BRPI0722429A2 - Processo para a preparação de um composto de di-hidropiran-2-ona, processo para a preparação de compostos intermediários, e compostos de fragmentos - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÀO DE UM COMPOSTO DE DI-HIDROPIRAN-2-ONA, PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS, E COMPOSTOS DE FRAGMENTOS. A presente invenção se refere a compostos antitumorais obtidos a partir de poríferos, da família Raspailiidae, gênero Lithoplocamia, espécie lithistoides e derivados dos mesmos.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE DI- HIDROPIRAN-2-ONA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS, E COMPOSTOS DE FRAGMENTOS"

"DIVIDIDO DO PI 0713031-7 DEPOSITADO EM' 15/06/2007" DESCRIÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a novos compostos antitumorais, composições farmacêuticas que os contém e seu uso como agentes antitumorais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Em 1990, Gunasekera SP et al. relataram o isolamento de uma nova lactona poliidroxilada, (+)- discodermolida, da esponja de águas profundas do Caribe Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem.

1990, 55, 4912-4915 e J. Org. Chem. 1991, 56, 1346).

• \ χ ι X

f T ^f

O OW Jk^ .OH

O=C τ

HOv J·^ .

A A>

v' ϊ o

(+)-Discodermolida

Este composto se mostrou como sendo um agente antimitótico potente (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 e Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), possuindo um modo de ação similar a esse do agente anticancer clinicamente provado paclitaxel (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667). Ambos os produtos naturais detêm o ciclo celular na fase M, promovem a formação de microtúbulo e têm efeitos inibitórios similares contra o carcinoma de câncer de mama (CI50 de 2,4 nM e 2,1 nM, respectivamente). Por outro lado, alguns dipeptídeos lineares não usuais que contêm uma funcionalidade enamida N-acila foram isolados a partir de uma mixobactéria que pertence ao gênero Chondromyces (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 e Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089) . Especificamente, estes compostos são crocacinas A, B, C e D e são um grupo de inibidores de transporte de elétrons.

OssSl

H

Mte Kte

. ,a ,NH

r τ "

OMb Olfe Me Q

Q

Crocacina A; R = Me Crocacina B; R = H

Me Mi

k JK^

1

ém Ohfe Me o Croeacina C

Me Me

NH

i OWe

Cf

Croeaeina D

As crocacinas A-D inibem moderadamente o crescimento de algumas bactérias Gram-positivas e são inibidoras potentes de culturas de células animais e muitas leveduras e fungos. A crocacina mais ativa é a crocacina D que mostra um CIM de 1,4 ng/mL contra o fungo Saccharomyces cerevisiae e forte toxicidade (CI50 de 0,06 mg/L) para a cultura celular de fibroblasto de rato L929.

0 câncer é uma causa importante de morte em animais e seres humanos. Esforços imensos foram feitos e ainda estão sendo empreendidos a fim de obter um agente antitumoral ativo e seguro para ser administrado a pacientes que sofrem de câncer. 0 problema a ser resolvido pela presente invenção é proporcionar compostos que são úteis no tratamento de câncer. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a compostos de fórmula geral I ou sais, tautômeros, pró- fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

R41 R43 R45 R47

em que:

OCORa,

R1 é selecionado de hidrogênio,

OCOORa, NRaRb, NRaCORb e NRaC(NRa)NRaRb;

cada um dentre R2 e R3 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída;

cada um dentre R4i, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquila Ci- Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída;

cada um dentre R5, R6 e R7 é selecionado independentemente de hidrogênio, CORa, COORa, alquila Ci-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, ou R5 e R48 juntos com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído; cada Ra e Rb é selecionado independentemente de hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2- C12 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído; e

cada linha pontilhada representa uma ligação adicional opcional.

Em outro aspecto, a presente invenção é dirigida a compostos de fórmula I ou sais, tautômeros, pró-fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso como um medicamento, em particular como um medicamento para tratar câncer.

Em um aspecto adicional, a presente invenção também é dirigida ao uso de compostos de fórmula I ou sais, tautômeros, pró-fármacos ou estereoisômeros

farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos no tratamento de câncer, ou na preparação de um medicamento, preferivelmente para o tratamento de câncer. Outros aspectos da invenção são métodos de tratamento e compostos para uso nestes métodos. Portanto, a presente invenção proporciona ademais um método de tratar qualquer mamífero, particularmente um ser humano, afetado por câncer que compreende administrar ao indivíduo afetado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como definido acima. Em outro aspecto, a presente invenção é dirigida

a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I ou sais, tautômeros, pró-fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere ao

isolamento dos compostos de fórmula I a partir de um porífero da família Raspailiidae, gênero Lithoplocamiar espécie Iithistoidesr o processo para obtê-los e a formação de derivados a partir destes compostos. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

A presente invenção se refere a compostos de fórmula geral I tal como definido acima.

Nestes compostos os substituintes podem ser

selecionados de acordo com a seguinte orientação:

Os grupos alquila podem ser ramificados ou não ramificados e preferivelmente têm desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquila tem desde 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os grupos alquila que têm 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo terc-butila, sec-butila e isobutila são grupos alquila particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Outra classe preferida de grupos alquila tem desde 6 até aproximadamente átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptila, octila e nonila são os grupos alquila mais preferidos desta classe. Os grupos alquenila e alquinila preferidos nos

compostos da presente invenção podem ser ramificados ou não ramificados, têm uma ou mais ligações insaturadas e desde 2 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquenila e alquinila tem desde 2 até aproximadamente 6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são grupos alquenila e alquinila que têm 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Outra classe preferida de grupos alquenila e alquinila tem desde 4 até aproximadamente 10 átomos de carbono, todavia mais preferivelmente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono.

Os grupos arila adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos de anéis múltiplos e β/109 simples, incluindo compostos de anéis múltiplos que contêm grupos arila separados e/ou fundidos. Os grupos arila típicos contêm desde 1 até 3 anéis separados ou fundidos e desde 6 até aproximadamente 18 átomos de anel de carbono.

Preferivelmente, os grupos arila contêm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de anel de carbono. Os grupos arila especialmente preferidos incluem fenila substituída ou não substituída, naftila substituída ou não substituída, bifenila substituída ou não substituída, fenantrila substituída ou não substituída e antrila substituída ou não substituída.

Os grupos heterocíclicos adequados incluem grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos que contêm desde 1 até 3 anéis separados ou fundidos e desde 5 até aproximadamente 18 átomos de anel. Preferivelmente, os grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos contêm desde 5 até aproximadamente 10 átomos de anel. Os grupos heteroaromáticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de Ν, 0 ou S e incluem, por exemplo, coumarinila incluindo 8-coumarinila, quinolila incluindo 8-quinolila, isoquinolila, piridila, pirazinila, pirazolila,

pirimidinila, furila, pirrolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, imidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, piridazinila, triazinila, cinolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila,

benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridila. Os grupos heteroalicíclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de Ν, 0 ou S e incluem, por exemplo, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di- hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, piperidila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxo-etanila, tietanila, homopiperidila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila,

imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila, 3-

azabiciclo[4.1.0]heptila, 3H-indolila e quinolizinila.

Os grupos mencionados acima podem ser substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, tais como OR' , =0, SR', SOR', SO2R' , NO2, NHR', N (R') 2, =N-R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', C00R', 0C0R', 0C0NHR', 0C0N(R') 2, OH protegido, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, 0H, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, C0H, CO-alquila, CO2H, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Onde tais grupos são substituídos em si, os substituintes podem ser escolhidos da lista anterior.

Os substituintes halogênios adequados nos compostos da presente invenção incluem F, Cl, Br e I.

Os grupos protetores adequados para OH são bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Uma revisão geral de grupos protetores em química orgânica é proporcionada por Wutsf PGM e Greene TW em Grupo de proteçãos in Organic Synthesisf 4a Ed. Wiley-Interscience e por Kocienski PJ em Grupo de proteçãos, 3a Ed. Georg Thieme Verlag. Estas referências proporcionam seções sobre grupos protetores para OH. Todas estas referências são incorporadas como referência em sua totalidade. Exemplos de tais OH protegidos incluem éteres, silil-éteres, ésteres, sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos,. earbonatos e carbamatos. No caso de éteres, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de metila, metóximetila, metil- tiometila, (fenil-dimetil-silil)metóxi-metila, benzilóxi- metila, p-metóxi-benzilóxi-metila, [(3,4-dimetóxi-

benzil)óxi]metila, p-nitro-benzilóxi-metila, o-nitro- benzilóxi-metila, [(R)-1-(2-nitro-fenil)etóxi]metila, (4- metóxi-fenóxi)metila, metil-guaiacol, [(p-fenil-

fenil)óxi]metila, t-butóxi-metila, 4-pentenilóxi-metila, silóxi-metila, 2-metóxi-etóxi-metila, 2-ciano-etóxi-metila, bis(2-cloro-etóxi)metila, 2,2,2-tricloro-etóxi-metila, 2- (trimetil-silil)etóxi-metila, metóxi-metila, o-bis(2- ■20 acetóxi-etóxi)metila, tetra-hidropiranila, fluorotetra- hidropiranila, 3-bromo-tetra-hidropiranila, tetra-

hidrotiopiranila, 1-metóxi-ciclo-hexila, 4-metóxi-tetra- hidropiranila, 4-metóxi-tetra-hidrotiopiranila, 4-metóxi- tetra-hidrotiopiranila S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-

metil)fenil]-4-metóxi-piperidin-4-ila, 1-(2-flúor-fenil)-4- metóxi-piperidin-4-ila, 1-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-

piperidin-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8- trimetil-4,7-metano-benzofuran-2-ila, 1-etóxi-etila, l-(2- cloro-etóxi)etila, 2-hidróxi-etila, 2-bromo-etila, l-[2- (trimetil-silil)etóxi]etila, 1-metil-l-metóxi-etila, 1- metil-l-benzilóxi-etila, l-metil-l-benzilóxi-2-flúor-etila, 1-metil-l-fenóxi-etila, 2, 2, 2-tricloro-etila, 1,1-dianisil- 2,2,2-tricloro-etila, 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-fenil-

isopropila, 1-(2-ciano-etóxi)etila, 2-trimetil-silil-etila, 2-(benzil-tio)etila, 2-fenil-selenil)etila, t-butila, ciclo-hexila, 1-metil-l'-ciclo-propil-metila, alila,

prenila, cinamila, 2-fenalila, propargila, p-cloro-fenila, p-metóxifenila, p-nitro-fenila, 2,4-dinitro-fenila,

2,3,5,β-tetra-flúor-4-(triflúor-metil)fenila, benzila, p- metóxi-benzila, 3,4-dimetóxi-benzila, 2,6-dimetóxi-benzila, o-nitro-benzila, p-nitro-benzila, pentadienil-nitro-

benzila, pentadienil-nitro-piperonila, halobenzila, 2,6- dicloro-benzila, 2,4-dicloro-benzila, 2,β-diflúor-benzila, p-ciano-benzila, flúor-benzila, 4-flúor-alcóxi-benzila, trimetil-silil-xilila, p-fenil-benzila, 2-fenil-2-propila, p-acil-amino-benzila, p-azido-benzila, 4-azido-3-cloro- benzila, 2-triflúor-metil-benzila, 4-triflúor-metil-

benzila, p-(metil-sulfinil)benzila, p-siletanil-benzila, 4- acetóxi-benzila, 4-(2-trimetil-silil)etóxi-metóxi-benzila, 2-naftil-metila, 2-picolila, 4-picolila, N-óxido de 3- metil-2-picolila, 2-quinolinil-metila, 6-metóxil-2-(4- metil-fenil-4-quinolino-metila, 1-pirenil-metila, difenil- metila, 4-metóxi-difenil-metila, 4-fenil-difenil-metila, p,p'-di-nitro-benzidrila, 5-dibenzo-suberila, trifenil- metila, tris(4-t-butil-fenil)metila, α-naftil-difenil- metila, p-metóxi-fenil-difenil-metila, di(p-metóxi-

fenil)fenil-metila, tri(p-metóxi-fenil)metila, 4-(4'-bromo- fenacilóxi)fenil-difenil-metila, 4,4',4''-tris(4,5-dicloro- ftalimido-fenil)metila, 4,4',4' '-tris(levulinoilóxi-

fenil)metila, 4,4',4''-tris(benzoilóxi-fenil)metila, 4,4'- dimetóxi-3''-[N-(imidazolil-metil)]tritila, 4,4'-dimetóxi- 3''-[N-(imidazolil-etil)carbamoil]tritila, bis(4-metóxi- fenil)-1'-pirenil-metila, 4-(17-tetrabenzo[a,c,g,i]

flúorenil-metil)-4,4''-dimetóxi-tritila, 9-antrila, 9—(9 — fenil)xantenila, 9-fenil-tioxantila, 9-(9-fenil-10- oxo)antrila, 1,3-benzo-ditiolan-2-ila e 4,5-bis(etóxi- carbonil)-[1,3]-dioxolan-2-ila, benzo-isotiazolila de S,S- dióxido. No caso de silil-éteres, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado dentre trimetil-silila, trietil- silila, tri-isopropil-silila, dimetil-isopropil-silila, dietil-isopropil-silila, dimetil-hexil-silila, 2-norbornil- dimetil-silila, t-butil-dimetil-silila, t-butil-difenil- silila, tribenzil-silila, tri-p-xilil-silila, trifenil- silila, difenil-metil-silila, di-t-butil-metil-silila, bis(t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila, tris(trimetil-silil) silila, (2-hidróxi-estiril)dimetil-silila, (2-hidróxi- estiril)di-isopropil-silila, t-butil-metóxi-fenil-silila, t-butóxi-difenil-silila, 1,1,3,3-tetra-isopropil-3-[2-

(trifenil-metóxi)etóxi]di-siloxan-l-ila e silila de flúor. No caso de ésteres, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de formiato, formiato de benzoila, acetato, cloro-acetato, diclor-oacetato, tricloro-acetato,

tricloroacetamidato, triflúor-acetato, metóxi-acetato, trifenil-metóxi-acetato, fenóxi-acetato, p-cloro-fenóxi- acetato, fenil-acetato, difenil-acetato, 3-fenil- propionato, propanoila de tipo de cadeia bisfluoro, 4- pentenoato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etileno-ditio)pentanoato, [3-bis(4-metóxi-fenil)hidróxi-metil-fenóxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4-metóxi-crotonato, benzoato, p-fenil-benzoato, 2,4,6-trimetil-benzoato, 4- bromo-benzoato, 2,5-diflúor-benzoato, p-nitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2-(azidometil)benzoato, 4- azidobutirato, (2-azidometil)fenil-acetato, 2-

{ [ (tritiltio)óxi]metil}benzoato, 2-{ [(4-metóxi-

tritiltio)óxi]metil} benzoato, 2-{[metil(tritiltio)

amino]metil}benzoato, 2-{{[(4-metóxi-tritil)tio]metil-

amino}-metil}benzoato, acetato de 2-(alilóxi)fenila, 2- (prenilóxi-metil)benzoato, 6-(levulinilóxi-metil)-3- metóxil-2-nitro-benzoato, 6-(levulinilóxi-metil)-3-metóxil- 4-nitrobenzoato, 4-benzilóxi-butirato, 4-trialquil-

sililóxi-butirato, 4-acetóxi-2,2-dimetil-butirato, 2,2- dimetil-4-pentenoato, 2-iodobenzoato, 4-nitro-4-metil- pentanoato, o-(dibromo-metil)benzoato, 2-formil-benzeno- sulfonato, 4-(metil-tiometóxi)butirato, 2-(metil-tiometóxi- metil)benzoato, 2-(cloro-acetóxi-metil)benzoato, 2-[(2- cloro-acetóxi)etil]benzoato, 2-[2-(benzilóxi)etil]benzoato,

2-[2-(4-metóxi-benzilóxi)etil]benzoato, 2, 6-dicloro-4- metil-fenóxi-acetato, 2, 6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetra-metil-

butil)fenóxi-acetato, 2,4-bis(1,1-dimetil-propil)fenóxi- acetato, cloro-difenil-acetato, isobutirato,

monossuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metóxi-

carbonil)benzoato, α-naftoato, nitrato, Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametil-fosforo-diamidato de alquila e 2-cloro-benzoato. No caso de sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de sulfato, alil- sulfonato, metano-sulfonato, benzil-sulfonato, tosilato, 2- [ (4-nitrofenil)etil]sulfonato, 2-triflúor-metil-benzeno- sulfonato, 4-monometóxi-tritil-sulfenato, 2,4-dinitro- fenil-sulfenato de alquila, 2, 2,5, 5-tetrametil-pirrolidin-

3-ona-l-sulfinato, borato e dimetil-fosfinotiolila. No caso de carbonatos, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de carbonato de metila, carbonato de metóxi-

metila, carbonato de 9-flúorenil-metila, carbonato de etila, carbonato de bromoetila, carbonato de 2-(metiltio- metóxi)etila, carbonato de 2,2,2-tricloro-etila, carbonato de 1,l-dimetil-2,2,2-tricloro-etila, carbonato de 2- (trimetil-silil)etila, carbonato de 2-[dimetil(2-naftil- metil)silil]etila, carbonato de 2-(fenil-sulfonil)etila, carbonato de 2-(trifenil-fosfonio)etila, carbonato de cis- [4-[[(metóxi-tritil)sulfenil]oxi]tetra-hidrofuran-3-il]- oxila, carbonato de isobutila, carbonato de t-butila, carbonato de vinila, carbonato de alila, carbonato de cinamila, carbonato de propargila, carbonato de p- clorofenila, carbonato de p-nitrofenila, carbonato de 4- etóxi-l-naftila, carbonato de 6-bromo-7-hidróxi-coumarin-4- il-metila, carbonato de benzila, carbonato de o- nitrobenzila, carbonato de p-nitrobenzila, carbonato de p- metóxi-benzila, carbonato de 3,4-dimetóxi-benzila, carbonato de antraquinon-2-il-metila, carbonato de 2- dansiletila, carbonato de 2-(4-nitro-fenil)etila, carbonato de 2-(2,4-dinitro-fenil)etila, carbonato de 2-(2-nitro- fenil)propila, carbonato de alquil-2-(3,4-metilenodióxi-6- nitro-fenil)propila, carbonato de 2-ciano-l-fenil-etila, carbonato de 2-(2-piridil)amino-l-fenil-etila, carbonato de 2-[N-metil-N-(2-piridil)]amino-l-fenil-etila, carbonato de fenacila, carbonato de 3',5'-dimetóxi-benzoina,

ditiocarbonato de metila e tiocarbonato de S-benzila. E no caso de carbamatos o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de dimetil-tiocarbamato, N-fenil-carbamato, N- metil-N-(o-nitro-fenil)carbamato. A menção destes grupos não deve ser interpretada como uma limitação do escopo da invenção, uma vez que foram mencionados como uma mera ilustração de grupos protetores para OH, mas grupos adicionais que têm dita função podem ser conhecidos pelo técnico no assunto e devem ser entendidos como também englobados pela presente invenção.

A expressão "sais, derivados, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" se refere a qualquer sal, éster, solvato, hidrato ou qualquer outro composto farmaceuticamente aceitável que, em administração ao paciente é capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) um composto tal como descrito no presente documento. No entanto, será apreciado que sais não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção uma vez que esses podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais, pró-fármacos e derivados poder ser levada a cabo por métodos conhecidos na técnica.

Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de

compostos proporcionados no presente documento são sintetizados a partir do composto de origem, que contém uma fração ácida ou básica, por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo as formas de ácido ou base destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou da base apropriada em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, são preferidos meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido minerais tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato e sais de adição de ácido orgânicos tais como, por exemplo, acetato, triflúor-acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metano-sulfonato e p-tolueno-sulfonato. Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amônio e sais de álcali orgânicos, tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanol-amina, N,N-dialquileno-etanol-amina, trietanol-amina e sais de aminoácidos básicos.

Os compostos da invenção podem estar em forma cristalina ou como compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as formas estejam dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.

Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto de fórmula I está dentro do escopo e do espírito da invenção. 0 termo "pró-fármaco" é usado em seu sentido mais amplo e engloba aqueles derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Tais derivados facilmente ocorreriam aos técnicos no assunto e incluem, 5 por exemplo, compostos em que um grupo hidroxila livre é convertido em um derivado de éster.

Qualquer composto referido no presente documento pretende-se que represente tal composto específico, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos referidos no presente documento podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em formas enantioméricas diferentes. Todos os isômeros óticos e estereoisômeros dos compostos referidos no presente documento e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da presente invenção. Assim, qualquer composto dado referido no presente documento pretende-se que represente qualquer um de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e misturas das mesmas. Particularmente, os compostos da presente invenção representados pela fórmula I descrita acima podem incluir enantiômeros dependendo de sua assimetria ou diastereoisômeros. É também possível estereoisomerismo com relação a dupla ligação, portanto, em alguns casos a molécula poderia existir como isômero (E) ou isômero (Z) . Se a molécula contém várias duplas ligações, cada dupla ligação terá seu próprio estereoisomerismo, que pode ser o mesmo ou diferente do estereoisomerismo das outras duplas ligações da molécula. Os isômeros individuais e as misturas de isômeros estão dentro do escopo da presente invenção.

Além disso, os compostos referidos no presente documento podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans) , como tautômeros, ou como atropisômeros. Especificamente, o termo tautômero se refere a um de dois ou mais isômeros estruturais de um composto, que existem em equilíbrio e são facilmente convertidos de uma forma isomérica em outra. Pares tautoméricos comuns são amina-imina, amida-imida, ceto-enol, lactama-lactima, etc. Adicionalmente, qualquer composto referido no presente documento pretende-se que represente hidratos, solvatos e polimorfos e misturas dos mesmos quando tais formas existem no meio. Além disso, os compostos referidos no presente documento podem existir em formas marcadas de maneira isotópica. Todos os isômeros geométricos, tautômeros, atropisômeros, hidratos, solvatos, polimorfos e formas marcadas de maneira isotópica dos compostos referidos no presente documento e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da presente invenção.

Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas no presente documento não são qualificadas com o termo "aproximadamente". Entende-se que, se o termo 20 "aproximadamente" é usado explicitamente ou não, qualquer quantidade dada no presente documento significa que se refere ao valor dado real e também significa que se refere à aproximação de tal valor dado que se inferiria razoavelmente por um técnico no assunto, incluindo 25 equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medições para tal valor dado.

Em compostos de fórmula geral I, o grupo Ri particularmente preferido é hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C12 substituída 30 ou não substituída. 0 grupo Ra particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída; e ainda mais preferido é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo terc-butila. Hidrogênio, OH e metóxila são os grupos Ri mais preferidos.

Os grupos R2 e R3 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída. Os grupos R2 e R3 mais preferidos são hidrogênio e alquila C1-C6 substituída ou não substituída e ainda mais preferidos são hidrogênio.

Os grupos R4i, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída. Os R4i, R42, R43, R44, R45, 10 R46, R47 e R48 mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída e ainda mais preferidos são hidrogênio, metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída e 15 butila substituída ou não substituída, incluindo terc- butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída e sec-butila substituída ou não substituída. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR', =0, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, =N- 20 R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', NR'C (=NR') NR'R' , CN, halogênio, COR', C00R', 0C0R', 0C0NHR', 0C0N(R')2, OH protegido, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente do grupo 25 que consiste em hidrogênio, 0H, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, C0H, CO-alquila, C00H, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo 30 heterocíclico substituído ou não substituído. Onde tais grupos são substituídos em si, os substituintes podem ser escolhidos da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos mencionados acima são 0H, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenila, p-, m- ou o- hidroxifenila, indolila, incluindo 1-, 2- e 3-indolila e imidazolila, incluindo 4- e 5-imidazolila. Hidrogênio, metila, isopropila, terc-butila e benzila são os grupos 5 R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R48 mais preferidos. Especificamente, R42, R44, R45, R46 e R47 particularmente preferidos são hidrogênio. R4i e R43 particularmente preferidos são metila. E R48 particularmente preferido é isopropila, terc-butila ou benzila.

Os grupos R5 e R6 particularmente preferidos são

hidrogênio e alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída. Os R5 e R6 mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída; e ainda mais preferidos são hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo terc-butila. Hidrogênio é o mais preferido.

Em outra modalidade da invenção, também é preferido que R5 e R48 juntos com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais estão ligados formem um grupo heterocíclico substituído ou não substituído. 0 grupo 20 heterocíclico preferido é pirrolidinila, incluindo 1-, 2- e 3-pirrolidinila.

0 grupo R7 particularmente preferido é hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída e alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e mais 25 preferivelmente é hidrogênio, alquila C1-Ci2 substituída e alquenila C2-Ci2 substituída. A alquila substituída e a alquenila substituída preferida podem apresentar não somente um, mas dois ou mais substituintes. Os grupos alquila mais preferidos são aqueles que têm desde 6 até 30 aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptila, octila e nonila são os grupos alquila mais preferidos. Por outro lado, os grupos alquenila mais preferidos são aqueles que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa-1,β-dienila, octa-1,5-dienila, octa-1,4-dienila, octa- 1,3-dienila, nona-1,7-dienila, nona-1,6-dienila, nona-1,5- 5 dienila, nona-1,4-dienila, nona-1,3-dienila, hepta-1,5- dienila, hepta-1,4-dienila, hepta-1,3-dienila são os grupos alquenila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquila e alquenila são OR' , =0, SR' , SOR' , SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, =N-R', NHCOR', N(C0R')2, NHSO2R', 10 NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', C00R', 0C0R', 0C0NHR', 0C0N(R')2, OH protegido, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, 0H, 15 NO2, NH2, SH, CN, halogênio, C0H, CO-alquila, C00H, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Onde 20 tais grupos são substituídos em si, os substituintes podem ser escolhidos da lista anterior. Os substituintes mais preferidos para os grupos alquila e alquenila acima mencionados são halogênio, OR' , =0, OCOR', OCONHR', OCON (R') 2 e OH protegido, em que cada um dos grupos R' é 25 preferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída e arila substituída ou não substituída. Os substituintes ainda mais preferidos para estes grupos 30 alquila e alquenila são halogênio, OR', =0, OCONHR', OCON (R')2 e OH protegido em que o grupo protetor para o OH é preferivelmente selecionado de trimetil-silila, trietil- silila, tri-isopropil-silila, dimetil-isopropil-silila, dietil-isopropil-silila, dimetil-hexil-silila, 2-norbornil- dimetil-silila, t-butil-dimetil-silila, t-butil-difenil- silila, tribenzil-silila, tri-p-xilil-silila, trifenil- silila, difenil-metil-silila, di-t-butil-metil-silila, bis (t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila, tris(trimetil-

silil)silila, (2-hidróxi-estiril)dimetil-silila, (2-

hidróxi-estiril)di-isopropil-silila, t-butil-metóxi-fenil- silila, t-butóxi-difenil-silila, 1,1,3,3-tetra-isopropil-3- [2-(trifenil-metóxi)etóxi]di-siloxano-l-ila e silila de flúor, e em que cada um dos grupos R' é mais preferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6 não substituída e arila substituída ou não substituída. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenila e OH protegido em que o grupo protetor para o OH é preferivelmente selecionado de trimetil-silila, trietil-silila, tri-isopropil-silila, dimetil-isopropil-silila, dietil-isopropil-silila, dimetil- hexil-silila, 2-norbornil-dimetil-silila, t-butil-dimetil- silila, t-butil-difenil-silila, tribenzil-silila, tri-p- xilil-silila, trifenil-silila, difenil-metil-silila, di-t- butil-metil-silila, bis(t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila, tris(trimetil-silil)silila, (2-hidróxi-estiril)dimetil-

silila, (2-hidróxi-estiril)di-isopropil-silila, t-butil- metóxi-f enil-silila, t-butóxi-difenil-silila, 1,1,3,3- tetra-isopropil-3-[2-(trifenil-metóxi)etóxi]di-siloxano-1- ila e silila de flúor, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquila e alquenila.

É particularmente preferida a presença de uma ou mais ligações adicionais nos lugares indicados com uma linha pontilhada. É mais preferida a presença de uma 30 ligação adicional em todos os lugares indicados com uma linha pontilhada. Além disso, a estereoquímica de cada dupla ligação pode existir como (E) ou (Z) . Os isômeros individuais e misturas dos isômeros estão dentro do escopo da invenção.

Mais particularmente, a invenção proporciona compostos de fórmula geral II ou sais, tautômeros, pró- fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

I

em que

Ri é selecionado dentre hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb e NRaC(NRa)NRaRb;

cada um dentre R4i, R43 e R48 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída;

cada um dentre R5, R6 e R7 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, CORa, COORa, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e alquinila C2-Ci2 20 substituída ou não substituída, ou R5 e R48 juntos com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído;

cada um dentre Ra e Rb é selecionado 25 independentemente de hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído; e 30 cada linha pontilhada representa uma ligação adicional opcional.

Em compostos de fórmula geral II, o Ri particularmente preferido é hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado de hidrogênio e alquila Ci-Ci2 substituída 5 ou não substituída. 0 Ra particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída; e ainda mais preferido é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo terc-butila. Hidrogênio, OH e metóxila são os grupos Ri mais preferidos. 10 Os grupos R41, R43 e R48 particularmente preferidos

são hidrogênio e alquila C1-C12 substituída ou não substituída. Os R41, R43 e R48 mais preferidos são hidrogênio e alquila C1-C6 substituída ou não substituída e ainda mais preferido é hidrogênio, metila substituída ou não 15 substituída, etila substituída ou não substituída, propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída e butila substituída ou não substituída, incluindo terc-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída e sec-butila 20 substituída ou não substituída. Os substituintes preferidos de ditos grupos são ORir, =0, SR', SORf, SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, =N-R' , NHCOR', N(C0R')2, NHSO2R', NR'C (=NR') NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCON(R')2, OH protegido, arila substituída ou não substituída e grupo 25 heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não 30 substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Onde tais grupos são substituídos em si, os substituintes podem ser escolhidos da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos mencionados acima são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenila, p-, m- ou o- hidroxifenila, indolila, incluindo 1-, 2- e 3-indolila e 5 imidazolila, incluindo A- e 5-imidazolila. Hidrogênio, metila, isopropila, terc-butila e benzila são os grupos R41, R43 e R4S mais preferidos. Especificamente, os R4i e R43 particularmente preferidos são metila e o R4g particularmente preferido é isopropila, terc-butila, ou 10 benzila.

Os grupos R5 e R6 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída. Os grupos R5 e R6 mais preferidos são hidrogênio e alquila C1-C6 substituída ou não substituída; e ainda mais 15 preferidos são hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo terc-butila. O hidrogênio é o mais preferido.

Em outra modalidade da invenção, também é preferido que R5 e R48 juntos com o átomo de N e o átomo de 20 C correspondentes aos quais estão ligados formem um grupo heterocíclico substituído ou não substituído. 0 grupo heterocíclico preferido é pirrolidinila, incluindo 1-, 2- e 3-pirrolidinila.

0 grupo R7 particularmente preferido é 25 hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída e alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e mais preferivelmente é hidrogênio, Ci-Ci2 alquila substituída e alquenila C2-C12 substituída. Os grupos alquila mais preferidos são aqueles que têm desde 6 até aproximadamente 30 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou

9 átomos de carbono. 0 heptila, octila e nonila são os grupos alquila mais preferidos. Por outro lado, os grupos alquenila mais preferidos são aqueles que têm desde 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. O octa-1,6- dienila, octa-1,5-dienila, octa-1,4-dienila, octa-1,3- dienila, nona-1,7-dienila, nona-1,6-dienila, nona-1,5- 5 dienila, nona-1,4-dienila, nona-1,3-dienila, hepta-1,5- dienila, hepta-1,4-dienila, hepta-1,3-dienila são os grupos alquenila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquila e alquenila são OR' , =0, SR' , SOR' , SO2R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R', NHCOR', N(C0R')2, NHSO2R', 10 NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', C00R', OCOR', 0C0NHR', 0C0N(R')2, OH protegido, arila substituída ou não substituída e o grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, 0H, 15 NO2, NH2, SH, CN, halogênio, C0H, CO-alquila, C00H, alquila Ci-C12 substituída ou não-substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não-substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída e grupo heterocíclico substituído ou não-substituído. Quando 20 tais grupos são substituídos em si, os substituintes podem ser escolhidos da lista anterior. Os substituintes mais preferidos para os grupos alquila e alquenila acima mencionados são halogênio, OR' , =0, 0C0R', 0C0NHR', 0C0N (R')2 e OH protegido, em que cada um dos grupos R' é 25 preferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não-substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não-substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não- substituída e arila substituída ou não-substituída. Os substituintes ainda mais preferidos para estes grupos 30 alquila e alquenila são halogênio, OR', =0, OCONHR', 0C0N(R')2 e OH protegido, em que o grupo protetor para o OH é preferivelmente selecionado dentre trimetil-silila, trietil-silila, tri-isopropil-silila, dimetil-isopropil- silila, dietil-isopropil-silila, dimetil-hexil-silila, 2- norbornil-dimetil-silila, t-butil-dimetil-silila, t-butil- difenil-silila, tribenzil-silila, tri-p-xilil-silila, trifenil-silila, difenil-metil-silila, di-t-butilmetil- silila, bis(t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila,

tris(trimetil-silil)silila, (2-hidróxi-estiril)dimetil-

silila, (2-hidróxi-estiril)di-isopropil-silila, t-butil- metóxi-f enil-silila, t-butóxi-difenil-silila, 1,1,3,3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetóxi)etóxi]di-siloxano-l-ila e silila de flúor e em que cada um dos grupos R' é mais preferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6 não substituída e arila substituída ou não substituída. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenila e OH protegido em que o grupo protetor para o OH é preferivelmente selecionado de trimetil-silila, trietil-silila, tri-isopropil-silila, dimetil-isopropil-silila, dietil-isopropil-silila, dimetil- hexil-silila, 2-norbornil-dimetil-silila, t-butil-dimetil- silila, t-butil-difenil-silila, tribenzil-silila, tri-p- xilil-silila, trifenil-silila, difenil-metil-silila, di-t- butil-metil-silila, bis(t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila, tris(trimetil-silil)silila, (2-hidroxiestiril)dimetil-

silila, (2-hidróxi-estiril)di-isopropil-silila, t-butil- metóxi-fenil-silila, t-butóxi-difenil-silila, 1,1,3,3- tetra-isopropil-3-[2-(trifenil-metóxi)etóxi]di-siloxano-1- ila e silila de flúor, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquila e alquenila.

É particularmente preferida a presença de uma ou mais ligações adicionais nos lugares indicados com uma linha pontilhada. É mais preferida a presença de uma 30 ligação adicional em todos os lugares indicados com uma linha pontilhada. Além disso, a estereoquímica de cada dupla ligação pode existir como (E) ou (Z) . Os isômeros individuais e misturas dos isômeros estão dentro do escopo de a presente invenção.

Os compostos particularmente preferidos da invenção são os seguintes:

Cl composto 1

Cl composto 2 O

composto 6

Os compostos 1-8 foram isolados a partir de um

porifero, da família Raspailiidae, gênero Lithoplocamia, espécie lithistoides.

Uma amostra de Lithoplocamia lithistoides foi depositada no "Instituto de Ciências dei Mar y Limnología" da Universidad Nacional Autônoma de México em Mazatlan, no 10 México, com o código de referência LEB-ICML-UNAM-11-2004. Esta esponja foi coletada manualmente usando mergulho autônomo em Madagascar (S 17° 06, 071' / E 49° 51, 385') em uma profundidade variando entre 6 e 20 m e sua descrição é a seguinte:

Família Raspailiidae: Raspailiidae Hentschel,

1923 são esponjas com formas de crescimento incrustantes, massivas, lobulares, em forma de leque ou ramificadas, usualmente com uma superfície bastante híspida. Um esqueleto ectossomal especializado está presente tipicamente, consistindo em escovas de pequenos estilos finos (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig. 17) ou óxeas (Hooper 5 & Wiedenmayer 1994: fig. 5), cercando estilos grossos longos individuais ou óxeas. O esqueleto coanossomal varia desde um esqueleto axial comprimido até estruturas reticuladas exclusivamente ou plumo-reticuladas. As fibras de espongina usualmente envolvem completamente as espículas 10 de núcleo (agulhas coanossomais, óxeas ou ambas). Uma categoria especial de estilos espinhosos (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig. 22), ou modificações para estilos (por exemplo, Fig. 22-25, 28), fibras equinantes, projetam- se em ângulos direitos das fibras. Microscleras estão 15 usualmente ausentes, embora ráfides simples (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig. 109) ou feixes (tricodragma; Hooper

& Wiedenmayer 1994: fig. 110) possam ocorrer em alguns gêneros. Raspailiidae são amplamente distribuídos, variando desde águas rasas até pelo menos 2460 m em profundidade (Hartman 1982).

0 Gênero Lithoplocamia, espécie lithistoides são formas de crescimento incrustantes e massivas, o esqueleto coanossomal é uma reticulação de acantoestrôngilos densa isodictial ou irregularmente subisodictial, em 1 ou 2 25 categorias de tamanho, sem condensação axial, sem acantóstilos equinantes, com tratos extra-axial radial de estilos lisos e tipicamente sem um esqueleto ectossomal de raspailiideo especializado (embora quando apresenta espículas ectossomais são óxeas delgadas longas); 30 microscleras ausentes.

As amostras de Lithoplocamia lithistoides também foram coletadas no Kenia (S 04° 40' 5,5'' / E 39° 26' 4,3'' e S 03° 38' 36,5" / E 39° 53' 53,8") e na Tanzânia (S 08° 55' 31,7" / E 39° 34' 53,5" e S 05° 24, 200' / E 39° 47,730') em uma profundidade variando entre 30 e 40 m.

Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser obtidos por meio de síntese. Por exemplo, o composto 1 pode ser feito juntando diferentes fragmentos tal como indicado no esquema 1.

RqSn

U5^CO2R1 + RivHN "γ-

O NH2

Fragmento B

\}

=—CO2H

R1O

CO2R1

Fragmento C

H2N CO2H

OR

Vll

O

R11O

CHO

CHO

O

RviO

OR1

RviO

\7

ORn

RviO'

jVIII

Esquema 1

em que:

R, R1, R11, R111, Rlv, Rv, Rvi , Rvi1 e Rvi11 são o grupo desejado ou um grupo protetor apropriado conforme seja necessário.

Este processo pode compreender as seguintes etapas chave:

a) Amidação do derivado iodoalquenila (Fragmento

D) com o Fragmento C seguindo procedimentos padrão da literatura (Kozawa Y et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 111) para proporcionar a enamida correspondente (fragmento CD) .

b) Reação de acoplamento de Stille entre o

Fragmento Aeo Fragmento B seguindo procedimentos conhecidos em síntese orgânica (Scott WJ et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630; Labadie J W et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 4634-4642; Farina V et al. Organic

Reactions 1998, Wiley) para obter o polieno linear (fragmento AB).

c) Os fragmentos AB e CD podem ser acoplados seguindo procedimentos padrão (Bodanszky M e Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993)

para obter o esqueleto de carbono do composto 1.

d) A desproteção do álcool OR11 seguida por lactonização pode ser alcançada de acordo com procedimentos conhecidos em síntese orgânica (Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley-Interscience;

Burke e Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing e Reducing Agents, Wiley; Pla D et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 8231).

e) Finalmente, a desproteção do álcool OR111 seguida por formação do carbamato pode ser alcançada por

meio de procedimentos padrão da literatura (Love B et al. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p. 162; Vol. 48, p. 32; Müller E et al. Metoden der Organischen Chemie (Houben- Weil), 4a ed., Vol. 8, G. Tieme, Stuttgart, 1952, p. 137) para obter o composto 1.

A seqüência das etapas por ser intercambiada para obter o composto final. Por exemplo, o fragmento BC pode ser preparado em um primeiro estágio e então acoplamento 5 seqüencial com os fragmentos AeD proporciona o esqueleto de carbono do composto 1. Igualmente, o composto 1 pode ser preparado pelo acoplamento seqüencial dos fragmentos A, B, C e D em qualquer ordem. Outra opção é realizar a formação da fração de lactona no fragmento A antes do acoplamento

com qualquer outro fragmento.

Os análogos de composto 1 podem ser sintetizados por um processo equivalente como aqueles descritos para o composto 1, encolhendo os substituintes apropriados dos compostos intermediários em cada caso.

Quando necessário, grupos protetores apropriados

podem ser usados nos substituintes para assegurar que os grupos reativos não sejam afetados. A síntese pode ser projetada para empregar substituintes precursores que podem ser convertidos no estágio apropriado para o substituinte 20 desejado. A saturação ou insaturação na estrutura de anel pode ser introduzida ou removida como parte da síntese. Materiais de partida e reagentes podem ser modificados como desejado para assegurar a síntese do composto pretendido. Além disso, os análogos também podem ser sintetizados a 25 partir do composto 1 por procedimentos usuais em química orgânica sintética que são conhecidos por um técnico no assunto.

As rotas sintéticas mencionadas acima podem ser modificadas conforme desejado para dar compostos 30 estereoespecíficos, bem como misturas de estereoisômeros. É possível sintetizar estereoisômeros específicos ou misturas específicas por diversos métodos incluindo o uso de reagentes estereoespecíficos ou introduzindo centros quirais nos compostos durante a sintese. É possível introduzir um ou mais estereocentros durante a síntese e também inverter estereocentros existentes. Além disso, é possível separar estereoisômeros uma vez que o composto foi 5 sintetizado por meio de técnicas de resolução padrão conhecidas pelo leitor especializado.

Uma característica importante dos compostos descritos acima de fórmula I e II é sua bioatividade e em particular sua citotóxicidade e atividade antimitótica.

Com esta invenção se proporcionam composições

farmacêuticas inovadoras dos compostos de fórmula geral I e

II que possuem atividades citotóxica e antimitótica e seu uso como agentes antitumorais. Assim, a presente invenção proporciona ademais composições farmacêuticas que 15 compreendem um composto desta invenção, um sal, derivado, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo com um carreador farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de composições farmacêuticas incluem quaisquer composições sólidas (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquidas (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.

A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser mediante qualquer método 25 adequado, tal como infusão intravenosa, preparações orais e administração intraperitoneal e intravenosa. Prefere-se que tempos de infusão de até 24 horas sejam usados, mais preferivelmente 1-12 horas, com 1-6 horas sendo o mais preferido. Tempos de infusão curtos que permitem levar a 30 cabo o tratamento sem uma estadia durante a noite em hospital são especialmente desejáveis. No entanto, a infusão poder·ser de 12 a 24 horas ou ainda mais longa, se necessário. A infusão pode ser levada a cabo em intervalos adequados de 1 a 4 semanas. As composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção podem ser administradas mediante encapsulamento em nanoesferas ou lipossomas, em formulações de liberação sustentada por outros meios de administração padrão.

A dosagem correta dos compostos variará de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação e o local particular, o hospedeiro e o tumor que está sendo tratado. Outros fatores como a idade, o peso corporal, o sexo, a 10 dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, a condição do hospedeiro, as combinações de fármacos, as sensibilidades de reação e a gravidade da doença deverão ser levados em conta. A administração pode ser levada a cabo continuamente ou periodicamente dentro da dose máxima 15 tolerada.

Os compostos e composições desta invenção podem ser usados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição, ou serem proporcionados como uma 20 composição separada para administração ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.

As atividades antitumorais destes compostos incluem, mas não se limitam a, câncer de pulmão, câncer de colo, câncer de mama e câncer de colo uterino.

Exemplos

EXEMPLO 1: DESCRIÇÃO DO ORGANISMO MARINHO E LOCAL DE COLETA

Lithoplocamia lithistoides foi coletada manualmente usando mergulho autônomo em Madagascar (S 17° 06,071' / E 49° 51,385') em uma profundidade variando entre 30 6 e 20 m. O material animal foi identificado por José Luis Carballo (Universidad Autônoma de Méjico). A amostra do espécime foi depositada no "Instituto de Ciências dei Mar y Limnología" da Universidad Nacional Autônoma de México em Mazatlan, no México, com o código de referência LEB-ICML- UNAM-11-2004 .

EXEMPLO 2: ISOLAMENTO DO COMPOSTO 1

O espécime congelado do exemplo 1 (61 g) foi

cortado em cubos e extraído com H2O (3 x 200 mL) e então

com uma mistura de MeOH: diclorometano (1:1, 3 x 200 mL) a

temperatura ambiente. Os extratos orgânicos combinados

foram concentrados dando um produto bruto de 1,11 g. Este

material foi submetido a VLC em Lichroprep RP-18 com um

gradiente em etapas desde H2O até MeOH.

0 composto 1 (1,6 mg) foi isolado das frações

eluindo com MeOH por HPLC de fase reversa semipreparativa

(SymmetryPrep C18 7 μπι, 7,8 x 150 mm, gradiente H2O: MeCN

desde 35 até 100% MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 2,5

mL/min, tr 14,4 min.).

Composto 1: sólido branco amorfo. (+)HRESIMS m/z 606, 2940 [M+H]+ (Calculado para C3IH4535ClN3O7 606, 2946); 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 1. Tabela I. Dados de 1H e 13C RMN do composto 1 (CDCI3)

N0 1H (Multiplicidade, 13C N0 1H (Multiplicidade, 13C J) J) 1 - 161, 6 18 6,84 (br dd, 10,8, 124, 5 9,7) 2 - 145,2 19 4,80 (m) 105, 0 3 5,63 (dd, 6,5, 2,6) 108, 2 20 2,46 (m) 30, 7 2,09 (ddd, 14,1, 8,4, 8,1) 4 2,45 (ddd, 17,3, 26, 1 21 4,41 (m) 74,9 11.5, 2,6) 2,37 (ddd, 17,3, 6.5, 4,1) 4,24 (ddd, 11,5, 81, 9 22 2,33 (m), 2H 33, 0 7,1, 4,1) 6 2,85 (ddq, 9,8, 7,1, 37, 1 23 5, 61 (br t, 6,8) 122, 4 6,7) 7 5,29 (d, 9,8) 134, 1 24 - 132, 0 8 - 133, 7 25 2,06 (s), 3H 21,0 9 6,17 (d, 11,6) 140, 2 26 3,66 (s), 3H 55, 4 7,30 (dd, 11,6, 124, 6 27 1,15 (d, 6,7), 3H 16, 3 11, 6) 11 6,91 (dd, 11,6, 137, 6 28 1,82 (s), 3H 17, 1 11,6) 12 5,70 (d, 11,6) 120,7 29 - 34,7 13 - 166, 3 30 1,04 (s), 3H 26, 7 14 6,51 (d, 9,5) - 31 1,04 (s), 3H 26, 7 4,41 (d, 9,5) 60, 8 32 1,04 (s), 3H 26, 7 16 - 168,2 33 - 157, 2 17 8,78 (d, 10,8) - EXEMPLO 3: ISOLAMENTO DOS COMPOSTOS 2, 3, 4, 5, 6 e 7

Um segundo grupo de amostras de Lithoplocamia lithistoides (7,66 kg) foi triturado e extraido exaustivamente com uma mistura de MeOH:dicloro-metano (1:1,

14 L, 2 x 5 L, 4 L) . O solvente foi removido a vácuo e a solução aquosa restante foi extraída com EtOAc (12 L, 3 χ 8 L). A camada orgânica foi evaporada dando um produto bruto de 21,71 g.

Este material foi submetido a cromatografia em

coluna RP-18 com um gradiente em etapas desde H20:Me0H (4:6) até MeOH. Frações eluídas com H20:Me0H (2:8, 430 mg) foram agrupadas e submetidas a HPLC preparativa (Atlantis dC18, OBD, 5 μιη, 19 χ 150 mm, H2O isocrática: MeOH (39:61), fluxo: 20 mL/min, detecção de UV) dando o compostos puros 1 (160,8 mg), 2 (13,2 mg) e 7 (1,8 mg) e misturas de 3 e 4 (11,4 mg) e 5 e 6 (10,0 mg). Os compostos puros 3 (5,1 mg) e 4 (2,6 mg) foram obtidos depois da purificação final da mistura por HPLC semipreparativa (X-Terra Prep RP-18, 10 Dm, 10 χ 150 mm, gradiente H20:Me0H desde 50 até 70% MeOH em 70 min, fluxo: 2,5 mL/min, detecção de UV). Os compostos (3,6 mg) e 6 (1,0 mg) foram separados de uma maneira similar por HPLC semipreparativa (X-Terra Prep RP-18, 10 ???? Dm, 10 χ 150 mm, H2O isocrática: MeOH (45:55), fluxo: 2,5 mL/min, detecção de UV).

Composto 2: sólido branco amorfo. EM (ES) m/z

606,3 [M+H]+, 628,3 [M+Na]+; 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 2. Composto 3: sólido branco amorfo. (+)HRESIMS m/z 628,2774 [MtNa]+ (Calculado para C3IH4435ClN3O7Na 628,2760); 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 3.

Composto 4: sólido branco amorfo. (+)HRESIMS m/z 594,3152 [MtNa]+ (Calculado para C31H45N3O7Na 594, 3150); 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 4.

Composto 5: sólido branco amorfo. EM (ES) m/z 592, 3 [MtH]+, 614,3 [MtNa]+; 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 5.

Composto 6: sólido branco amorfo. EM (ES) m/z

592,3 [MtH]+, 614,3 [MtNa]+; 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 6.

Composto 7: sólido branco amorfo. (t)HRESIMS m/z 427, 2207 [M+Na]+ (Calculado para C22H32N205Na 427, 2203); 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 7.

Tabela 2. Dados de 1H e 13C RMN do composto 2 (CDCl3)

N0 1H 13C N0 1H 13C (Multiplicidade, J) (Multiplicidade, J) 1 - 161, 5 18 6,83 (ddd, 10,8, 124, 4 8,9, 1,2) 2 - 145,2 19 4,80 (m) 105, 5 3 5,61 (dd, 6,4, 3,1) 108, 1 20 2,43 (m) 30, 6 2,12 (m) 4 2,41 (ddd, 17,1, 26, 6 21 4,50 (m) 74,9 11,3, 3,0) 2,34 m 4,18 (ddd, 11,3, 81,6 22 2,36 (m), 2H 33,2 7,8, 4,3) 6 2,88 (ddq, 10,0, 37, 4 23 5, 61 (br t, 6,5) 122,2 7,8, 6,7) 7 5,46 (br d, 10,0) 136, 5 24 - 132,1 8 - 135, 6 25 2,07 (d, 1,0), 3H 21,0 9 6,41 (d, 15,5) 145, 0 26 3, 65 (s), 3H 55, 4 7,60 (dd, 15,5, 124,2 27 1,16 (d, 6,7), 3H 16, 5 11,4) 11 6,49 (dd, 11,4, 142, 5 28 1,86 (d, 1,0), 3H 13, 1 11,3) 12 5,63 (d, 11,3) 119, 0 29 - 34, 6 13 - 166, 5 30 1,05 (s), 3H 26, 6 14 6,39 (d, 9,4) - 31 1,05 (s), 3H 26, 6 4,44 (d, 9,4) 60, 7 32 1,05 (s), 3H 26, 6 16 - 168, 3 33 - 157, 0 17 8,50 (br d, 10,8) - O

composto 2

Tabela 3. Dados de 1H e 13C RMN do composto 3 (CDCl3)

N0 1H (Multiplicidade, I-* N0 1H (Multiplicidade, 13C J) CO J) O 1 - 161, 5 18 6,83 (br dd, 10,7, 124, 4 9,6) 2 - 145, 3 19 4,81 (m) 105, 4 3 5,61 (dd, 6,3, 3,0) 108, 1 20 2,47 (m) 30, 8 2,10 (m) 4 2,39 (m) 26, 3 21 4,43 (m) 75,0 2,37 (m) 4,21 (ddd, 10,9, 81,7 22 2,34 (m), 2H 33, 0 7,6, 4,7) 6 2,90 (ddq, 10,0, 37, 4 23 5,62 (br t, 6,5) 122, 4 7,6, 6,6) 7 5,46 (br d, 10,0) 136, 4 24 - 132, 0 8 - 135, 1 25 2,07 (s), 3H 21, 0 9 6,51 (d, 15,3) 144, 1 26 3,65 (s), 3H 55, 4 6,27 (dd, 15,3, 125, 2 27 1,15 (d, 6,6), 3H 16, 6 11,1) 11 7,25 (dd, 14,8, 141, 9 28 1,83 (d, 1,0), 3H 12, 9 11,1) 12 5,96 (d, 14,8) 122, 9 29 - 35, 1 13 - 166, 0 30 1,03 (s), 3H 26, 6 14 6,39 (d, 9,3) - 31 1,03 (s), 3H 26, 6 4,43 (d, 9,3) 60, 8 32 1,03 (s), 3H 26, 6 16 --- 168, 3 33 - 157, 9 17 8,82 (d, 10,7) - 31 NH2

25

composto 3

Tabela 4. Dados de 1H e 13C RMN do composto 4 (CDCl3)

N0 1H 13C N0 iH 13C (Multiplicidade, J) (Multiplicidade, J) 1 - 161, 6 18 6,82 (ddd, 10,4, 124,2 9,1, 0,9) 2 - 145,2 19 4,82 (m) 105, 8 3 5,63 (dd, 6,6, 2,7) 108, 2 20 2,46 (m) 30, 9 2,12 (ddd, 14,1, 8,0, 8,0) 4 2,44 (m) 26, 1 21 4,45 (m) 75, 6 2,39 (m) 4,25 (ddd, 11,3, 81, 9 22 2,35 (m), 2H 31, 4 7,0, 4,0) 6 2,8 5 (ddq, 9,9, 7,0, 37, 1 23 5,40 (m) 124, 9 6,7) 7 5,29 (d, 9,9) 134,1 24 5,60 (m) 127, 1 8 - 133, 8 25 1,63 (dd, 6,8, 1,0), 13, 0 3H 9 6,15 (d, 11,6) 140,2 26 3,66 (s), 3H 55,4 7,31 (dd, 11,6, 124, 4 27 1,15 (d, 6,7), 3H 16, 4 11,6) 11 6,90 (dd, 11,6, 137, 5 28 1,82 (s), 3H 17, 1 11,6) 12 5,72 (br d, 11,6) 120, 8 29 --- 34, 8 13 - 166, 3 30 1,04 (s), 3H 26, 7 14 6,53 (d, 9,6) - 31 1,04 (s), 3H 26, 7 4,44 (d, 9,6) 60, 7 32 1,04 (s), 3H 26, 7 16 - 168,2 33 - 157, 6 17 8,69 (d, 10,4) - 26 MeCL 1 NH2 Ir I 3 ^32 33L J 15 7 9 30 '"29 O^O ο ^ ^°Λ 27 28 18 composto 4 12 H 1H e 13C RMN do composto 5 Tabela 5. Dados de (CDCl3) N0 1H (Multiplicidade, 13C N0 1H (Multiplicidade, 13C J) J) 1 - 161, 7 17 8,69 (d, 10,7) - 2 - 145, 1 18 6,84 (ddd, 10,7, 124, 5 9,8, 0,9) 3 5,64 (dd, 6,6, 2,6) 108, 3 19 4,80 (m) 105,2 4 2,48 (ddd, 17,4, 26, 0 20 2,45 (m) 30, 7 12,0, 2,6) 2,10 (ddd, 15,0, 2,37 (ddd, 17,4, 6,6, 7,1, 6,2) 3,9) 4,28 (ddd, 12,0, 6,6, 81, 9 21 4,44 (m) 74,8 3, 9) 6 2,85 (ddq, 9,7, 6,6, 37, 0 22 2,33 (m), 2H 33, 0 6,7) 7 5,31 (d, 9,7) 134, 1 23 5,60 (br t, 7,1) 122, 4 8 - 133, 6 24 - 132, 0 9 6,17 (d, 11,5) 140, 3 25 2,06 (s), 3H 21,0 7,31 (dd, 11,5, 11,5) 124, 5 26 3,66 (s), 3H 55, 4 11 6,93 (dd, 11,5, 11,5) 137, 6 27 1,15 (d, 6,7), 3H 16, 2 12 5,73 (d, 11,5) 120, 5 28 1,82 (br s), 3H 17, 1 13 - 166, 5 29 2,22 (m) 31,1 14 6,54 (d, 9,2) - 30 1,00 (d, 6,8), 3H 19, 3 4,46 (dd, 9,2, 6,4) 58, 5 31 0,96 (d, 6,8), 3H 18,0 16 - 169,1 32 - 157, 4 25

Cl

composto 5

Tabela 6. Dados de 1H e 13C RMN do composto 6 (CDCI3)

N0 1H 13C N0 1H CO (Multiplicidade, J) (Multiplicidade, J) O 1 - 161, 5 17 8,59 (d, 10,8) - 2 - 145,2 18 6,84 (br dd, 10,8, 124, 5 8,7) 3 5,61 (dd, 6,8, 2,8) 108, 2 19 4,81 (m) 105, 5 4 2,41 (m), 2H 26, 6 20 2,42 (m) 30, 6 2,13 (ddd, 14,1, 7,5, 7,2) 4,18 (ddd, 11,6, 81, 6 21 4,49 (m) 74,7 7,7, 4,2) 6 2,88 (ddq, 10,0, 37, 4 22 2,35 (m), 2H 33,1 7,7, 6,6) 7 5,47 (br d, 10,0) 136, 5 23 5,61 (m) 122, 3 8 - 135, 5 24 - 132, 1 9 6,41 (d, 15,4) 145, 0 25 2,07 (s), 3H 21,0 7,61 (dd, 15,4, 124, 2 26 3,65 (s), 3H 55, 4 11,3) 11 6,49 (dd, 11,3, 142, 5 27 1,15 (d, 6,6), 3H 16, 5 11,3) 12 5,63 (d, 11,3) 118, 9 28 1,86 (s), 3H 13,1 13 - 166, 6 29 2,20 (m) 30, 9 14 6,34 (d, 8,9) - 30 1,01 (d, 6,7), 3H 19,3 4,42 (dd, 8,9, 7,1) 58,6 31 0,98 (d, 6,8), 3H 18,2 16 --- 169, 0 32 - 157, 0 25

Cl

composto 6

Tabela 7. Dados de 1H e 13C RMN do composto 7 (CDCl3)

N0 iH (Multiplicidade, J) iac 1 - 161, 5 2 - 145, 3 3 5,62 (dd, 6,1, 3,2) 108,1 4 2,43 (m) 26, 3 2,38 (m) 4,21 (ddd, 12,0, 7,0, 4,8) 81,8 6 2,86 (ddq, 9,9, 7,0, 6,6) 37, 4 7 5,29 (d, 9,9) 134, 2 8 --- 134, 1 9 6,17 (d, 11,6) 140,2 7,26 (dd, 11,6, 11,5) 124, 1 11 6,90 (dd, 11,5, 11,5) 137, 4 12 5,67 (d, 11,5) 120, 8 13 - 166, 2 14 6,22 (d, 9,2) - 4,34 (d, 9,2) 59,8 16 - 172, 5 17 3,66 (s), 3H 55, 4 18 1,17 (d, 6,6), 3H 16, 7 19 1,85 (s), 3H 17,2 - 34, 5 21 1,05 (s), 3H 26, 6 22 1,05 (s), 3H 26, 6 23 1,05 (s), 3H 26, 6 Uma fração que continha o composto 1 (61,6 mg) proveniente do procedimento de extração revelado no exemplo 5 3 foi purificado adicionalmente por HPLC semipreparativa (Symmetryprep C-18, 7 ???Dm, 7,8 χ 150 mm, H2O isocrática:CH3CN (55:45), fluxo: 2,3 mL/min, detecção de UV) e 0,9 mg do composto 8 foram obtidos em uma forma pura.

Composto 8: sólido branco amorfo. EM (ES) m/z 606, 2 [MtH]+, 628, 3 [MtNa]+; 1H (500 MHz) e 13C RMN (125 MHz) veja a tabela 8.

Tabela 8. Dados de 1H e 13C RMN do composto 8 (CDCl3) N0 1H 13C N0 iH 13C (Multiplicidade, J) (Multiplicidade, J) I - 161, 6 18 6,83 (ddd, 10,8, 124, 4 8,7, 1,0)) 2 - 145, 2 19 4,80 (m) 105, 2 3 5, 66 (br t, 4,6) 108, 4 20 2,11 (ddd, 14,2, 30, 7 8,1, 7,8) 2,45 (m) 4 2,45 (m), 2H 26, 6 21 4,46 (m) 75,0 4,21 (ddd, 7,7, 81,7 22 2,34 (t, 6,7), 2H 33, 0 7,7, 7,7) 6 2,85 (ddq, 10,0, 37, 4 23 5,60 (td, 7,8, 1,2) 122, 3 7,7, 6,7) 7 5,35 (d, 10,0) 135, 1 24 - 132, 0 8 - 134, 6 25 2,06 (s), 3H 21,0 9 6,16 (d, 11,7) 140, 6 26 3,66 (s), 3H 55, 4 6,06 (dd, 11,7, 125, 6 27 1,17 (d, 6,7), 3H 16, 6 11,7) 11 7,71 (dd, 14,7, 137, 9 28 1,91 (d, 0,7), 3H 17, 0 11,7) 12 5,95 (d, 14,7) 124, 5 29 - 34, 8 13 - 166, 0 30 1,04 (s), 3H 26, 6 14 6,35 (d, 9,5) - 31 1,04 (s), 3H 26, 6 4,47 (d, 9,5) 61, 0 32 1,04 (s), 3H 26, 6 16 - 168, 3 33 - 157, 1 17 8,65 (d,10,8) - composto

EXEMPLO 5: SÍNTESE DO FRAGMENTO A

O esquema 2 proporciona vários exemplos de síntese do fragmento A, de acordo com a nomenclatura proporcionada no esquema 1.

Ph3P

CO9Et

TBSO

TBSO

10

CO2Et DIBAL

TBSO

TBSO

11

OH MnO,

Ph3PCH2I, I

TBSO 12

NaHMDS

TBSO 13

PPTS HO

TBSO

14

SO3-Pir

TBSO

15

OiP(OEt)2

X^xCO2Me

CO2Me

X

TBSO

16a X=OMe 16b X=H

HCI

MeOH

17a X=OMe 17b X=H Esquema 2 Síntese do intermediário 9

TBSO

A uma solução a O0C de (2S,3S)-3,5-Bis{ [ (terc-

butil)dimetil-silil]oxi}-4-metilpentan-l-ol (P. Phukan, S. Sasmal e M.E. Maier Eur. J. Org. Chem. 2003, 1733-1740) (50 g, 0,14 mol) em uma mistura de diclorometano/DMSO (331 mL/149 mL) , foi adicionado Et3N (96,1 mL, 0,69 mol) via 10 funil de adição. Depois de 10 min, SO3^pir (54,8 g, 0,34 mol) foi adicionado em porções e a solução foi agitada durante outras 2 h a 0°C. Então, foi diluída com diclorometano (800 ml) e extinta com HCl (0,5 N, 800 mL). A camada orgânica foi decantada, seca com MgSO4 e concentrada 15 a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 10:1) proporcionou 45 g (rendimento: 90%) de aldeído 9.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) Ô: 9,79 (s, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 3,65 (m, 2H) , 2,51 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H) , 1,04 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,85-0,88 (m, 18H), 0,03-0,07 (m, 12H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 205, 4, 69, 4, 59, 6, 51, 7, 37, 5,

26,1, 26,0, 18,4, 18,2, 8,0, -4,3, -4,5, -5,2.

Síntese do intermediário 10

TBSO

Sobre uma solução de aldeído 9 (45 g, 0,12 mol)

em tolueno (625 mL) foi adicionado carboetóxietilideno- trifenilfosforano (113 g, 0,31 mol) e a mistura foi aquecida a 60°C ao longo de 17 h. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 10:1) proporcionando 53,3 g (rendimento: 96%) de composto éster 10.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,71 (dd, 1H, J = 1,5, 10,2 Hz), 4,19 (m, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 3,66 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 1,85 (d, 3H, J = 1,5 Hz), 1,68 (m, 2H) , 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,98 (d, 3H, 6,9 Hz), 0,90 (m, 18H) , 0,05 (m, 12H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168, 3, 145, 4, 126, 7, 72,2, 60, 4,

59,7, 38,4, 38,0, 25,9, 18,2, 18,1, 14,3, 14,3, 12,6, -4,4, -4,6, -5,4.

Síntese do intermediário 11

TBSO

Sobre uma solução de éster 10 esfriada a -78°C (46,7 g, 0,105 mol) em THF anidro (525 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) I M em tolueno (231 mL, 0,231 mol) ao longo de um período de 10 min e a mistura foi agitada a -78°C. Depois de 4 horas, a reação foi extinta com MeOH (10 mL) e uma solução saturada de tartrato de sódio e potássio foi adicionada (800 mL) e diluída com EtOAc (1000 mL) . Esta mistura foi agitada durante 2 h e então a camada orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc adicional (2 x 400 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 20:1 a 10:1) proporcionando 32,5 g (rendimento: 77%) de álcool 11.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 5,31 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 3,98 (m, 2H) , 3,66 (m, 3H) , 2,49 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H) , 1,70- 1, 62 (m, 2H) , 0,91 (d, 3H, J = 6', 9 Hz), 0,88 (m, 18H) , 0,03 (m, 12H). 13C RMN (CDCl3, 75 ΜΗζ) δ: 133, 9, 129,8, 73, 1, 37, 8, 37, 5, 25, 9, 18, 3, 18, 1, 15, 9, 13, 9, -4, 4, Síntese do intermediário 12

TBSO

Sobre uma solução de álcool 11 (31,2 g, 77,5

mmol) em etil éter (387 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado MnC>2 (101 g, 1,16 mol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi filtrada sobre uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc 10 (3 L) e a solução resultante foi seca sob pressão reduzida proporcionando 29,1 g (rendimento: 94%) de aldeído 12.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,37 (s, 1H) , 6,44 (d, 1H, J =

9,6 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 6,3, 10,8 Hz), 3,65 (m, 2H) , 2,82 (m, 1H), 1,74 (s, 3H) , 1,67 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,86 (s, 18H) , 0,04-0,01 (m, 12H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 195, 4, 157, 8, 138, 3, 134, 5, 72, 0,

59,5, 36,7, 37,5, 25,8, 18,2, 18,1, 14,3, 9,4, -4,4, -4,5, -5,4.

Síntese do intermediário 13

TBSO TBSO

A uma suspensão de iodeto de

iodometiltrifenilfosfônio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (96,3 g, 181. 7 mmol) em THF (727 mL) a 0°C, uma solução I M de hexametil-disilazano de 25 sódio (NaHMDS) (181,7 mL, 181,7 mmol) foi adicionada lentamente, via funil de adição, ao longo de um período de 10 min. Depois de agitar durante 5 min adicionais, a solução foi esfriada até -78°C e 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) (43,9 mL, 363,4 mmol)

69,1, 59,9, -4,4, -5,3. foi então adicionada via cânula, seguido pela adição de aldeido 12 (29,1 g, 72,7 mmol) dissolvido em THF (727 mL) . A temperatura foi mantida a -78°C enquanto a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado hexano 5 (1 L) e a pasta resultante foi filtrada em celite e lavada com hexano adicional (3 L) . 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 20:1) proporcionando 32 g (rendimento: 84%) de iodeto 13.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,09 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 9,6, 1,2 Hz), 3,63-3,71 (m, 3H) , 2,58 (m, 1H) , 1,90 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 0,96 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz), 0,88 (s, 18H) , 0,04 (m, 12H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 142, 3, 138, 1, 131, 8, 74, 6, 72, 9, 59,8, 38,1, 37,9, 26,0, 18,3, 18,2, 15,7, 15,7, -4,4, -5,2, -5,2.

Síntese do intermediário 14

HO TBSO

A uma solução de iodeto 13 (12 g, 22,9 mmol) em

EtOH (114 mL) foi adicionado p-toluenosulfonato de piridínio (PPTS) (2,01 g, 8,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 25 horas. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo

resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando 8,7 g (rendimento: 93%) de álcool 14.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,67-3,87

(m, 4H) , 2,71 (m, 1H) , 1,89 (s, 3H) , 1, 73-1, 86 (m, 2H) ,

1,01 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,91 (s, 9H) , 0, 087-0, 115 (m, 6Η) .

13C RMN (CDCl3, 75 ΜΗζ) δ: 142,4, 136,4, 132,6, 75,8, 75, 2, 60, 0, 38, 1, 36, 4, 26, 1, 18, 2, 17, 1, 16, 0, -4, 1, -4, 2. Síntese do intermediário 15

O TBSO

A uma solução a O0C de álcool 14 (8,7 g, 21,2 mmol) em uma mistura de diclorometano/DMSO (50,9 mL/22,9 mL) , foi adicionado Et3N (14,8 mL, 106 mmol) via funil de adição. Depois de 10 min, S03*pir (8,43 g, 53,0 mol) foi 10 adicionado em porções e a solução foi agitada durante outras 2 h a O0C. Então, foi diluída com diclorometano (800 mL) e extinta com HCl (0,5N, 50 mL) . A camada orgânica foi decantada, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) 15 proporcionou 6,9 g (rendimento: 80%) de aldeído 15.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,89 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,98 (m, 1H) , 2, 59-2, 69 (m, 3H) , 1,85 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,86 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: .201, 8, 141, 9, 135,2, 133, 3,

76,3, 71,9, 49,3, 39,3, 25,8, 18,0, 16,7, 15,9, -4,4, -4,5. Síntese do intermediário 16a

TBSO

A uma solução de (metóxi [metóxi-

carbonil]metil)fosfonato de dietila (5,51 g, 14,45 mmol) e 18-coroa-6 (11,5 g, 43,34 mmol) em THF seco (390 mL) agitada sob atmosfera de argônio a -78°C, foi adicionada gota a gota uma solução de bis (trimetil-silil) amida de potássio (KHMDS) 0,5 M (43,34 mL, 21,67 mmol). Depois de 15 min foi adicionado gota a gota aldeido 15 (5,9 g, 14,45 mmol) em THF seco ao longo de um período de 30 min e agitado a -78°C durante 90 min. Então, a reação foi extinta 5 com uma solução de NH4Cl saturada (200 mL) , aquecida até temperatura ambiente e diluída com diclorometano (1000 mL). A fase orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (hexano/Et20 20:1) proporcionou 4,2 g (59%) de (E)-16a 10 puro.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 2H) , 1,83 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H) , 0,05 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) Ô: 163,7, 145, 9, 142, 1, 137, 3,

132.1, 110,4, 75,4, 74,8, 55,4, 51,9, 38,1, 32,3, 25,9,

18.1, 16,5, 15,7, -4,3, -4,5.

Síntese do intermediário 16b

TBSO

A uma solução de [bis(2,2,2-triflúor-etóxi) fosfinil]acetato de etila (0,16 mL, 0,66 mmol) e 18-coroa-6 (350 mg, 1,32 mmol) em THF seco (2,4 mL) agitada sob atmosfera de argônio a 0°C, foi adicionado gota a gota 25 KHMDS (1,23 mL, 0,62 mmol). Depois de 30 min foi adicionado gota a gota aldeído 15 (180 mg, 0,44 mmol) em THF seco e agitado a -78°C durante 60 min. Então, a reação foi extinta com solução de NH4Cl saturada, aquecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca 30 (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:1 a 15:1) proporcionou 172 mg (rendimento: 82%) de (Z)-16b.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,70 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,44- 6,36 (m, 1H) , 6,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,86-5,81 (m, 1H) , 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,14 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,69- 5 3, 64 (m, 1H) , 3, 06-3, 00 (m, 1H) , 2,85-2, 75 (m, 1H) , 2,59- 2,51 (m, 1H) , 1,84 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,00 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) .

EM (ES) m/z 501,0 [M+Na]+

Síntese do intermediário 17a

MeO O

A uma solução de éster 16a (4,15 g, 8,39 mmol) em MeOH (125 mL) a temperatura ambiente, foi adicionado HCl a 37% (1,04 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 6 15 horas. Então, a mistura foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 (pH 7-8) e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3 x 200 mL) , seca e evaporada. A filtração por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 20 10:1 a 2:1) proporcionou 2,76 g (rendimento: 94%) de lactona 17a.

1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 6,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 2,5, 6,5 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,19 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,84 (m, 1H), 2,55 (m, 1H) , 2,43 (dc, J = 1H, 3,0, 12,0, 15,0, 18,0 Hz), 1,87 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,5 Hz).

13C RMN (125 MH z, CDCl3) δ: 161, 6, 145,2, 141, 8, 134, 4,

132,7, 108,3, 81,7, 77,4, 55,4, 37,1, 26,6, 16,5, 16,1. Síntese do intermediário 17b A uma solução de éster 16b (172 mg, 0,36 mmol) em MeOH (4,5 mL) a temperatura ambiente, foi adicionado HCl a 37% (0,03 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 3 5 horas. Então, a mistura foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 (pH 7-8) e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano, seca e evaporada. A filtração por cromatograf ia em coluna (hexano/EtOAc de 10:1 a 5:1) 10 proporcionou 70 mg (rendimento: 61%) de lactona 17b.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,91-6,85 (m, 1H) , 6,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (dd, 1H, J = 2,7, 9,6 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,19 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 4,26-4,18 (m, 1H) , 2, 92-2, 79 (m, 1H) , 2,57-2,48 (m, 1H), 2, 39-2,28 (m, 1H) , 1,88 (s, 3H) , 1,17 (d, 3H, J =

6,6 Hz).

EXEMPLO 6: SÍNTESE DO FRAGMENTO D

0 esquema 3 proporciona vários exemplos de síntese de fragmento D, de acordo com a nomenclatura proporcionada no esquema 1. 18

i)mCPBA, DCM O,,.

ii)(R,R)Co-salen AcOH, H2O

'OTBS

19

BuLi, BF3OEt2, THF

20

OTBS

PMBTCA

Sc(OTf)3

CH2CI2

OR

'OTBS

21a R=PMB 21b R=TBDPS

i) Cp2ZrHCI, Tol

ii) NCS

OR

OR

OTBS

TBAF

THF

22a R=PMB, Y=CI 22b R=TBDPS, Y=H

OR

PPh3CH2I1I

24a R=PMB, Y=CI 24b R=TBDPS, Y=H

BAIB/TEMPO CH2CI2

23a R=PMB, Y=CI 23b R=TBDPS, Y=H

OR

NaHMDS /THF -78°C

25a R=PMB,Y=CI 25b R=TBDPS, Y=H 25c R=TBS, Y= Cl

Esquema 3 Slntese do intermediário 19

O/,.

OTBS

A uma solução de intermediário 18 (72,3 g) em

diclorometano (DCM) (918 mL) a temperatura ambiente foi adicionado em porções o ácido 3-cloroperbenzóico (m-CPBA) (100 g, 0,58 mol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. 0 precipitado branco foi extinto com 10 solução saturada de NaHCO3, extraído com DCM (3 x 250 mL) e lavado novamente com solução saturada aquosa de NaHCO3 (3 x 250 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. 0 óleo resultante foi purificado em sílica gel (hexano-AcOEt; 15:1) 15 proporcionando epóxido como um óleo incolor (64,5 g, 82%). A uma solução de epóxido racêmico (30 g) em THF anidro (7,5 mL) foi adicionado o complexo (R,R)Co(II) (448 mg, 0,74 mmol), seguido por AcOH (0,14 mL) . A solução foi esfriada até 0°C e água (1,2 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi permitida aquecer até temperatura ambiente e 5 agitar durante 18 h. Depois deste tempo os materiais voláteis foram concentrados a vácuo e o produto bruto foi diretamente carregado em uma coluna de sílica gel. Cromatografia flash usando hexano/EtOAc (de 15:1 a 12:1) como eluente, proporcionou epóxido quiral (+)-19 (13,6 g, 10 rendimento: 4 6%) como um óleo incolor.

[□] D = +14,1 (c= I, CHCl3) .

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,01 (m, 1H) , 2,74 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 5,1,

3,1 Hz), 1,70 (m, 2H) , 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 60,2, 50,2, 47,3, 36, 1, 26, 1,

18,4, -5,2.

Síntese do intermediário 20

OTBS

O propino foi condensado a -78°C e dissolvido em THF anidro (165 mL). 0 n-Butil-lítio foi adicionado gota a gota sob Ar ao longo de 30 min e a suspensão branca resultante foi agitada durante 30 min adicionais a -78°C. Então, a solução de ( + ) (R)-2-[2-(terc-butil-dimetil- sililoxi)etil]oxirano 19 (23,7 g) em THF anidro (125 mL) foi adicionada gota a gota seguido por adição de BF3OEt2. A mistura foi agitada durante lha -780C e durante uma hora adicional a 0°C. A reação foi extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl (150 mL) e extraída com Et2Ü (3 x 150 mL).As camadas orgânicas combinadas foram secas com NaSO4, filtradas e concentradas. A cromatografia flash (hexano/EtOAc de 10:1 a 1:1) proporcionou 22,7 g, (rendimento: 80%) de álcool 20 como um óleo incolor. [□] D = +5,6 (C= 0,1, CHCl3).

1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 3, 75-3, 90 (m, 3Η) , 3,47 (d, 1Η, J = 2,7 Hz, OH), 2,34 (m, 2Η) , 1,79, (t, 3Η, J = 2,4 Hz), 1,75 (m, 2H), 0,89 (s, 9Η) , 0,07 (s, 6Η) .

13C RMN (125 ΜΗζ, CDCl3) δ: 77, 8, 75, 8, 70, 7, 62, 4, 37, 6,

27,6, 26,1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4.

EM (ES) m/z 243,2 [Μ+Η]+, 265,2 [M+Na]+

Slntese do intermediário 21a

OPMB

vOTBS

A solução de intermediário 20 (22, 7 g) e p-

metóxibenziltricloroacetimidato (PMBTCA) em DCM foi tratado com Sc(OTf)3. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h (controle por TLC) e a reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna 15 (hexano/EtOAc de 50:1 a 15:1) dando 21a como um óleo amarelo (18,3 g; rendimento: 55%).

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,65 (m, 3H) , 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,79 (t, 3H, J = 2,4 Hz), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

Síntese do intermediário 21b

OTBDPS 'OTBS

Uma solução de álcool 20 (2, 88 g, 11,9 mmol), cloreto de terc-butil-difenil-silila (4,39 mL, 16,89 mmol) 25 e 4-(dimetilamino)piridina (43,6 mg) em N,N- dimetilformamida (DMF) (14 mL) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com Et20 e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com NaaSO4, filtrada e concentrada. A 30 cromatografia flash (hex/EtOAc, 95:1) deu o silil éter 21b (5,3 g, rendimento: 93%) como um líquido incolor.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7, 70-7, 66 (m, 4H) , 7, 40-7, 34 (m, 6H) , 3, 99-3, 95 (m, 1H) , 3, 70-3, 62 (m, 2H) , 2, 23-2, 22 (m, 2H) , 1,84-1,81 (m, 2H), 1,69 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 136,1; 134,6; 129,7; 127,8; 77,8; 76,2; 69,9; 60,1; 39,6; 27,5; 27,2; 26,2; 19,6; 18,5; 3,7; -5,1.

Síntese do intermediário 22a

OPMB Cl

10

A uma solução de 21a em tolueno anidro, sob Ar e a 0°C foi adicionado reagente de Schwartz (cloridrato de bis (ciclopentadienil)zircônio(IV), Cp2ZrHCl) e a reação foi agitada 5 min a temperatura ambiente. A temperatura da 15 reação foi elevada até 50°C ao longo de um período de 20 min e agitada a 50°C durante 2:30 h. Durante este tempo a solução de reação se tornou de cor laranja. A reação foi esfriada até 0°C e N-clorosuccinimida foi adicionada em uma porção. A agitação foi continuada durante 30 min a 20 temperatura ambiente e a reação foi diluída com hexano/EtOAc (95:5; 500 mL). A remoção do sólido por filtração e evaporação de voláteis proporcionou 22a como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional (15,1 g; rendimento: 8 6%).

[□] D = +20,5 (c = I, CHCl3).

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (td, 1H, J = 7,8, 0,9 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,27 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 159, 4, 130, 9, 130, 7, 129, 6, 124.2, 11-4,0, 75,2, 71, 4, 59, 8, 55, 5, 37, 7, 33, 8, 26, 1,

21.2, 18,5, -5,1.

Síntese do intermediário 22b

OTBDPS

j^^^^^OTBS

Um frasco contendo uma mistura de 21b (4,73 g,

9,85 mmol), quinolina (0,582 mL, 4,92 mmol) e catalisador de Lindlar (2,18 g) em acetato de etila foi evacuado e lavado com jato de H2. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 2 h e então 10 filtrada através de um tampão de celite. O tampão foi enxaguado com acetato de etila e os filtrados combinados foram lavados com HCl a 0,1%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada dando o intermediário 22b (4,27 g, rendimento: 90%) como um óleo incolor que foi 15 usado sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) Ô: 7, 70-7, 67 (m, 4H) , 7, 44-7, 36 (m, 6H) , 5,48 (m, 1H), 5, 36-5, 27 (m, 1H) , 3, 95-3, 87 (m, 1H) , 3,71-3,55 (m, 2H) , 2,16 (dd, 2H, J = 6,9, 6,3 Hz), 1,73-

1,66 (m, 2H), 1,41 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz), 1,05 (s, 9H), 0, 84 (s, 9H), -0,02 (s, 6H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) 0:136,2; 134,8; 129,8; 127,8; 126,4; 125,8; 70,9; 60,4; 39,6; 34,8; 27,3; 26,2; 19,7; 18,5; 13,1; -5,1.

Síntese do intermediário 23a

OPMB Cl

25

A uma solução de 22a (23 g) em THF anidro sob Ar e a O0C foi adicionada gota a gota uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) ao longo de um período de 20 min (a solução se tornou vermelha). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e então foi extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl (200 mL) . As camadas combinadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída inteiramente com EtOAc (3 x 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com NaSO4, filtradas e 5 concentradas. A cromatografia flash (hexano /EtOAc de 4:1 a 1:1) proporcionou 23a como um óleo incolor (11,9 g; rendimento: 7 3%).

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,70 (m, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).

Síntese do intermediário 23b

OTBDPS

PPTS (837, 7 mg, 3,33 mmol) foi adicionado em uma 15 porção a uma solução de 22b (4 g, 8,33 mmol) em etanol (80 mL) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 7 h e então foi concentrada. 0 resíduo foi diluído em DCM e lavado com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi extraída, seca com Na2SO4, filtrada e 20 concentrada. A cromatografia flash (hex/EtOAc, 95:1) deu o silil éter 23b (2,12 g, rendimento: 69%) como um óleo incolor.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) Ô: 7,73-7,69 (m, 4H) , 7,44-7, 36 (m, 6H) , 5, 44-5, 38 (m, 1H) , 5,21-5,17 (m, 1H) , 4,01-3,94 (m, 1H), 3, 84-3,76 (m, 1H) , 3, 69-3, 64 (m, 1H) , 2,32-2,14 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J= 6, 9 Hz), 1, 07 (s, 9H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 136,2; 134,1; 130,0; 127,8; 126,3; 125,9; 72,3; 60,1; 37,7; 34,3; 27,2; 19,5; 13,0.

Síntese do intermediário 24a OPMB

Cl

O

O (diacetóxi-iodo)benzeno (BAIB) (11,5 g, 35,7

mmol) foi adicionado a uma solução de álcool 23a (9,2 g, 32

4 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (TEMPO) (515 5 mg, 3,3 mmol) em diclorometano anidro (92 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 20 h até que o álcool não era mais detectável (TLC) e então foi extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl e extraído com DCM (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram 10 secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:1) dando 24a como um óleo incolor (6,3 g; rendimento: 70%)

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,78 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H, J =

solução de álcool 23b (2,05 g, 5,56 mmol) e TEMPO (86,87 mg, 0,56 mmol) em 25 mL de DCM. A mistura de reação foi 25 agitada a temperatura ambiente durante 16-18 h até que o álcool não fosse mais detectável (TLC) e então foi extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por 30 cromatografia flash (hexano/DCM de 5:1 a 1:2) dando 24b

8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 201, 159, 6, 132, 1, 130, 1, 129, 7,

122,8, 114,1, 73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21,3.

Síntese do intermediário 24b

OTBDPS

0 BAIB (1,97 g, 6,11 mmol) foi adicionado a uma (1,733 mg, rendimento: 79%) como um óleo incolor.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,72 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,74-

7,67 (m, 4H), 7, 48-7, 37 (m, 6H), 5, 56-5, 45 (m, 1H) , 5,32- 5,23 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,31- 5 2,27 (m, 2H) , 1,43 (dd, 3H, J = 6,9, 1,5 Hz), 1,06 (s, 9H) . 13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 202, 3; 136,1; 134,0; 130,1; 127,9; 127,4; 125,1; 69,4; 50,1; 35,1; 27,2; 19,5; 13,1. Síntese do intermediário 25a

OPMB

A uma suspensão de iodeto de

iodometiltrifenilfosfônio (16,6 g; 31 mmol) em THF anidro (126 mL), a temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução de NaHMDS I M em THF (31,27 mL) . Depois de agitar durante 2 min, a mistura amarela foi esfriada até - 15 78°C e então a solução de 24a (6,3 g, 22 mmol) em THF (82 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 2 h e a temperatura ambiente durante 5 min, diluída com hexano e filtradas através de um tampão de celite. 0 tampão foi enxaguado com hexano e os filtrados combinados 20 foram evaporados sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 12:1 a 8:1) proporcionando 25a como um óleo amarelo (5,6 g; rendimento: 62%) .

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,42 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55(m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

Síntese do intermediário 25b

OTBDPS A uma suspensão de iodometiltrifenilfosforano (3,32 g, 6,38 mmol) em THF (60 mL) a temperatura ambiente foram adicionados lentamente 6,83 mL de uma solução de NaHMDS IM (6,38 mmol) em THF. Depois de agitar durante 2 5 min, a mistura amarela foi esfriada até -78°C e a solução de 24b (1,67 g, 4,56 mmol) em THF (40 mL) foi então adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 90 min, então a temperatura ambiente durante 5 min, diluída com hexano e filtradas através de um tampão de celite/SiC>2. 10 O tampão foi enxaguado com hexano/EtOAc (de 10:1 a 5:1) dando o composto 25b (2 g, rendimento: 89%) como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) Ô: 7, 70-7, 66 (m, 4H) , 7, 45-7, 34 (m, 6H) , 6,21-6,31 (m, 2H) , 5, 49-5, 43 (m, 1H) , 5, 35-5,27 (m,

1H) , 3, 94-3, 75 (m, 1H) , 2, 30-2,27 (m, 2H) , 2,24-2, 04 (m, 2H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,06 (s, 9H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 138,2; 136,2; 134,3; 129,9; 127,8; 126,4; 126,0; 84,1; 71,9; 41,6; 34,5; 27,2; 19,6;

13,2.

Síntese do intermediário 25c

OTBS Cl

A 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (3,6g, 16 mmol) foi adicionada a uma solução de 25a (5 g;

12 mmol) em DCM-H2O (20:1) sob atmosfera de Ar a 25 temperatura ambiente. Depois de 1:30 h (TLC hexano/EtOAc 4:1 não mostrou material de partida) a reação foi extinta vertendo em Et2O (200 mL) e lavando com NaOH IM (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A separação cromatográfica 30 de p-metóxibenzaldeído foi facilitada pela redução a álcool p-metóxibenzílico. Com este fim, uma solução do resíduo obtido em MeOH com NaBH4 sob atmosfera de Ar foi mantida a temperatura ambiente durante I h. A mistura de reação foi então extinta vertendo em Et2O (100 mL) e lavando com HCl 1 M (40 mL) e salmoura (40 mL) . A fase orgânica foi seca com

Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 óleo resultante foi purificado em sílica gel (hexano/EtOAc de 10:1 a 4:1) proporcionando o álcool secundário como um óleo incolor. (2,8 g; rendimento: 80%).

A uma solução de álcool secundário (2,8 g; 10

mmol) em DCM anidro, sob Ar e a 0°C foi adicionada gota a gota 2,6-lutidina, seguido por adição de

trifluorometanosulfonato de terc-butil-dimetil-silila (TBSOTf) (TLC hexano/DCM 4:1 não mostrou material de partida). Neste ponto, a mistura de produto bruto foi

extinta com HCl 0,5 M (25 mL) e extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca com NaSO4, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (hexano /EtOAc de 100:1 a 20:1) 20 proporcionou 25c como um óleo incolor (3,14 g; rendimento: 80%) .

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,82 (m, 1H), 2,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,03 (s, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) . 13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 137,7, 130, 9, 124, 3, 84, 6, 70, 6,

42,5, 36,6, 25,9, 21,3, 18,2, -4,4.

EXEMPLO 7: SÍNTESE DO FRAGMENTO BCD

0 esquema 4 proporciona vários exemplos de síntese de fragmento BCD, de acordo com a nomenclatura proporcionada no esquema 1. R1HN^nh2

O

Cul / K2CO3 NN-DMEDA DMF / 90°C

25a R=PNlB, Y=CI 25b R=TBDPS1 Y=H 25c R=TBS1 Y= Cl

OR

hnY^nhr1

0

26a R=TBS1 Y=CI1 R1= Boc1 R2=tBu 26b R=TBDPS, Y=H, R1= Boc, R2=tBu 26c R=TBS, Y= Cl, R1= Boc, R2= iPr 26d R=TBS, Y= Cl, R1= H, R2=CH2Ph

OR

o o ^ u Bu3Sn 0 R

Bu3Sn CO2H J < μ .·

R2 _.

Y^NH2 HATU Il HOAt1 DIPEA

0 DCM, DMF

27a R=TBS, Y=CI, R2=tBu 27b R=TBDPS, Y=H, R2=tBu 27c R=TBS, Y=CI, R2=iPr

Esquema 4 Síntese do intermediário 26a

0

(Z)-28a R=TBS, Y=CI, R2=tBu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2=tBu (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2= iPr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E)-28e R=TBS, Y=CI, R2=tBu

OTBS

O Cl

Um tubo de Schlenk resselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (148 mg, 0,78 mmol) , carbonato de potássio (1,076 g, 7,78 mmol) e Boc-terc-LeuC0NH2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. 10 F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,96 g, 4,15 mmol), evacuado e enchido com argônio. N,N'- Dimetiletilenodiamina (DMEDA) (0,166 mL, 1,55 mmol), iodeto de vinila 25c (l,04g, 2,59 mmol) e DMF seco (15 mL) foram adicionados sob argônio. 0 tubo de Schlenk foi selado, 15 aquecido a 90°C durante 16-18 h e esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e extinta com água. A camada orgânica foi lavada com água e seca com Na2SO4. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash 5 em sílica gel (hexano/ EtOAc, de 20:1 a 15:1). 0 intermediário 26a (670 mg, rendimento, 53%) foi obtido como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,72 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,35 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,73-3, 68 (m, 1H) , 2,12 (m, 4H), 1,98 (s, 3H) , 0,971 (s, 9H), 0,84 (s, 9H) , 0,02 (s, 3H) , 0,01 (s, 3H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168, 9, 156, 0 131, 1, 123, 9, 122, 6,

108,2, 79, 9, 71, 6, 62, 5, 36, 5, 34, 8, 33, 8, 28, 1, 26, 7, 25,9, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.

Síntese do intermediário 26b

OTBDPS

%

O

Um tubo de Schlenk resselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (232,4 mg, 1,22 mmol), carbonato de potássio (1,688 g, 12,23 mmol) e Boc-terc-LeuCONH2 (2,474 g, 6,12 mmol), evacuado e enchido com argônio. N,N'- Dimetiletilenodiamina (0,26 mL, 2,45 mmol), iodeto de vinila 25b (2 g, 4,08 mmol) e DMF seco (35 mL) foram adicionados sob argônio. 0 tubo de Schlenk foi selado, aquecido a 90°C durante 16-18 h e esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e extinta com água. A camada orgânica foi lavada com água e seca com Na2SO4. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano/ EtOAc, 20:1 to 15:1). 0 intermediário 26b (1,06 g, rendimento: 44%) foi obtido como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7, 70-7, 67 (m, 4H) , 7, 43-7, 35 (m, 6H), 7,13 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 10,2, 9,6 Hz), 5, 56-5, 45 (m, 1H) , 5, 36-5, 28 (m, 2H) , 4, 86-4, 78 (m, 2H), 3,88-3,77 (m, 1H), 2,26-2,04 (m, 4H), 1,44 (d, 3H, J =

6,9 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).

Síntese do intermediário 26c

OTBS

Um tubo de Schlenk resselável foi carregado com

iodeto de cobre (I) (40,4 mg, 0,213 mmol), carbonato de potássio (294 mg, 2,13 mmol) e Boc-Val-CONH2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1,06 mmol), evacuado e enchido com argônio. N,N'~ Dimetiletilenodiamina (45 DL, 0,426 mmol), iodeto de vinila 25c (283 mg, 0,71 mmol) e DMF seco (35 mL) foram adicionados sob argônio. 0 tubo de Schlenk foi selado, aquecido a 90°C durante 16-18 h e esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e extinta com água. A camada orgânica foi lavada com água e seca com Na2SO4. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc, 7:1 to 3:1). 0 intermediário 26c (270 g, rendimento: 77%) foi obtido como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,80 (d, 1H, J = 9,3), 6,79-6,73 (m, 1H) , 5,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,02 (br s, 1H) , 4,85-

4,76 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H, J= 8,4, 6,0 Hz), 3,80-3,73 (m, 1H) , 2,12-2,22 (m, 5H) , 2,02 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 0,98 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9Η), 0,07 (s, 3Η), 0,06 (s, 3Η).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 169, 3, 131, 1, 124, 0, 122, 7,

108,9, 71, 6, 36, 5, 33,8, 30, 6, 28, 5, 26, 1, 21, 3, 19, 6,

18,3, 17,9, -4,3, -4,4.

Sintese do intermediário 26d

OTBS

Um tubo de Schlenk resselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (14,2 mg, 0,075 mmol), carbonato de potássio (104 mg, 0,75 mmol) e Fmoc-Fe-CONH2 (preparado 10 seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. F. , Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (145 mg, 0,375 mmol), evacuado e enchido com argônio. N,N'- Dimetiletilenodiamina (16 pL, 0,15 mmol) iodeto de vinila 25c (100 mg, 0,25 mmol) e DMF seco (2,5 mL) foram 15 adicionados sob argônio. 0 tubo de Schlenk foi selado, aquecido a 90°C durante 16-18 h e esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e extinta com água. A camada orgânica foi lavada com água e seca com Na2SO4. 0 solvente foi removido sob pressão 20 reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano/EtOAc, 4:1 to 1:1). 0 intermediário 26d (46 mg, rendimento: 42%) foi obtido como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,19 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 7,36-

7,21 (m, 5H), 6,77 (ddd, 1H, J = 10,2, 9,3, 0,9), 5,60 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 4, 82-4, 78 m, 1H) , 3,79-3,71 (m, 1H) , 3,67 (dd, 1H, J = 9,6, 3,9 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 13,8, 3,9 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 13,8, 9,6 Hz), 2,20-2,11 (m, 4H) , 1,99 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 171, 9, 137, 9, 130, 9, 129, 5, 129,1, 127,2, 124,1, 122,5, 107,9, 71,4, 56,6, 40,9, 36,3, 33,6, 26,1, 21,3, 18,3, -4,4, -4,5.

EM (ES) m/z 437,1 [M+H]+, 459,0 [M+Na]+ Síntese do intermediário 27a

OTBS

Uma solução de derivado 26a amino protegido (670

mg, 1,33 mmol) em etilenoglicol (30 mL) foi aquecida a 200°C durante 10-20 min. A mistura de reação foi então esfriada a temperatura ambiente, diluída com DCM, extinta com salmoura e vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M 10 foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída inteiramente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo dando a amina primária 27a (510 mg, rendimento: 95%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação 15 adicional.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,77 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,71 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,14 (s, 1H) , 2,14 (m, 4H) , 1,97 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 171,2, 131, 0, 124, 1, 122, 5, 107, 1, 71, 5, 64, 3, 36,2, 34, 5, 33, 8, 26, 5, 26, 0, 21, 2,

18,2, -4,4, -4,5.

Síntese do intermediário 27b

OTBDPS

O

Uma solução de derivado 26b amino protegido (847

mg, 1,43 mmol) em etilenoglicol (50 mL) foi aquecida a 200°C durante 10-20 min. A mistura de reação foi então esfriada a temperatura ambiente, diluída com DCM, extinta com salmoura e vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída inteiramente com DCM. As fases orgânicas 5 combinadas foram secas com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo dando a amina primária 27b (435 mg, 62%) como uma espuma branca depois de purificação por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 10:1 a 1:2).

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,50 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,70- 7, 66 (m, 4H) , 7, 45-7, 33 (m, 6H) , 6,67 (dd, 1H, J = 11,1,

9,3 Hz), 5, 48-5, 40 (m, 1H) , 5, 36-5,28 (m, 1H) , 4,79 (dd, 1H, J = 16,2, 7,5 Hz), 3, 87-3, 79 (m, 1H) , 3,08 (s, 1H) , 2,22-2,14 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H), 0, 97 (s, 9H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 171,0; 136,1; 134,5; 129,8; 127,8; 12 6,3; 126,2; 122,1; 107,6; 7 2,6; 64,4; 34,0; 34,4; 32,8; 27,2; 26,9; 19,6; 13,2.

Síntese do intermediário 27c

OTBS

Uma solução de derivado 26c amino protegido (255

mg, 0,52 mmol) em etilenoglicol (15 mL) foi aquecida a 200°C durante 10-20 min. A mistura de reação foi então esfriada a temperatura ambiente, diluída com DCM, extinta com salmoura e vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M 25 foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída inteiramente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo dando a amina primária 27c (17 0 mg, 85%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,27 (d, 1H, J = 10,2), 6,76 (dd, 1Η, J = 11,1, 9,6 Hz), 5,61 (t, 1Η, J = 7,8 Hz), 4,80-

4,72 (m, 1Η), 3,81-3,73 (m, 1Η), 3,31 (d, 1Η, J = 3,6 Hz)

2,44-2, 33 (m, 1H) , 2,20-2,16 (m, 4H) , 2,03 (s, 3H) , 1,59 (br s, 2H) , 1,00 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H) , 0,82 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,05 (s, 6H).

13C RMN (CDCl3, 75 MH z) δ: 172, 1, 131, 1, 124, 1, 122, 5, 107, 4, 71, 5, 36, 5, 33, 7, 30, 8, 26, 0, 21, 3, 20, 0, 16, 1, -

4,3, -4,4.

Síntese do intermediário 28a

OTBS

Bu3Sn O

WA

" O Cl

A uma solução de amina 27a (918 mg, 2,27 mmol) em DCM/DMF (10:1, 39,6 mL) , foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilestanilpropenóico (1028 mg, 2,84 mmol) em DCM seco, sob atmosfera de argônio e então foi esfriada 15 a 0°C. Diisopropiletilamina (DIPEA) (0,6 mL, 3,4 mmol), 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (310 mg, 2,27 mmol) e hexafluorofosfato de N, N, N', N'-tetrametil-O-(7-

azabenzotriazol-l-il)urônio (HATU) (860 mg, 2,27 mmol) foram adicionados à solução e depois de 30 min, o banho 20 frio foi removido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, vertida em água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por 25 cromatografia flash (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) dando a amida 28a (1110 mg; rendimento: 66%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 6, 6 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz) 3,76 (m, 1Η) , 2,17 (m, 4Η) , 2,01 (s, 3Η) , 1,45 (m, 6Η) , 1,25 (m, 8Η) , 1,0 (s, 9Η) , 0,88 (s, 9Η) , 0,84 (m, 13Η) , 0,06 (s, 6Η).

Síntese do intermediário 28b

A uma solução de amina 27b (575 mg, 1,17 mmol) em DCM/DMF (4:1, 12,5 mL) , foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilestanilpropenóico (505, 6 mg, 1,4 mmol) em DCM seco, sob atmosfera de argônio e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (0,243 mL, l,76mol), 7-hidroxibenzotriazol (HOBt) (189,2 mg, 1,4 mmol) e HATU (532, 28 mg, 1,4 mmol) foram adicionados à solução e depois de 30 min, o banho frio foi removido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, vertida em água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) dando a amida 2 8b (780, 4 mg; rendimento: 7 7%) como uma espuma branca.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7, 70-7, 68 (m, 4H) , 7, 43-7, 36 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5, 57-5,34 (m, 1H) , 5, 38-5,28 (m, 1H) , 4,83 (dd, 1H, J = 16,5, 7,8 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz),

3, 89-3, 82 (m, 1H) , 2,26-2, 02 (m, 4H) , 1, 50-1,42 (m, 6H) , 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,33-1,20 (m, 6H), 1,06 (s, 9H),

0,96 (s, 9H), 0,95-0,83 (m, 15H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168,0; 166,2; 153,8; 136,3; 136,1; 134,3; 130,0; 127,8; 126,7; 126,0; 121,6; 109,0; 72,6; 60,7; 35,7; 34,0; 32,7; 29..5; 27,7; 27,2; 26,7; 19,5; 14,0; 13,2; 11,8.

Síntese do intermediário 28c

OTBS

A uma solução de amina 27c (170 mg, 0, 437 mmol)

em DCM/DMF (10:1, 7,7 mL), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilestanilpropenóico (197,2 mg, 0,546 mmol) em DCM seco, sob atmosfera de argônio e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (0,11 mL, 0, 655 rnmol), HOAt (59,4 mg, 10 0,437 mmol) e HATU (166 mg, 0,437 mmol) foram adicionados à solução e depois de 30 min, o banho frio foi removido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, vertida em água e extraída com DCM. As fases 15 orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) dando a amida 28c (250 mg, rendimento: 7 8%) como uma espuma branca.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) Ô: 7,94 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,00 20 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,76 (m, 1H) , 2,17 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,45 (m, 7H) , 1,25 (m, 8H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m, 19H) , 0,06 (s, 25 6H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 169,2, 166, 8, 153,8, 136, 2,

131,1, 123,9, 122,6, 108,7, 71,6, 59,2, 36,5, 33,7, 31,4,

29,5, 29,4, 27,6, 26,1, 21,3, 19,5, 18,5, 18,3, 14,0, 11,8, -4,3, -4,4.

Síntese do intermediário 28d OTBS

Ph

Bu3Sn O f

''Vy

O

A uma solução de amina 26d (44 mg, 0,1 mmol) em DCM/DMF (10:1, 1,3 mL), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilestanilpropenóico (45 mg, 0,125 mmol) em DCM seco, sob atmosfera de argônio e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (2 6 DL, 0,15 mmol), HOAt (13,6 mg, 0,1 mmol) e HATU (38 mg, 0,1 mmol) foram adicionados à solução e depois de min, o banho frio foi removido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, vertida em água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) dando a amida 28d (60 mg, rendimento: 80%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,43 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,34-

7,22 (m, 5H) , 7,02 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,70 (d, 1H, J =

12,3 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,34 (d, 1H, J =

7,8 Hz), 5,51 (dd, 1H, J = 8,1, 7,5 Hz), 4,81-4,71 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H, J = 13,5, 6 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 13,5, 8,4 Hz), 2,11-2,04 (m, 2H) , 2,01 (s, 3H) ,

1, 96-1,87 (m, 1H) , 1, 80-1, 70 (m, 1H) , 1, 53-1, 43 (m, 8H) ,

1,31-1,24 (m, 10H) , 0, 89-0, 85 (m, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 0,04 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168, 5, 166, 5, 154, 4, 136, 7,

135,9, 131,0, 129,5, 129,1, 127,4, 124,0, 122,3, 108,8,

71,5, 55,1, 38,8, 36,6, 33,3, 29,5, 29,4, 27,6, 26,0, 21,3,

18,2, 14,0, 11,8, -4,3, -4,5.

EM (ES) m/z 781,2 [M+H]+, 803,2 [M+Na]+

Síntese do intermediário 28e OTBS

Bu3Sn'

MÒ Cl

A uma solução de amina 27a (30 mg, 0,075 mmol) em DCM/DMF (10:1, 1 mL) , foi adicionada uma solução de ácido (E)-3-tributilestanilpropenóico (33,5 mg, 0,095 mmol) em 5 DCM seco, sob atmosfera de argônio e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (19 DL, 0,11 mol) , HOAt (10 mg, 0, 075 mmol) e HATU (27,5 mg, 0,075 mmol) foram adicionados à solução e depois de 30 min, o banho frio foi removido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, 10 extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, vertida em água e extraida com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com NaaSO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 6:1) dando a amida 28e (25 mg, rendimento: 45%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) Ô: 7,68 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 18,9 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,25 (d, 1H, J - 18,9 Hz), 5,60 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 9,2 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,77 (m, 1H) , 2,17 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,45 (m, 20 6H) , 1,25 (m, 8H) , 1,0 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m, 13H), 0,06 (s, 6H).

EXEMPLO 8

0 esquema 5 proporciona a síntese de vários compostos da invenção. LL

<

m

H

üüütiE x

NNNNNN C) u) O) O) u) ο) IlT IiT Ill Ul Ill IU Γ-— r— I—. p~-

Ci3CCONCO, DCM

O

CN

3

NNNNNN

σ> ο ο 9) Ο) σ>

Ιΐί LiT IiT IlT UÍ IlT

Ν* Ν· Γ·^ N- N- N-

(7Ε,9Ζ, 11Z)- Composto 31 R2= CH2Ph, X=OIVIe, Y=CI (7Ε,9Ζ,11Ε)- Composto 8 R2= tBu, X=OMe, Y=CI Esquema 5

Síntese do composto 29a

A uma solução de alquenilestanano 28a (1,1 g, 1,47 mmol) e 17a (0,62 g, 1,77 mmol em l-metil-2- pirrolidinona (NMP) (14,7 mL) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (422 mg, 2,2 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura de produto bruto foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HCl 0,5N (3 x 15 mL) . A solução orgânica foi seca e evaporada dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 5:1 a 1:1) dando o trieno 29a (0,66 g, rendimento: 66%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,89 (d, 1H, J = 10, 8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 12,3, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 20 5, 60 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,55 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4, 84-4, 76 (m, 1H) , 4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H) , 2, 89-2, 77 (m, 1H) , 2,41-2,33 (m, 2H) , 2,19-2,13 (m, 4H) , 2,00 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,13 (d, 3H, J = 6,9 25 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,4 (s, 3H), 0,03 (s, 3H). 13C RMN (CDCl3, 75 MHz) Ô: 168,5; 166,4; 161,8; 145,4;

140,3, 137,3; 134,4; 134,3; 131,0, 124,3; 124,1, 122,4; 121,2; 108,7; 108,4; 82,0; 71,6; 60,6; 55,6; 37,5; 36,5, 35,1; 33,8; 26,5; 26,0; 21,3, 18,3, 17,4, 16,9, -4,3, -4,4. Síntese do composto 29b

OTBDPS

A uma solução de alquenilestanano 28b (780,4 mg, 0, 904 mmol) e 17a (377, 4 mg, 1, 085 mmol) em NMP (9 mL) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (258,5 mg,

1,36 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura de produto bruto foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, 10 lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HCl 0,5N (3 x 10 mL) . A solução orgânica foi seca e evaporada dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 5:1 a 1:1) dando o trieno 29b (459, 7 mg, rendimento: 66%) como um 15 óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) Ô: 7, 66-7, 64 (m, 4H) , 7, 43-7, 32 (m, 7H) , 7,23 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz),

6,62 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J= 5,7, 5,1 Hz), 5,49-5,41 (m, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H) , 5,25 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,83-4,75 (m, 1H) , 4,32 (d,

1H, J = 9,3 Hz), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,62 (s, 3H) , 2, 86-2, 78 (m, 1H) , 2, 40-2, 35 (m, 2H) , 2,20-2,04 (m, 4H) , 1,81 (s, 3H) , 1,40 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) Ô: 168,3; 166,3; 161,8; 145,4;

140,2, 137,3; 136,1; 134,8; 134,4; 134,3; 129,9; 127,8;12 6,4; 126,1; 12 4,4; 121,7; 121,2; 108,4; 109,1; 82,0; 72,6; 60,6; 55,6; 37,5; 35,2; 32,7; 31,1; 27,2; 26,8, 26,5; 19,5; 17,4; 16,9; 13,1. Sintese do composto 29c

A uma solução de alquenilestanano 28c (250 mg, 0, 34 mmol) e 17a (142 mg, 0, 409 mmol) em NMP (2,5 mL) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (97 mg, 0,51 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura de produto bruto foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HCl 0,5N (3 x 10 mL) . A solução orgânica foi seca e evaporada dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 10:1 a 6:1) dando o trieno 29c (150 mg, rendimento: 67%) como um óleo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,21 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz),

6,72 (dd, 1H, J = 10,2, 9,3 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,61 (dd, 1H, J = 5,7, 3,6 Hz), 5,56 (br t, 1H, J = 8,1 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H, J = 8,1, 7,5 Hz), 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,79-3, 72 (m, 1H) ,

3,66 (s, 3H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,18- 2,14 (m, 5H) , 2,00 (s, 3H) , 1,83 (s, 3H) , 1,14 (d, 3H J =

6,9 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,86 (s, 9H), 0,4 (s, 6H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 169,2 166, 8; 161,8; 145,4; 140,5, 137,7; 134,6; 134,3; 131,0, 124,3; 124,2, 122,6; 121,2; 108,6; 108,4; 82,0; 71,5; 58, 9; 55,6; 37,5; 36,4; 33,8; 30, 8, 26, 5; 26,1; 21,3, 19,6, 18,5, 18,3, 17,4, 16,9, -4,3, -4,4.

Slntese do composto 29d

A uma solução de alquenilestanano 28d (60 mg,

0,08 mmol) e 17a (32,4 mg, 0,09 mmol) em NMP (1 mL) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (22 mg, 0,12 mmol) . A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura de produto bruto foi 10 filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HCl 0,5N (3 x 10 mL) . A solução orgânica foi seca e evaporada dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:1) dando o 15 trieno 29d (13 mg, rendimento: 25%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,59 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 7,33- 7,24 (m, 5H), 7,23 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,90 (dd, 1H, J =

11,7, 11,4 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 10,5, 9 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5, 63-5, 58 (m, 2H) , 5,51 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4, 79-4, 67 (m, 2H) , 4,24-4,17 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,65-

3,62 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H, J = 13,5, 6,3 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 13,8, 8,4 Hz), 2,89-2,81 (m, 1H) , 2, 43-2,.37 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) , 1,93- 1,72 (m, 2H), 1,16 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,86 (s, 9H), 0,03 (s, 3H) , 0, 01 (s, 3H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168, 4, 166, 5, 161,7, 145, 5,

140,8, 138,1, 136,8, 134,5, 134,3, 131,0, 129,5, 129,1, 127,4, 124,2, 124,1, 122,3, 120,4, 108,7, 108,3, 82,0, 71, 4, 55, 7, 54, 9, 38, 3, 37, 5, 36, 6, 33, 4, 26, 5, 26, 0, 21, 3,

18,2, 17,4, 16,9, -4,3, -4,4.

EM (ES) m/z 711,2 [M+H]+

Síntese do composto 29e

A uma solução de alquenilestanano 28e (50 mg, 0,067 mmol) e 17a (28 mg, 0,08 mmol) em NMP (1 mL) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (19,1 mg, 0,10 10 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura de produto bruto foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HCl 0,5N (3 x 10 mL) . A solução orgânica foi seca e 15 evaporada dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 5:1 a 1:1) dando o trieno 29e (33 mg, rendimento: 50%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,73 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 14,1, 11,7 Hz), 6,71 (dd, 1H J = 9,9, 9,7 Hz), 6, 30 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 6,04 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 15,0 Hz),

5,63 (br t, 1H, J = 4,5 Hz), 5, 58-5, 53 (m, 1H) , 5,34 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4, 85-4, 78 (m, 1H) , 4,41 (d, 1H, J = 9,3),

4,24-4,16 (m, 1H) , 3, 77-3, 72 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H), 2,90- 2, 78 (m, 1H) , 2,45-2,41 (m, 2H) , 2,19-2,12 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H) . 13C RMN (CDCl3, 75 ΜΗζ) δ: 168, 5, 166,1, 161, 8, 145, 4,

140,7, 138,0, 135,3, 134,9, 131,1, 125,8, 124,9, 124,0,

122,4, 108,7, 108,5, 81,9, 71,6, 60,9, 55,6, 37,6, 36,5,

35,2, 33,8, 29,9, 26,8, 26,1, 21,3, 18,3, 17,3, 16,9, -4,3, -4,4.

Slntese do composto 29f

A uma solução de alquenilestanano 28a (60 mg, 0,083 mmol) e 17b (29 mg, 0,09 mmol) em NMP (0,9 mL) a 0°C, 10 foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (24 mg, 0,12 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura de produto bruto foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados 15 com HCl 0,5N (3 x 10 mL) . A solução orgânica foi seca e evaporada dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 5:1 a 1:1) dando a amida 29f (27 mg, rendimento: 50%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,62 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,25 20 (dd, 1H, J = 12,6, 11,4 Hz), 6, 94-6, 84 (m, 2H) , 6,73 (dd, 1H, J = 10,5, 9,0 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 6,06-6,01 (m, 1H) , 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,60-5,55 (m, 1H), 5,29 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,27-4,19 (m, 1H), 3,79- 25 3,72 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,21-

2,13 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H) , 0,89 (s, 9H) , 0,08 (s, 3H) , 0,06 (s, 3H) . Síntese do composto 30a

A uma solução de 29a (275 mg, 0,41 mmol) em THF (6 mL) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF I M em THF (0,82 mL, 0,82 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) dando o álcool 30a (175 mg; rendimento: 76%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,00 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 12,0, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 9,6, 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,63-5,58 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,70-3,69 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 3,48 (br s, 1H), 2, 89-2,75 (m, 1H) , 2, 42-2, 36 (m, 2H) , 2,22-2,11 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H).

O isômero (2IS)— do composto 30a foi obtido quando o processo sintético foi realizado partindo do fragmento racêmico D. A mistura final de isômeros [(21S)-composto 30a e (21R)-composto 30a] foi separada por HPLC semipreparativa 25 de fase reversa (SymmetryPrep C18 7 Dm, 7,8 x 150 mm, gradiente H20:MeCN desde 50 até 60% MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 2,5 mL/min, [tr ((21S)-30a): 15,4 min, tr ( (21R)-30a) : 14, 7 min]) e o (21S)-composto 30a foi \ I

obtido em forma pura:

10

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,62 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,28- 22 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,68-5,58 (m, 3H), 5,28 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,25-4,17 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,89-2,81 (m, 1H) , 2, 43-2, 38 (m, 2H) , 2,28-2,20 (m, 4H) , 2,08 (s, 3H) , 1,84 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H).

Sintese do composto 30b

(7,5 mL) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado 15 TBAF I M em THF (1,53 mL, 2 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por 20 cromatografia flash (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) dando o álcool 30b (320 mg, rendimento: 80%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,95 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,73 (t,

1H, J = 9,6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,61 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,63-5,58 (m, 1Η), 5,44-5,35 (m, 1Η), 5,26 (d, 1Η, J = 9,9 Hz), 4,86 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,81-3,71 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2, 96-2, 92 (m, 1H) , 2, 86-2, 79 (m, 1H) , 2,41-2,37 (m, 2H) , 2, 28-2, 14 (m, 4H), 1,82 (s, 3H) , 1,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz),

1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168,7; 166,6; 161,8; 145,4; 140,3; 137,5; 134,4; 134,3; 127,7; 126,0; 124,4; 123,7; 121,1; 108,9; 108,4; 82,0; 7 2,1; 60,9; 55,7; 37,6; 35,0; 34, 8; 33,2; 26,9; 26,5; 17,4; 16,9; 13,3.

Slntese do composto 30c

A uma solução de 29c (150 mg, 0,23 mmol) em THF (4,8 mL) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado 15 TBAF I M em THF (0,45 mL, 0,45 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por 20 cromatografia flash (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) dando o álcool 30c (90 mg, rendimento: 73%) como um sólido branco.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 12,0, 11,1 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,79-6,70 (m, 2H), 6,14 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,63-5,58 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4, 85-4, 76 (m, 1H) , 4,35 (dd, 1H, J = 8,4, 7,5 Hz),

4,24-4,17 (m, 1H) , 3, 70-3, 69 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 3,43 (br s, 1H), 2,89-2,76 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 4Η) , 2,03 (s, 3Η) , 1,82 (s, 3Η) , 1,13 (d, 3Η J = 6,9 Hz), 0,96 (d, 6Η, J = 6,6 Hz).

13C RMN (CDCl3, 75 ΜΗζ) δ: 169, 7, 167, 1, 161, 8, 145, 4,

140,5, 137,8, 134,6, 134,2, 131,6, 124,4, 123,9, 123,8, 120,7, 108,5, 108,4, 82,0, 59,1, 55,7, 37,5, 36,4, 33,5, 31,0, 26,5, 21,3, 19,5, 18,7, 17,4, 16,8.

EM (ES) m/z 549, 0 [Μ+Η]+, 571,1 [M+Na] +

Slntese do composto 30d

A uma solução de 29d (11 mg, 0,02 mmol) em THF

(0,32 mL) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF I M em THF (0,03 mL, 0,03 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl e extraida com EtOAc. As 15 fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O residuo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) dando o álcool 30d (6 mg, rendimento: 65%) como um sólido branco.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,54 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,34- 7,23 (m, 5H), 7,20 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,89 (dd, 1H, J =

11.7, 11,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,27 (d,

1H, J = 8,1 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,63-5,53 (m, 3H), 5,28 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,75- 4,68(m, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H), 3, 67-3,65 (m,

1H) , 3,18 (dd, 1H, J = 13,8, 6,3 Hz), 3,06 (dd, 1H, J =

13.8, 8,1 Hz), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,15-

2,10 (m, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 1, 92-1, 87 (m, 1H) , 1,84 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz). 13C RMN (CDCl3, 75 ΜΗζ) δ: 168, 6, 166, 6, 160, 8, 145, 8,

140,8, 138,1, 136,8, 134,6, 134,2 ,129,6, 129,0, 127,2,

124,1, 124,0, 123,4, 120,4, 108,3, 108,2, 82,0, 71,6, 55,7, 55, 0, 38, 4, 37, 5, 36, 4, 33, 0, 26, 5, 21, 3, 17, 4, 16, 9.

EM (ES) m/z 597,2 [Μ+Η]+.

Síntese do composto 30e

A uma solução de 29e (32 mg, 0, 047 mmol) em THF (1 mL) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 10 I M em THF (0,094 mL, 0,094 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl e extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por 15 cromatografia flash (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) dando o álcool 30e (14 mg, rendimento: 55%) como uma espuma branca. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ: 8,97 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,71 (dd, 1H J = 14,7, 11,7 Hz), 6,74 (dd, 1H J = 9,3, 9,9 Hz),

6,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 6,03 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 14,7 Hz),

5,65-5,58 (m, 2H), 5,35 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,3), 4,25-4,18 (m, 1H) , 3,72-3,68 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3,25 (br s, 1H), 2, 87-2,79 (m, 1H),

2, 45-2, 40 (m, 2H) , 2,23-2,12 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz).1,03 (s, 9H).

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 168,8, 166, 5, 161, 68, 145, 3,

140,9, 138,2, 135,4, 134,7, 132,0, 125,68, 124,6, 123,9, 123,6, 108,6, 108,4, 81,9, 71,7, 61,3, 55,7, 37,5, 36,5, 36,3, 34,9, 33,3, 26,9, 26,7, 21,3, 17,0, 16,7.

EM (ES) m/z 563,3 [M+H]+, 585,2 [M+Na]+

Síntese do composto 30f

mL) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,09 mL, 0,09 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta com 10 solução saturada aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) dando o álcool 30f (17 mg; rendimento: 75%) como um sólido branco. 15 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 9,05 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,0 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,73 (dd, 1H, J =

9,6, 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,05 (m, 3H), 5,63-

5,58 (m, 2H), 5,30 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,78 (m, 1H), 4,50 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,68 (m, 1H) , 3,48 (br s, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2, 42-2, 36 (m, 2H) , 2,22-2,11 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,14 (d, 3H J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H) . Síntese do composto 1

A uma solução de 30a (300 mg, 0,53 mmol;

em diclorometano (7,5 mL) a 0°C, foi adicionado isocianato de tricloroacetila (TCAI) (76 μΐ, 0,64 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e então óxido de alumínio neutro foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5-30 5 min e então foi embebida em uma almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. 0 filtrado foi evaporado a vácuo dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 2:1 a 1:2). O composto 1 (0,26 g, 10 rendimento: 81%) foi obtido como um sólido branco e exibiu características espectroscópicas e físicas (1H, 13C RMN e EM) equivalentes àquelas reportadas no exemplo 2.

0 isômero (21S)- de composto 1 foi obtido por quaisquer destes dois métodos:

A.- seguindo o mesmo procedimento partindo da

mistura de isômeros (21R)- e (21S)-composto 30a e separação final de (2IS)-composto 1 por HPLC semipreparativa de fase reversa (SymmetryPrep C18 7 μπι, 7,8 x 150 mm, gradiente H20:Me0H desde 50 até 100% MeOH em 30 min, detecção de UV, fluxo 2,5 mL/min, [tr ((21S)-1): 19,2 min, tr ((21R)-1):

19,8 min]).

B.- seguindo o mesmo procedimento como revelado para o composto 1, mas partindo do (2IS)-composto 30a puro.

Cl (21S)-composto 1

1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ: 8,69 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5, 64-5, 62 (m, 1H) , 5,59- 5,56 (m, 1Η), 5,29 (d, 1Η, J = 9,5 Hz), 4,81-4,77 (m, 1H) ,

4, 50-4, 45 (m, 1H) , 4,42 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4, 25-4, 20 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,89-2,81 (m, 1H) , 2,44-2,31 (m, 5H) ,

2,24-2,17 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6, 5 Hz) , 1,04 (s, 9H) .

13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ: 168,4, 166, 1, 157, 2, 148, 3,

145,2, 140,2, 137,4, 134,1, 134,0, 132,0, 124,7, 124,2,

122,4, 120,7, 108,1, 104,7, 81,8, 75,0, 60,8, 55,4, 37,2,

34, 8, 32, 5, 30, 3, 26, 7, 26,2, 21, 0, 17, 1, 16, 6.

Slntese do composto 4

A uma solução de 30b (56 mg, 0,105 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C, foi adicionado isocianato de tricloroacetila (15 μL, 0,126 mmol). A reação foi agitada a 15 0°C durante 30 min e então óxido de alumínio neutro foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então foi embebida em uma almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado a vácuo dando o produto bruto que 20 foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) . O composto 4 (57,6 mg, rendimento: 96%) foi obtido como uma espuma branca e exibiu características espectroscópicas e físicas (1H, 13C RMN e EM) equivalentes àquelas reportadas no exemplo 3.

Síntese do composto 5 MeCL^

Ο^Ό' Cl

A uma solução de 30c (115 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0°C, foi adicionado isocianato de tricloroacetila (27 μΐ, o ,23 mmol). A reação foi agitada a 5 0°C durante 30 min e então óxido de alumínio neutro foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então foi embebida em uma almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. 0 filtrado foi evaporado a vácuo dando o produto bruto que 10 foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2). O composto 5 (71 mg, rendimento: 57%) foi obtido como uma espuma branca e exibiu características espectroscópicas e físicas (1H, 13C RMN e EM) equivalentes àquelas reportadas no exemplo 3.

A mistura final de isômeros (15 mg) foi separada

por HPLC semipreparativa de fase reversa (SymmetryPrep C18 7 μιη, 7,8 x 150 mm, gradiente H20:MeOH desde 50 até 70% MeOH em 75 min, detecção de UV, fluxo 2,5 mL/min, [tr ((15R)-7): 18,15 min, tr ((15S)-7]): 19,62 min) e foi 20 obtido 3,1 mg de (15R)-composto 7 puro e 2,9 mg de (15S)- composto 7 puro:

0 isômero (21S)- do composto 5 foi isolado quando 5 foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (SymmetryPrep C8, gradiente H20:MeCN desde 45 até 50% MeCN 25 em 30 min, detecção de UV, fluxo 4,7 mL/min, [tr ((21S)- 5):21,6 min, tr ((2lR)-5): 23,6 min). Partindo de uma amostra (50 mg) que continha ambos os isômeros, depois da separação acima mencionada, foi obtido 39 mg de (21R)- composto 5 puro e 6,1 mg de (21S)-composto 5 puro.

10

(21S)-composto 5 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ: 8,74 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,22 (m, 2H) , 5,68 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,63 (m, 2H) , 5,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,23 (m,1H),

3,66 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 3H), 2,35-2,31(m, 2H) , 2,24-2,17 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,15 (d, 3H J = 6,6 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 6,9 Hz) 0,96 (d, 3H, J = 6,9 Hz) .

EM (ES) m/z 592,3 [M+H]+

Slntese do composto 31

A uma solução de 30d (5 mg, 0, 008 mmol) em

diclorometano (0,7 mL) a 0°C, foi adicionado isocianato de tricloroacetila (1,1 μΐ, 0,009 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e então óxido de alumínio neutro foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então 20 foi embebida em uma almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado a vácuo dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2). 0 composto 31 (3,5 mg, rendimento: 66%) foi 25 obtido como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 300 ΜΗζ) δ: 8,43 (d, 1Η, J = 10,5 Hz), 7,29- 7,19 (m, 6H, ) , 6,91 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,77 (br dd, 1H, J = 10,2, 9,6 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,69-5,63 (m, 2H), 5,59-5,54 (m, 1H), 5 5,31 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,12 (br s, IH,), 4,91-4,84 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,31-4,13 (m, 2H, CH-5), 3,66 (s, 3H) , 3,20 (dd, 1H, J = 13,5, 6,9 Hz), 3,09 (dd, 1H, J =

13,5, 6,6 Hz), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,28-

2,23 (m, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,01-1,90 (m, 1H) , 1,81 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

13C RMN (CDCl3, 75 MH z) δ: 168, 9, 166, 5, 161, 9, 157, 1,

145,4, 140,6, 137,9, 136,4, 134,4, 133,9, 132,1, 129,7,

128,8, 127,2, 124,6, 124,6, 122,7, 120,7, 108,5, 105,6,

82,1, 74,8, 55,7, 54,6, 38,7, 37,2, 33,1, 30,5, 26,2, 21,2, 17,3, 16,4.

Síntese do composto 8

Cl

A uma solução de 30e (13 mg, 0,023 mmol) em diclorometano (1,7 mL) a 0°C, foi adicionado isocianato de 20 tricloroacetila (3 μΐ, 0,025 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e então óxido de alumínio neutro foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então foi embebida em uma almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O 25 filtrado foi evaporado a vácuo dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2). 0 composto 8 (14,3 mg, rendimento: 100%) foi obtido como um sólido branco e exibiu características espectroscópicas e físicas (1H, 13C RMN e EM) equivalentes àquelas reportadas no exemplo 4.

EXEMPLO 9

O esquema 6 representa um processo sintético para vários compostos da invenção.

TBSO

EtO2C

Med OMe TBSO

TBSO

12

CO9Et

TBSO

32

TBSO

33

CO2B DMP DCM

O

TBSO

34

"CO2Et

OiP(OEt)2

MeO^CO2Me

MeO

TBSO

35

CO2Et

1) LiOH, DioxiH2O

2) HCIMeOH

MeO

27a

HATU, HOAt

MeO

36

OTBS

37

38

0C0NH,

Composto 3

Esquema 6

TBAF

THF

TCAI Sintese do intermediário 32

TBSO

A uma solução de 4-fosfonocrotonato de trietila (3,7 g, 14,66 mmol) e 18-coroa-6 (6,2 g, 23,46 mmol) em THF 5 seco (59 mL) agitada sob atmosfera de argônio a -78°C foi adicionado gota a gota KHMDS (28,1 ml, 14,07 mmol). Depois de 15 min foi adicionado gota a gota aldeído 12 (2,35 g, 5,86 mmol) e agitado durante 20 horas a temperatura ambiente. Então, a reação foi extinta com solução de NH4Cl 10 saturada (200 mL) e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 20:1 a 10:1) proporcionou 2,7 g (rendimento: 93%) de trieno 32.

1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 (dd, 1H, J = 11,2, 15,3 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,21 (dd, 1H, J = 11,7,

13,8 Hz), 5,84 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,17 (m, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 0,94 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 0,87 (s, 18H), 0,01 (m, 12H).

Síntese do intermediário 33

TBSO

A uma solução de 32 (3, 75 g, 7,54 mmol) em EtOH (38 mL) , foi adicionado p-toluenosulfonato de piridínio 25 (663 mg, 2,64 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:1) proporcionando 2,11 g (rendimento: 73%) de álcool 30 33. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 (dd, 1Η, J = 10,8, 15,0 Hz), 6,52 (d, 1Η, J = 15,3 Hz), 6,23 (dd, 1H, J = 11,1,

15,0 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,72 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (s, 9H), 0,08 (m, 6H).

Síntese do intermediário 34

TBSO

O álcool 33 (130 mg, 0,34 mmol) foi agitado a 10 temperatura ambiente em DCM (3,4 mL) sob uma atmosfera inerte e foi adicionado em uma porção periodinano (DMP) (288,5 mg, 0,68 mmol). A reação foi agitada até a conclusão (TLC, aproximadamente 1 hora) e então foi extinta com NaHCO3 (solução saturada), extraído com DCM, lavada com 15 salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc/hexano 1:4 rendendo aproximadamente 125 mg (rendimento: 96%) de aldeído 34 como um óleo incolor.

1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 9,79 (s, 1H) , 7,31 (dd, 1H, J =

11,1, 15,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,25 (dd, 1H, J = 11,1, 15,3 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,03 (m, 1H) , 2,69 (m, 1H) , 2,54 (m, 2H) , 1,80 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H, J = 6,9 25 Hz), 1,01 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,88 (s, 9H), 0,06 (m, 6H). Síntese do intermediário 35

CC^Me I I TBSO

A uma solução de fosfonato (170 mg, 0,67 mmol) e 18-coroa-6 (357 mg, 1,35 mmol) em THF seco (10 mL) agitada sob atmosfera de argônio a -78°C foi adicionado gota a gota KHMDS (1,34 ml, 0,67 mmol). Depois de 15 min foi adicionada gota a gota uma solução de aldeído 34 (170 mg, 0,45 mmol) em THF seco (8,5 mL) ao longo de um período de 30 min e 5 agitada a -78°C durante 90 min. Então, a reação foi extinta com solução de NH4Cl saturada, aquecida até temperatura ambiente e diluída com diclorometano. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 10 20:1 a 10:2) proporcionou 170 mg (rendimento: 82%) de (E)- 35.

1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,29 (dd, 1H, J = 10,8, 15,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,19 (dd, 1H, J = 10,8,

15,0 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,17 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,58 (s, 3H) , 2,73 (m, 1H) , 2,57 (m, 2H) , 1,71 (s, 3H), 1,25 (m, 3H) , 0,97 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,88 (s, 9H) , 0,03 (m, 6H) .

Síntese do intermediário 36

0 LiOH (15,8 mg, 0,66 mmol) foi adicionado a uma solução de éster 35 (140 mg, 0,30 mmol) em 20% água/dioxano (7 mL) e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60°C. A mistura foi esfriada, diluída com DCM e lavada com HCl 25 (0,5N, 10 mL). A fase aquosa foi extraída repetidamente com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas dando o produto bruto diácido que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

O HCl concentrado (43 μί) foi adicionado a uma

solução de produto bruto em MeOH (5,2 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 1:4 a EtOAc/MeOH 5 5:1) proporcionando 72 mg (rendimento: 70%) do ácido 36 como um óleo incolor.

1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,40 (dd, 1H, J = 10,8, 15,0 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,31 (dd, 1H, J = 11,4,

15,3 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 5,60 (m, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,22 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,9 Hz). Sintese do composto 37

A uma solução de amina 27a (37,6 mg, 0,093 mmol) em DCM/DMF (10:1, 1,3 mL) , foi adicionada uma solução de ácido 36 (30 mg, 0,103 mmol) em DCM seco, sob atmosfera de argônio e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (26 DL, 0,14 mmol), HOAt (12,7 mg, 0, 093 mmol) e HATU (35,4 mg, 0,093 mmol) foram adicionados à solução e depois de 30 min, o banho frio foi removido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h, extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, vertida em água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 2:1 a 1:4) dando a amida 37 (34,7 mg, rendimento: 55%) como um óleo.

1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,88 (d, 1H J = 10,5 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 14,4, 11,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 9,9, 9,6 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,31-6,22 (m, 2H), 5,94 (d, 1Η, J = 14,7 Hz), 5,61-5,54 (m, 2Η) , 5,44 (d, 1Η, J = 9,9 Hz), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 9,3), 4,24-4,16 (m, 1H), 3, 77-3, 44 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,96-2,2.81 (m, 1H) , 2, 39-2, 35 (m, 2H) , 2,16-2,15 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 5 1,82 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz).1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H) .

Síntese do composto 38

A uma solução de 37 (28 mg, 0,04 mmol) em THF 10 (0,6 mL) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF I M em THF (83 DL, 0,08 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com NaaSO4, 15 filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) dando o álcool 38 (22 mg, rendimento: 96%) como um sólido branco.

1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ: 9,06 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 14,7, 10,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 9,6, 9,6 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,25 (dd, 1H, J = 15,3, 11,1 Hz), 5,99 (d, 1H, J = 14,7 Hz),

5,65-5,60 (m, 2H), 5,45 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 9,3), 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,74-3,64 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,22-3,17 (m, 1H) , 2, 95-2,2.82 (m, 25 1H) , 2, 40-2, 35 (m, 2H) , 2,23-2,16 (m, 4H) , 2,05 (s, 3H) , 1,81 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H). Síntese do composto 3 MeO

O

Cl

A uma solução de composto 38 (20 mg, 0,04 mmol)

em diclorometano (0,35 ml) a 0°C, foi adicionado isocianato de tricloroacetila (5,1 μί, 0,04 mmol). A reação foi 5 agitada a 0°C durante 30 min e então óxido de alumínio neutro foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então foi embebida em uma almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado a vácuo dando o 10 produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 1:1 a 1:3). O composto 3 (13,6 mg, rendimento: 63%) foi obtido como uma espuma branca e exibiu características espectroscópicas e físicas (1H, 13C RMN e EM) equivalentes àquelas reportadas no exemplo 3.

EXEMPLO 10

O esquema 7 representa um processo sintético para

o composto 7.

pir

39

HATU, HOAt DIPEA DCM/DMF

40

41

Composto 7 Esquema 7

Síntese do intermediário 40

A uma solução de Boc-terc-LeuCONH2 39 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. F. , Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (1,9 g, 8,26 mmol) em MeOH, foram adicionados 66 mL de uma solução 1,25 M de HCl em MeOH. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente e então foi concentrada sob pressão reduzida. Então, o sólido foi suspenso em MeOH e neutralizado com hidróxido de amônio concentrado. 0 solvente foi removido por evaporação giratória e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano. A solução foi seca com NaaSO4, filtrada e concentrada dando 730 mg (rendimento: 68%) do intermediário 40 como um sólido branco.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6, 65-6, 55 (br s, 1H) , 5,65-5,55 (br s, 1H), 3,18 (s, 1H) , 1, 65-1,55 (br s, 2H) , 1,05 (s, 9H) .

Síntese do intermediário 41

Bu3Sn O

^Vh2

A uma solução de amina 40 (100 mg, 0,77 mmol) em DCM/DMF (10:1, 7,7 mL) , foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilestanilpropenóico (306 mg, 0,85 mmol) em DCM 25 seco, sob atmosfera de argônio e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (0,27 mL, 1,54 mmol), HOAt (115,6 mg, 0,85 mmol) e HATU (323 mg, 0,85 mmol) foram adicionados à solução e depois de 30 min, o banho frio foi removido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl, vertida em água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com NaaSO4, filtradas e concentradas. O resíduo 5 foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 10:1 a 1:1) dando a amida 41 (228 mg, rendimento: 63%) como uma espuma branca.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,99 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,38 (br s, 1H) , 6,12 (br s, 1H), 4,46 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 1,48-1,40 (m, 6H) , 1,31-1,19 (m, 12H) , 1,00 (s, 9H) , 0, 89-0, 83 (m, 9H) .

13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ: 173, 4, 166, 6, 153, 4, 136, 6, 60, 0,

35, 0, 29, 6, 27, 6, 26, 8, 14, 0, 11, 7.

Síntese do composto 7

A uma solução de alquenilestanano 41 (227,6 mg,

0,4 8 mmol) e 17a (200,9 mg, 0,58 mmol) em NMP (5 mL) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (19,1 mg, 0,10 20 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura de produto bruto foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HCl a 0,1%. A solução orgânica foi seca e evaporada 25 dando o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/MeOH de 100:1 a 10:1) dando o composto 7 (65,7 mg, rendimento: 34%) como uma espuma branca. Este produto sintético exibiu características espectroscópicas e físicas (1H, 13C RMN e EM) equivalentes àquelas reportadas no exemplo 3.

O isômero (15R)- de composto 7 foi obtido quando uma mistura racêmica do aminoácido (Boc-ter-LeuC0NH2) foi usada para levar a cabo estas reações. A mistura final de 5 isômeros (15 mg) foi separada por HPLC semipreparativa de fase reversa (SymmetryPrep C18 7 μιτι, 7,8 x 150 mm, gradiente H2OrMeOH desde 50 até 70% MeOH em 75 min, detecção de UV, fluxo 2,5 mL/min, [tr ((15R)-7): 18,15 min, tr ( (15S) —7] ) : 19,62 min) e foi obtido 3,1 mg de (15R)- 10 composto 7 puro e 2,9 mg de (15S)-composto 7 puro:

6,94 (dd, 1H, J = 12,5, 11,5 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,91-5,88 (m, 1H) , 5,86 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4, 33-4, 28 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,92- 2,88 (m, 1H), 2, 47-2, 44 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 6, 6 Hz ) , 1,02 (s, 9H) .

13C RMN (MeOD, 125 MHz) δ: 175, 3, 168, 6, 164, 0, 146, 0,

140,8, 138,2, 135,4, 135,4, 125,5, 121,9, 111,1, 83,5, 61,8, 55,9, 38,4, 35,0, 27,2, 27,1, 17,3, 16,8.

EXEMPLO 11

0 esquema 8 representa os processos para obter os compostos 42 e 43. PhNCO

DMP, DCM

43

Esquema 8

Sintese do composto 42

A uma solução de álcool 30a (5 mg, 8,8 Dmo 1) em piridina (0,45 mL), fenil-isocianato (29 mL, 0,27 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas e então extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl e extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc de 20:1 a 1:1) dando o composto 42 (2,7 mg, rendimento: 44%) como um sólido branco.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,81-8,77 (m, 1H) , 7, 46-7, 43 (m, 2H) , 7,34-7, 23 (m,3H), 7,11-7,06 (m, 2H) , 6, 88-6, 77 (m, 2H) , 6,39 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 11,7 Hz),

5, 67-5, 57 (m, 3H) , 5,27 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4, 85-4, 78 (m, 1H), 4,62-4,56 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2, 87-2, 80 (m, 1H) , 2,41-2,38 (m, 5H) , 2,21-2,13 (m, 1H) , 2,08 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H J = 6,6 Hz), 1,07 (s, 9H).

Síntese do composto 43

Cl

O álcool 30a (5 mg, 8,88 Dmol) foi agitado a

temperatura ambiente em DCM (0,1 mL) sob uma atmosfera inerte e periodinano (7,5 mg, 0,018 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada até conclusão (TLC, aproximadamente 1 hora) e então foi extinta com NaHCO3 20 (solução saturada), extraída com DCM, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc/hexano 1:1 rendendo aproximadamente 4,5 mg (rendimento: 90%) da cetona 43 como um óleo incolor.

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,32 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,31-

7,23 (m, 1H) , 6,91 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 9,9, 8,7 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5, 78-5, 73 (m, 1H) , 5,68 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,64-5,61 (m, 1Η) , 5-30-5,27 (m, 1Η) , 4, 94-4, 86 (m, 1Η), 4,41 (d, 1Η, J = 9,0 Hz), 4,25-4,17 (m, 1Η), 3,66 (s, 3Η) , 3,18 (dd, 4Η, J = 18,3, 7,2 Hz), 2, 89-2, 75 (m, 1H) ,

2,44-2,38 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,16 (d, 3H J = 6, 9 Hz) , 1,05 (s, 9H) .

EXEMPLO 12: BIOENSAIOS PARA A DETECÇÃO DE ATIVIDADE ANTITUMORAL

O objetivo deste ensaio é avaliar a atividade citostática (habilidade para atrasar ou deter o crescimento celular tumoral) ou citotóxica (habilidade de matar células tumorais) in vitro das amostras que estão sendo testadas.

Linhagens celulares

Nome N0 ATCC Espécie Tecido Características A549 CCL-185 ser pulmão carcinoma de pulmão humano (NSCLC) HT2 9 HTB-38 ser colo adenocarcinoma humano colorrectal MDA-MB-231 HTB-26 ser mama adenocarcinoma de mama humano Avaliação da atividade citotóxica usando o ensaio colorimétrico SRB

Um tipo de ensaio colorimétrico, usando reação de

sulforodamina B (SRB) foi adaptado para a medição quantitativa de crescimento celular e viabilidade (seguindo a técnica descrita por Skehan P et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112) .

Esta forma de ensaio emprega microplacas de

cultura celular de 96 poços SBS-padrão (Faircloth et al. Methods in cell Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of. Immunological. Methods, 1983, 65(1-2), 55- 63) . Todas as linhagens celulares usadas neste estudo, derivadas de tipos diferentes de câncer humano, foram obtidas da American Type Culture Collection [Coleção de cultura de tipo americana] (ATCC).

As células foram mantidas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com soro fetal 5 bovino (FBS) a 10%, L-glutamina 2 mM, 100 U/mL de penicilina e 100 U/mL de estreptomicina a 37°C, 5% de CO2 e 98% de umidade. Para estes experimentos, as células foram colhidas culturas subconfluentes usando tripsinização e ressuspensas em meio recente antes de contar e inocular em 10 placa.

As células foram semeadas em placas de microtitulação de 96 poços em 5 x IO3 células por poço em alíquotas de 150 μL e foi permitido que se unissem a superfície da placa durante 18 horas em meio livre de 15 fármaco. Uma placa de controle (não tratada) de cada linhagem celular foi fixada (tal como descrito abaixo) e usada como valor de referência de tempo zero. Subseqüentemente, amostras de teste foram adicionadas às culturas de dez diluições seriais, em alíquotas de 50 μL, 20 variando desde 10 até 0,00262 μg/mL. Depois de 48 horas de exposição, o efeito antitumoral foi estimado pelo método SRB: Brevemente, as células foram lavadas duas vezes com PBS, fixadas durante 15 min em solução de glutaraldeído a 1%, enxaguadas duas vezes em PBS e coradas em solução de 25 SRB a 0,4% durante 30 min a temperatura ambiente. Então, as células foram enxaguadas várias vezes com solução de ácido acético 1% e seca ao ar. Então, o SRB foi extraído em solução de trizma base 10 mM e absorbância foi medida em um leitor de placa espectrofotométrico automático a 490 nm. A 30 sobrevivência celular foi expressa como porcentagem do crescimento celular de controle. O efeito final da amostra sendo testada foi estimado aplicando o algoritmo NCI (Boyd MR e Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104) .

Usando a media + DP de culturas em triplicata, uma curva de resposta à dose foi gerada automaticamente usando análise de regressão não linear. Três parâmetros de 5 referencia foram calculados (algoritmo NCI) por interpolação automática: IC50 = concentração que produz 50% de inibição de crescimento; ICT = inibição do crescimento total (efeito citostático) e CL50 = concentração que produz 50% de morte celular líquida (efeito citotóxico).

Protocolo do ensaio antimitótico

A razão mitótica das culturas celulares (percentagem de células detidas em mitose) foi estimada usando um imunoensaio em microplaca de 96 poços específico que detecta quantitativamente um marcador mitótico 15 específico. Células HeLa (carcinoma de colo de útero-h, ATCC n° CCL-2) foram incubadas durante 18 horas na presença ou ausência das amostras que estão sendo tratadas. Subseqüentemente, as células foram lavadas com PBS e lisadas em gelo em 7 5 μL de tampão de Iise preparado 20 recentemente (EGTA 1 mM (pH 7,5), PMSF 0,5 mM e NaVO3 1 mM) durante 30 min. Uma alíquota do extrato celular (60 DL) foi transferida a uma placa de ELISA de superfície de alta ligação e seca em um Speed-vac durante 2 h a temperatura ambiente. Então, as placas foram bloqueadas em 100 μL. PBS- 25 1% BSA durante 30 min a 30°C e seqüencialmente incubada com anticorpo monoclonal de rato primário anti-MPM2 (Upstate Biotechnology, cat. n° 05-368) durante 18 h a 4°C e anticorpo secundário conjugado com peroxidase apropriado durante lha 30°C. Depois de lavagem intensiva em Tween-20 30 a 0,02%, a reação a peroxidase foi realizada usando 30 DL de TMB (3,3',5,5'-tetrametil-benzidina) durante 30 min a 30°C. A reação foi parada adicionando 30 μL de uma solução de H2SO4 a 4%. O ensaio foi quantificado medindo a D. O. a 450 nm em espectrofotômetro de microplaca. Os resultados foram expressos como CI50, concentração de amostra que produz detenção mitótica de 50% em culturas celulares 5 tratadas, quando comparadas às culturas de controle não tratadas.

As tabelas 9 e 10 ilustram os dados da atividade biológica de compostos da presente invenção.

Tabela 9. Ensaio de citotóxicidade - Dados de atividade (molar)

composto 1 composto 2 composto 3 composto 4 MDA-MB- H 4,45E-10 9,85E-09 9,24E-10 6,13E-10 O cn O i 231 ICT 9,90E-10 2,15E-08 2,47E-09 1,49E-09 CL50 2,80E-09 7,20E-08 9,57E-09 8,23E-09 IH 4,62E-10 8,31E-09 4,45E-10 < 4,31E-10 O Cn ! o I HT29 ICT 6,10E-10 1,09E-08 7,59E-10 9,28E-10 O 9,90E-10 1,72E-08 > 1,65E-07 1,12E-09 t-1 cn O IC50 3,79E-10 8,63E-09 1,02E-09 5,95E-10 A549 ICT 1,09E-09 2,37E-08 4,29E-09 2,45E-09 CL50 > 1,65E-07 1,65E-05 > 1,65E-07 > 1,64E-06 abela 9. (cont.) composto 5 composto 6 composto 7 composto 8 MDA-MB- IC50 1,03E-10 4,90E-10 4,20E-07 3,46E-09 231 ICT 4,56E-10 3,21E-09 8,41E-07 1,01E-08 CL50 4,90E-09 1,55E-08 2,45E-06 4,12E-08 IC50 4,39E-11 5,91E-10 4,20E-07 2,14E-09 HT29 ICT 1,28E-10 1,01E-09 5,44E-07 3,13E-09 CL50 > 1,69E-07 4,90E-09 8,16E-07 6,27E-09 IC50 6,08E-11 7,60E-10 6,18E-07 3,63E-09 A549 ICT 3,21E-10 > 1,64E-06 1,19E-06 1,30E-08 CL50 > 1,69E-07 > 1,64E-06 > 2,47E-06 > 1,65E-06 Tabela 9. (cont.)

composto composto composto composto 29a 2 9d 2 9e 30a MDA-MB- M 1,18E-06 1,10E-06 1,14E-06 1,95E-09 231 O cn o ICT 2,80E-06 1,39E-06 1,48E-06 9,41E-09 CL50 6,20E-06 1,83E-06 2,07E-06 8,52E-08 HT2 9 IC50 6,05E-07 8,2 9E-07 2,07E-06 1,35E-09 ICT 1,42E-06 8,72E-07 2,21E-06 2,13E-09 CL50 4,43E-06 9,28E-07 2,36E-06 1,01E-08 A549 IC50 8,86E-07 4,64E-07 1,15E-06 2,31E-09 ICT 3,40E-06 8,01E-07 1,77E-06 1,37E-07 CL50 8,5 6E-0 6 1,38E-06 2,66E-06 > 1,78E-06 Tabela 9 . (CC >nt. ) composto composto composto composto 30c 30d 30f 30b MDA-MB- IC50 2,08E-08 9,83E-10 3,10E-10 6,94E-07 ICT 5,11E-07 5,83E-09 7,03E-10 1,07E-06 CL50 5,11E-06 5,28E-08 > 1,67E-08 1,61E-06 HT2 9 M : 9,84E-09 4,74E-10 1,32E-10 4,88E-07 O cn o ICT 9,27E-08 8,38E-10 2, 51E-10 7,13E-07 CL50 4,73E-06 > 1,82E-07 > 1,67E-08 1,05E-06 A549 IC50 2,27E-08 7,10E-10 3,18E-10 4,88E-07 ICT 3,22E-07 3,10E-09 1,06E-09 6,57E-07 CL5O > 1,89E-05 > 1,82E-07 > 1,67E-08 9,19E-07 Tabela 9 . (cc ?nt. ) composto composto composto composto 31 37 38 30e MDA-MB- IC50 2,31E-08 7,50E-11 3,10E-06 6,04E-08 ICT 6,57E-08 1,50E-10 5,61E-06 > 1,7 8E-07 CL50 2,66E-07 3,59E-10 > 1,48E-05 > 1,7 8E-07 HT2 9 IC50 1,35E-08 4,06E-11 1,92E-06 3,91E-08 ICT 2,13E-08 1,02E-10 2,95E-06 6,39E-08 CL50 4,44E-08 > 1,56E-08 1,00E-05 > 1,7 8E-07 A549 IC50 3,55E-08 9,22E-11 3,54E-06 4,62E-08 ICT 3,02E-07 2,19E-10 6,64E-06 6,7 5E-08 CL50 3,55E-06 > 1,56E-08 1,39E-05 > 1,7 8E-07 Tabela 9. (cont.)

composto composto composto composto (21S)-1 (2IS)-5 (15R)-7 (21S)-30a MDA-MB- IC50 1,65E-09 4,56E-09 7,66E-07 2,49E-09 231 ICT 5,77E-09 1,86E-08 2,47E-06 2,13E-08 CL50 3,46E-08 1,03E-07 > 2,47E-05 2,84E-07 IC50 8,91E-10 2,53E-09 3,46E-07 2,66E-09 HT29 ICT 1,63E-09 2,87E-09 5,93E-07 3,02E-09 CL50 2,31E-08 3,88E-09 1,31E-06 > 1,63E-06 IC50 2,14E-09 6,92E-09 1,04E-06 3,73E-09 A549 ICT 4,29E-08 2,87E-08 3,4 6E-0 6 1,95E-07 CL50 > 1,65E-06 > 1,69E-06 > 2,47E-05 > 1,63E-0 6 Tabela 10. Ensaio antimitótico - Dados c Ie atividade (molar) dos compostos 1 e 2.

CI50 composto 1 2,64E-8 composto 2 2,64E-8

Claims (41)

1. Processo para a preparação de um composto de di-hidropiran-2-ona, de fórmula geral (I), ou um sal, um tautômero, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 111</formula> em que: Ri é selecionado dentre hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb e NRaC(NRa)NRaRb; cada um dentre R2 e R3 é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; cada um dentre R4i, R42, R43, R44, R45, R46, R47 e R4S é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; cada um dentre R5, R6 e R7 é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, CORa, COORa, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, ou R5 e R48 juntos com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído; cada um dentre Ra e Rb é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e um grupo heterocíclico substituído ou não substituído; e cada linha pontilhada representa uma ligação adicional opcional; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir os seguintes fragmentos A, B, CeD Fragmento A: <formula>formula see original document page 112</formula> em que Ri, R2, R3, R7, R41, R42, R43^ R44/ R45r R46> R47 e R48 são conforme definidos acima, R, R1, e Riv são grupo de protetores ou o grupo desejado, e X e Z são grupos lábeis; (íi) uma vez que os fragmentos A, B, C e D tenham sido ligados, remover opcionalmente qualquer um dos grupos de protetor restantes para fornecer o composto de fórmula (I); e opcionalmente (iii) reagir o dito composto de fórmula (I) formado na etapa (ii) em uma ou mais etapas com um ou mais reagentes adequados para fornecer um outro composto ou outros compostos de fórmula (I), incluindo, quando R5 e/ou R6 é/são diferente (s) de hidrogênio, reagir com um reagente de amidação adequado R5-Y e/ou R6-Y, em que Y é um grupo lábil, para fornecer o grupo desejado R5 e/ou R6.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um composto tendo a seguinte fórmula II, ou um sal, tautômero, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, <formula>formula see original document page 113</formula> em que Ri, R4i, R43 e R4g, R5, R6 e R7 são conforme definidos na reivindicação 1.

3. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) ou (II), ou um sal, tautômero, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, após a ligação dos fragmentos A e B, a dupla ligação originária do fragmento B e/ou a dupla ligação na lactona resultante da etapa de lactonização é/são depois reduzidas a uma ligação simples.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) ou (II) , em que R5 e/ou R6 é hidrogênio, é reagido com um reagente de amidação R5-Y e R6-Y, em que R5 e R6 são diferentes de hidrogênio, conforme definidos na reivindicação 1, e Y é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio e átomos de pseudo- halogênio.

5. Processo para a preparação de um composto de di-hidropiran-2-ona, de fórmula geral (I), ou um sal, tautômero, ou estereoisômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) amidação de fragmento C, em que R48 e Riv são conforme definidos na reivindicação 1, com um fragmento D, em que R7 e Z são conforme definidos na reivindicação 1 para formar o fragmento C-D: <formula>formula see original document page 1</formula> (b) ligação de Stille entre um fragmento A, em que R1, R2/ R3J R41 r R42, R43Í R44 e R45 são conforme definidos na reivindicação 1, X é um átomo de halogênio ou um átomo de pseudo-halogênio e um fragmento B, em que R46, R47 e R são conforme definidos na reivindicação 1, e R1 é um grupo protetor conforme definido na reivindicação 1, ou um átomo de hidrogênio para fornecer o fragmento A-B: <formula>formula see original document page 114</formula> (c) ligar os fragmentos A-B e C-D, em que R7 e R48 são conforme definidos na reivindicação 1, e Rlv é um grupo protetor conforme definido na reivindicação If ou um átomo de hidrogênio para fornecer a cadeia principal de carbono do composto de fórmula geral I: <formula>formula see original document page 115</formula> (d) opcionalmente, desproteger o nitrogênio da amida se Riv for um grupo protetor diferente do grupo desejado R5, seguindo a reação com um reagente adequado para fornecer o seguinte composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 115</formula> (e) e, opcionalmente, a reação do dito composto de fórmula (Ia) formado na etapa (d) em uma ou mais etapas com um ou mais reagentes adequados para fornecer um outro composto ou outros compostos de fórmula (I), conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

6. Processo para a preparação de um composto de di-hidropiran-2-ona, de fórmula geral (I), ou um sal, tautômero, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) amidação de um fragmento C, em que R48 e Riv são conforme definidos na reivindicação 1, com um fragmento D, em que R7 e Z são conforme definidos na reivindicação 1, para formar o fragmento C-D, em que R7 e R48 são conforme definidos na reivindicação 1, e Riv é conforme definido na reivindicação 1 ou hidrogênio: <formula>formula see original document page 116</formula> (b) ligação do fragmento C-D, em que R7 e R48 são conforme definidos na reivindicação 1, e Riv é conforme definido na reivindicação 1 ou hidrogênio com o fragmento B, em que R46, R47 e R são conforme definidos na reivindicação 1, e R1 é um átomo de hidrogênio, para fornecer o fragmento B-C-D: <formula>formula see original document page 116</formula> (c) ligação de Stille do fragmento B-C-D formado na etapa (b) com o fragmento A, em que R1, R2, R3, R4i, R42, R43, R44 e R45 são conforme definidos na reivindicação 1, X é um átomo de halogênio ou um átomo de pseudo-halogênio para fornecer a cadeia principal de carbono do composto de fórmula geral I: <formula>formula see original document page 116</formula> (d) opcionalmente, a desproteção do nitrogênio da amida, se Riv for um grupo protetor diferente do grupo desejado R5, seguindo a reação com um reagente adequado para fornecer o seguinte composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 117</formula> (Ia) (e) e, opcionalmente, a reação do dito composto de fórmula (Ia) formado na etapa (d) em uma ou mais etapas com um ou mais reagentes adequados para fornecer um outro composto ou outros compostos de fórmula (I), conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo alquenila, que é substituído em uma ou mais posições com halogênio, OR', =0, OCOR', 0C0NHR', 0C0N(R')2 e OH protegido, em que cada um dentre os grupos R' é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e arila substituída ou não substituída.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo alquenila que é substituído em uma ou mais posições com um grupo selecionado dentre grupos hidroxila, 0C0NHR', em que R' é conforme definido na reivindicação 7, grupos hidroxila protegidos e átomos de halogênio.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o fragmento D usado no processo para a preparação do composto de formula geral (I) , ou sal, tautômero, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a seguinte fórmula D1: <formula>formula see original document page 118</formula> em que Z é conforme definido na reivindicação 1, R111 é um grupo protetor de hidroxila e Rv é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio e átomos de hidrogênio, em que a reação em qualquer ordem dos fragmentos A, B e C, conforme definidos na reivindicação 1, e D1, conforme definido acima, fornece o seguinte composto intermediário: <formula>formula see original document page 118</formula> sendo que envolve ainda as seguintes etapas adicionais: (i) a reação do composto intermediário acima para remover o grupo protetor de hidroxila R111 e opcionalmente o grupo protetor de amino Riv para fornecer o seguinte composto (Ib): <formula>formula see original document page 118</formula> (Ib) (ii) e, opcionalmente, a conversão do composto resultante de fórmula (Ib) pela reação do grupo hidroxila resultante com um reagente adequado para fornecer o correspondente carbamato OCONHRc, em que Rc é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo arila.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rv é um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, e preferencialmente um átomo de cloro, e Z é um átomo de halogênio, ou um átomo de pseudo- halogênio, e preferencialmente um átomo de iodo.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o correspondente carbamato OCONHRc é obtido pela reação do composto de fórmula (Ib) com um isocianato adequado.

12. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o grupo hidroxila é protegido por um grupo selecionado do grupo consistindo em éteres, silil-éteres, ésteres, sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos e carbonatos.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo éter é um grupo benzila opcionalmente substituído, e preferencialmente um grupo p-metóxi-benzila.

14. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo hidroxila é protegido por um silil-éter, e preferencialmente um ter- butil-difenil-silil-éter ou um ter-butil-dimetil-silil- éter.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o fragmento Δ é selecionado do grupo consistindo em 17a e 17b: <formula>formula see original document page 119</formula> .17a 17b

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (i) a reação do fosfonato (X1) (CO2Me) HC-P (=0) (OEt) 2, em que X1 é H ou MeO com um composto de fórmula 15: <formula>formula see original document page 120</formula> em que R é conforme definido na reivindicação 1, e é preferencialmente um grupo protetor de silila para fornecer um composto de fórmula 16a ou 16b: <formula>formula see original document page 120</formula> (ii) a desproteção do grupo protetor de hidroxila R1 do composto de fórmula 16a ou 16b, pela reação com um ácido, resultando na lactonização para fornecer um composto de fórmula 17a ou 17b: MeOv 17a 17b

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o fragmento D é o seguinte fragmento D111: <formula>formula see original document page 120</formula> em que R111 e Rv são conforme definidos na reivindicação 9, e preferencialmente R111 é um grupo benzila opcionalmente substituído, e mais preferencialmente um grupo p-metóxi- benzila, ou um grupo silila, e mais preferencialmente um grupo ter-butil-difenil-silila ou um grupo ter-butil- dimetil-silila, o dito processo compreendendo reagir um composto intermediário de aldeido de fórmula 24, conforme definido abaixo, com iodeto de iodo-metil-trifenil- fosfôniopara fornecer o fragmento alvo D III: <formula>formula see original document page 121</formula> e, opcionalmente, reagir o fragmento D111 assim obtido para se obter um outro fragmento D111 com um grupo protetor de hidroxila R111 diferente.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o fragmento D111, conforme definido na reivindicação 17, e o fragmento C1: <formula>formula see original document page 121</formula> Fragmento C1 em que R48a é selecionado do grupo consistindo em grupos isopropila, grupos ter-butila e grupos benzila, e Riva é um grupo protetor de nitrogênio, e preferencialmente um grupo alcóxi-carbonila, e mais preferencialmente um grupo ter- butóxi-carbonila, são reagidos entre si em uma reação de amidação para fornecer o fragmento C1-D111: <formula>formula see original document page 122</formula>

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o fragmento C1-DIII conforme definido na reivindicação 18, é primeiramente reagido para remover o grupo protetor de nitrogênio Riva e o composto resultante é depois ligado na presença de um agente de ligação com um fragmento de estanano B1 tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 122</formula> para fornecer o seguinte fragmento B1-C1-D111: <formula>formula see original document page 122</formula>

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um composto de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 122</formula> em que: X1 é selecionado dentre átomos de hidrogênio e grupos metóxi; R48a é selecionado dentre grupos ter-butila, grupos isopropila e grupos benzila; Rv é selecionado dentre átomos de cloro e átomos de hidrogênio; R111 é selecionado dentre átomos de hidrogênio , grupos aminocarbonila, grupos ter-butil-difenil-silila e grupos ter-butil-dimetil-sililas; e A dupla ligação na posição-11 tem uma configuração-E ou uma configuração-Z, compreendendo a reação de um fragmento B1-C1-D111, conforme definido na reivindicação 19, com um fragmento A de fórmula17a ou 17b, conforme definidos na reivindicação 15, sob condições de reação de ligação de Stille, e preferencialmente na presença de tiofeno-carboxilato de cobre e, opcionalmente, quando R111 for um grupo ter-butil- dif enil-silila ou um grupo ter-butil-dimetil-silila, a remoção do grupo de proteção de silila a partir do grupo hidroxila pela reação com um agente de desproteção de silila adequado, e preferencialmente fluoreto de tetra-n- butil-amônio, para fornecer o correspondente composto de fórmula (Id) , em que R111 é um átomo de hidrogênio, e ainda opcionalmente reagir o grupo hidroxila assim produzido com um isocianato adequado, e preferencialmente isocianato de tricloro-acetila para fornecer o correspondente composto de fórmula (Id) , em que R111 é um grupo aminocarbonila.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir um composto de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 124</formula> v em que: X1 é um grupo metóxi, R48a é grupo t-butila, R111 é um átomo de hidrogênio, Rv é um átomo de cloro e a dupla ligação na posição-11 tem uma configuração-Z, com um isocianato de fenila, para fornecer o composto 42: <formula>formula see original document page 124</formula>

22. Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ie): <formula>formula see original document page 124</formula> em que: Rvi é um átomo de hidrogênio, um grupo ter-butil- dimetil-silila ou um grupo amino-carbonila, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um fragmento geral Δ-Β, a saber o composto 36, com um fragmento geral C-D, a saber o composto 27a, sob condições de ligação: <formula>formula see original document page 125</formula> para fornecer um composto de fórmula (Ie) , em que R é um grupo ter-butil-dimetil-silila e, opcionalmente, remover o grupo protetor de silila do grupo hidroxila do composto de fórmula (Ie), assim obtido pela reação com um agente de desproteção de silila adequado, e preferencialmente fluoreto de tetra-n-butil-amônio, para fornecer o correspondente derivado de hidroxila, e, ainda, opcionalmente reagir o grupo hidroxila assim produzido com isocianato de tricloro-acetila para fornecer o correspondente derivado amino-carbonila.

23. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto 7: <formula>formula see original document page 125</formula> caracterizado pelo fato de que compreende a ligação de um composto 41: <formula>formula see original document page 125</formula> com um composto 17a definido de acordo com a reivindicação 15: <formula>formula see original document page 125</formula> Composto 17a sob condições de reação de ligação de Stille, e preferencialmente na presença de tiofeno-carboxilato de cobre.

24. Processo para a preparação de um composto de fragmento CD, para uso num processo conforme definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23: <formula>formula see original document page 126</formula> Fragmento CD caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de iodo-alquenila de fragmento D: <formula>formula see original document page 126</formula> Fragmento D com um composto de fragmento C: <formula>formula see original document page 126</formula> Fragmento C em que: R111 e Riv são, cada um, independentemente, um grupo de proteção adequado, conforme definidos nas reivindicações 9 e 1, respectivamente.

25. Composto de fragmento A intermediário, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 127</formula> em que Ri, R2, R3, R41, R42/ R43, R44, R45 e X são conforme definidos na reivindicação 1.

26. Composto de fragmento A de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula 17a ou 17b: 17a 17b <formula>formula see original document page 127</formula>

27. Composto de fragmento D intermediário, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula D1: <formula>formula see original document page 127</formula> em que Z é um grupo lábil conforme definido na reivindicação 1, R111 é um grupo protetor de hidroxila, conforme definido na reivindicação 9, e Rv é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio e átomos de hidrogênio.

28. Composto de fragmento D1 de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que Rv é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro.

29. Composto de fragmento D1 de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que R111 é um grupo benzila opcionalmente substituído, e mais preferencialmente um grupo p-metóxi-benzila, ou um grupo silila, e mais preferencialmente um grupo ter-butil- difenil-silila ou um grupo ter-butil-dimetil-silila.

30. Composto de fragmento D1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que Z é átomo de halogênio ou um pseudo-halogênio, e preferencialmente iodo.

31. Composto de fragmento D1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato de que o dito fragmento D1 é um fragmento D111 tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 128</formula> em que R111 e Rv são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 27 a 29.

32. Composto de fragmento A-B intermediário caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 128</formula> A-B em que Ri, R2, R3, R41, R42, R43, R44, R45, R46 e R47 são conforme definidos na reivindicação 1 e R1 é a um grupo protetor ou um átomo de hidrogênio.

33. Composto de fragmento A-B de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo protetor adequado, conforme definido na reivindicação 1, e preferencialmente R1 é um grupo alquila, ou um átomo de hidrogênio, e preferencialmente um átomo de hidrogênio.

34. Composto de fragmento A-B de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 129</formula>

35. Composto de fragmento CI-D111, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 129</formula> Fragmento C^-D-111 ç, em que R111 e Rv são conforme definidos na reivindicação 9 ou cada um deles é um átomo de hidrogênio, e preferencialmente R111 é um grupo benzila opcionalmente substituido, e mais preferencialmente um grupo p-metóxi-benzila, ou um grupo silila, e mais preferencialmente um grupo ter-butil-difenil-silila ou um grupo ter-butil-dimetil-silila, R4sa é selecionado do grupo consistindo em grupos isopropila, grupos ter-butila e grupos benzila, e RIVa é um grupo protetor de nitrogênio, e preferencialmente um grupo alcóxi-carbonila, e mais preferencialmente um grupo ter-butóxi-carbonila.

36. Composto de fragmento CI-D111 de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 130</formula> em que R111 e Riva são conforme definidos na reivindicação

37. Composto de fragmento C1-D III caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os compostos tendo as seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 130</formula> em que Boc é um grupo ter-butóxi-carbonila.

38. Composto de fragmento B-C-D intermediário, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 130</formula> em que R461 R47, R48 e R são conforme definidos na reivindicação 1, Riv é conforme definido na reivindicação 1 ou um átomo de hidrogênio, e R7 é grupo alquenila que é substituído em uma ou mais posições com halogênio, OR' , =0, OCOR', OCONHR', OCON (R')2 e OH protegido, em que cada um dentre os grupos R' groups é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, e arila substituída ou não substituída.

39. Composto de fragmento B-C-D de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito fragmento B-C-D é o seguinte fragmento B1-C1-D111: <formula>formula see original document page 131</formula> em que: R4Sa é um grupo alquila, e mais preferencialmente um grupo isopropila, um grupo ter-butila ou um grupo benzila; R111 é um grupo benzila opcionalmente substituído, e mais preferencialmente um grupo p-metóxi-benzila, ou um grupo silila, e mais preferencialmente um grupo ter-butil- difenil-silila ou um grupo ter-butil-dimetil-silila; e Rv é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, e átomos de hidrogênio, e é preferencialmente um átomo de cloro ou um átomo de hidrogênio.

40. Composto de fragmento B1-C1-D111 de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os compostos tendo as seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 132</formula> (Z) -28a: R111 = TBS, Rv = Cl, R48a = ter-butila; (Z) -28b: R111 = TBDPS, Rv = H, R48a = ter-butila; (Z) -28c: R111 = TBS, Rv = Cl, R48a = isopropila; (Z) -28d: R111 = TBS, Rv = Cl, R48a = benzila; e (E)-28e: R111 = TBS, Rv = Cl, R48a = ter-butila; em que TBS é ter-butil-dimetil-silila e TBDPS é ter-butil- difenila-silila.

41. Composto de fragmento B-C-D de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 132</formula>