MX2008015754A - Compuestos antitumorales de dihidropiran-2-ona. - Google Patents

Abstract

Compuestos antitumorales obtenidos de una porífera, de la familia Raspailiidae, género Lithoplocamia, especia lithistoides, y derivados de los mismos.

Description

COMPUESTOS ANTITUMORALES DE DIHIDROPIRAN- 2 -ONA Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como agentes antitumorales.

Antecedentes de la invención En 1990, Gunasekera SP et al . publicaron el aislamiento de una nueva lactona polihidroxilada, (+) -discodermolida, a partir de la esponja Discodermia dissoluta de las aguas profundas del Caribe (Gunasekera SP et al. J. Org . Chem. 1990, 55, 4912-4915 y J. Org. Chem. 1991, 56, 1346) . i O (• j-Oís oíísrrTOlii a Se ha revelado que este compuesto es un potente agente antimitótico (Hung DT et al. Chem. Biol . 1996, 3, 287-293 y ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), que tiene un modo de acción similar al del agente anticancerígeno clínicamente probado paclitaxel (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667) . Ambos productos naturales detienen el ciclo celular en la fase M, promueven la formación de microtúbulos , y tienen efectos inhibidores similares frente al carcinoma de mama (CI50 de 2,4 nM y 2,1 nM, respectivamente) . Por otra parte, se han aislado algunos dipéptidos lineales inusuales que contienen una funcionaldidad N-acil-enamida a partir de una myxobacteria perteneciente al género Chondromyces (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 y Jansen R et al. J. Org . Chem. 1999, 1085-1089). Específicamente, estos compuestos son crocacinas A, B, C y D y son un grupo de inhibidores del transporte electrónico.

Crocacina A; R = Me Crocacina B; R =. H Crocacina C Crocacina D Las crocacinas A-D inhiben moderadamente el crecimiento de unas cuantas bacterias Gram-positivas y son inhibidores potentes de cultivos de células animales y varias levaduras y hongos. La más activa es la crocacina D que mostró una CIM de 1,4 ng/ml frente al hongo Saccharomyces cerevisiae y fuerte toxicidad (CI50 de 0,06 mg/1) frente al cultivo de células de fibroblastos de ratón L929.

El cáncer es una causa principal de muerte en animales y seres humanos. Se han hecho y se continúan realizando esfuerzos enormes con el fin de obtener un agente antitumoral activo y seguro para administrarlo a pacientes que padecen de un cáncer. El problema que va a resolverse mediante la presente invención es proporcionar compuestos que son útiles en el tratamiento del cáncer.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables, derivados, tautómeros, profármacos o esteroisómeros de los mismos en la que Ri se selecciona de hidrógeno, 0Ra, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (NRa) NRaRb,- cada R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido ; cada R4i, R42, R43, R44, R45, R46, R47 y R48 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido; cada R5/ R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo x-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, o R5 y R48 junto con el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables, derivados, tautómeros, profármacos o esteroisómeros de los mismos para su uso como un medicamento, en particular como un medicamento para tratar el cáncer. En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables, derivados, tautómeros, profármacos o esteroisómeros de los mismos en el tratamiento del cáncer, o en la preparación de un medicamento, preferiblemente para el tratamiento del cáncer. Otros aspectos de la invención son métodos de tratamiento, y compuestos para su uso en estos métodos. Por lo tanto, la presente invención proporciona además un método para tratar cualquier mamífero, en particular un ser humano, afectado de cáncer, que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se ha definido anteriormente. En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables, derivados, tautómeros, profármacos o esteroisómeros del mismo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere al aislamiento de los compuestos de fórmula I a partir de poríferos de la familia Raspailiidae , género Lithoplocamia, especie lithistoides, el procedimiento para obtenerlas y la formación de los derivados de esos compuestos.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I según se ha definido anteriormente. En estos compuestos, los sustituyentes pueden seleccionarse según la siguiente guía: Los grupos alquilo pueden ser ramificados o no ramificados, y preferiblemente tienen desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de. carbono. Incluso más preferidos son grupos alquilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo tere-butilo, sec-butilo e isobutilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Otra clase preferida de grupos alquilo tiene desde 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferiblemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos de esta clase son heptilo, octilo y nonilo . Grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención pueden ser ramificados o no ramificados, tienen una o más uniones insaturadas y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquenilo y alquinilo tiene desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Incluso se prefieren más los grupos alquenilo y alquinilo que tienen 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Otra clase preferida de grupos alquenilo y alquinilo tiene desde 4 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferiblemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Grupos arilo adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de anillos únicos y múltiples, que incluyen compuestos de anillos múltiples que contienen grupos arilo separados y/o condensados . Los grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta- 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo. Preferiblemente los grupos arilo contienen desde 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono de anillo. Grupos arilo especialmente preferidos incluyen fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido, fenantrilo sustituido o no sustituido y antrilo sustituido o no sustituido . Grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 5 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo. Preferiblemente, los grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos contienen desde 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo. Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolilo incluyendo 8-quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo , furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo , triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinílo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo, furazanilo, piridazinilo , triazinilo, cinolinilo, bencimidazolilo , benzofuranilo , benzofurazanilo , benzotiofenilo , benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridilo . Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 o S e incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo , tetrahidrotienilo , tetrahidrotiopiranilo , piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo , tioxanilo, piperazinilo , azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3 -dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo , dihidrotienilo , dihidrofuranilo , pirazolidinilo , imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los grupos mencionados anteriormente pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados tales como OR' , =0, SR' , SOR' , S02R' , N02, NHR' , N(R')2, =N-R' , NHCOR' , N(C0R')2, NHS02R' , NR' C (=NR' ) R' R' , CN, halógeno, COR', COOR' , OCOR' , OCONHR' , 0C0N(R')2, OH protegido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocícl ico sustituido o no sustituido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, N02 , NH2 , SH, CN, halógeno, COH, CO-alquilo, C02H, alquilo Ci-Ci2 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando tales grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse de la lista anterior . Los sustituyentes de halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl , Br y I . Los grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por el experto en la técnica. Una revisión general de grupos protectores en química orgánica se proporciona por Wuts, PGM y Greene TW en Protecting Groups in Organic Synthesis, 4 a Ed. iley- Interscience , y por Kocienski PJ en Protecting Groups, 3a Ed. Georg Tieme Verlag. Estas referencias bibliográficas proporcionan secciones sobre grupos protectores para OH. Todas estas referencias bibliográficas se incorporan como referencia en su totalidad. Ejemplos de tales OH protegidos incluyen éteres, silil éteres, ésteres, sulfonatos, sulfenatos y sulfinatos, carbonatos y carbamatos . En el caso de éteres, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de metilo, metoximetilo, metiltiometilo , (fenildimetilsilil) metoximetilo, benciloximetilo , p-metoxibenciloximetilo , [ (3 , 4 -dimetoxibencil ) oxi] metilo, p-nitrobenciloximetilo , o-nitrobenciloximetilo , [(R)-l-(2-nitrofenil) etoxi] metilo, (4 -metoxifenoxi ) metilo, guayacolmetilo, [ (p-fenilfenil) oxi] metilo, t -butoximetilo , 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2 -metoxietoximetilo, 2-cianoetoximetilo, bis (2-cloroetoxi) metilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo , 2- (trimetilsilil) etoximetilo, mentoximetilo, o-bis ( 2 -acetoxietoxi ) metilo, tetrahidropiranilo , tetrahidropiranilo fluorado, 3-bromotetrahidropiranilo , tetrahidrotiopiranilo , 1-metoxiciclohexilo , -metoxitetrahidropiranilo , 4-metoxitetrahidrot iopiranilo , S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrot iopiranilo , 1 - [ (2 -cloro-4 -metil ) fenil] -4 -metoxipiperidin-4 - ilo , 1- (2-fluorofenil) -4 -metoxipiperidin-4 -ilo, 1- (4 -clorofenil ) -4 -metoxipiperidin-4 - ilo , 1 , 4 -dioxan-2 -ilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotiofuranilo , 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-octahidro- 7 , 8 , 8 - trimetil -4 , 7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1- (2 -cloroetoxi ) etilo, 2 -hidroxietilo, 2 -bromoetilo, l- [2- (trimetilsilil) etoxi] etilo, 1 -metil - 1 -metoxiet ilo , 1-metil-l-benciloxiet ilo , l-metil-l-benciloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-l-fenoxietilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 1 , l-dianisil-2 , 2 , 2 -tricloroetilo, 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoro-2 - fenilisopropilo , 1- (2-cianoetoxi) etilo, 2 -trimetilsililetilo, 2- (benciltio) etilo, 2 -fenilselenil ) etilo, t-butilo, ciclohexilo, 1-metil-l ' -ciclopropilmet ilo , alilo, prenilo, cinamilo, 2-fenalilo, propargilo, p-clorofenilo , p-metoxifenilo, p-nitrofenilo , 2 , 4 -dinitrofenilo , 2,3,5,6-tetrafluoro-4 - (trifluorometil) fenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3 , 4 -dimetoxibencilo, 2 , 6 -dimetoxibencilo , o-nitrobencilo, p-nitrobencilo , pentadienilnitrobencilo, pentadienilnitropiperonilo, halobencilo, 2 , 6 -diclorobencilo , 2 , 4 -diclorobencilo, 2 , 6 -difluorobencilo , p-cianobencilo, bencilo fluorado, 4 -alcoxibencilo fluorado, trimetilsililxililo, p-fenilbencilo, 2 - fenil -2 -propilo , p-acilaminobencilo , p-azidobencilo, 4 -azido- 3 -clorobencilo , 2-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, p-(metilsulfinil ) bencilo, p- siletanilbencilo , 4 -acetoxíbencilo , 4- (2-trimetilsilil) etoximetoxibencilo , 2 -naftilmetilo , 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3 -metil -2 -picolilo , 2-quinolinilmetilo, 6-metoxi-2- (4 -metilfenil -4 -quinolinmetilo, 1 -pirenilmetilo, difenilmetilo , 4 -metoxidifenilmetilo , 4-fenildifenilmetilo, p , p ' -dinitrobenzhidrilo , 5-dibenzosuberilo , trifenilmetilo, tris (4-t-butilfenil) metilo, ?-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di (p-metoxifenil ) fenilmetilo , tri (p-metoxifenil ) metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi) fenildifenilmetilo, 4,4' , 4 ' ' -tris (4,5-dicloroftalimidofenil ) metilo, 4,4', 4'' -tris ( levulinoiloxifenil ) metilo, 4 , 4 ' , 4 ' ' -tris (benzoiloxifenil ) metilo, 4,4' -dimetoxi-3 ' ' - [N- (imidazolilmetil) ] tritilo, 4,4' -dimetoxi-3 ' ' - [N- (imidazoliletil) carbamoil] tritilo, bis (4 -metoxifenil ) -1' -pirenilmetilo, 4- (17-tetrabenzo [a, c, g, i] fluorenilmetil) - 4 , 4 ' ' -dimetoxitritilo, 9-antrilo, 9- (9-fenil) xantenilo, 9-feniltioxantilo, 9- ( 9 - fenil - 10 -oxo) antrilo, 1,3-benzoditiolan-2 - ilo , y 4 , 5 -bis (etoxicarbonil ) - [1 , 3 ] -dioxolan- 2- ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo . En el caso de silil éteres, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo , dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2 -norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo , t -butildifenilsililo , tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo , difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetil silil) sililo, (2 -hidroxiestiril) dimetilsililo, (2 -hidroxiestiril ) diisopropilsililo , t -butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil -3 - [2- (trifenilmetoxi ) etoxi] disiloxan- 1 - ilo y sililo fluorado. En el caso de ésteres, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato , tricloroacetamidato , trifluoroacetato , metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato , fenoxiacetato , p-clorofenoxiacetato , fenilacetato , difenilacetato, 3 -fenilpropionato, propanoilo de tipo de cadena bisfluorada, 4 -pentenoato , 4 -oxopentanoato , 4,4- (etilenditio) pentanoato , 5 [3 -bis (4 -metoxifenil) hidroximetilfenoxi] levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4 -metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato , 2 , 4 , 6-trimetilbenzoato, -bromobenzoato , 2,5-difluorobenzoato, p-nitrobenzoato , picolinato, nicotinato, 2- (azidometil) benzoato, 4 -azidobutirato , (2-azidometil ) fenilacetato , 2-{ [ (tritiltio) oxi] metil }benzoato, 2 - { [ (4 -metoxitritiltio) oxi] metil }benzoato , 2 - { [metil (tritiltio) amino] metil }benzoato , 2 - { { [ (4 -metoxitritil ) tio] metilamino} -metil }benzoato , 2 - (aliloxi ) fenilacetato , 2 - (preniloximetil ) benzoato , 6- ( levuliniloximetil ) -3-metoxi-2-nitrobenzoato, 6- ( levuliniloximetil ) -3-metoxi-4-nitrobenzoato, 4-benciloxibutirato , 4-trialquilsililoxibutirato, 4-acetoxi-2 , 2 -dimetilbutirato, 2 , 2 -dimetil -4 -pentenoato , 2-yodobenzoato , 4 -nitro-4 -metilpentanoato, o- (dibromometil ) benzoato , 2-formilbencenosulfonato, 4- (metiltiometoxi ) butirato , 2 - (metiltiometoximetil ) benzoato, 2-(cloroacetoximetil ) benzoato, 2- [ (2-cloroacetoxi) etil] benzoato, 2- [2- (benciloxi) etil] benzoato, 2-[2- (4 -metoxibenciloxi) etil] benzoato, 2 , 6-dicloro-4-metilfenoxiacetato , 2 , 6 -dieloro-4 - (1,1,3,3-tetrametilbutil ) fenoxiacetato , 2,4-bis(l,l- dimetilpropil ) fenoxiacetato , clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E) -2 -metil -2 -butenoato , o- (metoxicarbonil ) benzoato, D-naftoato, nitrato, alquil-N, N, ' , N' -tetrametilfosforodiamidato y 2 -clorobenzoato . En el caso de sulfonatos, sulfenatos y sulfinatos, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de sulfato, alilsulfonato, metanosulfonato, bencilsulfonato, tosilato, 2- [ (4 -nitrofenil ) etil] sulfonato, 2-trifluorometilbencenosulfonato , 4 -monometoxitritilsulfenato , alquil-2 , 4 -dinitrofenilsulfenato , 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin- 3 -ona- 1 -sulfinato , borato y dimetilfosfinotiolilo . En el caso de carbonatos, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de metilcarbonato , metoximetilcarbonato , 9- flúorenilmetilcarbonato , etilcarbonato, bromoetilcarbonato , 2- (metiltiometoxi ) etilcarbonato, 2,2, 2-tricloroetilcarbonato, 1 , 1 -dimetil -2 , 2 , 2-tricloroetilcarbonato, 2 - (trimetilsilil ) etilcarbonato, 2- [dimetil (2-naftilmetil) silil] etilcarbonato, 2- ( fenilsulfonil ) etilcarbonato , 2- (trifenilfosfonio) etilcarbonato, cis- [4- [ [ (metoxitritil) sulfenil] oxi] tetrahidrofuran-3 -il] oxicarbonato, isobutilcarbonato , t -butilcarbonato , vinilcarbonato , alilcarbonato, cinamilcarbonato , propargilcarbonato, p-clorofenilcarbonato, p-nitrofenilcarbonato , 4 -etoxi - 1 -naftilcarbonato, 6-bromo-7-hidroxicumarin-4 - ilmetilcarbonato , bencilcarbonato , o-nitrobencilcarbonato, p-nitrobencilcarbonato , p-metoxibencilcarbonato, 3 , 4 -dimetoxibencilcarbonato , antraquinon- 2 - ilmetilcarbonato , 2 -dansiletilcarbonato , 2- (4- nitrofenil ) eti1carbonato , 2 - (2,4 -dinitrofenil ) eti1carbonato , 2 - (2 -nitrofenil ) ropilcarbonato, alquil-2- (3, 4 -metilendioxi -6 -nitrofenil ) propilcarbonato, 2 -ciano- 1 - fenileti1carbonato , 2- (2-piridil) amino- 1 - feniletilcarbonato , 2- [N-metil-N- (2-piridil) ] amino-l-feniletilcarbonato , fenacilcarbonato , 3', 5'-dimetoxibenzoincarbonato, metilditiocarbonato y S-benciltiocarbonato . Y en el caso de carbamatos, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de dimetiltiocarbamato , N- fenilcarbamato , N-metil -N- (o-nitrofenil ) carbamato . No debe interpretarse la mención de estos grupos como una limitación del alcance de la invención, dado que se han mencionado como una mera ilustración de grupos protectores para OH, pero un experto en la técnica puede conocer grupos adicionales que tienen dicha función, y debe entenderse que también están englobados por la presente invención . El término "sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos" se refiere a cualquier sal , éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptables que, tras la administración al paciente puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que sales no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención dado que esas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se sintetizan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el presente documento a partir del compuesto original, que contiene un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato , maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato . Ejemplos de las sales de adición de base incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y de amonio, y sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina , etanolamina, N, -dialquilenetanolamina , trietanolamina y sales de aminoácidos básicos. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos (por ejemplo hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En la técnica generalmente se conocen métodos de solvatación. Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmula I está dentro del alcance y espíritu de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio sentido y engloba aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se le ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, compuestos en los que un grupo hidroxilo libre se convierte en un derivado de éster. Se pretende que cualquier compuesto al que se haga referencia en el presente documento represente a tal compuesto específico así como a ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas . Todos los isómeros ópticos y esteroisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Por tanto, se pretende que cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento represente uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas , una o más formas atropoisoméricas y mezclas de los mismos. Particularmente, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereómeros . También es posible la estereoisomería en torno al doble enlace, por tanto en algunos casos la molécula puede existir como isómero (E) o isómero (Z) . Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propia estereoisomería, que podría ser la misma o diferente que la estereoisomería de otros dobles enlaces de la molécula. Los isómeros individuales y mezclas de isómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans) , como tautómeros, o como atropoisómeros . Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto, que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica en la otra. Pares tautoméricos comunes son amina- imina, amida- imida, ceto-enol, lactama-lactima, etc. Adicionalmente , se pretende que cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento represente hidratos, solvatos y polimorfos, y mezclas de los mismos cuando tales formas existen en el medio. Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir en formas marcadas isotópicamente. Todos los isómeros geométricos, tautómeros, atropoisómeros, hidratos, solvatos, polimorfos, y formas marcadas isotópicamente de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Para dar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no se califican con el término "aproximadamente" . Debe entenderse que, aunque el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que se inferirá razonablemente basándose en la experiencia habitual en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidos a las condiciones experimentales y/o de medición de tal valor dado. En compuestos de fórmula general I, Rx particularmente preferido es hidrógeno, 0Ra y OCORa, en la que Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es hidrógeno y alquilo Ci-C6 · sustituido o no sustituido; e incluso más preferido es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo tere-butilo. Los grupos Ri más preferidos son hidrógeno, OH y metoxilo. R2 y R3 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R2 y R3 más preferidos son hidrógeno y alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, e incluso son más preferidos hidrógenos. 41 R42, 43, 44/ 45 46 47 y 8 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R4i, R42, R43, R44 , 4S, 46 R47 y R 8 más preferidos son hidrógeno y alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, e incluso son más preferidos hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, incluyendo tere-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos de tales grupos son OR' , =0, SR',' SOR', S02R' , N02, NHR' , N(R')2, =N-R' , NHCOR' , N(C0R')2, NHS02R' , NR ' C ( =NR' ) NR' R ' , CN, „ halógeno , COR', C00R' , 0C0R' , 0C0NHR' , 0C0N(R')2, OH protegido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, COOH, alquilo Ci-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando tales grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse de la lista anterior. Sustituyentes incluso más preferidos de los grupos mencionados anteriormente son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH) NH2 , CONH2, COOH, fenilo, p- , m- u o-hidroxifenilo , indolilo, incluyendo 1-, 2-, y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5 - imidazolilo . Hidrógeno, metilo, isopropilo, tere-butilo y bencilo son los grupos R4i, R42, R43, R44, R45, R46; R47 y R-48 más preferidos. Específicamente, R42, R44 , R4s, 46 y R47 particularmente preferidos son hidrógeno. R4i y R43 particularmente preferidos son metilo. Y R48 particularmente preferido es isopropilo, tere-butilo o bencilo. R5 y R6 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R5 y R6 más preferidos son hidrógeno y alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; y aún más preferidos son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo tere-butilo. Hidrógeno es el más preferido. En otra realización de la invención, también se prefiere que R5 y R48 junto con el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que están unidos formen un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. El grupo heterocíclico preferido es pirrolidinilo, incluyendo 1-, 2- y 3 -pirrolidinilo .

R7 particularmente preferido es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido y alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y más preferiblemente es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido y alquenilo C2-Ci2 sustituido. El alquilo sustituido y el alquenilo sustituido preferidos pueden presentar no sólo uno sino dos o más sustituyentes . Grupos alquilo más preferidos son los que tienen desde 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferiblemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otra parte, los grupos alquenilo más preferidos son los que tienen desde 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferiblemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Los grupos alquenilo más preferidos son octa- 1 , 6 -dienilo , octa-1,5-dienilo, octa- 1 , 4 -dienilo , octa- 1 , 3 -dienilo , nona- 1,7-dienilo, nona- 1 , 6-dienilo, nona-1 , 5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona- 1 , 3 -dienilo , hepta-1 , 5-dienilo, hepta-1,4-dienilo, hepta- 1 , 3 -dienilo . Sustituyentes preferidos para dichos grupos alquilo y alquenilo son OR' , =0, SR' , SOR' , S02R' , N02, NHR' , N(R')2, =N-R' , NHCOR' , N(COR')2, NHS02R' , NR' C ( =NR' ) NR' R' , CN, halógeno, COR', COOR' , OCOR' , OCONHR' , 0C0N(R')2, OH protegido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, N02, NH2 , SH, CN, halógeno, COH, CO-alquilo, COOH, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando tales grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse de la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquilo y alquenilo mencionados anteriormente son halógeno, OR' , =0, OCOR', OCONHR' , 0C0N(R')2, y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferiblemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes incluso más preferidos para estos grupos alquilo y alquenilo son halógeno, OR' , =0, OCONHR' , 0C0N(R')2, y OH protegido en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferiblemente de trimetilsililo , trietilsililo , triisopropilsililo , dimetilisopropilsililo , dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t -butildimetilsililo , t-butildifenilsililo , tribencilsililo, tri -p-xililsililo , trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) - 1 -pirenilmetoxisililo , tris (trimetilsilil ) sililo, (2 -hidroxiestiril ) dimetilsililo, (2 -hidroxiestiril ) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3- [2- (trifenilmetoxi) etoxi] disiloxan- 1 - ilo y sililo fluorado, y en los que cada uno de los grupos R' se selecciona más preferiblemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6 no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes más preferidos para estos grupos alquilo y alquenilo son Cl , OH, =0, 0C0NH2, OCONH-fenilo y OH protegido en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferiblemente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo , dimetil isopropilsililo , dietilisopropilsililo , dimetilhexilsililo , 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2 -hidroxiestiril ) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo , t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil - 3 - [2 - (trifenilmetoxi ) etoxi] disiloxan- 1 - ilo y sililo fluorado. Se prefiere particularmente la presencia de uno o más enlaces adicionales en los lugares indicados con una línea de puntos. Más preferida es la presencia de un enlace adicional en todos los lugares indicados con una línea de puntos. Además, la estereoquímica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z) . Los isómeros individuales y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente invención. Más particularmente, la invención proporciona compuestos de fórmula general II o sales farmacéuticamente aceptables, derivados, tautómeros, profármacos o esteroisómeros de los mismos (II) en la que Ri se selecciona de hidrógeno, 0Ra , OCORa , OCOORa , NRaRb , NRaCORb y NRaC (NRa ) NRaRb ; cada R4i , R43 y R48 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 - Ci2 sustituido o no sustituido; cada R5 , R6 , y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, CORa , COORa , alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 - Ci2 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 - Ci2 sustituido o no sustituido, o R5 y R48 junto con el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 - Ci2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 - Ci2 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional.

En los compuestos de fórmula general II, Rx particularmente preferido es hidrógeno, 0Ra y OCORa , en los que Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es hidrógeno y alquilo Ci - Ce sustituido o no sustituido; e incluso se prefiere más hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo tere-butilo. Los grupos Rx más preferidos son hidrógeno, OH y metoxilo. R41, R43 y 48 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R4i , R43 y R48 más preferidos son hidrógeno y alquilo Ci - C6 sustituido o no sustituido, e incluso se prefiere más hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, incluyendo tere-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR' , =0, SR' , SOR', S02R' , N02, NHR' , N(R')2, =N-R' , NHCOR' , N(C0R')2, NHS02R' , NR' C ( =NR ' ) NR ' R ' , CN, halógeno, COR', COOR' , OCOR' , OCONHR' , 0C0N(R')2, OH protegido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, COH, CO-alquilo, C00H, alquilo C±-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando tales grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse de la lista anterior. Sustituyentes incluso más preferidos de los grupos mencionados anteriormente son OH, SCH3, SH, NH2, NHC ( =NH) NH2 , C0NH2, COOH, fenilo, p- , m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2-, y 3-indolilo, y imidazolilo, incluyendo 4- y 5 - imidazolilo . Los grupos R4i, R43 y R8 más preferidos son hidrógeno, metilo, isopropilo, tere-butilo y bencilo. Específicamente, R41 y R43 particularmente preferidos son metilo, y R48 particularmente preferido es isopropilo, tere-butilo o bencilo. R5 y R6 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo Ci-C^ sustituido o no sustituido. R5 y Rs más preferidos son hidrógeno y alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; e incluso se prefieren más hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo tere-butilo. Hidrógeno es el más preferido. En otra realización de la invención, también se prefiere que R5 y R48 junto con el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que están unidos formen un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. El grupo heterocíclico preferido es pirrolidinilo, incluyendo 1-, 2- y 3 -pirrolidinilo . R7 particularmente preferido es hidrógeno, alquilo Ci-C12 sustituido o no sustituido y alquenilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, y más preferiblemente es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido y alquenilo C2-C12 sustituido. Los grupos alquilo más preferidos son los que tienen desde 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferiblemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otra parte, los grupos alquenilo más preferidos son los que tienen desde 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferiblemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Los grupos alquenilo más preferidos son octa-1 , 6-dienilo, octa-1,5-dienilo, octa- 1 , 4 -dienilo , octa- 1 , 3 -dienilo , nona-1, 7-dienilo, nona-1 , 6-dienilo, nona- 1 , 5 -dienilo , nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta- 1 , 5 -dienilo , hepta-1,4-dienilo, hepta- 1 , 3 -dienilo . Sustituyentes preferidos para dichos grupos alquilo y alquenilo son OR' , =0, SR' , SOR' , S02R' , N02, NHR' , N(R')2, =N-R' , NHCOR' , N(C0R')2, NHS02R' , NR' C (=NR' ) NR' R' , CN, halógeno, COR', COOR', OCOR' , OCONHR', OCON(R')2, OH protegido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, N02, NH2 , SH, CN, halógeno, COH, CO-alquilo, COOH, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando tales grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse de la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquilo y alquenilo anteriormente mencionados son halógeno, OR' , =0, OCOR', OCONHR' , 0C0N(R')2 y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferiblemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ci2 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes incluso más preferidos para estos grupos alquilo y alquenilo son halógeno, OR' , =0, OCONHR' , 0C0N(R')2, y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferiblemente de trimetilsililo, trietilsililo , triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo , 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo , difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2 -hidroxiestiril ) dimetilsililo, ( 2 -hidroxiestiril ) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil -3 - [2- ( trifenilmetoxi ) etoxi] disiloxan- 1 - ilo y sililo fluorado, y en los que cada uno de los grupos R' se selecciona más preferiblemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6 no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Los sust ituyentes más preferidos para estos grupos alquilo y alquenilo son Cl , OH, =0, 0C0NH2, OCONH-fenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferiblemente de trimetilsililo, trietilsililo, tri i sopropilsililo, dimetil isopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo , t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2 -hidroxiestiril ) dimetilsililo, (2 -hidroxiestiril ) di isopropil sililo , t -butilmetoxifenilsililo, t -butoxidifenilsililo , 1,1,3,3-tetraisopropil-3- [2- (trifenilmetoxi) etoxi] disiloxan- 1 - ilo y sililo fluorado. Se prefiere particularmente la presencia de uno o más enlaces adicionales en los lugares indicados con una línea de puntos. Más preferida es la presencia de un enlace adicional en todos los lugares indicados con una línea de puntos. Además, la estereoquímica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z) . Los isómeros individuales y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente invención. Compuestos particularmente preferidos de la invención son los siguientes : Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3 Compuesto 4 Compuesto 5 Compuesto 8 Se aislaron los compuestos 1-8 a partir de poríferos, de la familia Raspailiidae , género Lithoplocamia, especie lithistoides . Se depositó una muestra de Lithoplocamia lithistoides en el "Instituto de Ciencias del Mar y Limnología" de la Universidad Nacional Autónoma de México en Mazatlán, en México, con el código de referencia LEB-ICML-UNAM-11-2004. Se recogió a mano esta esponja usando buceo con botella de aire en Madagascar (S 17° 06,071' / E 49° 51,385') a una profundidad que variaba entre 6 y 20 m, y su descripción es la siguiente: Familia Raspailiidae : Raspailiidae Hentschel, 1923 son esponjas con formas de crecimiento ramificado, con forma de abanico, lobular, masivo, incrustante, normalmente con una superficie muy híspida. Normalmente está presente un esqueleto ectosómico especializado, que consiste en cepillos de estilos delgados pequeños (Hooper & Wiedenmayer 1994 : figura 17) o oxeas (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig. 5), rodeando los oxeas o estilos gruesos largos individuales. El esqueleto coanosomico varía desde un esqueleto axial comprimido hasta estructuras plumo-reticulares o exclusivamente reticulares. Las fibras de espongina normalmente encierran completamente espículas centrales (estilos coanosómicos , oxeas o ambos) . Una categoría especial de estilos espinosos (Hooper & Wiedenmayer 1994: figura 22), o modificaciones a los estilos (por ejemplo, figuras 22-25, 28) , fibras equinadas, que sobresalen en ángulos rectos desde las fibras. Las microscleras normalmente están ausentes, aunque pueden producirse rafidios sencillos (Hooper & Wiedenmayer 1994: figura 109) o haces (trichodragmata; Hooper & Wiedenmayer 1994: fig. 110) en algunos géneros. Raspailiids están ampliamente distribuidos, oscilando desde aguas superficiales hasta al menos 2460 m en profundidad (Hartman 1982) . El género Lithoplocawia, especie lithistoides son formas de crecimiento masivo e incrustante, el esqueleto coanosomico es una reticulación isodictial densa o irregularmente subisodictial de acantostróngilos , en 1 ó 2 categorías de tamaño, sin condensación axial, sin acantostilos equinantes, con tractos radiales extra-axiales de estilos suaves, y normalmente sin un esqueleto ectosómico de raspailiid especializado (aunque cuando están presentes los espículos ectosómicos son oxeas delgados largos) ; las microscleras están ausentes . También se recogieron muestras de Lithoplocamia lithistoides en Kenia (S 04° 40' 5,5'' / E 39° 26' 4,3'', y S 03° 38' 36,5'' / E 39° 53' 53,8'') y Tanzania (S 08° 55' 31,7'' / E 39° 34' 53,5'', y S 05° 24,200' / E 39° 47,730') a una profundidad que variaba entre 30 y 40 m. Adicionalmente , los compuestos de la invención pueden obtenerse mediante síntesis. Por ejemplo, puede prepararse el compuesto 1 uniendo fragmentos diferentes tal como se indica en el esquema 1.

? Esquema 1 en el que R, R1, R11 , R111, RIV, Rv, RVI, RVI1 y RVI11 son el grupo deseado o un grupo protector apropiado según se necesite. Este procedimiento puede comprender las siguientes etapas clave : a) Amidación del derivado de yodoalquenilo (fragmento D) con el fragmento C siguiendo los procedimientos habituales de la bibliografía (Kozawa Y et al. Tetrahedron Lett . 2002, 43, 111) dando la enamida correspondiente (fragmento CD) . b) Reacción de acoplamiento de Stille entre el fragmento A y el fragmento B siguiento procedimientos conocidos en síntesis orgánica (Scott J et al. J. Am. Chem. Soc . 1984, 106, 4630; Labadie J W et al. J. Org . Chem. 1983, 48, 4634-4642; Fariña V et al. Organic Reactions 1998, Wiley) para obtener el polieno lineal (fragmento AB) . c) Pueden acoplarse los fragmentos AB y CD siguiendo procedimientos habituales (Bodanszky M y Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag , 1993) para obtener el esqueleto carbonado del compuesto 1. d) Puede lograrse la desprotección del alcohol OR11 seguido por lactonización según procedimientos conocidos en sínstesis orgánica (Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley- Interscience ; Burke y Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pía D et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 8231) . e) Finalmente, puede lograrse la desprotection del alcohol OR111 seguido por la formación del carbamato por medio de procedimientos habituales de la bibliografía (Love B et al. Organic Syntheses, Coll . Vol . 5, p. 162; Vol . 48, p. 32; Müller E et al. Metoden der Organischen Chemie (Houben-Weil) , 4a ed.; Vol. 8, G. Thieme, Stuttgart, 1952, p. 137) para obtener el compuesto 1. Puede intercambiarse la secuencia de etapas para obtener el compuesto final. Por ejemplo, puede prepararse el fragmento BC en una primera fase y entonces el acoplamiento secuencial con los fragmentos A y D dan el esqueleto carbonado del compuesto 1. De igual manera, puede prepararse el compuesto 1 mediante el acoplamiento secuencial de los fragmentos A, B, C y D en cualquier orden. Otra opción es realizar la formación del grupo de lactona en el fragmento A antes de su acoplamiento con cualquier otro fragmento. Pueden sintetizarse análogos del compuesto 1 mediante un procedimiento equivalente tales como los descritos para el compuesto 1, eligiendo los sustituyentes apropiados de los compuestos intermedios en cada caso. Cuando sea necesario, pueden usarse grupos protectores apropiados en los sustituyentes para garantizar que no se afectan los grupos reactivos. Puede diseñarse la síntesis para emplear sustituyentes precursores que pueden convertirse en la fase apropiada en un sustituyente deseado. Puede introducirse o eliminarse la saturación o insaturación en la estructura anular como parte de la síntesis. Los reactivos y materiales de partida pueden modificarse según se desee para garantizar la síntesis del compuesto deseado. Además, también pueden sintetizarse análogos a partir del compuesto 1 mediante procedimientos usuales en química orgánica sintética que se conocen por una persona experta en la técnica.

Las rutas sintéticas mencionadas anteriormente pueden modificarse según se desee para dar compuestos estereoespecífieos así como mezclas de estereoisómeros . Es posible sintetizar estereoisómeros específicos o mezclas específicas mediante diversos métodos que incluyen el uso de reactivos estereoespecífieos o introduciendo centros quirales en los compuestos durante la síntesis. Es posible introducir uno o más estereocentros durante la síntesis y también invertir estereocentros existentes. Además, es posible separar los estereoisómeros una vez que se ha sintetizado el compuesto mediante técnicas de resolución habituales conocidas por el lector experto. Una característica importante de los compuestos descritos anteriormente de fórmula I y II es su bioactividad y, en particular, su actividad citotóxica y antimitótica . Con esta invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas novedosas de compuestos de fórmula general I y II que tienen actividades citotóxicas y antimitóticas y su uso como agentes antitumorales . Por tanto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, una sal farmacéuticamente aceptable, derivado, tautómero, profármaco o estereoisómero del mismo con un vehículo farmacéuticamente aceptable . Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral .

La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intravenosa e intraperitoneal . Se prefiere que se usen tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente 1-12 horas, siendo de 1-6 horas lo más preferido. Son especialmente deseables los tiempos de infusión cortos que permiten que se lleve a cabo el tratamiento sin una estancia de una noche en el hospital . Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso más prolongada si se necesita. La infusión puede llevarse a cabo en intervalos adecuados de digamos de 1 a 4 semanas . Pueden administrarse composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención mediante encapsulación en liposomas o nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o mediante otros medios de administración habituales . La dosificación correcta de los compuestos variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el sitio, huésped y tumor particulares que se están tratando. También deben tenerse en cuenta otros factores como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, estado del huésped, combinaciones de fármacos, sensibilidades de reacción y gravedad de la enfermedad. Puede llevarse a cabo la administración de manera continua o periódica dentro de la dosis tolerada máxima. Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración al mismo tiempo o en un tiempo diferente. Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de cuello uterino.

Ej emplos EJEMPLO 1: DESCRIPCIÓN DEL ORGANISMO MARINO Y LADO DE RECOGIDA Se recogió Lithoplocamia lithistoides a mano usando buceo con botella de aire en Madagascar (S 17° 06,071' / E 49° 51,385') a una profundidad que variaba entre 6 y 20 m. El material animal lo identificó José Luis Carballo (Universidad Autónoma de Méjico) . Se depositó una muestra del espécimen en el "Instituto de Ciencias del Mar y Limnología" de la Universidad Nacional Autónoma de México en Mazatlán, en México, con el código de referencia LEB-ICML-UNAM-11-2004.

EJEMPLO 2: AISLAMIENTO DEL COMPUESTO 1 El espécimen congelado del ejemplo 1 (61 g) se cortó en dados y se extrajo con H20 (3 x 200 mi) y después con una mezcla de MeOH : diclorometano (1:1, 3 x 200 mi) a temperatura ambiente. Se concentraron los extractos orgánicos combinados para producir un producto bruto de 1,11 g. Se sometió este material a CLV sobre Lichroprep RP-18 con un gradiente escalonado desde H20 hasta MeOH. Se aisló el compuesto 1 (1,6 mg) a partir de las fracciones que eluyen con MeOH mediante HPLC en fase inversa semipreparativa (SymmetryPrep C18 7 µ??, 7,8 x 150 mm, gradiente de H20:MeCN desde el 35 hasta el 100% de MeCN en 30 min., detección UV, flujo 2,5 ml/min, tr 14,4 min.) . Compuesto 1: sólido blanco amorfo. (+)EMESIAR m/z 606,2940 [M+H] + (Calculado para C31H4535C1N307 606,2946); 1H (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 1.

Tabla 1. Datos de ¾ y 13C-RMN del compuesto 1 (CDC13) 1H (Multiplicidad, (Multiplicidad, J) 13C N° 13C J) 6, 84 (dd a, 10, 8, - 161, 6 18 124 , 5 9,7) - 145, 2 19 4,80 (m) 105, 0 2,46 (m) 5,63 (dd, 6,5, 2,6) 108, 2 20 2,09 (ddd, 14,1, 30,7 8,4, 8,1) 2,45 (ddd, 17,3, 11,5, 2,6) 26, 1 21 4,41 (m) 74, 9 ,37 (ddd, 17,3, 6,5, 4,1) ,24 (ddd, 11,5, 7,1, 81, 9 22 2, 33 (m) , 2H 33 , 0 4,1) ,85 (ddq, 9,8, 7,1, 37, 1 23 5,61 (t a, 6,8) 122 , 4 6,7) 5,29 (d, 9,8) 134, 1 24 - 132, 0 - 133 , 7 25 2, 06 (s) , 3H 21,0 6,17 (d, 11,6) 140, 2 26 3 , 66 (s) , 3H 55, 4 ,30 (dd, 11,6, 11,6) 124, 6 27 1, 15 (d, 6,7), 3H 16, 3 ,91 (dd, 11,6, 11,6) 137; 6 28 1, 82 (s) , 3H 17, 1 5,70 (d, 11,6) 120, 7 29 - 34, 7 - 166, 3 30 1, 04 (s) , 3H 26,7 6,51 (d, 9,5) - 31 1, 04 (s) , 3H 26, 7 4,41 (d, 9,5) 60, 8 32 1,04 (s), 3H 26,7 - 168, 2 33 - 157, 2 8,78 (d, 10,8) - 40 EJEMPLO 3: AISLAMIENTO DE LOS COMPUESTOS 2, 3, 4, 5, 6 y 7 Se trituró un segundo grupo de muestras de Lithoplocamia lithistoides (7,66 kg) y se extrajo exahustivamente con una mezcla de MeOH : diclorometano (1:1, 14 1 , 2 x 5 1 , 4 1) . Se eliminó el disolvente a vacío y se extrajo la disolución acuosa restante con EtOAc (12 1, 3 x 8 1) . Se evaporó la fase orgánica para producir un producto bruto de 21,71 g. Se sometió este material a cromatografía en columna RP-18 con un gradiente escalonado desde H20:MeOH (4:6) hasta MeOH. Se reunieron las fracciones eluidas con H20:MeOH (2:8, 430 mg) y se sometieron a HPLC preparativa (Atlantis dCi8, OBD, 5 m, 19 x 150 mm, H20:MeOH (39:61) isocrático, flujo: 20 ml/min, detección UV) para ' producir compuestos 1 (160,8 mg) , 2 (13,2 mg) y 7 (1,8 mg) puros, y mezclas de 3 y 4 (11,4 mg) y 5 y 6 (10,0 mg) . Se obtuvieron los compuestos 3 (5,1 mg) y 4 (2,6 mg) puros después de una purificación final de la mezcla mediante HPCL semipreparativa (X-Terra Prep RP-18, 10 µp?, 10 x 150 mm, gradiente de H20:MeOH desde el 50 hasta el 70% de MeOH en 70 min., flujo: 2,5 ml/min, detección UV) . Se separaron los compuestos 5 (3,6 mg) y 6 (1,0 mg) de una forma similar mediante HPCL semipreparativa (X-Terra Prep RP-18, 10 µ??, 10 x 150 mm, H20:MeOH (45:55) isocrático, flujo: 2,5 ml/min, detección UV) . Compuesto 2: sólido blanco amorfo. EM (ES) m/z 606,3 [M+H]+, 628,3 [M+Na]+; 1H (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 2. Compuesto 3: sólido blanco amorfo. (+) EMESIAR m/z 628,2774 [M+Na] + (Calculado para C3iH4435Cl 307 a 628,2760); XH (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 3.

Compuesto 4: sólido blanco amorfo. ( + ) EMESIAR m/z 594,3152 [M+Na]+ (Calculado para 594,3150) ; XH (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 4. Compuesto 5: sólido blanco amorfo. EM (ES) m/z 592,3 [M+H]+, 614,3 [M+Na]+; ¾ (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 5.

Compuesto 6: sólido blanco amorfo. EM (ES) m/z 592,3 [M+H]+, 614,3 [M+Na]+; ¾ (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 6. Compuesto 7: sólido blanco amorfo. (+) EMESIAR m/z 427,2207 [M+Na] + (Calculado para C22H32N205 a 427,2203) ; XH (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 7.

Tabla 2. Datos de XH y 13C-RMN del compuesto 2 (CDC13) ?? (Multiplicidad, ° XH (Multiplicidad, J) 13c N° 13C J) 6,83 (ddd, 10,8, - 161, 5 18 124, 4 8,9, 1,2) - 145, 2 19 4,80 (m) 105,5 2,43 (m) 5,61 (dd, 6,4, 3,1) 108, 1 20 30 , 6 2,12 (m) 2,41 (ddd, 17,1, 11,3, 3,0) 26, 6 21 4,50 (m) 74 , 9 2, 34 m 4,18 (ddd, 11,3, 7,8, 81, 6 22 2, 36 (m) , 2H 33 , 2 4,3) 2,88 (ddq, 10,0, 7,8, 37 , 4 23 5,61 ( a, 6,5) 122 , 2 6,7) 5, 46 (d a, 10,0) 136, 5 24 - 132, 1 - 135, 6 25 2, 07 (d, 1,0), 3H 21, 0 6,41 (d, 15,5) 145, 0 26 3 , 65 (s) , 3H 55 , 4 7,60 (dd, 15,5, 11,4) 124, 2 27 1, 16 (d, 6,7), 3H 16, 5 6,49 (dd, 11,4, 11,3) 142, 5 28 1, 86 (d, 1,0), 3H 13,1 5,63 (d, 11,3) 119, 0 29 - 34, 6 - 166, 5 30 1, 05 (s) , 3H 26, 6 6,39 (d, 9,4) - 31 1, 05 (s) , 3H 26,6 4,44 (d, 9,4) 60,7 32 1, 05 (s) , 3H 26, 6 - 168, 3 33 - 157, 0 8,50 (d a, 10,8) - Tabla 3. Datos de XH y 13C-RMN del compuesto 3 (CDC13) XH (Multiplicidad, H (Multiplicidad, J) 13C N° 13C J) 6,83 (dd a, 10,7, - 161, 5 18 124, 4 9,6) - 145, 3 19 4,81 (m) 105, 4 2,47 (m) 5,61 (dd, 6,3, 3,0) 108, 1 20 30,8 2,10 (m) 2,39 (m) 26,3 21 4,43 (m) 75, 0 2,37 (m) 4,21 (ddd, 10,9, 7,6, 81, 7 22 2 , 34 (m) , 2H 33 , 0 4,7) 2,90 (ddq, 10,0, 7,6, 37,4 23 5, 62 (t a, 6,5) 122 , 4 6,6) 5,46 (d a, 10,0) 136,4 24 - 132, 0 - 135, 1 25 2,07 (s)., 3H 21, 0 6,51 (d, 15,3) 144, 1 26 3, 65 (s) , 3H 55,4 6,27 (dd, 15,3, 11,1) 125, 2 27 1, 15 (d, 6,6), 3H 16, 6 7,25 (dd, 14,8, 11,1) 141, 9 28 1, 83 (d, 1,0), 3H 12 , 9 5,96 (d, 14,8) 122, 9 29 - 35, 1 - 166, 0 30 1, 03 (s) , 3H 26, 6 6,39 (d, 9,3) - 31 1, 03 (s) , 3H 26, 6 4,43 (d, 9,3) 60, 8 32 1, 03 (s) , 3H 26,6 - 168, 3 33 - 157, 9 8,82 (d, 10,7) - ?? Tabla 4. Datos de XH y 13C-RMN del compuesto 4 (CDC13) Tabla 5. Datos de XH y 13C-RMN del compuesto 5 (CDC13) ¾ (Multiplicidad, J) 13C N° XH (Multiplicidad, J) 13C - 161, 7 17 8,69 (d, 10,7) - 6,84 (ddd, 10,7, 9,8, - 145, 1 18 124, 5 0,9) 5,64 (dd, 6,6, 2,6) 108, 3 19 4,80 (m) 105, 2 2,48 (ddd, 17,4, 12,0, 2,45 (m) 2,6) 26,0 20 2,10 (ddd, 15,0, 7,1, 30,7 2,37 (ddd, 17,4, 6,6, 6,2) 3,9) 4,28 (ddd, 12,0, 6,6, 81, 9 21 4,44 (m) 74, 8 3,9) 2,85 (ddq, 9,7, 6,6, 37, 0 22 2 , 33 (m) , 2H 33 , 0 6,7) 5,31 (d, 9,7) 134, 1 23 5, 60 (t a, 7,1) 122 , 4 - 133 , 6 24 - 132, 0 6,17 (d, 11,5) 140 , 3 25 2 , 06 (s) , 3H 21, 0 7,31 (dd, 11,5, 11,5) 124, 5 26 3 , 66 (s) , 3H 55, 4 6,93 (dd, 11,5, 11,5) 137 , 6 27 1, 15 (d, 6,7), 3H 16,2 5,73 (d, 11,5) 120 , 5 28 1, 82 (s a) , 3H 17,1 - 166, 5 29 2,22 (m) 31,1 6,54 (d, 9,2) - 30 1,00 (d, 6,8), 3H 19, 3 4,46 (dd, 9,2, 6,4) 58, 5 31 0, 96 (d, 6,8), 3H 18, 0 - 169, 1 32 - 157, 4 Compuesto 5 5 Tabla 6. Datos de ? y 13C-RMN del compuesto 6 (CDC13) |N° XH (Multiplicidad, J) 13C N° XH (Multiplicidad, J) 13C 1 - 161, 5 17 8,59 (d, 10,8) - 2 - 145, 2 18 6, 84 (dd a, 10, 8, 8,7) 124, 5 3 5,61 (dd, 6,8, 2,8) 108,2 19 4,81 (m) 105, 5 2,42 (m) 4 2 ,41 (m) , 2H 26,6 20 2,13 (ddd, 14,1, 7,5, 30,6 7,2) 4,18 (ddd, 11,6, 7,7, 5 81, 6 21 4,49 (m) 74, 7 4,2) 2,88 (ddq, 10,0, 7,7, 6 37,4 22 2,35 (m) , 2H 33 , 1 6,6) 7 5,47 (d a, 10, 0) 136, 5 23 5,61 (m) 122, 3 8 - 135, 5 24 - 132, 1 9 6,41 (d, 15,4) 145, 0 25 2,07 (s), 3H 21, 0 10 7,61 (dd, 15,4, 11,3) 124, 2 26 3 , 65 (s) , 3H 55,4 11 6,49 (dd, 11,3, 11,3) 142 , 5 27 1, 15 (d, 6,6), 3H 16, 5 12 5,63 (d, 11,3) 118, 9 28 1, 86 (s) , 3H 13 , 1 13 - 166, 6 29 2,20 (m) 30, 9 14 6,34 (d, 8,9) - 30 1,01 (d, 6,7), 3H 19, 3 15 4,42 (dd, 8,9, 7,1) 58,6 31 0, 98 (d, 6,8), 3H 18 , 2 16 - 169, 0 32 - 157, 0 Tabla 7. Datos de XH y 13C-RMN del compue N° ?? (Multiplicidad, J) 13C 1 - 161, 5 2 - 145, 3 3 5,62 (dd, 6,1, 3,2) 108, 1 2,43 (m) 4 26, 3 2,38 (m) 5 4,21 (ddd, 12,0, 7,0, 4,8) 81, 8 6 2,86 (ddq, 9,9, 7,0, 6,6) 37,4 7 5,29 (d, 9,9) 134, 2 8 - 134, 1 9 6,17 (d, 11,6) 140, 2 10 7,26 (dd, 11,6, 11,5) 124, 1 11 6,90 (dd, 11,5, 11,5) 137, 4 12 5,67 (d, 11,5) 120, 8 13 - 166, 2 14 6,22 (d, 9,2) - 15 4,34 (d, 9,2) 59, 8 16 - 172, 5 17 3 , 66 (s) , 3H 55,4 18 1, 17 (d, 6,6), 3H 16, 7 19 1, 85 (s) , 3H 17 , 2 20 - 34 , 5 21 1, 05 (s) , 3H 26,6 22 1, 05 (s) , 3H 26, 6 23 1, 05 (s) , 3H 26,6 52 EJEMPLO 4: AISLAMIENTO DEL COMPUESTO 8 Se purificó de forma adicional una fracción que contenía el compuesto 1 (61,6 mg) resultante del procedimiento de extracción descrito en el ejemplo 3 mediante HPCL semipreparativa (Symmetryprep C-18, 7 µp?, 7,8 x 150 mm, H20:CH3CN (55:45) isocrático, flujo: 2,3 ml/min, detección UV) y se obtuvieron 0,9 mg de compuesto 8 en una forma pura. Compuesto 8: sólido blanco amorfo. EM (ES) m/z 606,2 [M+H]+, 628,3 [M+Na]+; XH (500 MHz) y 13C-RMN (125 MHz) véase la tabla 8.

Tabla 8. Datos de 1H y 13C-RMN del Compuesto 8 (CDC13) XH (Multiplicidad, XH (Multiplicidad, 13C N° 13C J) J) 6,83 (ddd, 10,8, - 161, 6 18 124,4 8,7, 1,0)) - 145, 2 19 4,80 (m) 105, 2 2,11 (ddd, 14,2, 5, 66 (t a, 4,6) 108, 4 20 8,1, 7,8) 30,7 2,45 (m) 2,45 (m) , 2H 26, 6 21 4,46 (m) 75, 0 4,21 (ddd, 7,7, 81, 7 22 2, 34 (t, 6,7), 2H 33, 0 7,7, 7,7) 2,85 (ddq, 10,0, 5,60 (td, 7,8, 37,4 23 122 , 3 7,7, 6,7) 1,2) 5,35 (d, 10 , 0) 135 , 1 24 - 132 , 0 - 134, 6 25 2, 06 (s) , 3H 21, 0 6,16 (d, 11,7) 140, 6 26 3 , 66 (s) , 3H 55, 4 6,06 (dd, 11,7, 125, 6 27 1,17 (d, 6,7), 3H 16, 6 11, 7) 7,71 (dd, 14,7, 137, 9 28 1, 91 (d, 0,7), 3H 17, 0 11,7) 5,95 (d, 14,7) 124 , 5 29 - 34, 8 - 166, 0 30 1, 04 (s) , 3H 26, 6 6,35 (d, 9,5) - 31 1, 04 (s) , 3H 26,6 4,47 (d, 9,5) 61, 0 32 1,04 (s) , 3H 26,6 - 168, 3 33 - 157, 1 8,65 (d,10,8) - EJEMPLO 5: SÍNTESIS DEL FRAGMENTO A El esquema 2 proporciona varios ejemplos de síntesis del fragmento A, según la nomenclatura proporcionada en el esquema 1. 16a X=OMe 17a X=OMe 16b X=H 17b X=H Esquema 2 Síntesis del producto intermedio 9 A una disolución a 0°C de (2S , 3S) -3 , 5-bis { [ (terc-butil) dimetilsilil] oxi} -4-metilpentan-l-ol (P. Phukan, S. Sasmal y .E. Maier Eur . J. Org. Chem. 2003, 1733-1740) (50 g, 0,14 mol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (331 ml/149 mi) , se añadió con un embudo de adición Et3N (96,1 mi, 0,69 mol) . Después de 10 min, se añadió S03 · Pyr (54,8 g, 0,34 mol) en porciones y se agitó la disolución durante otras 2 h a 0°C. Entonces, se diluyó con diclorometano (800 mi) y se extinguió con HC1 (0,5 N, 800 mi) . Se decantó la fase orgánica, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 10:1) dió 45 g (rendimiento: 90%) del aldehido 9. XH-RMN (CDC13 , 300 Hz) d: 9,79 (s, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 3,65 (m, 2H) , 2,51 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H) , 1,04 (d, 3H, J = 6,9Hz), 0,85-0,88 (m, 18H) , 0,03-0,07 (m, 12H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 Hz) d: 205,4, 69, 4, 59,6, 51,7, 37,5, 26,1, 26,0, 18,4, 18,2, 8,0, -4,3, -4,5, -5,2.

Síntesis del producto intermedio 10 Sobre una disolución de aldehido 9 (45 g, 0,12 mol) en tolueno (625 mi) se añadió carboetoxietiliden-trifenilfosforano (113 g, 0,31 mol) y se calentó la mezcla a 60°C durante 17 h. Entonces, se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 10:1) dando 53,3 g (rendimiento: 96%) del compuesto éster 10. Hi-RMN (CDC13 , 300 MHz) d: 6,71 (dd, 1H, J = 1,5, 10,2 Hz) , 4,19 (m, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 3,66 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 1,85 (d, 3H, J = 1,5 Hz) , 1,68 (m, 2H) , 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 0,98 (d, 3H, 6,9 Hz) , 0,90 (m, 18H) , 0, 05 (m, 12H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 168, 3, 145,4, 126,7, 72,2, 60,4, 59,7, 38,4, 38,0, 25,9, 18,2, 18,1, 14,3, 14,3, 12,6, -4,4, -4,6, -5,4.

Síntesis del producto intermedio 11 Sobre una disolución enfriada a -78 °C del éster 10 (46,7 g, 0,105 mol) en THF anhidro (525 mi) en atmósfera de argón, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M en tolueno (231 mi, 0,231 mol) durante un periodo de 10 min y se agitó la mezcla a -78°C. Después de 4 horas se extinguió la reacción con eOH (10 mi) y se añadió una disolución saturada de tartato de sodio y potasio (800 mi) y se diluyó con EtOAc (1000 mi) . Se agitó esta mezcla durante 2 h y entonces se decantó la fase orgánica. Se extrajo el residuo acuoso con EtOAc adicional (2x400 mi) y se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2S04) y se evaporó el disolvente. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 10:1) dando 32,5 g (rendimiento: 77%) de alcohol 11.

•"?-RMN (CDCI3, 300 ???) d: 5,31 (d, 1?, J = 9,6 ??), 3,98 (m, 2H) , 3,66 (m, 3H) , 2,49 (m, XH) , 1,67 (s, 3H) , 1,70-1,62 (m, 2H) , 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 0,88 (m, 18H) , 0 , 03 (m, 12H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 133, 9, 129,8, 73,1, 69,1, 59,9, 37,8, 37,5, 25,9, 18,3, 18,1, 15,9, 13,9, -4,4, -4,4, -5,3.

Síntesis del producto intermedio 12 Sobre una disolución de alcohol 11 (31,2 g, 77,5 mmol) en etil éter (387 mi) bajo atmósfera de argón, se añadió Mn02 (101 g, 1,16 mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró esta mezcla en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc (3 1) y se secó la disolución resultante a presión reducida dando 29,1 g (rendimiento: 94%) de aldehido 12. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 9,37 (s, 1H) , 6,44 (d, ? , J = 9,6 Hz) , 3,82 (dd, XH, J = 6,3, 10,8 Hz) , 3,65 (m, 2H) , 2,82 (m, 1H)', 1,74 (s, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 1,02 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 0,86 (s, 18H) , 0,04-0,01 (m, 12H) . 13C-RMN (CDCI3 , 75 MHz) d: 195, 4, 157, 8, 138, 3, 134,5, 72,0, 59,5, 36,7, 37,5, 25,8, 18,2, 18,1, 14,3, 9,4, -4,4, -4,5, -5,4.

Síntesis del producto intermedio 13 A una suspensión de yoduro de yodometilotrifenilfosfonio (Gilbert Stork, KZ . Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (96,3 g, 181,7 mmol) en THF (727 mi) a 0°C, se añadió lentamente una disolución de exametildisilazano de sodio 1 M (NaHMDS) (181,7 mi, 181,7 mmol), mediante un embudo de adición, durante un periodo de 10 min. Después de agitar durante 5 min. adicionales, se enfrió la disolución hasta -78°C y se añadió entonces 1 , 3 -dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) (43,9 mi, 363,4 mmol) mediante una cánula, seguido por la adición de aldehido 12 (29,1 g, 72,7 mmol) disuelto en THF (727 mi). Se mantuvo la temperatura a -78°C mientras que se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añadió hexano (1 1) y se filtró la suspensión resultante sobre celita y se lavó con hexano adicional (3 1) . Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 20:1) dando 32 g (rendimiento: 84%) de yoduro 13. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d: 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,09 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 9,6, 1,2 Hz) , 3,63-3,71 (m, 3H) , 2,58 (m, 1H) , 1,90 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 0,96 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz) , 0,88 (s, 18H) , 0, 04 (m, 12H) . 13C-R N (CDCI3, 75 MHz) d: 142,3, 138,1, 131,8, 74.6, 72,9, 59,8, 38,1, 37,9, 26,0, 18,3, 18,2, 15,7, 15.7, -4,4, -5,2, -5,2.

Síntesis del producto intermedio 14 A una disolución de yoduro 13 (12 g, 22,9 mmol) en EtOH (114 mi) se añadió p- toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (2,01 g, 8,0 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 25 horas.

Entonces se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1) dando 8,7 g (rendimiento: 93%) de alcohol 14. XH-RMN (CDC13, 300 ??) d: 6,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 3,67-3,87 (m, 4H) , 2,71 (m, 1H) , 1,89 (s, 3H) , 1,73-1,86 (m, 2H) , 1,01 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 0,91 (s, 9H) , 0,087- 0, 115 (m, 6H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 142,4, 136,4, 132,6, 75,8, 75,2, 60,0, 38,1, 36,4, 26,1, 18,2, 17,1, 16,0, -4,1, -4,2.

Síntesis del producto intermedio 15 A una disolución a 0°C de alcohol 14 (8,7 g, 21,2 mmol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (50,9 ml/22,9 mi), se añadió mediante un embudo de adición Et3N (14,8 mi, 106 mmol) . Después de 10 min, se añadió en porciones S03 · Pyr (8,43 g, 53,0 mol) y se agitó la disolución durante otras 2 h a 0°C. Entonces, se diluyó con diclorometano (800 mi) y se extinguió con HC1 (0,5 N, 50 mi) . Se decantó la fase orgánica, se secó sobre gS04 y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1) dió 6,9 g (rendimiento: 80%) del aldehido 15. """H-RMN (CDC13, 300 ??) d: 9,89 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,43 (d, ¾, J = 10,2 Hz) , 3,98 (m, 1H) , 2,59-2,69 (m, 3H) , 1,85 (s, 3H) , 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 0,86 (s, 9H) , 0, 06 (s, 3H) , 0, 03 (s, 3H) . 13C-RMN (CDCI3 , 75 MHz) d: .201,8, 141,9, 135,2, 133,3, 76,3, 71,9, 49,3, 39,3, 25,8, 18,0, 16,7, 15,9, -4,4, -4,5.

Síntesis del producto intermedio 16a A una disolución de dietil (metoxi [metoxicarbonil] metil) fosfonato (5,51 g, 14,45 mmol) y 18-corona-6 (11,5 g, 43,34 mmol) en THF seco (390 mi) agitado bajo atmósfera de argón a -78°C, se añadió una disolución de bis (trimetilsilil ) amida de potasio 0,5 M (KHMDS) (43,34 mi, 21,67 mmol) gota a gota. Después de 15 min. el aldehido 15 (5,9 g, 14,45 mmol) en THF seco se añadió gota a gota durante un periodo de 30 min. y se agitó a -78°C durante 90 min.

Entonces, se extinguió la reacción con una disolución saturada de NH4C1 (200 mi) , se calentó hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (1000 mi) . Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/Et20 20:1) dió 4,2 g puros (59%) de (E) -16a. 1H-R N (CDC13, 300 MHz) d: 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 5,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 3,78 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,52-2,67 (m, 2H) , 1,83 (s, 3H) , 0,99 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 0,89 (s, 9H) , 0,05 (s, 3H) , 0, 04 (s, 3H) . 13C-R N (CDC13 , 75 Hz) d: 163,7, 145, 9, 142, 1, 137,3, 132,1, 110,4, 75,4, 74,8, 55,4, 51,9, 38,1, 32,3, 25,9, 18,1, 16,5, 15,7, -4,3, -4,5.

Síntesis del producto intermedio 16b A una disolución de [bis (2,2,2-trifluoroetoxi ) fosfinil] acetato de etilo (0,16 mi, 0,66 mmol) y 18-corona-6 (350 mg, 1,32 mmol) en THF seco (2,4 mi) agitada bajo atmósfera de argón a 0°C, se añadió gota a gota KHMDS (1,23 mi, 0,62 mmol). Después de 30 min . se añadió gota a gota el aldehido 15 (180 mg, 0,44 mmol) en THF seco y se agitó a -78°C durante 60 min. Entonces, se extinguió la reacción con una disolución saturada de NH4C1, se calentó hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc . Se secó la fase orgánica (Na2S0 ) y se evaporó a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 100:1 a 15:1) dió 172 mg (rendimiento: 82%) de (Z)-16b. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d: 6,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,44-6,36 (m, 1H) , 6,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 5,86-5,81 (m, 1H) , 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,14 (q, 2H, J = 7,2 Hz) , 3,69-3,64 (m, 1H) , 3,06-3,00 (m, 1H) , 2,85-2,75 (m, 1H) , 2,59-2,51 (m, 1H) , 1,84 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 1,00 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 0,89 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H) , 0, 05 (s, 3H) . EM (ES) m/z 501,0 [M+Na] + Síntesis del producto intermedio 17a A una disolución del éster 16a (4,15 g, 8,39 mmol) en MeOH (125 mi) a temperatura ambiente, se añadió HC1 al 37% (1,04 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Entonces se neutralizó la mezcla con una disolución saturada de NaHC03 (pH 7-8) y se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se extrajo la suspensión resultante con diclorometano (3x200 mi) , se secó y se evaporó. La filtración por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 2:1) dió 2,76 g (rendimiento: 94%) de lactona 17a. 'H-R N (500 MHz , CDCI3) d: 6,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 5,63 (dd, 1H, J = 2,5, 6,5 Hz) , 5,43 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,19 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,84 (m, 1?) , 2,55 (m, 1H) , 2,43 (de, J = 1H, 3,0, 12,0, 15,0, 18,0 Hz) , 1,87 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H, J = 6,5 Hz) . 13C-RMN (125 MHz, CDC13) d: 161,6, 145,2, 141,8, 134,4, 132,7, 108,3, 81,7, 77,4, 55,4, 37,1, 26,6, 16,5, 16,1.

Síntesis del producto intermedio 17b A una disolución del éster 16b (172 mg, 0,36 mmol) en MeOH (4,5 mi) a temperatura ambiente, se añadió HC1 al 37% (0,03 mi) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Entonces se neutralizó la mezcla con una disolución saturada de NaHC03 (pH 7-8) y se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se extrajo la suspensión resultante con diclorometano, se secó y se evaporó. La filtración por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 5:1) dió 70 mg (rendimiento: 61%) de lactona 17b. 1H-RMN (CDC13 , 300 MHz) d: 6,91-6,85 (m, 1H) , 6,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,02 (dd, 1H, J = 2,7, 9,6 Hz) , 5,45 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,19 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 4,26-4,18 (m, 1H) , 2,92-2,79 (m, 1H) , 2,57-2,48 (m, 1H) , 2,39-2,28 (m, 1H) , 1,88 (s, 3H) , 1,17 (d, 3H, J = 6, 6 Hz) .

EJEMPLO 6: SÍNTESIS DEL FRAGMENTO D El esquema 3 proporciona varios ejemplos síntesis del fragmento D, según la nomenclí proporcionada en el esquema 1. ¡)mCPBA, DCM ^^^OTBS "OTBS ü)(R,R)Co-salen BuLi, BF3OEt2, THF 18 AcOH, H20 19 21 b R=TBDPS 22a R=PMB, Y=CI 23a R=PMB, Y=CI 22b R=TBDPS, Y=H 23b R=TBDPS, Y=H 24a R=PMB, Y=CI 25a R=PMB,Y=CI 24b R=TBDPS, Y=H 25b R=TBDPS, Y=H 25c R=TBS, Y= Cl Esquema 3 Síntesis del producto intermedio 19 O,, "OTBS A una disolución del intermedio 18 (72,3 g) en diclorometano (DCM) (918 mi) a temperatura ambiente se añadió ácido 3 -cloroperbenzoico (m-CPBA) (100 g, 0,58 mol) en porciones, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguió el precipitado blanco con una disolución saturada de NaHC03 , se extrajo con DCM (3x250 mi) y se lavó otra vez con una disolución saturada acuosa de NaHC03 (3x250 mi) . Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite resultante sobre gel de sílice (Hexano-AcOEt ; 15:1) para dar epóxido como un aceite incoloro (64,5 g, 82%) . A una disolución de epóxido racémico (30 g) en THF anhidro (7,5 mi) se añadió complejo (R,R)Co(II) (448 mg , 0,74 mmol) , seguido por AcOH (0,14 mi) . Se enfrió la disolución hasta 0°C y se añadió agua (1,2 mi) gota a gota. Se dejó templar La reacción hasta temperatura ambiente y se agitó 18 h. Después de ese tiempo se concentraron los materiales volátiles a vacío y el bruto se cargó directamente en una columna sobre gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida usando Hexano/EtOAc (15:1 a 12:1) como eluyente, proporcionó epóxido quiral (+) -19 (13,6 g, rendimiento: 46%) como un aceite incoloro. [a] D = +14, 1 (c= 1, CHC13) · ? NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 3,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,01 (m, 1H) , 2,74 (t, 1H, J = 4,6 Hz) , 2,48 (dd, 1H, J = 5,1, 3,1 Hz) , 1,70 (m, 2H) , 0,87 (s, 9H) , 0,04 (s, 6H) . 13C RMN (CDCI3, 75 Hz) d : 60,2, 50, 2, 47, 3, 36, 1, 26,1, 18,4, -5,2.

Síntesis del producto intermedio 20 OH OTBS Se condensó propino a -78°C y se disolvió en THF anhidro (165 mi) . Se añadió gota a gota n-butillitio en argón durante 30 min, y se agitó la suspensión blanca resultante durante 30 min adicionales a -78°C. Una disolución de ( + ) (R) -2- [2- (terc-butildimetilsililoxi) etil] oxirano 19 (23,7 g) en THF anhidro (125 mi) se añadió entonces gota a gota seguido por adición de BF3OEt2. Se agitó la mezcla durante 1 h a -78°C y durante una hora adicional a 0°C. Se extinguió la reacción con una disolución saturada acuosa de NH4C1 (150 mi) y se extrajo con Et20 (3 x 150 mi) . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre NaS04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 10:1 hasta 1:1) proporcionó 22,7 g, (rendimiento: 80%) del alcohol 20 como un aceite incoloro . [a]D = +5,6 (c= 0,1, CHC13) . ^•H-RMN (500 Hz, CDCl3) d: 3,75-3,90 (m, 3H) , 3,47 (d, 1H, J = 2,7 Hz, OH), 2,34 (m, 2H) , 1,79, (t, 3H, J = 2,4 Hz) , 1,75 (m, 2H) , 0,89 (s, 9H) , 0,07 (s, 6H) . 13C-RMN (125 MHz, CDC13) d: 77,8, 75,8, 70,7, 62,4, 37,6, 27,6, 26,1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4. EM (ES) m/z 243,2 [M+H]+, 265,2 [M+Na] + Síntesis del producto intermedio 21a OPMB OTBS Se trató una disolución del intermedio 20 (22,7 g) y p-metoxibenciltricloroacetimidato (PMBTCA) en DCM con Sc(OTf)3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (comprobación por TLC) y la reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 50:1 a 15:1) para dar 21a como un aceite amarillo (18,3 g; rendimiento: 55%) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 4,45 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,65 (m, 3H) , 2,40 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,79 (t, 3H, J = 2,4 Hz) , 0,92 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) .

Síntesis del producto intermedio 21b Una disolución del alcohol 20 (2,88 g, 11,9 mmol) , cloruro de terc-butildifenilsililo (4,39 mi, 16,89 mmol), y 4 - (dimetilamino) piridina (43,6 mg) en N,N-dimetilformamide (DMF) (14 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con Et20, y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc, 95:1) dio el silil éter 21b (5,3 g, rendimiento: 93%) como un líquido incoloro . XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 7,70-7,66 (m, 4H) , 7,40-7,34 (m, 6H) , 3,99-3,95 (m, 1H) , 3,70-3,62 (m, 2H) , 2,23-2,22 (m, 2H) , 1,84-1,81 (m, 2H) , 1,69 (t, 3H, J = 2,7 Hz) , 1,05 (s, 9H) , 0,84 (s, 9H) , 0,01 (s, 6H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 136,1; 134,6; 129,7; 127,8; 77,8; 76,2; 69,9; 60,1; 39,6; 27,5; 27,2; 26,2; 19,6; 18,5; 3,7; -5,1.

Síntesis del producto intermedio 22a OPMB A una disolución de 21a en tolueno anhidro, en argón y a 0°C se añadió reactivo de Schwartz hidruro cloruro de Bis (ciclopentadienilo) de circonio (IV) y la reacción fue agitada durante 5 minutos a temperatura ambiente. La temperatura de reacción se incrementó a 50 °C durante un periodo de 20 minutos y se agitó a 50 °C durante 2:30 horas. Durante este tiempo la solución de reacción se volvió de color naranja. La reacción fue enfriada a 0 °C y se añadió ' clorosuccinimida en una porción. Se continuó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente y la reacción se diluyó con hexano/EtOAc (95:5; 500 mL) . Se eliminó el sólido mediante filtración y la evaporación de volátiles dio el intermedio 22a como aceite amarillo que fue utilizado sin purificación adicional (15.1 g; rendimiento: 86%). [a]D = +20.5 (c= 1, CHCI3) . *H R N (CDCI3 , 300 MHz ) d : 7,25 (d, 2H, J <d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5,64 (td, 1H, J 4,45 (q, 2H, J = 11.1 Hz) , 3,80 (s, 3H) 3,62 (m, 1H) , 2,27 (t, 2H, J = 6.9 Hz) 1,70 (m, 2H) , 0,89 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) . 13C RMN (75 MHz, CDC13) d: 159,4; 130,9; 130,7; 129,6; 124,2; 114,0; 75,2; 71,4; 59,8; 55,5; 37.7; 33,8; 26,1; 21,2; 18,5; -5,1.

Síntesis del producto intermedio 22b OTBDPS evacuó un matraz que contenía una mezcla de 21b (4,73 g, 9,85 mmol) , quinolina (0,582 mi, 4,92 mmol) y catalizador de lindlar (2,18 g) en acetato de etilo y se purgó con H2. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h y entonces se filtró a través de un lecho de celite. Se aclaró el lecho con acetato de etilo y se lavaron los filtrados combinados con HC1 al 0,1%. Se secó la fase orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el producto intermedio 22b (4,27 g, rendimiento: 90%) como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional . XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 7,70-7,67 (m, 4H) , 7,44-7,36 (m, 6H) , 5,48 (m, 1H) , 5,36-5,27 (m, 1H) , 3,95-3,87 (m, 1H) , 3,71-3,55 (m, 2H) , 2,16 (dd, 2H, J = 6,9, 6,3 Hz) , 1,73-1,66 (m, 2H) , 1,41 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz), 1,05 (s, 9H) , 0,84 (s, 9H) , -0,02 (s, 6H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) 5:136,2; 134,8; 129,8; 127,8; 126,4; 125,8; 70,9; 60,4; 39,6; 34,8; 27,3; 26,2; 19,7; 18,5; 13,1; -5,1.

Síntesis del producto intermedio 23a A una disolución de 22a (23 g) en THF anhidro bajo atmósfera de argón y a 0°C se añadió gota a gota una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) durante un periodo de 20 min (la disolución se volvió roja) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2h, y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 (200 mi) . Se separaron las fases combinadas y se extrajo la fase acuosa exhaustivamente con EtOAc (3 x 150 mi) . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre NaS04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano /EtOAc 4:1 a 1:1) proporcionó 23a como un aceite incoloro (11,9 g; rendimiento: 73%). ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,70 (m, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 1, 75 (m, 2H) .

Síntesis del producto intermedio 23b OTBDPS PPTS (837,7 mg, 3,33 mmol) se añadió en una porción de una disolución de 22b (4 g, 8,33 mmol) en etanol (80 mi) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 h y entonces se concentró. Se diluyó el residuo en DCM y se lavó con una disolución saturada de NaHC03. Se extrajo la fase orgánica, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc, 95:1) proporcionó el silil éter 23b (2,12 g, rendimiento: 69%) como un aceite incoloro. ¾ N R (CDC13, 300 MHz) d: 7,73-7,69 (m, 4H) , 7,44-7,36 (m, 6H) , 5,44-5,38 (m, 1H) , 5,21-5,17 (m, 1H) , 4,01-3,94 (ra, 1H) , 3,84-3,76 (m, 1H) , 3,69-3,64 (m, 1H) , 2,32-2,14 (m, 2H) , 1,89-1,78 (m, 1H) , 1,70-1,60 (m, 1H) , 1,37 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,07 (s, 9H) . 13C-RMN (CDCI3 , 75 MHz) d: 136,2; 134,1; 130,0; 127,8; 126,3; 125,9; 72,3; 60,1; 37,7; 34,3; 27,2; 19,5; 13 , 0.

Síntesis del producto intermedio 24a OPMB Se añadió (diacetoxiyodo) benceno (DAIB) (11,5 g, 35,7 mmol) a una disolución de alcohol 23a (9,2 g, 32 4 mmol) y 2 , 2 , 6 , 6 -tetrametilpiperidina- 1 -oxilo (TEMPO) (515 mg, 3,3 mmol) en diclorometano anhidro (92 mi) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h hasta que ya no se detectaba el alcohol (CCF) , y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con DCM (3 x 100 mi) . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc 4:1 a 1:1) dando 24a como un aceite incoloro (6,3 g; rendimiento: 70%) XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 9,78 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz) , 4,02 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H) . 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 201, 159,6, 132,1, 130,1, 129,7, 122,8, 114,1, 73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21,3.

Síntesis del producto intermedio 24b OTBDPS Se añadió DAIB (1,97 g, 6,11 mmol) a una disolución de alcohol 23b (2,05 g, 5,56 mmol) y TEMPO (86,87 mg, 0,56 mmol) en 25 mi de DCM. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16-18 h hasta que ya no se detectaba el alcohol (CCF) , y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1, y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (Hexano/DCM 5:1 a 1:2) para dar 24b (1,733 mg, rendimiento: 79%) como un aceite incoloro. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 9,72 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,74-7,67 (m, 4H) , 7,48-7,37 (m, 6H) , 5,56-5,45 (m, 1H) , 5,32-5,23 (m, 1H) , 4,29-4,20 (m, 1H) , 2,51-2,48 (m, 2H) , 2,31-2,27 (m, 2H) , 1,43 (dd, 3H, J = 6,9, 1,5 Hz) , 1,06 (s, 9H) .

C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 202,3; 136,1; 134,0; 130,1; 127,9; 127,4; 125,1; 69,4; 50,1; 35,1; 27,2; 19,5; 13,1.

Síntesis del producto intermedio 25a A una suspensión de yoduro de yodometiltrifenilfosfonio (16,6 g; 31 mmol) en THF anhidro (126 mi) , a temperatura ambiente, se añadió lentamente una disolución de NaH DS 1M (31,27 mi) en THF. Después de agitar durante 2 min, se enfrió la mezcla amarilla hasta -78°C y se añadió entonces una disolución de 24a (6,3 g, 22 mmol) en THF (82 mi). Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 5 min, se diluyó con hexano y se filtró a través de un lecho de celite. Se aclaró el lecho con hexano y se evaporaron los filtrados combinados a presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 12:1 to 8:1) dando 25a como un aceite amarillo (5,6 g; rendimiento: 62%). ¾ N R (CDCI3, 300 MHz ) d: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 4,42 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,55(m, 1H) , 2,40 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H) .

Síntesis del producto intermedio 25b OTBDPS A una suspensión de yodometiltrifenilfosforano (3,32 g, 6,38 mmol) en THF (60 mi) a temperatura ambiente se añadieron lentamente 6,83 mi de una disolución de NaHMDS 1M (6,38 mmol) en THF. Después de agitar durante 2 min, se enfrió la mezcla amarilla hasta -78°C y se añadió entonces una disolución de 24b (1,67 g, 4,56 mmol) en THF (40 mi). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 90 min, entonces se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se diluyó con hexano y se filtró a través de un lecho de celite/Si02. Se aclaró el lecho con Hexano/EtOAc (10:1 a 5:1) dando compuesto 25b (2 g, rendimiento: 89%) como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. XH NMR (CDC13 , 300 ??) d: 7, 70-7,66 (m, 4H) , 7,45-7,34 (m, 6H) , 6,21-6,31 (m, 2H) , 5,49-5,43 (m, 1H) , 5,35-5,27 (m, 1H) , 3,94-3,75 (m, 1H) , 2,30-2,27 (m, 2H) , 2,24-2,04 (m, 2H) , 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,06 (s, 9H) . 13C-R N (CDCI3 , 75 MHz) d: 138,2; 136,2; 134,3; 129,9; 127,8; 126,4; 126,0; 84,1; 71,9; 41,6; 34,5; 27,2; 19,6; 13,2.

Síntesis del producto intermedio 25c Se añadió 2 , 3 -dicloro-5 , 6 -diciano-p-benzoquinona (DDQ) (3,6g, 16 mmol) a una disolución de 25a (5 g; 12 mmol) en DCM-H20 (20:1) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 1:30 h (TLC Hexano/EtOAc 4:1 no mostraba material de partida) se extinguió la reacción vertiéndola en Et20 (200 mi) y lavándola con NaOH 1M (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi) . Se secó la fase orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se facilitó la separación cromatográfica de p-metoxibenzaldehído mediante reducción a alcohol p-metoxibencílico . En este extremo, una disolución del residuo obtenido en eOH con NaBH4 bajo atmósfera de argón se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió entonces vertiéndola en Et20 (100 mi) y lavándola con HC1 1 M (40 mi) y salmuera (40 mi) . Se secó la fase orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 10:1 a 4:1) para dar el alcohol secundario como aceite incoloro. (2,8 g; rendimiento: 80%) . A una disolución del alcohol secundario (2,8 g; 10 mmol) en DC anhidro, bajo atmósfera de argón y a 0°C se añadió gota a gota 2 , 6-lutidina, seguido por adición de erc-butildimetilsililtrifluorometanosulfonato (TBSOTf ) (TLC Hexano/DCM 4:1 no mostraba material de partida) . En este punto se extinguió la mezcla bruta con 0 , 5M HC1 (25 mi) y se extrajo con DCM (2 x 25 mi) . Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución saturada acuosa de NaHC03 y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre NaS04, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (Hexano /EtOAc 100:1 to 20:1) proporcionó 25c como un aceite incoloro (3,14 g; rendimiento: 80%) .

XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, ^H , J = 7,8 Hz) , 3,82 (m, 1H) , 2,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz) , 2,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz) , 2,03 (s, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) . 13C RMN (CDCI3 , 75 Hz) d: 137, 7, 130,9, 124,3, 84,6, 70,6, 42,5, 36,6, 25,9, 21,3, 18,2, -4,4.

EJEMPLO 7: SÍNTESIS DEL FRAGMENTO BCD El esquema 4 proporciona varios ejemplos de síntesis del fragmento BCD, según la nomenclatura proporcionada en el esquema 1. 25a R=PMB, Y=CI 26a R=TBS, Y=CI, R^ Boc, R2= lBu 25b R=TBDPS, Y=H 26b R=TBDPS, Y=H, R,= Boc, R2= lBu 25c R=TBS, Y= Cl 26c R=TBS, Y= Cl, Rn= Boc, R2= 'Pr 26d R=TBS, Y= Cl, R^ H, R2=CH2Ph 27a R=TBS, Y=CI, R2= 'Bu (Z)-28a R=TBS, Y=CI, R2= lBu 27b R=TBDPS, Y=H, R2= 4Bu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2= *Bu 27c R=TBS, Y= Cl, R2= ¡Pr (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2= 'Pr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E)-28e R=TBS, Y=CI, R2= lBu Esquema 4 Síntesis del producto intermedio 26a Se cargó un tubo de Schlenk con cierre hermético que puede volver a cerrarse con yoduro de cobre (I) (148 mg, 0,78 mmol) , carbonato de potasio (1,076 g, 7,78 mmol) y Boc-terc-LeuCONH2 (preparado según el procedimiento descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,96 g, 4,15 mmol), se evacuó y se llenó con argón. Se añadieron ?,?' -dimetiletilendiamina (DMEDA) (0,166 mi, 1,55 mmol) , yoduro de vinilo 25c (1,04 g, 2,59 mmol) y DMF seco (15 mi) bajo argón. Se cerró herméticamente el tubo Schlenk, se calentó a 90 °C durante 16-18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla resultante con EtOAc y se extinguió con agua. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre Na2S0 . Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/EtOAc , 20:1 a 15:1). Se obtuvo el producto intermedio 26a (670 mg, rendimiento, 53%) como un aceite. 1H-R N (CDC13 , 300 Hz) : 7,72 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 6,70 (t, 1H, J = 9,6 Hz) , 5,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 5,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 4,76 (q, 1H, J = 7,8 Hz) , 3,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 3,73-3,68 (m, 1H) , 2,12 (m, 4H) , 1,98 (s, 3H) , 0,971 (s, 9H) , 0,84 (s, 9H) , 0,02 (s, 3H) , 0,01 (s, 3H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) : 168,9, 156,0 131,1, 123,9, 122,6, 108,2, 79,9, 71,6, 62,5, 36,5, 34,8, 33,8, 28,1, 26,7, 25,9, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.

Síntesis del producto intermedio 26b Se cargó un tubo de Schlenk con cierre hermético que puede volver a cerrarse con yoduro de cobre (I) (232,4 mg, 1,22 mmol), carbonato de potasio (1,688 g, 12,23 mmol) y Boc-terc-LeuCONH2 (2,474 g, 6,12 mmol), se evacuó y se llenó con argón. Se añadieron ?,?' -dimetiletilendiamina (0,26 mi, 2,45 mmol), yoduro de vinilo 25b (2 g, 4,08 mmol) y D F seco (35 mi) bajo argón. Se cerró herméticamente el tubo Schlenk, se calentó a 90°C durante 16-18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla resultante con EtOAc y se extinguió con agua. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/EtOAc , 20:1 a 15:1). Se obtuvo el producto intermedio 26b (1,06 g, rendimiento: 44%) como un aceite. 1H-RMN (CDCl3í 300 Hz) : 7,70-7,67 (m, 4H) , 7,43- 7,35 (m, 6H) , 7,13 (d, 1H, J = 10,5 Hz) , 6,67 (dd, 1H, J = 10,2, 9,6 Hz) , 5,56-5,45 (m, 1H) , 5,36-5,28 (m, 2H) , 4,86-4,78 (m, 2H) , 3,88-3,77 (m, 1H) , 2,26-2,04 (m, 4H) , 1,44 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,43 (s, 9H) , 1,06 (s, 9H) , 0,96 (s, 9H) .

Síntesis del producto intermedio 26c Se cargó un tubo de Schlenk con cierre hermético que puede volver a cerrarse con yoduro de cobre (I) (40,4 mg, 0,213 mmol) , carbonato de potasio (294 mg, 2,13 mmol) y Boc-Val-CONH2 (preparado según el procedimiento descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1,06 mmol) , se evacuó y se llenó con argón. Se añadieron N, N' -dimetiletilendiamina (45 µ?, 0,426 mmol), yoduro de vinilo 25c (283 mg, 0,71 mmol) y DMF seco (35 mi) bajo argón. Se cerró herméticamente el tubo Schlenk, se calentó a 90°C durante 16-18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla resultante con EtOAc y se extinguió con agua. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/EtOAc , 7:1 a 3:1). Se obtuvo el producto intermedio 26c (270 g, rendimiento: 77%) como un aceite. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 7,80 (d, 1H, J = 9,3), 6.79- 6,73 (m, 1H) , 5,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz) , 5,02 (s a, 1H) , 4,85-4,76 (m, 1H) , 3,93 (dd, 1H, J = 8,4, 6,0 Hz), 3.80- 3,73 (m, 1H) , 2,12-2,22 (m, 5H) , 2,02 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 0,98 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 0,89 (s, 9H) , 0,07 (s, 3H) , 0,06 (s, 3H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) . : 169,3, 131,1, 124,0, 122,7, 108,9, 71,6, 36,5, 33,8, 30,6, 28,5, 26,1, 21,3, 19,6, 18,3, 17,9, -4,3, -4,4.

Síntesis del producto intermedio 26d Se cargó un tubo de Schlenk con cierre hermético que puede volver a cerrarse con yoduro de cobre (I) (14,2 mg, 0,075 mmol) , carbonato de potasio (104 mg, 0,75 mmol) y Fmoc-Phe-CONH2 (preparado según el procedimiento descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (145 mg, 0,375 mmol) , se evacuó y se llenó con argón. Se añadieron N, N' -dimetiletilendiamina (16 µ?, 0,15 mmol) yoduro de vinilo 25c (100 mg, 0,25 mmol) y DMF seco (2,5 mi) bajo argón. Se cerró herméticamente el tubo Schlenk, se calentó a 90°C durante 16-18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla resultante con EtOAc y se extinguió con agua. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/EtOAc , 4:1 a 1:1) . Se obtuvo el producto intermedio 26d (46 mg, rendimiento: 42%) como un aceite. ¦"?-R N (CDC13 , 300 MHz) : 9,19 (d, 1H, J = 11,1 Hz) , 7,36-7,21 (m, 5H) , 6,77 (ddd, 1H, J = 10,2, 9,3, 0,9) , 5,60 (t a, 1H, J = 7,8 Hz) , 4,82-4,78 m, 1H) , 3,79-3,71 (m, 1H) , 3,67 (dd, 1H, J = 9,6, 3,9 Hz) , 3,32 (dd, 1H, J = 13,8, 3,9 Hz) , 2,69 (dd, 1H, J = 13,8, 9,6 Hz) , 2,20-2,11 (m, 4H) , 1,99 (s, 3H) , 0,89 (s, 9H) , 0,05 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H) . 13C-R N (CDCI3, 75 MHz) 1: 171,9, 137,9, 130,9, 129,5, 129,1, 127,2, 124,1, 122,5, 107,9, 71,4, 56,6, 40,9, 36,3, 33,6, 26,1, 21,3, 18,3, -4,4, -4,5. EM (ES) m/z 437,1 [M+H]+, 459,0 [M+Na] + Síntesis del producto intermedio 27a Se calentó una disolución de derivado con amino protegido 26a (670 mg, 1,33 mmol) en etilenglicol (30 mi) a 200°C durante 10-20 min. Entonces se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se extinguió con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas cuantas gotas de NaOH 3 M hasta que la disolución alcanzó H 14 y entonces se extrajo meticulosamente con DC . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío dando la amina primaria 27a (510 mg, rendimiento: 95%) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,77 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 6,71 (t, 1H, J = 9,6 Hz) , 5,56 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 4,71 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,14 (s, 1H) , 2,14 (m, 4H) , 1,97 (s, 3H) , 0,97 (s, 9H) , 0,84 (s, 9H) , 0,02 (s, 6H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) .,: 171,2, 131,0, 124,1, 122,5, 107,1, 71,5, 64,3, 36,2, 34,5, 33,8, 26,5, 26,0, 21,2, 18,2, -4,4, -4,5.

Síntesis del producto intermedio 27b Se calentó una disolución de derivado con amino protegido 26b (847 mg, 1,43 mmol) en etilenglicol (50 mi) a 200 °C durante 10-20 min. Entonces se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se extinguió con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas cuantas gotas de NaOH 3 M hasta que la disolución alcanzó pH 14 y entonces se extrajo meticulosamente con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío dando la amina primaria 27b (435 mg, 62%) como una espuma blanca después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 10:1 a 1:2) . 1H-R N ( CDCI3 , 300 MHz) : 8,50 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,70-7,66 (m, 4H) , 7,45-7,33 (m, 6H) , 6,67 (dd, 1H, J = 11,1, 9,3 Hz) , 5,48-5,40 (m, 1H) , 5,36-5,28 (m, 1H) , 4,79 (dd, 1H, J = 16,2, 7,5 Hz) , 3,87-3,79 (m, 1H) , 3,08 (s, 1H) , 2,22-2,14 (m, 4H) , 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,05 (s, 9H) , 0 , 97 (s, 9H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) : 171,0; 136,1; 134,5; 129,8; 127,8; 126,3; 126,2; 122,1; 107,6; 72,6; 64,4; 34,0; 34,4; 32,8; 27,2; 26,9; 19,6; 13,2.

Síntesis del producto intermedio 27c Se calentó una disolución de derivado con amino protegido 26c (255 mg, 0,52 mmol) en etilenglicol (15 mi) a 200°C durante 10-20 min. Entonces se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se extinguió con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas cuantas gotas de NaOH 3 M hasta que la disolución alcanzó pH 14 y entonces se extrajo meticulosamente con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío dando la amina primaria 27c (170 mg, 85%) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : 9,27 (d, 1H, J = 10,2), 6,76 (dd, 1H, J = 11,1, 9,6 Hz), 5,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 4,80-4,72 (m, 1H) , 3,81-3,73 (m, 1H) , 3,31 (d, 1H, J = 3,6 Hz) 2,44-2,33 (m, 1H) , 2,20-2,16 (m, 4H) , 2,03 (s, 3H) , 1,59 (s a, 2H) , 1,00 (d, 3?, J = 6,9 Hz) , 0,89 (s, 9H) , 0,82 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 0,05 (s, 6H) . 13C-R N (CDC13, 75 MHz) : 172,1, 131,1, 124,1, 122,5, 107,4, 71,5, 36,5, 33,7, 30,8, 26,0, 21,3, 20,0, 16,1, -4,3, -4,4.

Síntesis del producto intermedio 28a A una disolución de amina 27a (918 mg, 2,27 mmol) en DCM/DMF (10:1, 39,6 mi), se añadió una disolución de ácido (Z) -3-tributilestannilpropenoico (1028 mg, 2,84 mmol) en DCM seco, bajo atmósfera de argón, y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron diisopropiletilamina (DIPEA) (0,6 mi, 3,4 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (310 mg, 2,27 mmol), y hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (HATU) (860 mg, 2,27 mmol) a la disolución y después de 30 min. , se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4CI, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 20:1 a 15:1) para dar la amida 28a (1110 mg; rendimiento: 66%) como un aceite . ^"H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : 7,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz) , 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 6,6 Hz) , 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz) , 4,41 (d, 1H, J = 9, Hz) 3,76 (m, 1H) , 2,17 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,45 (m, 6H) 1,25 (m, 8H) , 1,0 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m, 13H) 0,06 (s, 6H) .

Síntesis del producto intermedio 28b A una disolución de amina 27b (575 mg, 1,17 mmol) en DC /D F (4:1, 12,5 mi), se añadió una disolución de ácido (Z) -3 -tributilestannilpropenoico (505,6 mg, 1,4 mmol) en DCM seco, bajo atmósfera de argón, y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron DIPEA (0,243 mi, 1,76 mol), 7-hidroxibenzotriazol (HOBt) (189,2 mg, 1,4 mmol), y HATU (532,28 mg, 1,4 mmol) a la disolución y después de 30 min. , se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 20:1 a 15:1) para dar la amida 28b (780,4 mg; rendimiento: 77%) como una espuma blanca. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) : 7,70-7,68 (m, 4H) , 7,43- 7,36 (m, 6H) , 7,02 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 7,00 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6,66 (t, 1H, J = 9,3 Hz) , 6,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,57-5,34 (m, 1H) , 5,38-5,28 (m, 1H) , 4,83 (dd, 1H, J = 16,5, 7,8 Hz) , 4,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 3,89-3,82 (m, 1H) , 2,26-2,02 (m, 4H) , 1,50-1,42 (m, 6H) , 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,33-1,20 (m, 6H) , 1,06 (s, 9H) , 0,96 (s, 9H) , 0,95-0,83 (m, 15H) . 13C-R N (CDC13, 75 MHz) : 168,0; 166,2; 153,8; 136,3; 136,1; 134,3; 130,0; 127,8; 126,7; 126,0; 121,6; 109,0; 72,6; 60,7; 35,7; 34,0; 32,7; 29,5; 27,7; 27,2; 26,7; 19,5; 14,0; 13,2; 11,8.

Síntesis del producto intermedio 28c A una disolución de amina 27c (170 mg, 0,437 mmol) en DC /D F (10:1, 7,7 mi), se añadió una disolución de ácido (Z) -3-tributilestannilpropenoico (197,2 mg, 0,546 mmol) en DCM seco, bajo atmósfera de argón, y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron DIPEA (0,11 mi, 0,655 mmol), HOAt (59,4 mg, 0,437 mmol), y HATU (166 mg, 0,437 mmol) a la disolución y después de 30 min., se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4CI, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se' filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 20:1 a 15:1) para dar la amida 28c (250 mg, rendimiento: 78%) como una espuma blanca . 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : 7,94 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz) , 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 5,56 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz) , 4,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,76 (m, 1H) , 2,17 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,45 (m, 7H) , 1,25 (m, 8H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m, 19H) , 0,06 (s, 6H) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) : 169,2, 166,8, 153,8, 136,2, 131,1, 123,9, 122,6, 108,7, 71,6, 59,2, 36,5, 33,7, 31,4, 29,5, 29,4, 27,6, 26,1, 21,3, 19,5, 18,5, 18,3, 14,0, 11,8, -4,3, -4,4.

Síntesis del producto intermedio 28d A una disolución de amina 26d (44 mg, 0,1 mmol) en DCM/D F (10:1, 1,3 mi), se añadió una disolución de ácido (Z) -3-tributilestannilpropenoico (45 mg, 0,125 mmol) en DCM seco, bajo atmósfera de argón, y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron DIPEA (26 µ?, 0,15 mmol), HOAt (13,6 mg, 0,1 mmol), y HATU (38 mg, 0,1 mmol) a la disolución y después de 30 min., se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 , se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 20:1 a 15:1) para dar la amida 28d (60 mg, rendimiento: 80%) como un aceite. ¦""H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : 7,43 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 7,34-7,22 (m, 5H) , 7,02 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6,66 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz) , 6,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 5,51 (dd, 1H, J = 8,1, 7,5 Hz) , 4,81-4,71 (m, 2H) , 3,68-3,59 (m, 1?) , 3,18 (dd, 1H, J = 13,5, 6 Hz) , 2,69 (dd, 1H, J = 13,5, 8,4 Hz) , 2,11-2,04 (m, 2H) , 2,01 (s, 3H) , 1,96-1,87 (m, 1H) , 1,80-1,70 (m, 1H) , 1,53-1,43 (m, 8H) , 1,31-1,24 (m, 10H) , 0,89-0,85 (m, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 0, 04 (s, 3H) , 0, 01 (s, 3H) . 13C-RMN (CDC13, 75 Hz) : 168,5, 166,5, 154,4, 136,7, 135,9, 131,0, 129,5, 129,1, 127,4, 124,0, 122,3, 108,8, 71,5, 55,1, 38,8, 36,6, 33,3, 29,5, 29,4, 27,6, 26,0, 21,3, 18,2, 14,0, 11,8, -4,3, -4,5. EM (ES) m/z 781,2 [ +H]+, 803,2 [M+Na] + Síntesis del producto intermedio 28e A una disolución de amina 27a (30 mg, 0,075 mmol) en DC /DMF (10:1, 1 mi), se añadió una disolución de ácido ( E) -3 - tributilestannilpropenoico (33,5 mg, 0,095 mmol) en DCM seco, bajo atmósfera de argón, y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron DIPEA (19 µ?, 0,11 mol), HOAt (10 mg, 0,075 mmol), y HATU (27,5 mg, 0,075 mmol) a la disolución y después de 30 min. , se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 6:1) para dar la amida 28e (25 mg, rendimiento: 45%) como un aceite.

XH-RMN (CDCI3 , 300 Hz) ' : 7,68 (d, 1H, J = 9,2 Hz) , 7,52 (d, 1H, J = 18,9 Hz) , 6,73 (t, 1H, J = 9,2 Hz) , 6,28 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 6,25 (d, 1H, J = 18,9 Hz), 5,60 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 4,83 (q, 1H, J = 9,2 Hz) , 4,40 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 3,77 (m, 1H) , 2,17 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,45 (m, 6H) , 1,25 (m, 8H) , 1,0 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m, 13H) , 0, 06 (s, 6H) .

EJEMPLO 8 El esquema 5 proporciona la síntesis de var compuestos de la invención.

(Z)-28a R=TBS, Y=CI, R2= 'Bu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2= 'Bu (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2= ¡Pr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E)-28e R=TBS, Y=CI, R2= 'Bu (7E,9Z,11Z)-30a R2= 'Bu, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-30b R2= 'Bu, X=OMe, Y=H (7E,9Z,11Z)-30c R2=¡Pr, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-30d R2= CH2Ph, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11E)-30e R2= lBu, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-30f R2= 'Bu, X=H, Y=CI (7E,9Z,11Z)-Compound 1 R2= 'Bu, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-Compound 4 R2= 'Bu, X=O e, Y=H (7E,9Z,11Z)-Compound 5 R2=¡Pr, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-Compound 31 R2= CH2Ph, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11 E)-Compound 8 R2= 'Bu, X=OMe, Y=CI Esquema 5 Síntesis del compuesto 29a A una disolución de alquenilestannano 28a (1,1 g, 1,47 mmol) y 17a (0,62 g, 1,77 mmol en l-metil-2-pirrolidinona (NMP) (14,7 mi) a 0°C, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (422 mg, 2,2 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y 20 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró la mezcla bruta a través de un lecho de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/éter 50:50 y se lavaron los filtrados combinados con HC1 0,5 N (3x15 mi) . Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 5:1 a 1:1) para dar el trieno 29a (0,66 g, rendimiento: 66%) como un aceite. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) 7,89 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 12,3, 11,4 Hz) , 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,70 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz) , 6,35 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 6,13 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,60 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz) , 5,55 (t a, 1H, J = 7,8 Hz) , 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 4,84-4,76 (m, 1H) , 4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 4,20-4,16 (m, 1H) , 3,77-3,69 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 2,89-2,77 (m, 1H) , 2,41-2,33 (m, 2H) , 2,19-2,13 (m, 4H) , 2,00 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,02 (s, 9H) , 0,86 (s, 9H) , 0,4 (s, 3H) , 0,03 (s, 3H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) : 168,5; 166,4; 161,8; 145,4; 140,3, 137,3; 134,4; 134,3; 131,0, 124,3; 124,1, 122,4; 121,2; 108,7; 108,4; 82,0; 71,6; 60,6; 55,6; 37,5; 36,5, 35,1; 33,8; 26,5; 26,0; 21,3, 18,3, 17,4, 16,9, -4,3, -4,4.

Síntesis del compuesto 29b A una disolución de alquenilestannano 28b (780,4 mg, 0,904 mmol) y 17a (377,4 mg, 1,085 mmol) en NMP (9 mi) a 0°C, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (258,5 mg, 1,36 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y 20 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró la mezcla bruta a través de un lecho de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/éter 50:50 y se lavaron los filtrados combinados con HC1 0,5 N (3x10 mi) . Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 5:1 a 1:1) para dar el trieno 29b (459,7 mg, rendimiento: 66%) como un aceite. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) ,: 7,66-7,64 (m, 4H) , 7,43-7,32 (m, 7H) , 7,23 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz) , 6,62 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz) , 6,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 6,11 (d, 1H, J = 11,7 Hz) , 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,60 (dd, 1H, J = 5,7, 5,1 Hz) , 5,49-5,41 (m, 1H) , 5,32-5,27 (m, 1H) , 5,25 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,83-4,75 (m, 1H) , 4,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,22-4,15 (m, 1H) , 3,83-3,78 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 2,86-2,78 (m, 1H) , 2,40-2,35 (m, 2H) , 2,20-2,04 (m, 4H) , 1,81 (s, 3H) , 1,40 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,03 (s, 9H) , 0,97 (s, 9H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) : 168,3; 166,3; 161,8; 145,4 140,2, 137,3; 136,1; 134,8; 134,4; 134,3; 129,9 127,8;126,4; 126,1; 124,4; 121,7; 121,2; 108,4; 109,1 82,0; 72,6; 60,6; 55,6; 37,5; 35,2; 32,7; 31,1; 27,2; 26,8 26,5; 19,5; 17,4; 16,9; 13,1.

Síntesis del compuesto 29c A una disolución de alquenilestannano 28c (250 mg, 0,34 mmol) y 17a (142 mg, 0,409 mmol) en NMP (2,5 mi) -a 0°C, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (97 mg, 0,51 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y 20 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró la mezcla bruta a través de un lecho de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/éter 50:50 y se lavaron los filtrados combinados con HCl 0,5 N (3x10 mi) . Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 6:1) para dar el trieno 29c (150 mg, rendimiento: 67%) como un aceite. ¦"¦H-RMN (CDCI3 , 300 MHz) : 8,21 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 7,28 (t, 1H, J = 11,7 Hz) , 6,88 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,72 (dd, 1H, J = 10,2, 9,3 Hz) , 6,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,15 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,61 (dd, 1H, J = 5,7, 3,6 Hz) , 5,56 (t a, 1H, J = 8,1 Hz) , 5,27 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,85-4,77 (m, 1H) , 4,30 (dd, 1H, J = 8,1, 7,5 Hz) , 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,79-3,72 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,88-2,80 (m, 1H) , 2,42-2,37 (m, 2H) , 2,18-2,14 (m, 5H) , 2,00 (s, 3H) , 1,83 (s, 3H) , 1,14 (d, 3H J = 6,9 Hz) , 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 0, 86 (s, 9H) , 0,4 (s, 6H) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) : 169,2 166,8; 161,8; 145,4; 140,5, 137,7; 134,6; 134,3; 131,0, 124,3; 124,2, 122,6; 121,2; 108,6; 108,4; 82,0; 71,5; 58,9; 55,6; 37,5; 36,4; 33,8; 30,8; 26,5; 26,1; 21,3; 19,6; 18,5; 18,3; 17,4; 16,9; -4,3; -4,4.

Síntesis del compuesto 29d A una disolución de alquenilestannano 28d (60 mg, 0,08 mmol) y 17a (32,4 mg, 0,09 mmol) en NMP (1 mi) a 0°C, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (22 mg, 0,12 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y 20 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró la mezcla bruta a través de un lecho de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/éter 50:50 y se lavaron los filtrados combinados con HC1 0,5 N (3x10 mi) . Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 4:1 a 1:1) para dar el trieno 29d (13 mg, rendimiento: 25%) como un aceite. 1H-RMN (CDCI3 , 300 MHz) : 7,59 (d, 1H, J = 11,1 Hz) , 7,33-7,24 (m, 5H) , 7,23 (t, 1H, J = 11,7 Hz) , 6,90 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,66· (dd, 1H, J = 10,5, 9 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 6,17 (d, 1H, J = 12,0 Hz) , 5,63-5,58 (m, 2H) , 5,51 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz) , 5,28 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 4,79-4,67 (m, 2H) , 4,24-4,17 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,65-3,62 (m, 1H) , 3,22 (dd, 1H, J = 13,5, 6,3 Hz) , 3,04 (dd, 1H, J = 13,8, 8,4 Hz) , 2,89-2,81 (m, 1H) , 2,43-2,37 (m, 2H) , 2,11-2,04 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 1,84 (s, 3H) , 1,93-1,72 (m, 2H) , 1,16 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 0,86 (s, 9H) , 0, 03 (s, 3H) , 0, 01 (s, 3H) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) .: 168,4, 166,5, 161,7, 145,5, 140,8, 138,1, 136,8, 134,5, 134,3, 131,0, 129,5, 129,1, 127,4, 124,2, 124,1, 122,3, 120,4, 108,7, 108,3, 82,0, 71,4, 55,7, 54,9, 38,3, 37,5, 36,6, 33,4, 26,5, 26,0, 21,3, 18,2, 17,4, 16,9, -4,3, -4,4. E (ES) m/z 711,2 [M+H] + Síntesis del compuesto 29e A una disolución de alquenilestannano 28e (50 mg, 0,067 mmol) y 17a (28 mg, 0,08 mmol) en NMP (1 mi) a 0°C, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (19,1 mg, 0,10 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y 20 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró la mezcla bruta a través de un lecho de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/éter 50:50 y se lavaron los filtrados combinados con HCl 0,5 N (3x10 mi) . Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 5:1 a 1:1) para dar el trieno 29e (33 mg, rendimiento: 50%) como un aceite. 1H-RMN (CDC13 , 300 MHz) : 7,73 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 14,1, 11,7 Hz), 6,71 (dd, 1H J = 9,9, 9,7 Hz) , 6,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 6,13 (d, 1H, J = 12,9 Hz) , 6,04 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 5,93 (d, 1H, J = 15,0 Hz) , 5,63 (t a, 1H, J = 4,5 Hz) , 5,58-5,53 (m, 1H) , 5,34 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,85-4,78 (m, 1H) , 4,41 (d, 1H, J = 9,3), 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,77-3,72 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,90-2,78 (m, 1H) , 2,45-2,41 (m, 2H) , 2,19-2,12 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,02 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H) . 13C-R N (CDCI3, 75 MHz) ..: 168,5, 166,1, 161,8, 145,4, 140,7, 138,0, 135,3, 134,9, 131,1, 125,8, 124,9, 124,0, 122,4, 108,7, 108,5, 81,9, 71,6, 60,9, 55,6, 37,6, 36,5, 35,2, 33,8, 29,9, 26,8, 26,1, 21,3, 18,3, 17,3, 16,9, -4,3, -4,4.

Síntesis del compuesto 29f A una disolución de alquenilestannano 28a (60 mg, 0,083 mmol) y 17b (29 mg, 0,09 mmol) en NMP (0,9 mi) a 0°C, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (24 mg, 0,12 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 45 min . y 20 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró la mezcla bruta a través de un lecho de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/éter 50:50 y se lavaron los filtrados combinados con HC1 0,5 N (3x10 mi) . Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 5:1 a 1:1) para dar la amida 29f (27 mg, rendimiento: 50%) como un aceite. ¾-RMN (CDC13, 300 MHz) : 7,62 (d, 1H, J = 10,5 Hz) , 7,25 (dd, 1H, J = 12,6, 11,4 Hz) , 6,94-6,84 (m, 2H) , 6,73 (dd, 1H, J = 10,5, 9,0 Hz) , 6,23 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 6,17 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 6,06-6,01 (m, 1H) , 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,60-5,55 (m, 1H) , 5,29 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,88-4,80 (m, 1H) , 4,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 4,27-4,19 (m, 1H) , 3,79-3,72 (m, 1H) , 2,90-2,81 (m, 1H) , 2,36-2,30 (m, 2H) , 2,21-2,13 (m, 4H) , 2,03 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) , 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,03 (s, 9H) , 0,89 (s, 9H) , 0,08 (s, 3H) , 0, 06 (s, 3H) .

Síntesis del compuesto 30a A una disolución de 29a (275 mg, 0,41 mmol) en THF (6 mi) bajo N2 y a temperatura ambiente, se añadió TBAF 1 M en THF (0,82 mi, 0,82 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/Et'OAc 3:1 a 1:2) para dar el alcohol 30a (175 mg; rendimiento: 76%) como un sólido blanco. XH-R N (CDC13, 300 MHz) : 9,00 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 7,25 (dd, 1H, J = 12,0, 11,4 Hz) , 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,72 (dd, 1H, J = 9,6, 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 6,13 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,63-5,58 (m, 2H) , 5,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 4,85- 4,76 (m, 1H) , 4,42 (d, 1H, J = 9,3Hz), 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,70-3,69 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 3,48 (s a, 1H) , 2,89-2,75 (m, 1H) , 2,42-2,36 (m, 2H) , 2,22-2,11 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,03 (s, 9H) . Se obtuvo el isómero (21S) - del compuesto 30a cuando se realizó el prodimiento sintético partiendo del fragmento racémico D. Se separó la mezcla final de isómeros [ (21S) - compuesto 30a y (21R) -compuesto 30a] mediante HPLC en fase inversa semipreparativa (SymmetryPrep C18 7 m, 7,8 x 150 mm, gradiente de H20: eCN desde el 50 hasta el 60% de eCN en 30 min. , detección UV, flujo 2,5 ml/min., [tr ( (21S) - 30a): 15,4 min., tr ( (21R) -30a) : 14,7 min]) y se obtuvo (21S) -compuesto 30a en forma pura: 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8, 62 (d, 1H, J = 10, 2 Hz) , 7,28-22 (m, 1H) , 6,93-6,86 (m, 1H) , 6, 81-6, 75 (m, 1H) , 6, 32 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 6,17 (d, 1H, J = 11, 7 Hz) , 5, 68-5, 58 (m, 3H) , 5,28 (d, 1H, J = 10 , 2 Hz) , 4,93-4,84 (m, 1H) , 4,32 (d, 1H, J = 9,3Hz), 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,78-3,67 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,89-2,81 (m, 1H) , 2,43-2,38 (m, 2H) , 2,28-2,20 (m, 4H) , 2,08 (s, 3H) , 1,84 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H J = 6, 9 Hz) , 1, 02 (s, 9H) .

Síntesis del compuesto 30b A una disolución de 29b (586 mg, 0,76 mmol) en THF (7,5 mi) bajo N2 y a temperatura ambiente, se añadió TBAF 1 en THF (1,53 mi, 2 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NHC1 y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) para dar el alcohol 30b (320 mg, rendimiento: 80%) como un sólido blanco. XH-RMN (CDC13 , 300 MHz) : 8,95 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 7,25 (t, 1H, J = 12,0 Hz) , 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 9,6 Hz) , 6,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 6,12 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,67 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,61 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz) , 5,63-5,58 (m, 1H) , 5,44-5,35 (m, 1H) , 5,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,86 (q, 1H, J = 8,1 Hz) , 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,81-3,71 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,96-2,92 (m, 1H) , 2,86-2,79 (m, 1H) , 2,41-2,37 (m, 2H) , 2,28-2,14 (m, 4H) , 1,82 (s, 3H) , 1,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) : 168,7; 166,6; 161,8; 145,4 140,3; 137,5; 134,4; 134,3; 127,7; 126,0; 124,4; 123,7 121,1; 108,9; 108,4; 82,0; 72,1; 60,9; 55,7; 37,6; 35,0 34,8; 33,2; 26,9; 26,5; 17,4; 16,9; 13,3.

Síntesis del compuesto 30c A una disolución de 29c (150 mg, 0,23 mmol) en THF (4,8 mi) bajo N2 y a temperatura ambiente, se añadió TBAF 1 en THF (0,45 mi, 0,45 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) para dar el alcohol 30c (90 mg, rendimiento: 73%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : 9,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 7,26 (dd, 1H, J = 12,0, 11,1 Hz) , 6,87 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,79-6,70 (m, 2H) , 6,14 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 11,7 Hz) , 5,63-5,58 (m, 2H) , 5,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 4,85-4,76 (m, 1H) , 4,35 (dd, 1H, J = 8,4, 7,5 Hz) , 4,24-4,17 (m, 1H) , 3,70-3,69 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 3,43 (s a, 1H) , 2,89-2,76 (m, 1H) , 2,42-2,36 (m, 2H) , 2,21-2,14 (m, 4H) , 2,03 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,13 (d, 3H J = 6,9 Hz) , 0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz) . 13C-R N (CDCI3, 75 MHz) : 169,7, 167,1, 161, 140,5, 137,8, 134,6, 134,2, 131,6, 124,4, 123, 120,7, 108,5, 108,4, 82,0, 59,1, 55,7, 37,5, 36 31,0, 26,5, 21,3, 19,5, 18,7, 17,4, 16,8. EM (ES) m/z 549,0 [M+H]+, 571,1 [ +Na] + Síntesis del compuesto 30d A una disolución de 29d (11 mg, 0,02 mmol) en THF (0,32 mi) bajo N2 y a temperatura ambiente, se añadió TBAF 1 en THF (0,03 mi, 0,03 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) para dar el alcohol 30d (6 mg, rendimiento: 65%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : 8,54 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,34-7,23 (m, 5H) , 7,20 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,72 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz) , 6,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 6,17 (d, 1H, J = 11,7 Hz) , 5,63-5,53 (m, 3H) , 5,28 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 4,84-4,76 (m, 1H) , 4,75-4,68(m, 1H) , 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,67-3,65 (m, 1H) , 3,18 (dd, 1H, J = 13,8, 6,3 Hz) , 3,06 (dd, 1H, J = 13,8, 8,1 Hz) , 2,89-2,81 (m, 1H) , 2,43-2,38 (m, 2H) , 2,15-2,10 (m, 3?) , 2,06 (s, 3?) , 1,92-1,87 (m, 1?) , 1,84 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) : 168,6, 166,6, 160,8, 145,8, 140,8, 138,1, 136,8, 134,6, 134,2 ,129,6, 129,0, 127,2, 124,1, 124,0, 123,4, 120,4, 108,3, 108,2, 82,0, 71,6, 55,7, 55,0, 38,4, 37,5, 36,4, 33,0, 26,5, 21,3, 17,4, 16,9. E (ES) m/z 597,2 [M+H] + .

A una disolución de 29e (32 mg, 0,047 mmol) en THF (1 mi) bajo N2 y a temperatura ambiente, se añadió TBAF 1 M en THF (0,094 mi, 0,094 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NHC1 y se extrajo con EtOAc . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) para dar el alcohol 30e (14 mg, rendimiento: 55%) como una espuma blanca. ¾-RMN (CDCI3 , 500 MHz) : 8,97 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,71 (dd, 1H J = 14,7, 11,7 Hz) , 6,74 (dd, 1H J = 9,3, 9,9 Hz) , 6,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 6,15 (d, 1H, J = 11,7 Hz) , 6,03 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 5,95 (d, 1H, J = 14,7 Hz) , 5,65-5,58 (m, 2H) , 5,35 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,87-4,78 (m, 1H) , 4,42 (d, 1H, J = 9,3), 4,25-4,18 (m, 1H) , 3,72-3,68 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3,25 (s a, 1H) , 2,87-2,79 (m, 1H) , 2,45-2,40 (m, 2H) , 2,23-2,12 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) , 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,03 (s, 9H) . 13C-RMN (CDC13, 75 Hz) : 168,8, 166,5, 161,68, 145,3, 140,9, 138,2, 135,4, 134,7, 132,0, 125,68, 124,6, 123,9, 123,6, 108,6, 108,4, 81,9, 71,7, 61,3, 55,7, 37,5, 36,5, 36,3, 34,9, 33,3, 26,9, 26,7, 21,3, 17,0, 16,7. EM (ES) m/z 563,3 [M+H]+, 585,2 [M+Na] + Síntesis del compuesto 30f A una disolución de 29f (28 mg, 0,04 mmol) en THF (1 mi) bajo N2 y a temperatura ambiente, se añadió TBAF 1 M en THF (0,09 mi, 0,09 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) para dar el alcohol 30f (17 mg; rendimiento: 75%) como un sólido blanco. ^"H-RMN ( CDCI3 , 300 MHz) : 9,05 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,35 (m, 2H) , 7,0 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,73 (dd, 1H, J = 9,6, 8,7 Hz) , 6,56 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 6,05 (m, 3H) , 5,63-5,58 (m, 2H) , 5,30 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,78 (m, 1H) , 4,50 (d, 1H, J = 9, 3Hz) , 3 , 68 (m, 1?) , 3,48 (s a, 1H) , 2 ,45 (m, 1H) , 2 , 42-2 , 36 (m, 2H) , 2,22-2,11 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,14 (d, 3H J = 6, 6 Hz) , 1,03 (s, 9H) .

Síntesis del compuesto 1 A una disolución de 30a (300 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (7,5 mi) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (76 1, 0,64 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min. y entonces se empapó en una almohadilla de óxido de aluminio. Se lavó el producto usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. Se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 2:1 a 1:2) . Se obtuvo el compuesto 1 (0,26 g, rendimiento: 81%) como un sólido blanco y mostró características físicas y espectroscópicas (1H, 13C-RMN y EM) equivalentes a las notificadas en el ejemplo 2. Se obtuvo el isómero (21S) - del compuesto 1 mediante cualquiera de estos dos mé odos: A.- siguiendo el mismo procedimiento que parte de la mezcla de isómeros (21R) - y (21S) -compuesto 30a y la separación final de (21S) -compuesto 1 mediante HPLC en fase inversa semipreparativa (SymmetryPrep C18 7 m, 7,8 x 150 mm, gradiente de H20:MeOH desde el 50 hasta el 100% de MeOH en 30 min., detección UV, flujo 2,5 ml/min., [tr ( (21S) -1) : 19,2 min., tr ((21R)-1): 19,8 min]). B.- siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para el compuesto 1, pero partiendo de (21S) -compuesto 30a puro . (21S) -compuesto 1 1H-R N (CDC13 , 500 MHz) :: 8,69 (d, 1H, J = 10,5 Hz) , 7,30 (t, 1H, J = 11,5 Hz) , 6,90 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 6,86-6,82 (m, 1H) , 6,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 6,17 (d, 1H, J = 11,5 Hz) , 5,66 (d, 1H, J = 11,5 Hz) , 5,64-5,62 (m, 1H) , 5,59-5,56 (m, 1H) , 5,29 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 4,81-4,77 (m, 1H) , 4,50-4,45 (m, 1H) , 4,42 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 4,25-4,20 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,89-2,81 (m, 1H) , 2,44-2,31 (m, 5H) , 2,24-2,17 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 1,84 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H, J = 6,5 Hz) , 1,04 (s, 9H) . 13C-R N (125 MHz, CDC13) .: 168,4, 166,1, 157,2, 148,3, 145,2, 140,2, 137,4, 134,1, 134,0, 132,0, 124,7, 124,2, 122,4, 120,7, 108,1, 104,7, 81,8, 75,0, 60,8, 55,4, 37,2, 34,8, 32,5, 30,3, 26,7, 26,2, 21,0, 17,1, 16,6.

Síntesis del compuesto 4 A una disolución de 30b (56 mg, 0,105 mmol) en diclorometano (1 mi) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (15 µ?, 0,126 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min. y entonces se empapó en una almohadilla de óxido de aluminio. Se lavó el producto usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. Se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) . Se obtuvo el compuesto 4 (57,6 mg, rendimiento: 96%) como una espuma blanca y mostró características físicas y espectroscópicas (1H, 13C-RMN y EM) equivalentes a las notificadas en el ejemplo 3.

Síntesis del compuesto 5 A una disolución de 30c (115 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (2 mi) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (27 1, 0,23 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min. y entonces se empapó en una almohadilla de óxido de aluminio. Se lavó el producto usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. Se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) . Se obtuvo el compuesto 5 (71 mg, rendimiento: 57%) como una espuma blanca y mostró características físicas y espectroscópicas (¾, 13C-RMN y EM) equivalentes a las notificadas en el ejemplo 3. Se separó la mezcla final de isómeros (15 mg) mediante HPLC en fase inversa semipreparativa (SymmetryPrep C18 7 i m, 7,8 x 150 mm, gradiente de H20:MeOH desde el 50 hasta el 70% de MeOH en 75 min., detección UV, flujo 2,5 ml/min., [tr ((15R)-7): 18,15 min., tr ((15S)-7]): 19,62 min.) y se obtuvieron 3,1 mg de ( 15R) -compuesto 7 puro y 2,9 mg de (15S) -compuesto 7 puro: Se aisló el isómero (21S) - del compuesto 5 cuando se purificó 5 mediante HPLC en fase inversa semipreparativa (SymmetryPrep C8 , gradiente de H20:MeCN desde el 45 hasta el 50% de MeCN en 30 min., detección UV, flujo 4,7 ml/min., [tr ( (21S) -5) :21, 6 min., tr ( (21R) -5) : 23,6 min.). Partiendo de una muestra (50 mg) que contenía ambos isómeros, después de la separación mencionada anteriormente, se obtuvieron 39 mg de (21R) -compuesto 5 puro y 6,1 mg de ( 21S) -compuesto 5 puro. (21S) -compuesto 5 """H-RMN (CDCl3 , 500 MHz) : 8,74 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,94 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,84 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz) , 6,22 (m, 2H) , 5,68 (d, 1H, J = 11,5 Hz) , 5,63 (m, 2H) , 5,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 4,81 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,23 (m,lH), 3,66 (s, 3H) , 2,91 (m, 1H) , 2,49-2,38 (m, 3H) , 2,35-2,31(m, 2H) , 2,24-2,17 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,15 (d, 3H J = 6,6 Hz) , 0,99 (d, 3H, J = 6,9 Hz) 0,96 (d, 3H, J = 6 , 9 Hz) . EM (ES) m/z 592,3 [ +H] + Síntesis del compuesto 31 A una disolución de 30d (5 mg, 0,008 mmol) en diclorometano (0,7 mi) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (1,1 .1, 0,009 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min. y entonces se empapó en una almohadilla de óxido de aluminio. Se lavó el producto usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. Se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) . Se obtuvo el compuesto 31 (3,5 mg, rendimiento: 66%) como un sólido blanco 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,43 (d, 1H, J = 10,5 Hz) , 7,29-7,19 (m, 6H, ) , 6,91 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,77 (dd a, 1H, J = 10,2, 9,6 Hz) , 6,51 ' (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 6,16 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,69-5,63 (m, 2H) , 5,59-5,54 (m, 1H) , 5,31 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 5,12 (s a, 1H, ) , 4,91-4,84 (m, 1H) , 4,76-4,70 (m, 1H) , 4,31-4,13 (m, 2H, CH-5) , 3,66 (s, 3H) , 3,20 (dd, 1H, J = 13,5, 6,9 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 13,5, 6,6 Hz) , 2,89-2,81 (m, 1H) , 2,48-2,35 (m, 2H) , 2,28-2,23 (m, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,01-1,90 (m, 1H) , 1,81 (s, 3H) , 1, 15 (d, 3H, J = 6, 6 Hz) 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) 168,9, 166,5, 161,9, 157,1, 145,4, 140,6, 137,9, 136,4, 134,4, 133,9, 132,1, 129,7, 128,8, 127,2, 124,6, 124,6, 122,7, 120,7, 108,5, 105,6, 82,1, 74,8, 55,7, 54,6, 38,7, 37,2, 33,1, 30,5, 26,2, 21,2, 17,3, 16,4.

Síntesis del compuesto 8 A una disolución de 30e (13 mg, 0,023 mmol) en diclorometano (1,7 mi) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (3 1, 0,025 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min. y entonces se empapó en una almohadilla de óxido de aluminio. Se lavó el producto usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. Se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2). Se obtuvo el compuesto 8 (14,3 mg, rendimiento: 100%) como un sólido blanco y mostró características físicas y espectroscópicas (XH, 13C-RMN y EM) equivalentes a las notificadas en el ejemplo 4.

EJEMPLO 9 El esquema 6 representa un procedimiento sintético para varios compuestos de la invención.

Esquema 6 Síntesis del producto intermedio 32 A una disolución de 4-fosfonocrotonato de trietilo (3,7 g, 14,66 mmol) y 18-corona-6 (6,2 g, 23,46 mmol) en THF seco (59 mi) con agitación bajo atmósfera de argón a -78°C, se añadió gota a gota KHMDS (28,1 mi, 14,07 mmol). Después de 15 min. se añadió gota a gota aldehido 12 (2,35 g, 5,86 mmol) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Entonces, se extinguió la reacción con disolución saturada de NH4C1 (200 mi), y se diluyó con EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 10:1) dio 2,7 g (rendimiento: 93%) del trieno 32. ¾-RMN (300 MHz, CDC13) : : 7,31 (dd, 1H, J = 11,2, 15,3 Hz) , 6,53 (d, 1H, J = 15,0 Hz) , 6,21 (dd, 1H, J = 11,7, 13,8 Hz) , 5,84 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 4,17 (m, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 1,78 (s, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 1,26 (m, 3H) , 0,94 (d, 3H, J = 6,7 Hz) , 0,87 (s, 18H) , 0,01 (m, 12H) .

Síntesis del producto intermedio 33 A una disolución de 32 (3,75 g, 7,54 mmol) en EtOH (38 i) , se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (663 mg, 2,64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Entonces, se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 4:1 a 1:1) dando 2,11 g (rendimiento: 73%) del alcohol 33.

XH-RMN (300 MHz, CDC13) .: 7,31 (dd, 1H, J = 10,8, 15,0 Hz) , 5,52 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,23 (dd, 1H, J = 11,1, 15,0 Hz) , 5,86 (d, 1H, J = 15,3 Hz) , 5,52 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,18 (q, 2H, J = 7,5 Hz) , 3,72 (m, 3H) , 2,73 (m, 1H) , 1,82 (s, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 0,88 (s, 9H) , 0,08 (m, 6H) .

Síntesis del producto intermedio 34 Se agitó el alcohol 33 (130 mg, 0,34 mmol) a temperatura ambiente en DC (3,4 mi) bajo una atmósfera inerte y se añadió peryodinano (DMP) (288,5 mg, 0,68 mmol) en una porción. La reacción se agitó hasta su finalización (CCF, aproximadamente 1 hora) y entonces se extinguió con NaHC03 (disolución saturada) , se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexano 1:4 para producir aproximadamente 125 mg (rendimiento: 96%) de aldehido 34 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 9,79 (s, 1H) , 7,31 (dd, 1H, J = 11,1, 15,3 Hz) , 6,52 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,25 (dd, 1H, J = 11,1, 15,3 Hz) , 5,87 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 10,5 Hz) , 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,03 (m, 1H) , 2,69 (m, 1H) , 2,54 (m, 2H) , 1,80 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,01 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,88 (s, 9H) , 0,06 (m, 6H) .

Síntesis del producto intermedio 35 A una disolución de fosfonato (170 mg, 0,67 mmol) y 18-corona-6 (357 mg, 1,35 mmol) en THF seco (10 mi) con agitación bajo atmósfera de argón a -78°C, se añadió gota a gota KH DS (1,34 mi, 0,67 mmol) . Después de 15 min., se añadió gota a gota una disolución de aldehido 34 (170 mg, 0,45 mmol) en THF seco (8,5 mi) durante un periodo de 30 min. y se agitó a -78°C durante 90 min. Entonces, se extinguió la reacción con disolución saturada de NH4C1 , se calentó hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano . Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 10:2) dió 170 mg (rendimiento: 82%) de (E)-35. ^"H-R N (300 Hz, CDC13) .: 7,29 (dd, 1H, J = 10,8, 15,3 Hz) , 6,50 (d, 1H, J = 15,3 Hz) , 6,19 (dd, 1H, J = 10,8, 15,0 Hz) , 5,83 (d, 1H, J = 15,3 Hz) , 5,48 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 5,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 4,17 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,61 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 2,73 (m, 1H) , 2,57 (m, 2H) , 1,71 (s, 3H) , 1,25 (m, 3H) , 0,97 (d, 3H, J = 6,7 Hz) , 0, 88 (s, 9H) , 0, 03 (m, 6H) .

Síntesis del producto intermedio 36 Se añadió LiOH (15,8 mg, 0,66 mmol) a una disolución de éster 35 (140 mg, 0,30 mmol) en 20% de agua/dioxano (7 mi) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 60 °C. Se enfrió la mezcla, se diluyó con DCM y se lavó con HC1 (0,5 N, 10 mi) . Se extrajo repetidamente la fase acuosa con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron dando el diácido bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió HC1 concentrado (43 µ?) a una disolución de producto bruto en MeOH (5,2 mi) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces, se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 1:4 a EtOAc/MeOH 5:1) dando 72 mg (rendimiento: 70%) del ácido 36 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) í : 7,40 (dd, 1H, J = 10,8, 15,0 Hz) , 6,57 (d, 1H, J = 15,0 Hz) , 6,31 (dd, 1H, J = 11,4, 15,3 Hz) , 5,89 (d, 1H, J = 15,0 Hz) , 5,60 (m, 1H) , 5,52 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 4,22 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,90 (m, 1H) , 2,38 (m, 2H) , 1,84 (s, 3H) , 1,15 (d, 3H, J = 6,9 Hz) .

Síntesis del compuesto 37 A una disolución de amina 27a (37,6 mg, 0,093 mmol) en DCM/D F (10:1, 1,3 mi), se añadió una disolución de ácido 36 (30 mg, 0,103 mmol) en DCM seco, bajo atmósfera de argón, y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron DIPEA (26 µ?, 0,14 mmol), HOAt (12,7 mg, 0,093 mmol), y HATU (35,4 mg, 0,093 mmol) a la disolución y después de 30 min. , se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 2:1 a 1:4) para dar la amida 37 (34,7 mg, rendimiento: 55%) como un aceite. XH-R N (CDC13 , 500 MHz) . ': 7,88 (d, 1H J = 10,5 Hz) , 7,26 (dd, 1H, J = 14,4, 11,4 Hz) , 6,72 (dd, 1H, J = 9,9, 9,6 Hz) , 6,50 (d, 1H, J = 15,3 Hz) , 6,31-6,22 (m, 2H) , 5,94 (d, 1H, J = 14,7 Hz) , 5,61-5,54 (m, 2H) , 5,44 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,87-4,79 (m, 1H) , 4,45 (d, 1H, J = 9,3), 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,77-3,44 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,96-2,2,81 (m, 1H) , 2,39-2,35 (m, 2H) , 2,16-2,15 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz),l,02 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) .

Síntesis del compuesto 38 A una disolución de 37 (28 mg, 0,04 mmol) en THF (0,6 mi) bajo N2 y a temperatura ambiente, se añadió TBAF 1 M en THF (83 µ?, 0,08 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04( se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) para dar el alcohol 38 (22 mg, rendimiento: 96%) como un sólido blanco. 1H-R N (CDC13 , 500 Hz) : 9,06 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 7.24 (dd, 1H, J = 14,7, 10,5 Hz) , 6,76 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 6,74 (dd, 1H, J = 9,6, 9,6 Hz) , 6,50 (d, 1H, J = 15,3 Hz) , 6.25 (dd, 1H, J = 15,3, 11,1 Hz) , 5,99 (d, 1H, J = 14,7 Hz) , 5,65-5,60 (m, 2H) , 5,45 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,87-4,81 (m, 1H) , 4,45 (d, 1H, J = 9,3), 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,74-3,64 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,22-3,17 (m, 1H) , 2,95-2,2,82 (m, 1H) , 2,40-2,35 (m, 2H) , 2,23-2,16 (m, 4H) , 2,05 (s, 3H) , 1,81 (s, 3H) , 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,03 (s, 9H) .

Síntesis del compuesto 3 A una disolución de compuesto 38 (20 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (0,35 mi) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (5,1 µ?, 0,04 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min. y entonces se empapó en una almohadilla de óxido de aluminio. Se lavó el producto usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. Se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 1:1 a 1:3). Se obtuvo el compuesto 3 (13,6 mg, rendimiento: 63%) como una espuma blanca y mostró características físicas y espectroscópicas (1H, 13C-RMN y EM) equivalentes a las notificadas en el ejemplo 3.

EJEMPLO 10 El esquema 7 representa un procedimiento sintético para el compuesto 7. 39 Compuesto 7 Esquema 7 Síntesis del producto intermedio 40 A una disolución de Boc-terc-LeuCONH2 39 (preparado según el procedimiento descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (1,9 g, 8,26 mmol) en MeOH, se. añadieron 66 mi de una disolución 1,25 M de HC1 en MeOH. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y entonces se concentró a presión reducida. Entonces, se suspendió el sólido en MeOH y se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria y se disolvió el producto bruto en diclorometano . Se secó la disolución sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 730 mg (rendimiento: 68%) del producto intermedio 40 como un sólido blanco. ^"H-RMN (CDC13, 300 Hz) ?: 6,65-6,55 (s a, 1H) , 5,65-5,55 (s a, 1H) , 3,18 (s, 1H) , 1,65-1,55 (s a, 2H) , 1,05 (s, 9H) .

Síntesis del producto intermedio 41 A una disolución de amina 40 (100 mg, 0,77 mmol) en DCM/DMF (10:1, 7,7 mi), se añadió una disolución de ácido (Z) -3-tributilestannilpropenoico (306 mg, 0,85 mmol) en DCM seco, bajo atmósfera de argón, y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron DIPEA (0,27 mi, 1,54 mmol), HOAt (115,6 mg, 0,85 mmol) y HATU (323 mg, 0,85 mmol) a la disolución y después de 30 min., se retiró el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1, se vertió en agua y se extrajo con DC . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 10:1 a 1:1) para dar la amida 41 (228 mg, rendimiento: 63%) como una espuma blanca. 1H-R N (CDC13, 300 MHz) ' : 6,99 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 6,38 (s a, 1H) , 6,12 (s a, 1H) , 4,46 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 1,48- 1,40 (m, 6H) , 1,31-1,19 (m, 12H) , 1,00 (s, 9H) , 0,89-0,83 (m, 9H) . ' 13C-R N (CDCI3, 75 MHz) li: 173,4, 166,6, 153,4, 136,6, 60,0, 35,0, 29,6, 27,6, 26,8, 14,0, 11,7.

Síntesis del compuesto 7 A una disolución de alquenilestannano 41 (227,6 mg, 0,48 mmol) y 17a (200,9 mg, 0,58 mmol) en NMP (5 mi) a 0°C, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (19,1 mg, 0,10 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y 20 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró la mezcla bruta a través de un lecho de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/éter 50:50 y se lavaron los filtrados combinados con HC1 al 0,1%. Se secó la disolución orgánica y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/MeOH 100:1 a 10:1) para dar el compuesto 7 (65,7 mg, rendimiento: 34%) como una espuma blanca. Este producto sintético mostró características físicas y espectroscópicas (1H, 13C-RMN y E ) equivalentes a las notificadas en el ejemplo 3. Se obtuvo el isómero (15R) - del compuesto 7 cuando se usó una mezcla racémica del aminoácido (Boc-terc-LeuCONH2) para llevar a cabo estas reacciones. Se separó la mezcla final de isómeros (15 mg) mediante HPLC en fase inversa semipreparativa (SymmetryPrep C18 7 . m, 7,8 x 150 mm, gradiente de H20:MeOH desde el 50 hasta el 70% de eOH en 75 min., detección UV, flujo 2,5 ml/min., [tr ((15R)-7): 18,15 min., tr ((15S)-7]): 19,62 min.) y se obtuvieron 3,1 mg de (15R) -compuesto 7 puro y 2,9 mg de (15S) -compuesto 7 puro : (15R) -compuesto 7 ¾-R N ( eOD, 500 MHz) : 7,23 (dd, 1H, J = 12,5, 11,5 Hz) , 6,94 (dd, 1H, J = 12,5, 11,5 Hz) , 6,18 (d, 1H, J = 12,0 Hz) , 5,91-5,88 (m, 1H) , 5,86 (t, 1H, J = 4,5 Hz) , 5,34 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 4,33-4,28 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,92-2,88 (m, 1H) , 2,47-2,44 (m, 2H) , 1,85 (s, 3H) , 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz ), 1,02 (s, 9H) . 13C-RMN (MeOD, 125 MHz) : 175,3, 168,6, 164,0, 146,0, 140,8, 138,2, 135,4, 135,4, 125,5, 121,9, 111,1, 83,5, 61,8, 55,9, 38,4, 35,0, 27,2, 27,1, 17,3, 16,8.

EJEMPLO 11 El esquema 8 representa los procedimientos para obtener los compuestos 42 y 43. 42 PhNCO A una disolución de alcohol 30a (5 mg, 8,8 µt???) en piridina (0,45 mi), se añadió isocianato de fenilo (29 mi, 0,27 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y entonces se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 20:1 a 1:1) para dar el compuesto 42 (2,7 mg, rendimiento: 44%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,81-8,77 (m, 1H) , 7,46-7,43 (m, 2H) , 7,34-7,23 (m, 3H) , 7,11-7,06 (m, 2H) , 6,88-6,77 (m, 2H) , 6,39 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 6,10 (d, 1H, J = 11,7 Hz) , 5,67-5,57 (m, 3H) , 5,27 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 4,85-4,78 (m, 1H) , 4,62-4,56 (m, 1H) , 4,54 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,87-2,80 (m, 1H) , 2,41-2,38 (m, 5H) , 2,21-2,13 (m, 1H) , 2,08 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H J = 6,6 Hz) , 1,07 (s, 9H) .

Síntesis del compuesto 43 Se agitó el alcohol 30a (5 mg, 8,88 µp???) a temperatura ambiente en DCM (0,1 mi) bajo una atmósfera inerte y se añadió peryodinano (7,5 mg, 0,018 mmol) en una porción. La reacción se agitó hasta su finalización (CCF, aproximadamente 1 hora) y entonces se extinguió con NaHC03 (disolución saturada) , se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 para producir aproximadamente 4,5 mg (rendimiento: 90%) de la cetona 43 como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3 , 300 MHz) : 8,32 (d, 1H, J = 9,9 Hz) , 7,31-7,23 (m, 1H) , 6,91 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz) , 6,84 (dd, 1H, J = 9,9, 8,7 Hz) , 6,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 6,18 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,78-5,73 (m, 1H) , 5,68 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,64-5,61 (m, 1H) , 5-30-5,27 (m, 1H) , 4,94-4,86 (m, 1H) , 4,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,18 (dd, 4H, J = 18,3, 7,2 Hz) , 2,89-2,75 (m, 1H) , 2,44-2,38 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 1,84 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H J = 6,9 Hz) , 1,05 (s, 9H) .

EJEMPLO 12 : BIOENSAYOS PARA LA DETECCIÓN DE ACTIVIDAD ANTITUMORAL El objetivo de este ensayo es evaluar la actividad citostática (capacidad para retrasar o detener el crecimiento de células tumorales) o citotóxica (capacidad para destruir células tumorales) in vitro de las muestras que se están sometiendo a prueba.

LÍNEAS CELULARES NOMBRE N° ATCC Especie Tej ido Características carcinoma de A549 CCL-185 humana pulmón pulmón (CPCNP) adenocarcinoma HT29 HTB-38 humana colon colorrectal MDA-MB- HTB-26 humana mama adenocarcinoma de EVALUACION DE LA ACTIVIDAD CITOTOXICA USANDO EL ENSAYO COLORIMETRICO DE SBR Se ha adaptado un tipo colorimétrico de ensayo, usando la reacción de la sulforrodamina B (SRB) para una medición cuantitativa del crecimiento y la viabilidad celulares (siguiendo la técnica descrita por Skehan P et al. J. Nati. Cáncer Inst . 1990, 82, 1107-1112). Esta forma de ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 pocilios según las normas de la SBS (Faircloth et al. Methods en cell science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of . Immunological . Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). Todas las líneas celulares usadas en este estudio, derivadas de diferentes tipos de cáncer humano, se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) . Se mantuvieron las células en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal (SBF) al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 U/ml a 37 °C, 5% de C02 y humedad del 98%. Para los experimentos, se recogieron las células de cultivos subconfluentes usando tripsinización y se resuspendieron en medio nuevo antes del recuento y cultivo en placa. Se sembraron las células en placas de microtitulación de 96 pocilios a 5 x 103 células por pocilio en alícuotas de 150 1, y se dejó que se unieran a la superficie de la placa durante 18 horas en medio libre de fármaco. Se fijó una placa control (no tratada) de cada línea celular (tal como se describió anteriormente) y se usó para el valor de referencia a tiempo cero. Después, se añadieron muestras de prueba a los cultivos en diez diluciones en serie, en alícuotas de 50 1, que oscilaban desde 10 hasta 0,00262 ig/ml. Después de una exposición de 48 horas, se estimó el efecto antitumoral mediante el método de SRB : brevemente, se lavaron las células dos veces con PBS, se fijaron durante 15 min. en disolución de glutaraldehído al 1%, se aclararon dos veces con PBS, y se tiñeron con disolución de SRB al 0,4% durante 30 min. a temperatura ambiente. Entonces, se aclararon las células varias veces con disolución de ácido acético al 1% y se secaron al aire. Entonces, se extrajo la SRB con disolución de base de trizma 10 m y se midió la absorbancia en un lector de placas espectofotométrico automático a 490 nm. Se expresó la supervivencia celular como el porcentaje del crecimiento celular control. Se estimó el efecto final de la muestra que se está sometiendo a prueba aplicando el algoritmo NCI (Boyd MR y Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104) . Usando la media ± DE de cultivos por triplicado, se generó automáticamente una curva de dosis-respuesta usando análisis de regresión no lineal. Se calcularon tres parámetros de referencia (algoritmo NCI) mediante interpolación automática: IC50 = concentración que produce una inhibición del crecimiento del 50%; ICT = inhibición del crecimiento total (efecto citostático) y CL50 concentración que produce una destrucción celular neta del 50% (efecto citotóxico) .

PROTOCOLO DE ENSAYO ANTIMITÓTICO Se estimó la razón mitótica de los cultivos celulares (porcentaje de células detenidas en la mitosis) usando un inmunoensayo específico con microplacas de 96 pocilios que detecta cuantitativamente un marcador mitótico específico.

Se incubaron células HeLa (carcinoma de cuello uterino humano, N° ATCC CCL-2) durante 18 horas en presencia o ausencia de las muestras que se están sometiendo a prueba. Después, se lavaron las células con PBS y se lisaron sobre hielo en 75 1 de tampón de lisis recién preparado (EGTA 1 mM (pH 7,5), PMSF 0,5 mM y NaV03 1 mM) durante 30 min. Se transfirió una alícuota del extracto celular (60 1) a una placa para ELISA de superficie de unión alta y se secó en un secador Speed-vac durante 2 h a temperatura ambiente. Entonces, se bloquearon las placas en 100 1 de PBS-1% de BSA durante 30 min. a 30°C y se incubaron secuencialmente con anticuerpo monoclonal de ratón primario anti- PM2 (Upstate Biotechnology, n° cat . 05-368) durante 18 h a 4°C y anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa apropiado durante 1 h a 30 °C. Después de lavado intenso con Tween-20 al 0,02%, se realizó la reacción de la peroxidasa usando 30 . ,1 de T B (3 , 3 ' , 5 , 5 ' -tetrametil-bencidina) durante 30 min. a 30 °C. Se detuvo la reacción mediante la adición de 30 1 de una disolución de H2S04 al 4%. Se cuantificó el ensayo midiendo la D.O. a 450 nm en un espectrofotómetro para microplacas. Se expresaron los resultados como la CI50, concentración de muestra que produce una detención mitótica del 50% en cultivos celulares tratados, en comparación con cultivos no tratados, control.

Las tablas 9 y 10 ilustran los datos sobre la actividad biológica de compuestos de la presente invención.

Tabla 9. Ensayo citotóxico - Datos de actividad (Molar) Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto 1 2 3 4 MDA-MB- IC50 4 , 45E-10 9, 85E-09 9, 24E-10 6, 13E-10 231 ICT 9, 90E-10 2, 15E-08 2, 47E-09 1, 49E-09 CL50 2, 80E-09 7, 20E-08 9, 57E-09 8, 23E-09 IC50 4, 62E-10 8, 31E-09 4, 45E-10 < 4,31E-10 HT29 ICT 6, 10E-10 1, 09E-08 7, 59E-10 9, 28E-10 CL50 9, 90E-10 1, 72E-08 > l,65E-07 1, 12E-09 IC50 3 , 79E-10 8, 63E-09 1, 02E-09 5, 95E-10 A549 ICT 1, 09E-09 2, 37E-08 4, 29E-09 2,45E-09 CL50 > l,65E-07 1, 65E-05 > l,65E-07 > l,64E-06 Tabla 9. (cont.) Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto 5 6 7 8 IC50 1, 03E-10 4 , 90E-10 4 , 20E-07 3 , 46E-09 MDA-MB- ICT 4, 56E-10 3 , 21E-09 8, 41E-07 1, 01E-08 231 CL50 4, 90E-09 1, 55E-08 2 , 45E-06 4, 12E-08 ic50 4, 39E-11 5, 91E-10 4 , 20E-07 2, 14E-09 HT29 ICT 1, 28E-10 1, 01E-09 5, 44E-07 3 , 13E-09 CL50 > l,69E-07 4, 90E-09 8, 16E-07 6, 27E-09 IC50 6, 08E-11 7, 60E-10 6, 18E-07 3 , 63E-09 A549 ICT 3 , 21E-10 > l,64E-06 1, 19E-06 1, 30E-08 CL50 > l,69E-07 > l,64E-06 > 2,47E-06 > l,65E-06 Tabla 9. (cont.) Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto 29a 29d 29e 30a IC50 1, 18E-06 1, 10E-06 1, 14E-06 1, 95E-09 MDA-MB- ICT 2, 80E-06 1, 39E-06 1, 48E-06 9,41E-09 231 CL50 6, 20E-06 1, 83E-06 2, 07E-06 8, 52E-08 IC50 6 , 05E-07 8, 29E-07 2 , 07E-06 1 , 35E-09 HT29 ICT 1 , 42E-06 8, 72E-07 2 , 21E-06 2 , 13E-09 CL50 4 , 43E-06 9, 28E-07 2 , 36E-06 1 , 01E-08 IC50 8, 86E-07 4,.64E-07 1, 15E-06 2 , 31E-09 A549 ICT 3 , 0E-06 8, 01E-07 1, 77E-06 1, 37E-07 CL50 8, 56E-06 1, 38E-06 2, 66E-06 > l,78E-06 Tabla 9. (cont.) Tabla 9. (cont.) Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto (21S) -1 (21S) -5 (15R) -7 (21S) -30a IC50 1, 65E-09 4, 56E-09 7, 66E-07 2, 49E-09 MDA-MB- ICT 5, 77E-09 1, 86E-08 2, 47E-06 2 , 13E-08 231 CL50 3 , 46E-08 1, 03E-07 > 2;47E-05 2 , 84E-07 IC50 8, 91E-10 2, 53E-09 3 , 46E-07 2 , 66E-09 HT29 ICT 1, 63E-09 2, 87E-09 5, 93E-07 3 , 02E-09 CL50 2 , 31E-08 3 , 88E-09 1, 31E-06 > l,63E-06 IC50 2 , 14E-09 6, 92E-09 1, 04E-06 3 , 73E-09 A549 ICT 4, 29E-08 2, 87E-08 3 , 46E-06 1, 95E-07 CL50 > l,65E-06 > l,69E-06 > 2,47E-05 > l,63E-06 Tabla 10. Ensayo antimitótico - Datos de actividad (Molar) de los compuestos 1 y 2.

Compuesto 1 2, 64E-8 Compuesto 2 2, 64E-8

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. compuesto de formula general en donde Ri es seleccionado entre hidrógeno, 0Ra, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCOR and NRaC (NRa) NRaRb ; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-C12 alquilo substituido o no substituido, C2-C12 alquenilo sustituido o no sustituido y C2-Ci2 alquinilo sustituido o no sustituido; cada R41, R-42, R 3 R44; R45/ R46 R47 y R 8 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-C12 alquilo substituido o . no substituido, C2-Ci2 alquenilo sustituido o no sustituido y C2-Ci2 alquinilo sustituido o no sustituido; cada R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, CORa, COORa, C1-C12 alquilo substituido o no substituido, C2-C12 alquenilo sustituido o no sustituido y C2-C12 alquinilo sustituido o no sustituido, o R5 y R48 junto con el correspondiente átomo de N y C al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido ; cada Ra y Rb son independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-C12 alquilo substituido o no substituido, C2-C12 alquenilo sustituido o no sustituido, C2-Ci2 alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada línea de puntos representa la presencia opcional de un enlace adicional; o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que presenta la siguiente fórmula II en donde Ri( R4i, R43, R48, R5, Re y R7 presentan las mismas definiciones que en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados- entre hidrógeno y Ci-C6 alquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R2 y R3 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Rx es seleccionado entre hidrógeno, 0Ra y OCORa, en donde Ra es seleccionado entre hidrógeno y Ci-C6 alquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en donde Ri es hidrógeno o metoxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-6, en donde los grupos R42, R44, 45, R4S y R47 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y C1-C5 alquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde los grupos R42, R44/ R4s, R46 y R47 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y tert-butilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde R42, R44, R 5 R46 y R47 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los grupos R41, R43 y R48 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y Ci-C6 alquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde los grupos R41, R43 y R48 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y tert-butilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en donde R41 y R43 son metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en donde R 8 es seleccionado entre isopropilo, tert-butilo y bencilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno y Ci-C6 alquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en donde R5 y R6 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, C1-C12 alquilo sustituido o no sustituido y C2-C12 alquenilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en donde R7 es seleccionado entre hidrógeno y C2-Ci2 alquenilo sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en donde R7 es un grupo alquenilo el cual se encuentra sustituido en una o más posiciones por halógeno, OR' , =0, OCOR', OCONHR' , 0C0N(R' )2 y/o OH, en donde cada uno de los grupos R' es independientemente seleccionado entre hidrógeno, C1-C12 alquilo sustituido o no sustituido, C2-Ci2 alquenilo sustituido o no sustituido, C2-Ci2 alquinilo sustituido o no sustituido, y arilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un enlace adicional es presente en todas aquellas posiciones indicadas con una línea de puntos, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que presenta la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que presenta la siguiente fórmula: 140 141 i42 o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisomero del mismo.

22. Un procedimiento para la obtención de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisomero del mismo, que comprende las etapas de extracción y aislamiento a partir de Lithoplocamia lithistoides .

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisomero del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo, para uso como medicamento.

25. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo, para uso como medicamento en el tratamiento del cáncer.

26. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un tautómero, una prodroga o un estereoisómero del mismo, en la preparación de un medicamento .

27. Uso de un compuesto según la reivindicación 26, en donde el medicamento es para el tratamiento del cáncer.