 진균이나 기생충 감염으로 인한 하기도 염증, 만성 하기도 질환, 외부 인자로 인한 폐질환, 간질에 영향을 주는 호흡기 질환, 하기도의 화농성 및/또는 괴사 상태, 흉막 질환, 시술후 관련 하기도 질환, 주산기 고유의 폐질환, 하기도 및/또는 흉부의 외상과 손상, 및 하기도의 악성 신생물을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 하나에 있어서, 염증성 폐질환이 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 폐의 유육종증, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증, 성인 호흡곤란 증후군, 폐 섬유증, 베릴리증, 만성동종이식부전, 폐부종, 폐 허혈 재관류 손상 및 폐이식 후 일차 이식 기능장애를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
8. 염증성 폐질환의 예방이나 치료를 위한 흡입투여용 에어로졸에 사용하기 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염에 있어서:
   에어로졸의 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0~3.3 ㎛이고, 상기 에어로졸은 미세입자 질량이 에어로졸 액적들의 50% 이상이며, 미세입자 질량은 1.0~5.0 ㎛의 직경을 갖는 액적들의 백분율을 나타내는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온.
9. 진동 메쉬분무기에서 생긴 에어로졸에 있어서:
   0.01~10 wt%의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염, 70~99.99 wt% 범위의 수용액, 및 선택적인 0~20 wt%의 하나 이상의 약제학적 허용 부형제를 함유하고;
   상기 백분율의 합은 100%이며;
   에어로졸의 액적들의 공기역학질량중위지름이 3.0~3.3 ㎛이고;
   상기 에어로졸의 액적들의 50% 이상이 미세입자 질량이며, 미세입자 질량은 1.0~5.0 ㎛의 직경을 갖는 액적들의 백분율을 나타내는 것을 특징으로 하는 에어로졸.
10. 제9항에 따른 에어로졸 생산 방법에 있어서:
    a) 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염 및 선택적인 하나 이상의 약제학적 허용 부형제를 함유한 수용액 0.1~5 ml를 메쉬분무기의 분무실에 채우는 단계;
    b) 80~200 kHz의 주파수로 메쉬분무기 메쉬의 진동이 시작되는 단계, 및
    c) 생성된 에어로졸을 분무실 반대쪽의 메쉬분무기의 메쉬측에서 분무하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 수용액에 함유된 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염의 90 wt% 이상이 상기 생성된 에어로졸로 분무되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 생성된 에어로졸의 80% 이상이 분무 시작 후 3분 동안 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염 및 선택적인 하나 이상의 약제학적 허용 부형제를 함유한 수용액이 담긴 약제학적 허용 용기와, 진동 메쉬분무기를 갖춘 키트에 있어서:
    상기 진동 메쉬분무기가 수용액에서 에어로졸을 생성하고, 에어로졸의 액적들의 공기역학질량중위지름은 3.0~3.3㎛이며;
    에어로졸 액적들의 50% 이상이 미세입자 질량이고, 미세입자 질량은 1.0~5.0 ㎛의 직경을 갖는 액적들의 백분율을 나타내는 것을 특징으로 하는 키트.
14. 주사용수나 생리식염수가 담긴 제1 용기, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약제학적 허용 염이 고체형태로 담긴 제2 용기, 및 진동 메쉬분무기를 갖춘 키트에 있어서:
    적어도 하나의 약제학적 허용 부형제가 제1 용기 및/또는 제2 용기에 담길 수 있고;
    상기 진동 메쉬분무기는 제1 용기와 제2 용기의 내용물들을 혼합한 용액으로부터 에어로졸을 생성할 수 있으며, 상기 에어로졸의 액적들의 공기역학질량중위지름은 3.0~3.3 ㎛이고;
    에어로졸의 액적들의 50% 이상이 미세입자 질령이며, 이런 미세입자 질량은 1.0~5.0 ㎛의 직경을 갖는 액적들의 백분율을 나타내는 것을 특징으로 하는 키트.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 메쉬분무기에 끼워지는 흡입용 마우스피스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
16. 염증성 폐질환의 치료방법에 있어서:
    a) 메쉬분무기의 분무로 제9항에 따른 에어로졸을 제공하는 단계, 및
    b) 메쉬분무기에 끼워진 흡입용 마우스피스를 통해 환자가 자가흡입으로 치료적 유효량의 에어로졸을 투여하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.

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